avances en la disquinesia ciliar primaria (pcd) · que es lo que sabemos de los mecanismos innatos...
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Carlos E. Milla, MDCenter for Excellence in Pulmonary Biology
Stanford UniversityLucile Packard Children’s Hospital
Avances en la Disquinesia Ciliar Primaria (PCD)
Claude BernardIntroducción al Estudio de la Medicina
Experimental (1865).
Las enfermedades no tienen una realidad ontológica; estas son meramente distorsiones y formas extremas de estados y procesos fisiológicos normales.
Caso Clínico•Paciente mujer de 23 años referida al programa de Trasplante Pulmonar por “FQ atípica probable”Terminal.•Nacida en Guatemala, emigro a USA a los 10 años•Historia medica previa desconocida, reporta neumonía recurrente , otitis, sinusitis en la niñez•Evaluada en varios centros, diagnóstico inconcluso con repetida cloridometria en sudor negativa, biopsia nasal negativa, perfil inmunológico normal•Infección crónica con S. aureus, M. cheloneae
PCD – Reseña HistóricaKartagener
Triad
PrimaryCiliary
Dyskinesia
1st genedefect
identified1st
CaseReport
ImmotileCilia Syn.
Low NOin PCD
PCDFoundation
1904 1933 1976 1994 1998 200219812003
• 1st PCD Family Day• Organize PCD network of
interested MDs 2004
• PCD – included in RareDisease Network
• 2nd PCD Family day
2005• Gordon conference
• PCD – Workshop at ATS (Dx and Rx)• 3rd PCD Family Day
2006-2007• PCD on GeneTest
• Clinical Genetic Panel• Gordon Conference
RareDiseaseNetwork
2004
GordonConference
2005
ClinicalGenetic
Test
2007
M. Knowles
Disquinesia Ciliar Primaria (PCD)(Inmotilidad Ciliar, Síndrome de
Kartagener)• Producto de defectos en la función ciliar • Infecciones recurrentes y/o crónicas en el tracto
respiratorio: Neumonía recurrente, atelectasias crónicas, bronquiectasias, sinusitis cronica, otitis media crónica.
• Infertilidad masculina, embarazo ectópico• ~50% situs inversus (Kartagener).• Prevalencia estimada en U.S.A.: ~17,000• Diagnostico definitivo: Demonstración de defecto
estructural primario• Desde el punto de vista Genético desorden heterogéneo
(usualmente recesivo)
PCD vs FQPCD CF
Debido al Defecto BasicoTos Crónica ++++ ++++Sinusitis Crónica ++++ ++++Rinorrea Crónica ++++ ++Otitis media Crónica ++++ +Distres Neonatal ++++ +
Mecanismos RelacionadosSitus inversus totalis +++ -
Infertilidad Masculina ++++ ++++Retinitis pigmentosa + -Hidrocefalia + -
Que es lo que sabemos de los mecanismos innatos de defensa en la via aerea?
• El volumen de liquido superficial en la mucosa juega un papel muy importante y es finamente regulado.• La actividad ciliar mantiene la capa de moco superficial en constante movimiento y aclara las secreciones con efectividad. • La composición, volumen y calidad del Moco son claves para establecer una barrera efectiva. • Una gran cantidad de proteínas con actividades antibacteriana, antioxidante e immunomodulatorias están mezcladas en el moco.
Via Aerea: Barrera de Defensa Primaria
ASL
L isozimaLactoferr ina, SLPI
F osfolipasa A2sIgA
SP-A, SP-D, NOhBD-1, hBD-2, LL-3
Cl- N a+Moco
Cl-N a+
ENacCFTR
Cl-
P2Y2
HCO3-M o co
Movimiento Ciliar →
Flujo Aereo, Tos →ATP
H2O
El Moco en la Via Aerea
• Material gelatinoso secretado activamente • Capa delgada cubre la superficie de la mucosa• Principal componente son las Mucinas• Variedad de péptidos antibacterianos incluidos• Barrera mecánica efectiva para atrapar partículas y
gérmenes• La barrera no es estática, proceso dinámico de
aclaramiento y reemplazo
MCC -
CC +++
Defensa de la vía aérea – Aclaramiento de secreciones por Tos y Actividad ciliar
MCC -
CC -
MCC+
CC +
NML CF PCD
Patron de Movimiento Ciliar Normal
P. Sears12 – 15 Hz
Genes envueltos en la función ciliar identificados en Chlamydomonas
Oda 13Oda 14Oda 15Fla 4
DNAH7
Hp28actin
IC140ida9
DNAI2
DNAH9 or DNAH11
DNAH5
VFL2-Centrin
DNAI1
SPAG6
LC2/TCTE3LC6DC3LC7LC8
Gas8/Gas11
hpf20
ODA IDA
(Porter & Sale 2000)
DC2 = CCDC114 (Zariwala, Hum Mut in press)
Genetica en PCD*:Mutaciones en DNAI1 y DNAH5
En ~60% de pacientes Mutaciones se han detectado en 14 genes diferentes
Gen Numero de pacientes
mutaciones Bialelicas
n (%)
mutatciones Monoalelicas
n (%)
1 mutacional menos
%DNAI1‡ 228 20 (8.8) 8 (3.4) 12.2DNAH5§ 140 31 (22.1) 13 (9.3) 31.4
‡ Zariwala,M.A. et al. 2006. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 174:858-866.§ Hornef,N. et al. 2006. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 174:120-126.
Distribution of Novel and Published DNAH5 Mutations
Fenotipos Emergentes en PCD• Distres respiratorio en bebe nacido a termino
• ~7% situs ambiguus (heterotaxia), ~3% cardiopatia congenita compleja
• Bronquiectasias ”idiopáticas”
• Ventriculomegalia / hidrocefalia
• Enfermedad pulmonar crónica por Mycobacteria no-Tuberculosa
• Otitis media y/o sinusitis crónica
• “Ciliopatias” en monocilia no-motil (“sensor”) (PKD; Bardet-Biedl, retinitis pigmentosa)
Microbiologia Respiratoria en PCD
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Age (yrs)
0
20
40
60
80
100
120
FEV1
(% p
red)
Pruebas DiagnosticasCriterio Definitivo es a través de estudios de
ultrastructura por microscopia electrónica (EM).
La motilidad ciliar se puede evaluar por video microscopia (HVM)
Cambios secundarios en la estructura o motilidad son comunes con la inflamación
Apariencia normal en la microscopia no es suficiente para descartar PCD
Oxido Nítrico Nasal (nNO) es de gran utilidad.
Diagnostico a través de la Genética esta ya disponible
Estudios de Microscopia: Curetaje Nasal
Principal problema con IDAcuestionable EM (n=49)
Falla Diagnostica con EM?
IDA? : 17%ODA? : 1%
(n)
n=820
0
20
40
60
80
100
ODA both DA IDA CCE. Escudier, Ph.D., Univ. Paris, Creteil (unpublished)
120,000 X
Fliegauf et al, 2007
Motilidad Ciliar Normal
Fliegauf et al, 2007
PCD: Motilidad Ciliar Ausente
PCD: Motilidad Ciliar Anormal
Veale 1993
Alta Variabilidad en la Frecuencia Ciliar en Sujetos sin PCD
Frec
uenc
ia (H
z)
Control Bronquiectaticos
Oxido Nitrico Nasal en PCD, Normales, CF y Asma
nNO en Pacientes Pediatricos con PCD Confirmado
Chawla K, ATS 2009
Situs SolitusSitus Inversus
Totalis
S
SitusInversus Abdominal
Dextrocardia Aislada
SS
LLL SL
H HH H
Situs Solitus Situs Inversus Totalis
Isomerismo Derecho(Asplenia Syndrome)
(Ivemark Syndrome)
Isomerismo Izq.(Polysplenia Syndrome)•Bartram U et al 2005. Biol Neonate 88:278-290
Defectos de Lateralidad Visceral
Heterotaxia (Situs Ambiguus)*Gemelos: Random
Situs en Pacientes con PCD confirmado
PCDn=337
Situs Solitusn=155 (46%)
Heterotaxian=21 (6.3%)
Situs InversusTotalis
N=161 (47.7%)
AnomaliasVasculares
n=4 (1.2%)
Cardiopatia Congenita Compleja
n=8 (2.4%)
Sin Anomaliasn=9 (2.7%)
• 6.3% de los pacientes con PCD tienen heterotaxia.• LA mayoría tienen defectos en ODAs, con mutaciones
detectadas en DNAI1 y DNAH5.• La prevalencia de cardiopatía congénita con heterotaxia
es mucho más alta en PCD que en la población general (1:50 vs. 1:10,000).
• Pacientes con diagnóstico de PCD ameritan evaluación cardiológica
• Pacientes con Heterotaxia y cardiopatía congénita se deben evaluar para PCD.
PCD y Cardiopatía Congénita
Desarrollo de Criterios Clínicos para el Diagnostico de PCD
• 703 pacientes referidos por sospecha de PCD
• 241 (34%) Diagnostico confirmado• 253 (36%) Diagnostico alternativo• 209 (30%) Diagnostico probable
Leigh M.et al, ATS 2012
5 Criterios Clínicos identificados:• Distres Respiratorio al nacer sin explicación. • Tos productiva crónica desde edad temprana.• Congestión nasal crónica desde edad temprana. • Otitis recurrente en los primeros 2 años de vida. • Defecto en la Lateralidad visceral.
4 o mas criterios presentes = 97% especificidad
Desarrollo de Criterios Clínicos para el Diagnostico de PCD
Manejo del Paciente con PCD
• Senos Paranasales• Oido Medio• Pulmonar
Sinusitis
• Rinosinusitis crónica es universal en pacientes con PCD
• Episodios de exacerbación con secreciones purulentas
• Poliposis Sinonasal no es tan común como en CF
• Intervención quirúrgica repetida para remover secreciones y resolver obstrucción
• Recurrencia de síntomas es común
Patofisiologia
• Ausencia de aclaramiento de secreciones• Infección crónica e inflamación• Hiperplasia de secreción de moco• Cambios metaplásticos en el epitelio
respiratorio• Edema inflamatorio con obstrucción de las
aperturas de drenaje
Manejo Quirúrgico• Considerado en pesencia de falla del manejo
medico• Predominantemente cirugia endoscopica
funcional• Indicaciones especificas y procediemintos
debatibles, pero deben ser individualizados• Simptomatologia es probablemente el factor
mas importante a tener en consideracion• Los beneficios pueden ser de corta duracion• La recurrencia de la sintomatologia va a ocurrir
eventualmente
Aspectos Basicos del Manejo Medico
• Control de la Infección• Resolver la obstrucción• Aclarar las secreciones
Infección• Antibióticos están indicados para los
episodios de exacerbación• En niños menores terapia empírica con
cobertura para S. aureus, S. pneumo, H. influenza principalmente.
• En niños mayores y adultos terapia guiada por la historia microbiológica
• Uso profiláctico de antibióticos no tiene beneficio demostrado
• Macrolidos crónicos?
Obstrucción
• Beneficios limitados (quizás ninguno) de los descongestionantes sistémicos
• Uso a corto plazo (3-5 días) de descongestionante tópico nasal para exacerbaciones de síntomas
• Beneficio leve con Ipatroprio tópico
Secreciones
• Irrigaciones nasales con preparaciones de salino (Isotónico o hipertónico)
• Rutina diaria, por lo menos una vez al día• Aumentar la frecuencia y volumen de
irrigación con las infecciones intercurrentes
• Importante en el post-operatorio
Irrigación Nasal
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Oídos• La gran mayoría de los niños van a presentar
Otitis media recurrente antes de los 2 años.• Drenaje crónico es común. • El 75% va a haber recibido tubos de
timpanostomia al menos una vez en los primeros 5 años.
• Atrapamiento de moco en el tubo de eustaquio• La prevalencia de defectos de audición es
bastante alta.• En la adolescencia los problemas de oído medio
disminuyen
Manejo de la Otitis Crónica
• Uso de tubos de timpanostomia para drenar liquido del oído medio
• Beneficio principal en mejoría de la audición, y desarrollo del lenguaje en niños pequeños.
• Controversial por riesgo de otorrea persistente sin beneficio aparente, sobre todo en niños mayores.
• Episodios de infección intercurrente se deben tratar con antibióticos.
• Otorrea purulenta persistente o recurrente se puede tratar con cursos cortos de antibiótico tópico.
• Evaluación periódica de la audición es importante.
Defectos de estructura o función ciliar
Defecto Genético
Acumulación de secreciones
Bronquiectasias en PCD
Manifestaciones Pulmonares de PCD en la edad Temprana
•Estudio prospectivo en 5 centros, 48 pacientes < 5 años.•Todos presentaron anormalidades en CT: 22% bronquiectasias, 65% atelectasias, 35% hiperinflacion regional, 35% engrosamiento de la pared bronquial. •Microbiologia: flora orofaringea (61%), 9% (no exclusivo) Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Stenotrophomonasmaltophilia, Moraxella cattaralis•Historia de Pseudomonas aeruginosa en 22%.
Pittman J, ATS 2011
• Los cambios iníciales probablemente sean reversibles, sin embrago las bronquiectasias establecen daño irreversible
• La mejor medicina es la prevención, un programa diario de tratamiento irrespectivo de la presencia de síntomas es la mejor estrategia
• Rutina consistente seguida con rigor es necesaria• Supresión antibiótica de la infección crónica juega un rol
importante
Tratamiento Preventivo en PCD
Aspectos Esenciales en el Manejo Pulmonar del Paciente con PCD
• Optimizar la terapia de drenaje bronquial para el aclaramiento de la vía aérea
• Minimizar la exposición a irritantes de la vía aérea– Polución y otros factores ambientales– Tabaquismo
• Prestar debida atención a las medidas de control de infección y contagio– Vacunas : Neumococo, Influenza
• Tratar los episodios de infección aguda con prontitud• Antibióticos
– Balance entre el beneficio microbiológico + clínico con la seguridad del tratamiento no esta completamente establecido
– Antibiótico inhalado para pacientes con infección crónica por Pseudomonas
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 24 Hrs
Time (mins)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
1.1R
eten
tion
Clearance whole lung JR
4 x 15 controlled coughs
Whole lung radioisotope clearance in PCD
Mobilizacion de Secreciones en PCD es mucho mas Efectiva con Medidas Simples
Noone 2005
The Minnesota Cystic Fibrosis Center
Efecto del Salino Hypertonico en el aclaramiento mucociliar de particulas
Donaldson S, Bennett W et al, NEJM 2006; 354:241
The Minnesota Cystic Fibrosis Center
Periodo Libre de Exacerbaciones Durante el Estudio
Elkins MR et al, NEJM 2006; 354:229
FQ: Efecto a largo Plazo del Salino Hypertonico Nebulizado: Incidencia de Exacerbaciones
Efecto del Manitol Inhalado en Bronquiectasias
Daviskas E. ERJ 2008
Control
Basal
160 mg
320 mg480 mg
Tiempo (minutos)
Ret
enci
on d
e m
arca
dor
Macrolido Crónico en Bronquiectasia: EMBRACE
Wong C. Lancet 2012
Genetic Diseases of Mucociliary Genetic Diseases of Mucociliary Clearance Consortium (GDMCC)Clearance Consortium (GDMCC)
http://rarediseasesnetwork.epi.usf.edu/
Historia2002 – Congreso USA authoriza a la Office of Rare Diseases at NIH a proveer fondos para el estudio de las enfermedades raras.2003 – NIH Establece la Red de Estudio de Enfermedades Raras.
GDMCC es uno de los 10 groupos seleccionados
2004 – Comienzo de estudios prospectivos liderados por M. Knowles
GDMCC: GDMCC: Red de CentrosRed de Centros
UNC – Chapel HillNIH – Bethesda
Washington Univ – St. LouisUniv of Colorado –
Denver/TCHUniv of Washington – Seattle
Stanford Univ – Palo AltoUniv of Toronto – Hosp for
Sick Children
http://rarediseasesnetwork.epi.usf.edu/gdmcc/http://www.pcdfoundation.org
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