antivirales
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CEFA 2008CEFA 2008 Dra. Soledad MateosDra. Soledad Mateos
CONCEPTOS GENERALES - Antivirales
Campo de investigación relativamente reciente
Los virus se replican intracelularmente, utilizan enzimas, macromoléculas y los organelos del huésped
Toxicidad para la célula huésped.
Los fármacos más eficaces inhiben alguna acción enzimática
Virostáticos, se requiere la cooperación del sistema inmune.
Habitualmente no eliminan los virus latentes o que no estén en fase de replicación.
CONCEPTOS GENERALES - Antivirales
Las mutaciones puntuales en el ácido nucleico viral pueden ocasionar resistencia fármaco.
No se ha estandarizado los métodos para medir la sensibilidad in vitro. Estudios basados en ensayos clínicos
La utilización óptima de los compuestos antivíricos requiere un diagnóstico específico y oportuno
CLASIFICACIÓN
MECANISMO DE ACCIÓN
fases de infección y replicación
inmunomoduladores y
antiproliferativos
PERFIL DE ACTIVIDAD
CLASIFICACIÓN
inhibición de la síntesis de ADN
inhibición de la síntesis proteica
alteración de la fase de maduración proteica
interferones
aciclovir
foscarnet
amantadina,
oseltamivir
zidovudina, ganciclovir,vidaravina, aciclovir
análogos de los ácidos nucleicos
bloqueo de la adhesión y penetración
Inhibidor de proteasa
ANTIRRETROVIRALES
Inhibidores de la transcriptasa innversa (ITI)
Análogos No nucleosídicosNucleosídicos (ITIN) (ITINN)
zidovudina nevirapinadidanosina delaviridinazalcitabina efavirenzestavudina DPC 083lamivudina
Inhibidores de la proteasa (IP)
saquinavirritonavirindinavirnelfinaviramprenavirlopinavirtipranavir
Inhibidores de fusión
enfuvirtide
ANTIRRETROVIRALES
ITIAN
Inh Prot
CD4
Gp120Replicación del VIH.
ENFUVIRTIDE
ITI - análogos nucleósidos
Zidovudina (AZT), didanosina (ddI), lamivudina (3TC).
Para ser activos necesitan ser trifosforilados por quinasa intracelulares.
MA: inhibidores competitivos de los nucleósidos trifosforilados intracelulares.
Compiten por el lugar de unión de los nucleótidos a la TR
Actúan como terminadores, impiden la unión de nuevos nucleósidos.
Los ITRAN tienen 2000 veces más afinidad por la TR que por la ADN polimerasas de los mamíferos.
Efectos adversos: hematológicos, intolerancia digestiva, lipodistrofia.
IP: inhibidores de la proteasa
Saquinavir (SQV), indinavir (IDV), ritonavir (RTV).
Actividad frente a la aspartilo proteasa viral.
Estructura complementaria del sitio activo de la enzima,
inhibidor competitivo.
Efectos adversos: nefrolitiasis, intolerancia digestiva,
intolerancia a la glucosa, osteonecrosis avascular,
hiperlipidemia.
PAUTAS TERAPÉUTICAS
Cuadro 173-18. Valoración inicial del paciente con infección por VIH
Historia clínica y exploración física
Bioquímica y hematología sistemática
Recuento de linfocitos T CD4+
Dos determinaciones plasmáticas de RNA del VIH
Prueba VDRL
Título de anticuerpos anti-Toxoplasma
Dermorreacción PPD
Miniexamen del Estado Mental
Serologías para las hepatitis A, B y C
Inmunización con polisacárido neumocócico; contra gripe si está indicado
Inmunización contra hepatitis A y B si son seronegativos
Asesoramiento respecto a la evolución y la transmisión
Ayudar a contactar a otros posibles infectados
PAUTAS TERAPÉUTICAS
Fuente: Modificado a partir de Principles of Therapy of HIV Infection, USPHS y la Fundación Henry J. Kaiser Family.
Principios de tratamiento de la infección por VIH
1. La replicación continuada del VIH conduce a una lesión del sistema inmunitario y a la progresión al SIDA.
2. Los valores plasmáticos de RNA del VIH indican la magnitud de la replicación del VIH y la tasa de destrucción de células T CD4+. Los recuentos de linfocitos T CD4+ indican el grado de competencia del sistema inmunitario en ese momento.
3. La velocidad de progresión de la enfermedad es diferente en cada persona y las decisiones terapéuticas se deben individualizar según los niveles plasmáticos de RNA del VIH y los recuentos de células T CD4+.
4. El objetivo del tratamiento es la supresión máxima de la replicación vírica; entre mayor sea la supresión, menos probabilidad de que aparezcan cuasiespecies con resistencias farmacológicas.
5. Las estrategias terapéuticas más eficaces suponen el inicio simultáneo de combinaciones de antirretrovíricos eficaces con los que no hayan sido tratados previamente y que no presenten interacciones con los antirretrovíricos que ya ha recibido el paciente.
6. Los antirretrovíricos empleados en regímenes combinados deben administrarse según la dosis y el calendario más óptimo.
7. La cantidad de fármacos disponible es limitada. Cualquier decisión sobre el tratamiento antirretrovírico repercute en las opciones futuras para el paciente.
8. Las mujeres deben recibir el tratamiento antirretrovírico óptimo sin importar su estado de gestación.
9. Los mismos principios se aplican a niños y adultos. El tratamiento de los niños infectados por VIH supone una serie de consideraciones farmacológicas, virológicas e inmunológicas exclusivas.
10. El cumplimiento por parte del paciente constituye un aspecto importante para asegurar el efecto máximo de un régimen determinado. Los regímenes más simples son los más fáciles de cumplir por parte del enfermo.
PAUTAS TERAPÉUTICAS
META: prolongar la vida del paciente y su calidad de vida.
Objetivos: reducción de la carga viral (< 20-50 copias/ml)
resconstitución del sistema inmune
adherencia al tratamiento
No son curativos, no erradican la infección.
Pueden disminuir la carga viral y retrasar
la depresión inmunológica
PAUTAS TERAPÉUTICAS
a Esta es el área de mayor controversia. Algunos expertos mundiales esperarían hasta que el recuento de células disminuyera hasta 200/ l, mientras que otros tratarían a todos los pacientes sin importar el recuento de células T CD4+.
Fuente:Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. USPHS.
Indicaciones para el inicio del tratamiento antirretrovírico en los pacientes con infección por VIH
I. Síndrome de infección aguda
II. Infección crónica
A. Enfermedad sintomática
B. Enfermedad Asintomáticaa
1. Recuento de células T CD4+ <350/ul o disminuyendo
2. RNA del VIH >50 000 copias/ml o aumentando
III. Profilaxis posterior a la exposición
INDICACIONES DE TRATAMIENTO- SEIC
Diagnóstico de VIH
primoinfección
NO
Decisión individualizada
Tratar
2 ITRAN
+ 1 IP
Valoración clínicaCD4 - carga viral
No síntomasCD4>500CV<5000
No tratar
Control 3-4 meses
Tratar
2 ITRAN
+ 1 IP
SI
Control 3-4 meses
No tratar
MECANISMO DE RESISTENCIA
Tasa de error de TR 1/10000 copiados, 1/cada ciclo.
TR no posee mecanismo de reparación.
Mutaciones puntuales, deleciones, inserciones.
Cuasiespecies, algunas naturalmente resistentes.
Presión selectiva frente a la exposición de fármacos.
Resistencia depende: alta tasa de replicación
alta carga viral
características del tratamiento
Determinación de la resistencia
Métodos genotípicos: secuenciación e hibridación del genoma
vírico para identificar mutaciones puntuales. Rápidas, accesibles, más baratas.
No proporcionan información sobre el grado de resistencia.
Métodos fenotípicos: miden la sensibilidad en cultivos celulares
brindan información cuantitativa.
Más lentos, y caros, requieren laboratorios especializados.Indicaciones: infección primaria
primer fallo terapéutico
múltiples fallos terapéuticos
embarazo
2007
Familia Herpesviridae
Gammaherpesvirinae:
Epstein barr (EBV)
Herpes virus 8 (HV8)
Alfaherpesvirinae:
Herpes simplex tipo 1 y 2
Varicela zoster (VVZ)
Betaherpesvirinae:
Citomegalovirus (CMV)
Herpes humano 6 y 7 (HH6 y7)
Genoma: ADN bicatenario
Cápside: icosaédrica
Tegumento
Envueltos
Familia Herpesviridae
Caracteristica:infecciones persistentes
latentes.
Familia Herpesviridae
Ciclo de replicación
Ciclo de replicación
Aciclovir
Reactivación
Reactivación
Manifestaciones clínicas
Herpes labial (HSV 1)
Herpes Zoster (VZV)Varicela (VZV)
Herpes Zoster (VZV)
Gingivoestomatitis (HSV)
Herpes Zoster (VZV)
Varicela (VZV)
Manifestaciones clínicas
Sarcoma de Kaposi
Antivirales frente a Herpes
Aciclovir: (HSV 1 y 2, VZV, VEB)
MA: bloque la síntesis de ADN viral y replicación, compitiendo con dGTP. Previamente deben ser Fosforilados por la timidinquinasa viral
Mecanismo de resistencia. -Producción nula o parcial de la timidinquinasa. Aplicaciones terapéuticas. - infecciones graves (i/v) - infección primaria - recurrencias
Ganciclovir: CMV
Uso clínico limitado por
su toxicidad.
Aplicaciones:
coriorretinitis por CMV
Infecciones sistémicas en
inmunodeprimidos
Antivirales frente a Herpes
Valaciclovir: (HSV 1 y 2, VZV, VEB)
Biodisponibilidad 3 a5 veces superior a la del aciclovirs Aplicaciones terapéuticas. - Herpes zoster - recurrencia infecciones genitales
“LOS POPULARES”“LAS DIVINAS”
Magui
VIRUS RESPIRATORIOSVIRUS RESPIRATORIOSVIRUS RESPIRATORIOSVIRUS RESPIRATORIOS
Fármacos activos frente a Virus Influenza
Oseltsamivir
Amantadina
actividad antivírica limitada a los virus de la gripe A, cuya replicación inhiben interfiriendo con la pérdida de su envoltura tras haberse producido la infección de la célula
Fármacos activos frente a Virus Influenza
Oseltsamivir
La NA esencial para la liberación del virus de las células infectadas y para su diseminación. La enzima escinde los residuos de ácido siálico terminal, destruyendo de esta forma los receptores que reconoce la hemaglutinina vírica. El oseltamivir inhibidor de la NA actúan mediante inhibición competitiva y reversible del lugar activo de las neuraminidasas de los virus de la gripe A y B y tienen un efecto relativamente escaso sobre las enzimas de las células de los mamíferos.
VRS
Fármacos activos a frente a V.R.S
Palivisumab
Replicación VHB
+ _
1
ARN pregenómico ARNm
+_
Intermediario ARN-ADN
3
2
4
ADNcccTR
LAMIVUDINA
Fármacos activos frente a Virus Hepatitis
Virus Hepatitis C:
Virus Hepatitis B: Lamivudina (ITIN)1año: reduce progresión fibrosis y niveles de transaminasas
Interferón : bloqueo de la síntesis proteica.
Ribavirina: análogo nucleósido purínico.
GRACIAS
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