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Actualización Hantavirus en Chile

XXXIV Congreso Chileno de InfectologíaConcepción Noviembre 2017

Pónganseme cómodos…

Es sábado…

Distribución Geográfica de los Orthohantavirus patogénicos

Manigold and Vial, 2014. Swiss Medical Weekly.

Andes

Puumala

Hantaan

Fiebre hemorrágica con síndrome renal (FHSR)150,000 – 200,000 casos/añoLetalidad: 0.1% – 15%

3

Síndrome cardiopulmonar (SCPH)~ 500 casos/año30-40% letalidad

Siguiendo los pasos del virus …

Período incubación

transmisión

Reservoriofactores de riesgo

enfermedad

tratamiento

P Vial, 2017 _5

Dg precozalternativas

¿porqué?

• Posee una envoltura externa de lípidos

necesaria para que el virus pueda infectar.

• Esta envoltura es poco resistente a

condiciones del ambiente:

luz, desecación, detergentes, cloro.

• En lugares abiertos el virus puede

sobrevivir 1 -2 horas

• En lugares cerrados puede sobrevivir

por 24 hrs.

• En madrigueras o nidos el virus

sobrevive hasta por dos semanas

P Vial, 2017 - 4

¿CUALES SON LAS CARACTERÍSTICAS DEL VIRUS?

RNA 3 segmentos

Síndrome Cardiopulmonar por Hantavirus en Chile,

1995 - 2017

Fuente: Departamento de Epidemiología MINSAL Chile

50-60 casos por año

35% letalidad promedio

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Let

alid

ad (

%)

N c

asos

¿CÓMO SE INFECTAN LAS PERSONAS?

• Esto ocurre preferentemente en lugares cerrados, poco ventilados y con poca iluminación con presencia reciente de ratones.

• Al respirar pequeñas gotas o polvo contaminado con saliva, orina o excremento de ratón infectado (aerosoles).

• Virus Andes: transmisión persona persona

P Vial, 2017 - 8

76 index cases

476 contacts

Hantavirus +

16 aditional casesHantavirus (-)

460

Secondary Attack Rate

3.4 % (16/ 476)

Estudio de Contactos

(Ferrés M, Vial P., y col, JID, 2007)Study period: 2001-2005

P Vial, 2017 _9

Resultados

14 casos primarios 11 hombres

3 mujeres

6 casos secundarios en esposas

2 casos en menores

1 caso a madre

2 casos adicionales en co-workers

3 casos secundarios en sus esposos

1 caso secundario en hija

1 caso sobrino

6 de los casos secundarios fueron identificados con la primera

muestra y representaron infecciones recientes no diagnosticadas

10 de los casos secundarios fueron diagnosticados prospectivamente

16 casos adicionales en contactos

M. Ferrés, P Vial y col, JID 2007

9

(17,6%)

41

4197

(1,7%)

Riesgo de convertirse en caso adicional siendo pareja

sexual de un caso es : 12.8 (CI: 4.5 – 36.1)

Visit 1 Visit 2 Visit 3 Visit 4 Hosp 1 5 9

1 7 14 21 25 27 31

03-feb 10-feb 17-feb 24-feb 28-feb 02-mar 06-mar

Ig M - - - + + + +

IgG - - - - - - -

PCR- Light Cycler

plasma - 2.040 6.187 - -

células - 28.244 34.756 87.637 63.823 297.099 304.211

PCR-gel

plasma - - - - - - -

células - - - + + + +

recuento blancos 10.100 9.800

SCPHHistoria natural

hombre 47 y/o

Síntomas

prodrómicos

P Vial, 2017 _14

Caso

Adicional Sexo/Edad ANDES virus

Carga Viral

N°Dias

antes de

sintomas

Outcome

1 M, 47 28.244 14 Vivo

(hosp)

2 M, 35 33.000 15 Muerto

3 M, 50 261.000 5 Muerto (nosocomial

pneumonia

4 F, 48 3.882 - Vivo

(hosp)

5 F, 48 18.342 7 Vivo

(no hosp)

6 F. 2 1.181.551 12 Vivo

(hosp)

Carga Viral como método de detección precoz de infección

Umbral de detección 1900 copias/ml M. Ferrés, P Vial y col, JID 2007

P Vial, 2017_13

Período incubación

transmisión

Reservorio

Factores de riesgo

enfermedad

No todas las personas que se

contagian hacen la enfermedad.

Un 50% de los infectados tienen

síntomas muy leves, la otra

mitad hace una enfermedad más

severa

El virus se replica activamente

en forma silente y es detectable

Siguiendo los pasos del virus …

Prodromo 2-6 d

Fase aguda 5-6 días

convalecencia

P Vial, 2017_16

Rápida recuperación

función respiratoriafunción cardíaca

Evolución clínica infección por hantavirus

Primeros síntomas:

fiebredolor cabezadolores muscularesnauseas, vómitosdolor abdomen diarrea

Hemograma:hematocritoplaquetasinmunoblastos

Abrupto agravamiento

falla respiratoriafalla cardíacashock

0

2

4

6

8

10

12

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 17 27

Nu

mb

er

of

de

ath

s

Day after admission

Number of deaths by day after admission with HCPSReport on 100 cases with 21 deaths - Chile

Presentación Clínica

LeveInfiltrados pulmonares bilaterales

Insuficiencia respiratoria moderadaOxígeno

SeveroShock cardiogénico

Ventilación mecánicaFármacos vaso activos

Sobreviven 30-40 % de letalidad

Histopatología de los pulmones

Zaki et al, 1995.

• Edema• Escaso infiltrado celular• Sin daño estructural

Zaki et al, 1995.

Pathogenesis: virus induced damage vs immune induced damage

Inflitrado pulmonar: linfocitos T (café) y monocitos (rojo)

Tropismo viral por el endotelio

bazo pulmón

… no hay daño estructural de las células

P Vial, 2017 _20

Pulmón infectado con hantavirus

… hay un cambio funcional transitorio

MODELO FILTRACION CAPILAR EN INFECCION POR VIRUS HANTA

Srikiatkhachorn and Spiropoulou, 2014. Cell Tissue Res.

El rol ambiguo de los linfocitos

Inmunopatogénesis (SCPH)

• LT en tejido pulmonar (Mori, 1999)

• VEGF, IL-2, TNF-a; bradiquinina

• ¿HLA-B35: grave > leve?

SCPH grave

Inmunidad protectora

• LT (Asada, 1988; Nakamura, 1985)

• LT CD8+ anti-N (Woo, 2005)

• respuesta plasmablastos

•¿HLA-B35: protector?

SCPH leve

P Vial, 2017 _22

INMUNOBLASTOS

T.M. J.L. VERA M.

Son linfocitos

Tamaño mediano a grande, relación nucleo-citoplasma: 1:1

Citoplasma: hiperbasófilo, en ocasiones con gránulos azurófilosy vacuolas perinucleares pequeñas. No presentan rebordes citoplasmàticos.

Núcleo: en general picnótico, con uno o más nucleolos en ocasionespoco perceptibles y cromatina granular o grumosa.

24García M y col, Immunology, 151, 122-135

• Activación masiva de linfocitos B y producción de anticuerpos,que ocurre en promedio a los 7 días de iniciado los síntomas.

• Aplicación práctica para obtener monoclonales humanos conpotencial terapéutico

Inmunoblastos - plasmablastos

Inflamación miocárdica en base a cel . mononucleares, alteración fibra muscular y edema

Intervenciones terapéuticas posibles en SCPH

- Ribavirin (antiviral)

- Methylprednisolone (anti-inflamatorio e inmmunomodulador)

- ECMO (extracorporeal membrane oxygenation)

- Anticuerpos Neutralizantes (Nab) (plasma inmune – anticuerpos poli o monoclonales)

P Vial, 2017 _26

Antc. Neutralizantes producto estandarizadoAntc neutralizantes monoclonalesAntagonistas VEGF: alfibercept, ranibizumab, becacizumabAntagonistas Bradikinin: Icatibant

Ribavirin versus Placebo RecipientsUS and Canada

Survival without ECMO

% S

urv

ivors

…

Hours Days

Mertz GJ, et al. Clin Infect Dis, 2004 (Nov 1);39:1307-1313.

% s

urv

ivo

rs

Hours Days

4 10 15 20 25

SurvivalMethylprednisolone versus Placebo recipients

p=0.412

Methylprednisolone: Days 1-3: 16 mg/kg up to 1000 mg IV in D5W per day

0 20 40 60 72

Vial P, Valdivieso F y col; CID, 2017

Sobrevida Metilprednisolona versus Placebo de acuerdo a SOFA al Ingreso

1,0E+00

1,0E+01

1,0E+02

1,0E+03

1,0E+04

1,0E+05

1,0E+06

1,0E+07

1,0E+08

0 3 7 14

co

pie

s p

er

10

7P

MB

Cs

Day

Quantitative Real time Rt-PCR for hantavirus by day of clinical course by treatment arm

placebo methylprednisolone

Percentage patients with positive RT-PCR during clinical course by treatment arm

Cells (WBC)

Plasma

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 3 7 14 28 84 180

%

day

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 3 7 14 28 84 180

%

day

methylprednisolone Placebo

P Vial, 2017 _31

ECMO: intervención con buena evidencia efectividad

60-80 % sobrevida en pacientes con pronóstico de muerte (USA, Chile)

MINSAL:Protocolo derivación de todos los pacientes a centros con ECMOCriterio: sospecha de diágnóstico

ECMO: veno venoso (oxigenación)

veno arterial (bomba)

P Vial, 2017 _34

Anticuerpos Neutralizantes (NAb) en SCPH

• Títulos bajos de NAb se asocian a mayor severidad y riesgo de muerte en SCPH. (Bharadwaj, 2000)

• La transferencia pasiva de NAb de monos macacos inmunizados con vacuna ADN protejen a hamsters Sirios de muerte por ANDV cuando los NAb se administran hasta 5 días después de la infección por ANDV. (Custer, 2003)

• Los niveles de NAb a ANDV persisten por años luego del SCPH (Valdivieso, 2006)

• En Fiebre Hemorrágica Argentina, el uso de plasma inmunede pacientes convalescientes de la infección disminuyó la letalidad de 20% a 1% in acute disease (Maiztegui, Lancet, 1979)

P Vial, 2017 _35

Neutralizing Antibody Titer in HCPS

1000

2000

3000

-2 -1 0* 1 2 3 4 5 6

1

9 8

9 86 1 3

1

1

1110

6

52

2

Neutralizing

Antibody

Titer

Day of illness (0 = day of hospitalization)

Severe

Mild

* P=0.00003 on

Day 0

Neutralizing Antibody Titer in HCPS

Al ingreso al hospital, los pacientes que evolucionan en forma más benigna tienen una concentración de anticuerpos neutralizantes significativamente más alta comparada a los pacientes que evolucionan con una enfermedad severa o fatal.

Este hallazgo sugiere que la inmunoterapia pasiva con anticuerpos neutralizantes específicos podría disminuir la severidad de la enfermedad. (Bharadwaj et al, JID, 2000).

Día

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Infección

con

virus

Andes

muerteAdministración de suero de Rhesus

Macaques vacunados con vacuna Andes virus

DNA (RG/AND-M)

(Custer, Journal of Virology, 2003;18: 9894-9905).

Efecto de la administración de anticuerpos neutralizantes

Andes virus/modelo hamster Sirio

P Vial, 2017 _37

(Custer, Journal of Virology, 2003;18: 9894-9905).

Días post-infección Muertes Protección %

Controles 8/8 0

3 1/8 88

4 0/4 100

5 0/4 100

6 5/8 38

9 3/4 25

Efecto de la administración de anticuerpos neutralizantes

Andes virus/modelo hamster Sirio

P Vial, 2017 _38

CASOS TRATADOS vs. NOTRATADOS

Tratados No tratados

Sitios estudio*

2008-2012

Chile

2008-2012

p

OR

(95%

CI)

Mismos sitios*

2005-2012

p

OR

(95%

CI)

MUERTES 4 63

0.34

(0.12-0.99)

18

0.41

(0.13-1.34)

TOTAL 29 199 66

0.049Letalidad (%) 14% 32% 27% 0.15} }

P Vial, 2017 _39

CASOS PLASMA INMUNE vs. CASOS

ESTUDIO METILPREDNISOLONA

plasma inmune

Casos Tratados

Estudio

Metilprednisolona * p

OR

(95%

CI)

MUERTES 4 20

TOTAL 29 60

letalidad (%) 14% 33% 0.05 0.32 (0.10-1.00)} }

Ensayo clínico 2003-2010.

30 metilprednisolona, 30 placebo

Sin diferencias significativas en eficacia

Vial P y col, Clin Infc Dis 2013, 57:943-51

P Vial, 2017 _40

Casos tratados vs no tratados

*Hospital Valdivia, Clinica Alemana de Santiago, Hospital Puerto Montt, Clinica Las Condes, Clinica Santa

Maria, Hospital Padre Hurtado

Terapia con plasma inmune para el SCPH por virus Andes

P Vial, 2017 _17

SOFA <8 Immune plasma(+)

SOFA >8 Immune plasma(+)

SOFA <8 Immune plasma(-)

SOFA >8 Immune plasma(-)

p=0.11

p=0.15

SEGURIDAD

• No se observaron efectos adversos serios

asociados con la administración de

plasma

P Vial, 2017 _42

OFF-PROTOCOL TREATMENT

Treated

Study sites*

2008-2013

Untreated

Chile

2008-2013

P OR (95%CI)

DEATHS 6 76

0.32

(0.13- 0.78)

TOTAL 45 232

CFR (%) 13% 36%} }

0.008}

P Vial, 2017 _20

PORCENTAJE CASOS CON CARA VIRAL DETECTABLE

8 8 8 8 8 8

7

76

5 6

2929

29 2726 27

26 26

25

24

220

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

RT

-PC

R p

osi

tivo

(%)

TIEMPO

plasma

WBC

colaboradores a lo largo de Chile

CHARACTERISTICS OF CASES IN METHYLPREDNISOLONE AND IMMUNE PLASMA PROTOCOLS AT BASELINE

Methylprednisolonestudy

Immune plasma study

p

(n = 60) (n=29)

Age (years) Median (quartiles) 40.4 (30.5-50.4) 33.0 (21.5-43.5) 0.09

Sex male N (%) 42 (70%) 15 (52%) 0.11

Days from symptoms initiation and enrollment

Median (quartiles)

6 (4-8) 7 (5-8) 0.45

PaO2*/FiO2** Ratio

Mean (DS)

187.0 (97.7) 201.4 (112.5) 0.60

Intubation N (%) 14 (23%) 8 (28%) 0.79

Shock† N (%) 24 (40%) 11(38%) 1.00

Platelet count x103/ul Mean(SD) 61.3 (39.2) 67.5 (37.9) 0.48

SOFA¶ scoreMean (SD) 7.02 (0.50) 6.00 (0, )55 0,17

Vial, 2013.

Prevalencia anticuerpos anti-virus Andes y Seoul en humanos Chile, ENS 2003

area N Hanta

(ambos)

Andes Seoul

Urbana 2470 0.43 0.14 0.29

Rural 511 1.13 1.10 0.04

Minsal, PUC, UDD-CAS - 2005