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Paciente con antecedente de pequeño para edad gestacional y sus

implicaciones metabólicas y de función renal.

MARIO ANGULO MOSQUERA

Endocrinología pediátrica

DEFINICIÓN

• Peso y/o talla al nacer < -2DE

• Ejemplo: EG: 37 semanas

sexo: femenino

peso: 2000 gr

talla: 43 cm

fórmula: (pp-pm)/1DE = DE paciente

(2000-2858)/414 =-2.0 DE

(43-48.1)/2.29 = -2.2 DE

HIPÓTESIS DE BARKER

• Observación epidemiológica 1988

• Hambruna Holandesa 2 guerra mundial

• Origen fetal de las enfermedades del adulto

ETIOLOGÍA

• Desnutrición intra-uterina

-Desnutrición materna

-Disminución del flujo sanguíneo placentario

-Disminución del flujo sanguíneo de uterinas

EPIDEMIOLOGÍA

• 8-26% de todos los recién nacidos vivos presentan PEG, Colombia 14%

• 10-15% de los PEG no son “recuperadores”

• 85-90% son “recuperadores”

• 90% de los que son “recuperadores” van a tener una complicación endocrino-metabólica

*Porcentaje directamente relacionado con la forma como se recupera

FENOTIPOS

• “Recuperador “ -Rápidamente supera las -2DE en peso y talla -Acumula grasa a nivel visceral -Apetito voraz • No “Recuperador” -A los 4 años no supera las -2DE en peso o talla -Grasa corporal disminuida -”Mal comedor”, inapetente

CASO CLÍNICO PEG Y PERFIL “RECUPERADOR”

• Niña 7 años

• Inicio de vello púbico desde los 6 años

• Ant. Familiares

-Madre menarquía a los 12 años ciclos irregulares

-Abuela materna HTA, obesidad y DM tipo2

-Talla media familiar 1.62m

• Ant. Personales

-Parto eutócico 40 semanas

-Peso al nacer 2.460 -2DE

-Lactancia artificial hipercalórica crecimiento rápido durante lactancia

-Peso y talla por encima de la media desde los 4 años.

EXAMEN FÍSICO

• Talla: 128.4 cm

• Peso: 33.3 Kg

• IMC: 20.1 (+1.6 DE)

• Tanner: B1 P3 A1

DIAGNÓSTICO

• Adrenarquia precoz

• Sobrepeso

• Antecedente de pequeño para edad gestacional con perfil “recuperador”

TRATAMIENTO

• Modificación de estilo de vida

• Observación

Consulta a los 8 años 3 meses por inicio desarrollo

mamario: 7 a. 11 m.

• Talla: 139.4 cm (p90)

• Peso: 39.8 Kg (p97)

• IMC: 20.5 (+1.4 DE)

• Edad ósea: 10 a. 6 m.

• Ecografía pélvica: longitud útero 40 mm

EVOLUCIÓN (I)

• Frenación pubertad (GnRHa)

- inicio: 8 a. y 8 m.

- suspende: 10 a.

• Menarquia: 11 a.

EVOLUCIÓN (II)

• Talla final: 156.6 cm (-1.1 DE)

Consulta de nuevo a los 16 a. por presentar

desde menarquia:

• aumento progresivo del vello corporal

• acné

• ciclos irregulares (últimos 2 a.)

EVOLUCIÓN (III)

Score de Ferriman & Gallwey :19

EXÁMENES COMPLEMENTARIOS (I)

*después de 3 meses de amenorrea

Testosterona (ng/dL) 313 93

SHBG (nmol/L) 664 29

Indice Andrógenos Libre < 5 11.1

Androstendiona (ng/dL) 12614 276

DHEAS (g/dL) 13315 398

17-OHP (ng/dL) <200 105

Glucosa (mg/dL) 857 83

Insulina (U/mL) 7.01.5 18.3

Paciente* Valores

Referencia

EXÁMENES COMPLEMENTARIOS (II)

• Ecografía pélvica :

- longitud uterina: 65 mm

- volumen ovárico promedio: 8 cc

- ovarios de aspecto “poliquístico”

Consulta en Ginecología a los 27 a. por

infertilidad:

• ciclos irregulares

• ausencia de embarazo 5 años después

de suspender los anticonceptivos orales • Obesidad IMC 34 • HTA • Diabetes mellitus tipo 2

Evolución (IV)

40 años se diagnóstica de falla renal crónica

Evolución (V)

COMPROMISO RENAL Y ANTECEDENTE DE PEG perfil recuperador I

• 1991 Hinchliffe estableció la relación entre crecimiento intrauterino del riñón y el número absoluto de glomérulos

• 1994 Brenner Logró establecer que una oligonefropatía congénita estaba detrás de la hipertensión del adulto y de la falla renal progresiva

COMPROMISO RENAL Y ANTECEDENTE DE PEG perfil recuperador II

• 2000 Lackland y Barker Antecedente de pequeño para edad gestacional es factor de riesgo para el desarrollo temprano de falla renal crónica

• 2002 Huxley (Lancet) Relación entre peso al nacer y desarrollo de HTA.

COMPROMISO RENAL Y ANTECEDENTE DE PEG perfil recuperador III

• Múltiples trabajos que confirman la hipótesis: Antecedente de pequeño para edad gestacional = menor número de nefronas = HTA temprana = Mayor incidencia de falla renal crónica

• Andersen, Fall 2010, 2008 relación entre HTA y antecedente de pequeño para edad gestacional y recuperación de peso rápida.

Menor masa de

nefronas

PEG perfil recuperador

-Aumento de la

presión capilar

-Hipertrofia

Glomerular

Daño acelerado de nefronas

FISIOPATOLOGIA

Circulo vicioso destructivo

HTA, Falla renal crónica

Caso Clínico PEG y perfil NO “recuperador”

• Niño 4 años

• “No crece bien”

• Ant. Familiares

-Talla media familiar 1.87m

“ NO Recuperador”

Pronóstico

• Pronóstico de talla final 164 cm

Conducta

• Se inicia tratamiento con Somatropina (hormona de crecimiento)

• Seguimiento estricto para vigilar efectos adversos al tratamiento.

• Talla final 174cm

Perfil de IGF1 en PEG no recuperador

COMPROMISO RENAL Y ANTECEDENTE DE PEG perfil NO recuperador

• NO hay evidencia de que exista relación con patología renal.

• La adaptación intra-uterina que desencadena el perfil NO recuperador no desencadena una masa de nefronas menor? La ausencia de complicaciones asociadas a la insulino-resistencia permite un mejor funcionamiento renal que protege al organismo de HTA y falla renal?

• Perfil “recuperador”

“ El organismo guarda en la memoria metabólica la época de escasez (últimos meses de embarazo) y genera una tendencia a guardar y a crecer rápidamente ya que siempre vive con el “temor” de que vuelvan a llegar días dificultades”

• Perfil “no recuperador”

“ El organismo se protege de la época de escasez inhibiendo el crecimiento de tal forma que los pocos nutrientes puedan ser utilizados para la terminación de la organogénesis. Es un organismo que no le interesa crecer”

Diferencias entre un fenotipo y el otro

• Metabolismo de los hidratos de carbono

• Apetito

• Velocidad de crecimiento

• Velocidad de desarrollo puberal

• Desarrollo de NEFROPATÍA

Porque un fenotipo u otro??

• GLP1 incretina secretada por intestino regula:

-Vaciamiento gástrico (apetito)

-Potente sensibilizante de la insulina

• Si hay una secreción diferente de esta hormona se respondería de forma parcial esta pregunta.

Estudio (I)

• Prospectivo observacional

• Grupo 1: Pacientes mayores de 5 años con antecedente de PEG que en el momento de la entrevista presenten un peso y talla superiores a -2DE

• Grupo 2: Pacientes mayores de 5 años con antecedente de PEG que en el momento de la entrevista presenten un peso y talla inferiores a -2DE

Estudio (II)

• N: 20 (10 en cada grupo)

• Firma de consentimiento informado

• Peso, talla, índice cintura cadera, encuesta de alimentación

• Realización de test de GLP1

• ELISA para GLP1 y adiponectina de alto peso molecular

• Análisis de resultados

Catch-up Si Catch-up No p

Age_months: Median (IQR)* 110 (93 - 113) 90,5 (70-118) 0,27

female, %& 70 60 0,63

indice cint/cad (mean ± SD)** 0,88 ± 0,1 0,68 ± 0,03 <0,001

BMI kg/m2 (mean ± SD)** 23,1 ± 1,2 14,7 ± 0,24 <0,001

Appetite Likert scale (mean ± SD)** 4,6 ± 0,16 1,7 ± 0,15 <0,001

Niveles GLP, median (IQR)*

GLP_0 30.3 (26.2 – 32.5) 20.5 (18.2- 24.9) 0,08

GLP30min 33,3 (30.6 - 40.6) 38 (25.4 – 43.8) 0,5

GLP60min 26.7 (24.2 – 28.5) 17.2 (8 – 25.3) 0,05

GLP90min 36.1 (25.7 – 37.2) 24.6 (19.5 – 43.4) 0,7

GLP120min 23.6 (19.8 – 34) 18 (7 – 32.5) 0,2

Niveles Glicemia (mean ± SD)**

Gli_0 92 ± 7.2 92,4 ± 8.3 0,88

Gli30min 122,4 ± 21.3 124,2 ± 19 0,8

Gli60min 126,8 ± 12.1 115,9 ± 17.2 0,12

Gli90min 122 ± 20.7 104,9 ± 21.1 0,08

Gli120min 116 ± 17.2 89,3 ± 11.3 0,009

Niveles HMW adiponectinµg/ml** 4,1 ± 0,7 6,8 ± 1,3 0,1

2,6

2,8

3

3,2

3,4

3,6

3,8

0 30 60 90 120 150

log.

GLP

-1

Tiempo, minutos

Niveles de sqrt GLP-1

No Si

85

90

95

100

105

110

115

120

125

130

0 30 60 90 120 150

Glic

em

ia m

mg/

dl

Tiempo, minutos

Niveles de Glicemia según catch-up

catchup_yes catchup_No

0,0

20,0

40,0

60,0

80,0

100,0

120,0

140,0

0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0

GLP

30

min

ute

s

Adiponectina

Spearman correlation: 53,2%

Catch-up_no Lineal (Catch-up_no)

NO SI

CONCLUSIONES

• PEG y perfil recuperador presenta desde etapa neonatal resistencia a la insulina con apetito voraz y presencia de una alta suceptibilidad al desarrollo de co morbilidades incluida la nefropatía

• PEG y perfil NO recuperador presenta una alta sensibilidad a la insulina lo que lo protégé del desarrollo de patologías metabólicas, no evidencia de nefropatía

CONCLUSIONES II

• La velocidad con la que se haga el re-atrapaje va a determinar en gran medida la aparición de futuras complicaciones.

• Las modificaciones epigenéticas son la explicación detrás del fenomeno ORIGEN FETAL DE LAS ENFERMEDADES DEL ADULTO

Nuevo estudio

• Caracterización epigenética del tracto digestivo de niños con antecedente de pequeño para edad gestacional.

• IGF1, GLP1, Insulina, y sus receptores

GRACIAS!!!