anticonvulsivantes. convulsiones: “descargas ocasionales, súbitas, excesivas, rápidas y locales...
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ANTICONVULSIVANTES
Convulsiones: “descargas ocasionales, súbitas, excesivas, rápidas y locales de la materia gris que se hacen generalizadas cuando todo el tejido ence-fálico es invadido por la descarga”
EEG: muestra claramente que las crisis estás aso-ciadas con descargas eléctricas anormales y a vecesmasivas en el encéfalo y es el método básico de diagnóstico diferencial de la epilepsia
Epilepsia: enfermedad caracterizada por crisis con fenómenos anormales de origen motor (convulsiones)que ocurren espontáneamente en ausencia de causasprecipitantes en la corteza y lóbulo temporal
De 5 a 10 de cada 1000 individuos padecen Epilpsia
Fisiopatología de la epilepsia es poco conocida.
Puede haber crisis convulsivas que no son epilépticas
Mecanismos que pueden inducirlas:- cuadros febriles, hipercalcemia, hipernatremia, hipoglucemia, alcalosis, hipoxia, electroshok- lesiones focales del SNC (tumores, traumatismo, hemorragias, encefalitis, etc.- cuadros de deprivación de drogas- fármacos que alteren las cc. de GABA
Metabólicamente ante la crisis se observa:
- la caída de ATP y niveles de fosforilación, dado el aumento de consumo energético
- aumento de niveles de lactato lo que demuestra elmetabolismo anaerobio
-luego se llega a niveles constantes de ATP y fosfo-creatina
- fin de la crisis es espontáneo, no relacionado con agotamiento metabólico de las neuronas sino con elaumento de adenosina (catabolismo de ATP) que estimulan a receptores adrenérgicos.
EPILPSIAS: muchas clasificaciones y muchos tipos
Una de las formas más sencillas y generales de clasificarlas:
1) GRAND MAL (GM): es la forma más frecuente, los ataques duran de 2 a 5 minutos y se caracterizan por súbita pérdidade la conciencia, convulsiones tónico-clónicas de todos los músculos, incontinecia urinaria
2) PETIT MAL (PM): común en niños (4-8 años y desaparecehacia los 15), los ataques duran de 5 a 30 segundos y se caracterizan por breves ataques de inconciencia
3) EPILEPSIA PSICOMOTRIZ: caracterizada por el agarrotamiento psicomotriz que dura de 2 a 3 minutos y sin convulsiones
Los fármacos resultan eficaces en el 75 % de los pacientes.
Mecanismo por el que se generan las convulsiones:
- pérdida del mecanismo inhibitorio del control normal
- aumento de la sensibilidad química que lleva a aumentar la excitabilidad de las neuronas
NEURONA: propiedad por excelencia EXCITABILIDAD
Respuesta a la excitación es la generación de un POTENCIALde ACCIÓN, que lleva a descargas repetidas.
Fármacos anticonvulsivos se usan para prevenir y controlarel ataque epiléptico en dosis que no provoquen sedación ni efectos tóxicos. Deben tener rápido inicio de acción y larga duración del efecto
AMINOÁCIDOS NEUROTRANSMISORES
EXCITADORES: - aminoácidos ácidos (Glutámico Aspártico) - actúan por despolarización de las neuronas postsinápticas (receptores) - Glutámico: SNC, efectos neurotóxicos y procesos neurodegenerativos: Alzheimer, Corea de Hungtington y Epilepsia - cuatro tipos de receptores: * 3 ionotrópicos (KA, NMDA, AMPA) * 1 metabotrópico (proteína G) - no se han encontrado hasta ahora compuestos selectivos para cada transtorno
FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMA GLUTAMÉRGIC0:
Mecanismo de acción:
- Disminuye la liberación de glutámico (LAMOTRIGINA)
- Bloquean receptor NMDA: FELBAMATO
-Bloquean receptor AMPA: TOPIRAMATO
N
N
N
NH2
H2N
Cl
ClO
OO
O
S
O
ONH2
O O NH2
O
H2N
OTOPIRAMATO FELBAMATO
LAMOTRIGINA
También bloquean los canales de Na+ dependientes de voltaje
INHIBIDORES: - aminoácidos neutros (Gamaamino- butírico (GABA), Glicina y Taurina (*) - actúan por hiperpolarización de la neurona postsináptica - GABA: es el principal y único sobre el que se conocen moduladores de la actividad.
- la mayoría de los fármacos usados no responden al diseño racional BENZODIACEPINAS/ BARBITURATOS
NH2 COOH
(*) se considera implicada en la epilepsia
GABA: se encuentra casi exclusivamente en el SNC( relación con sueño, hambre, secreción hormonal,funciones cardiovasculares, analgesia mediada por receptor no opioide)
Su bajo nivel de cc en cerebro se asocia a:
- EPILEPSIA- Esquizofrenia- Ansiedad- Parkinson- Corea de Hungtington
Ubicación en el SNC: - sustancia nigra - hipotálamo - células gliales
RECEPTORES GABA: por lo menos tres tipos, dos deellos bien caracterizados
Receptor GABAA: Postsináptico, son de alta afinidady densidad constante, están asociados directamente a uncanal de Cl-
Receptor GABAB: Presináptico, son de baja afinidad y densidad variable según el área cerebral, estánligados a canales de Ca2+ o K+ (proteína G-adenilatociclasa), que modula la liberación de aminoácidos excitadores, con lo que disminuye su nivel y lleva a un aumento del nivel relativo de GABA en el SNC/ Autoreceptor
Receptor GABAC: asociado a canal de Cl-
MODULACIÓN PRESINÁPTICA:- Biosíntesis de GABA: recordar que no pasa BHE y no se conoce un bioprecursor periférico endógeno
CO2
(S)OH
O
NH2
OH
O
NH2 COOH COOH
O
H
COOH
COOH
OH
O
OH
O
O
ácido 2-cetoglutáricoglutámico
ácido succínico
aldehído succínicoGABA
GAD
GABA-T
GABA-T
ác. succínicodeshidrogenasa
Ciclo de Krebs
Fosfato de piridoxal: cofactor de la GAD y de GABA-T
INHIBIDORES:GABACULINAVIGABATRINA(uso terapéutico)
INHIBIDOR:VALPROATO
SÓDICO
NH2 COOH(E)
R
R'
- R = CH3, R'= CL
- R= F, R'= H
(S)
COOHNH2
(Z)
(E) NH2 (S) COOH
GABACULINA
S-(+)-VIGABATRINA
INHIBIDORES DE GABA-T (también de GAD), son irreversiblesinactivan a la enzima por reaccionar con el cofactor y/o la enzima
NH2 COOH
CH2F
INHIBIDORES DE SUCCÍNICO DESHIDROGENASA
Valproato sódico: inhibidor reversible, aumenta la ccdel aldehído y con ello la concentración de GABA.
CH3 CH3
COONa
- Descubierto por casualidad al dar fármacos disueltos en dipropilacético- Puede usarse en todos los tipos de epilepsia- Mala correlación entre dosis y nivel plasmático- Pocos efectos secundarios y desarrolla baja tolerancia
Liberación del GABA: es promovida terapéuticamente por R-Baclofen, su usa como miorrelajante a nivel central
Cl
(R)COOHNH2
Este compuesto activa los receptores GABAB y también lo hace el R-3-OH-GABA (GABOB)
NH2(R)
COOH
OH
Son agonistas GABAB
NH
Cl
Pirrolidina (profármacos de Baclofen)
Antagonistas GABAB: debería estimular la liberación de DA, NA y 5-HT de interés en procesos psiquiátricos
Cl
PO3H2NH2
R-faclofeno
Cl
SO3HNH2
Saclofeno
Recaptación del GABA:es el mecanismo más importante para recuperar el nivel basal inhibida por
y -metilGABA, por el ácido nipecótico y terapéuticamente por la Tiagabina
N
(R)
COOH
H
COOHNH2
CH3
COOHNH2
CH3 N
(R)
COOH
S
CH3
S
CH3
NEURONA POSTSINÁPTICA:
Receptor GABAA sobre él actúan la mayoría de los fármacos
Está constituido cinco proteínas de membrana (combi-nación de seis posibles sub-unidades: , , , , y ) que cooperan alostéricamente para regular un canal de Cl-, esta entrada lleva a la hiperpolarización neuronal
Mecanismo de acción: - GABAmodulina
- GABA se une a la subunidad , pero su acción sólo se expresa en presencia de subunidades sitio
de unión de GABAmodulina-BDZs)
Benzodiacepinas y Barbituratos actúan sobre zonas alostéricas y permiten la disociación de la GABA-modulina por desplazamiento competitivo, serían coagonistas del GABA o estabilizadores del canal abierto. (frecuencia vs. tiempo de canal abierto)
AGONISTAS GABAA
NNH2
OH
F
Cl
O
progabida (profármaco)
NO
OH
H2N
NO
OH
HN
THIP
muscimol
Antagonistas GABAA: son epiletógenos !!!
(R)
N
O
O
O O
HH
O
O
CH3
CH3
+
Bicuculina
Picrotoxina: antagonista GABA por inhibir el transporte de Cl-
BENZODIACEPINAS (1963)
- Ansiolíticos- Hipnóticos- Miorelajantes- Anticonvulsivantes
N
NO
Z
R
1
4
7
SITIOS DE FIJACIÓN DE BDZs
Sitio I: acoplado al receptor GABA (iónoforo del anión Cl-), tiene alta afinidad para las BDZs ansiolíticas, la unión a subunidad induciría un cambio conformacional o desplazaría a la GABA-modulina, activando al receptor aún con menos cc. de GABA que la necesaria (coagonistas)
Sitio II
Sitio III
Antagonistas: impiden que se unan agonistas , poseeafinidad por el receptor pero no actividad (Flumazenilo)
Es importante la función lactámica (el medazepam es un profármaco).
Si falta debe haber una previa bioativación metabólica
N
N
Cl
CH3
La alquilación en 1 aumenta la lipofilia y la actividad.
Diazepam: por IV rápidamente llega a SNC, se usa como anticonvulsivante en crisis mioclónicas
Prazepam: anticon-vulsivante de acción prolongada
N
NO
Cl
R
1
R = -CH3: Diazepam
-CH2- : Prazepam
Los sustituyentes en la posición 7 deben ser aceptores de electrones (no necesarios para la unión a receptores).
Z = -NO2, puede potenciar actividades hipnóticas y anticonvulsivantes (nitrazepam, R= H).
Las sustituciones en otras posiciones del anillo bencénico dan resultados negativos.
Halogenación en 2’ o 2’/6’ (clonazepam, 1 = H, 2’=-Cl, 7= NO2 ) aumenta la actividad, es usado como alternativa de nitrazepan y succinimidas
-Cl-NO2
N
NO
Z
R
1
4
7
Síntesis del diazepan
O
H2N
Cl
NH2CH2COOEt
NH2
ClICH3
N
HN
O
Ph
ClICH3
COCl
O
H3CHN
Cl
N
CH3N
O
Ph
Cl
+
a) ClCH2COClb) NH3
BARBITURATOS (1903)
- Actúan estabilizando la formaabierta del canal de cloruro en el receptor GABAA
- Si R=R1=R2=H ácido barbitúricopKa = 4.1, no pasa BHE
- Si R1 y R2 son restos carbonados elpKa= 7-8 y pueden tener lipofilia adecuada para pasar BHE
- Combinaciones intermedias son aún muy ácidas
El lugar de fijación de los barbitúricos estaría sobreel propio canal de Cl- (discriminación quiral)
N
NH
O
OO
R1
R2
R 1
23 4
56
Actividad // desventajas de los barbituratos:
- hipnóticos - generan dependencia
- sedantes - baja ventana terapéutica
-anticonvulsivantes - suprimen sueño con REM
- depósito en tejido graso
REA de los barbituratos: fueron objeto de los primerosestudios de este tipo
N
NH
O
OO
R1
R2
R 1
23
4
56
S
efecto corto al menos un grupo NH libre
número óptimo de átomosde carbono: 8 - ramificación: corto - lineal: intermedio - R1 o R2= fenilo: prolongado, anticonvulsivantes
Metabolismo de los barbituratos: Hepático
Los metabolitos pueden ser activos o inactivos
Eliminación renal: inalterados, parcialmente oxidados y conjugados
N
NH
O
OO
R1
R2
R 1
23
4
56N-desalquilación Para R= Ph, hidroxilación
R= alquilo oxidación en carbono terminal () a ácido y (-1) a alcohol
N
NH
O
OO
R1
R2
R 1
23 4
56
R= CH3 y R1=R2= C2H5
METARBITAL (se N-desalquila metabólicamente y es más sedante que el fenobarbital)
R= CH3, R1= C2H5, R2= PhMEFOBARBITAL (se N-desalquila metabólicamente y da fenobarbital )
R= H, R1= C2H5, R2= Ph
FENOBARBITAL Buena correlación entre dosis y concentración sérica, pero mala entre esta y efecto anticonvulsivante-toxicidadMetabolismo: p-OH, conjugaciónInductor del metabolismo hepático
Los tres se usan para el tratamiento del Gran Mal.El mefobarbital el fenobarbital se usan también en el Petit Mal y la epilepsia psicomotriz
(1912)
HN NH
O
O
O
Ph Et
H2N NH2
O
EtO OEt
O O
Et Ph
+
Método general de síntesis de barbitúricos
EtO
O
OEt
O
O
EtO
O
OEt
O
EtONaBrEt
EtONaCOOEt
COOEt
O
OEt
O
Et
EtO
COOEt
INDUSTRIAL
+
calor
160ºC
COOH
Br2
COOHBr
EtOHHCl
COOEtBr
NaCN
COOEtNC
P rojo
Aplicación a escala de laboratorio
N
NH
O
O
R1
R2
R 1
23 4
56
H
H
Primidona: 2-desoxianálogo del fenofarbital, menos tóxico, actuaría por un mecanismo independiente del fenorabital, y se tranforma en él metabólicamente
Fármacos desarrollados como análogos de barbituratos:
HN
NR
OO
R1
R2HN
NR
O
OO
R1
R2
H2C
NR
OO
R1
R2
SUCCINIMIDAS (1953)
O
NR
OO
R1
R2
5
HIDANTOÍNAS (1941)
contracciónde anillo
sustituciones bioisostéricas
35
OXAZOLIDINDIONAS (1945)
Mecanismo de acción:
- Antagonistas del ácido glutámico (responsable de la apertura de canales de Na+ y Ca2+ y consecuente despolarización celular) bloqueando la propagación
- Muchos bloquean canales de Na+ depedientesde voltaje, estabilizan frente al estímulo excitatorio
-Aún no son claros los requerimientos estructuralesmínimos, ni el lugar exacto de la interacción
Anillo de hidantoína no sería imprescindible, estánen desarrollo nuevos anticonvulsivantes.
HN
NR
OO
R1
R2
5
HIDANTOÍNAS (1941)
FENITOÍNAR= H, R1= R2= Ph
ETOTOÍNAR= C2H5, R1= H, R2= Ph
MEFENITOÍNAR= CH3, R1= C2H5 R2= Ph
Usada para el GMMetabolizada a p-OH ym-OH que son eliminadoscojugados, etectos tóxicoshiperplasia gingival
Tóxica por metabolitoN-demetilado
Menos tóxica, peromás sedante
H2C
NR
OO
R1
R2
SUCCINIMIDAS (1953)
O
NR
OO
R1
R2
3
5
OXAZOLIDINDIONAS (1945)
R, R1, R2= CH3, TRIMETADIONAR, R1= CH3, R2=C2H5 PARAMETADIONA
R=CH3, R1= Ph FENSUXIMIDAR=R1=CH3, R2= Ph METSUXIMIDA (TIPO FENACEMIDA)R1=CH3, R2= C2H5, R=H ETOSUXIMIDA
INDICADAS FUNDAMENTALMENTE PARA PETIT-MAL
HN NH2
H
O
OPh H
Fenacemida
- un nuevo grupo alquilo disminuyela potencia anticonvulsivante a mayortamaño y aumenta la hipnótica- un nuevo grupo fenilo anula ambasactividades
la sustitución sobre elnitrógeno no incrementala actividad
Análogos abiertos de los barbituratos: ACILUREAS
Acetozolamida: inhibidor de la anhidrasa carbónica (aumenta el CO2 en el SNC y actúa como anticonvulsivo,Coadyuvantes, ayudan a prevenir el ataque)
N N
S SO2NH2
HN
O
CARBAMACEPINA/ OXACARBAMACEPINAEstructuralmente relacionadas con antidepresivos tricíclicos
N
CONH2
O
N
CONH2
OH
N
CONH2
epoxidación metabólica daderivado activo pero tóxico
CARBAMACEPINAOXACARBAMACEPINA profármaco
metabolito activo
Método general de síntesis
N
H
NaNH2ClCONH2
NH2H2N
N
CONH2
CALOR
- NH3
Mecanismo de acción: actúan como anticonvulsivantesbloqueando la forma inactivada de los canales de sodiodependientes de voltaje de las neuronas “atacadas”. También se postula que aumentan los receptores A1 para adenosina, un modulador o anticonvulsivante natural
- Usadas en Grand Mal y en Epilepsia psicomotriz que no responden a otros fármacos- Perfil similar a 5,5-DFH- Puede causar sueño, irritación gástrica y daños medulares y hematológicos
El receptor GABAA tiene también un sitiode unión a esteroides similares a progesterona
y algunos glucorticoides (Alfaxolona, minaxolona)
C=O en C-20, C-3: -OH y sustituyente en 3- con espaciador y un grupo donor de puente de H
O
OH
A: aceptor de puente de hidrógeno
O
C: donor de puente de H
hidrófobo
B: donor de puente de H
tolerancia de volumen apolar
-OH es crítico
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