acciones farmacolÓgicas sobre el eje … · vasodilatación coronaria epicárdica dependiente del...
Post on 11-Oct-2018
219 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
387
CAPÍTULO 13
ACCIONES FARMACOLÓGICAS SOBRE EL EJE RENINA-
ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
Hemos visto en el Capítulo 4 como se forma la Angiotensina II (Ang II)y el papel que le cabe a la
Enzima Convertidora de la Angiotensina (ECA). Es muy importante la participación de la Ang II en la
fisiopatología de la insuficiencia cardiaca (IC) así como de la hipertensión arterial (HTA), por lo cual
se ha intentado suprimir o atenuar su influencia a través de drogas que interfieran con su formación o
con la trasmisión de sus señales por medio de inhibidores de renina o de la ECA, o bloqueando los
receptores de Ang II.
Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiot ensina (IECAs)
El primer IECA usado fue el teprotide, que casi de inmediato fue suplantado por el captopril.
Inicialmente la doga fue destinada al tratamiento de la hipertensión arterial (HTA), mostrando singular
eficacia[1]; poco tiempo después se comprobó que además mostraba importantes efectos
beneficiosos en el manejo de la IC .
Luego del teprotide y el captopril han ido apareciendo nuevas formas químicas de IECA, que
actualmente ocupan un lugar preeminente en el tratamiento de la HTA y la IC. Los IECA se han
mostrado además como de gran valor en la prevención de la remodelación posinfarto de miocardio,
en la aterosclerosis y en patología vascular..
Producen dos efectos principales: 1) Impiden la formación de la Ang II y por ende los efectos
hormonales que produce la misma, como vasoconstricción, facilitación simpática, estimulación de
secreción de aldosterona y de vasopresina, retención de sodio y agua, efectos mitogénicos y
profibróticos; y 2) Evitan la lisis de la bradikinina (BK) que realiza la ECA (también llamada Kininasa
II); la BK produce vasodilatación arterial y venosa, aumento de óxido nítrico (NO) y del EDHF
(Endotelial Derived Hyperpolarizing Factor)[2], aumento de prostaciclina (PGI2), antiagregación
plaquetaria, reducción de hipertrofia miocítica y de fibrosis miocárdica. Esto indicaría que en la HTA
los beneficios de los IECA son mediados por la BK: la administración experimental en pacientes
hipertensos de icatibant (HOE 140), inhibidor selectivo del receptor B2 de BK, provoca una
significativa atenuación del efecto hipotensor del captopril[3]. Los IECAs han logrado prolongar la
supervivencia y mejorar la tolerancia al ejercicio en pacientes con disfunción cardiaca, pero la
mortalidad anual asociada con la IC severa permanece por arriba del 40% y aun en las formas
clínicas leves la mortalidad a 4 años es del 40%[3-7]
.
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
388
En la IC clínica y en la experimental los IECA disminuyen las cargas ventriculares[8-14]
, atenúan la
actividad simpática[15]
, e intervienen en el remodelado ventricular y vascular[8,12,16-20]
.
Mecanismos de acción y efectos de los IECA
Henein[8]
ha propuesto los siguientes mecanismos para explicar la acción favorable de los IECAs
en pacientes con IC, sobre la tolerancia al ejercicio y el pronóstico:: a) Reducción de la poscarga b)
disminución de la presión auricular ; c) mejoría de la función de bomba con la vasodilatación, y d)
remodelado favorable.
Se ha pensado que la inhibición de la ECA aumenta la vasodilatación dependiente del flujo y
mediada por el endotelio (shear stress) por
medio de la BK[21-24]
, que a su vez activa la
producción de óxido nítrico (NO) y de
prostaciclina (PGI2). Pero hay alguna
controversia acerca de la importancia potencial
de la BK en las respuestas hemodinámicas a los
IECA’s y en los efectos beneficiosos
estructurales y funcionales cardiovasculares.
Aproximadamente el 20% de los efectos
hipotensores de los IECA pueden deberse a la
BK. Tabla 13-I . La BK por medio del NO regula
el consumo de oxígeno miocárdico. También incrementa la sensibilidad a la insulina por: 1) aumento
de la captación de glucosa por la vasodilatación, y de permeabilidad vascular, más prevención de
rarefacción capilar; 2) aceleración de la oxidación plasmática de glucosa; y 3) reducción de la
producción endógena de glucosa. Además la BK es un importante mediador de la producción de
activador tisular del plasminógeno por las células endoteliales. La inhibición de la ECA mejora la
vasodilatación coronaria epicárdica dependiente del endotelio, pero no la que es independiente[25].
Los efectos beneficiosos de los IECA se vincul an con la inhibición del SRA y con la
vasodilatación, pero también con mejor sensibilidad de barorreceptores, menor frecuencia de
arritmias y menor activación neurohumoral, y de all í menor mortalidad. Pero
fundamentalmente con la disminución de la presión d e llenado ventricular izquierdo, en reposo
y en ejercicio.
Zhu y col.[26]
estudiaron los niveles del ARN mensajero del receptor AT-1, en un modelo
experimental en la rata, y vieron que estos estuvieron transitoriamente elevados después de un
infarto agudo de miocardio (IAM) inducido por ligadura coronaria, alcanzando un pico 24 hs. después.
La expresión de AT-2 aumentó de forma similar. La expresión de ECA comenzó a aumentar 2
semanas después del IAM alcanzando un pico a las 3 semanas. El tratamiento a largo plazo con un
IECA limitó el tamaño del infarto, previno la hipertrofia cardíaca, y mejoró la función. Encontraron que
el tratamiento con IECA o con un antagonista de AT-1 mejora la función y el metabolismo cardíaco;
Tabla 13-I. IECA: Mecanismos hipotensores 1. Vasodilatación ( ���� de la Resistencia Vascular Periférica) y reversión hipertrofia vascular 2. Modulación y regulación de actividad S NS: ���� liberación de N-A 3. ���� liberación de ET -1 por el endotelio 4. ���� formación de bradikinina , NO, Ang (1 -7) Y prostaglandinas 5. Flujo renal ���� y > Natriuresis 6. Inhibición de insulina (efecto de ret ención de Na+)- Regulación ���� receptor AT.1
7. ���� liberación de aldosterona 8. ���� liberación vasopresina 9. ���� de la sed
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
389
éste también mejora con baja dosis de IECA, en dosis que no previenen hipertrofia ventricular (HV) o
hipertensión arterial (HTA). Además es muy importante el efecto de los IECA atenuando la actividad
simpática cardíaca[26-28]
. En pacientes con cardiopatía isquémica e IC los IECA disminuyen la
recurrencia de angina de pecho e IAM, las internaciones por enfermedad isquémica y la frecuencia de
revascularización por angioplastia o bypass[29,30]. Disminuyen la hipertrofia vascular, atenúan la
aterosclerosis e influyen sobre mortalidad[30].
Aspectos farmacológicos de los IECA .
Los distintos integrantes del grupo de los IECA producen efectos clínicos marcadamente
similares. De acuerdo al ligando que se une al medio zinc de la ECA, se clasifican en[31,32]: 1)
conteniendo sulfhidrilos; 2) conteniendo carboxilos y 3) conteniendo fosfinilos.
Dentro de los sulfhidrilos están el alacepril y el captopril. El alacepril es un prodroga, siendo su
activo metabolito el captopril. El captopril es considerado como el “patrón áureo” (gold standard) y
no está disponible en nuestro país. Se usa en dosis de 25 mg, 2 a 3 veces diarias, y tiene una vida
media de 2 hs, pero con dosis sucesivas los efectos se mantienen 3 a 8 hs. Es parcialmente
metabolizado en el hígado y excretado por la orina
Dentro de los del grupo carboxilo se encuentra el benazepril (hidroclorhidrato), cuya dosis inicial
es de 10 mg y la de mantenimiento 20-40 mg/d . Es una prodroga y su metabolito activo (conversión
en el hígado) es el benazeprilat (200 veces más potente que el benazepril)[33], cuyo pico de
concentración – luego de dosis oral – se alcanza a la hora. Tiene una vida media plasmática de 11
hs, Se liga a proteínas el 95%. La FDA ha aprobado su uso en la HTA. En el Benazapril Heart Failure
Study Group se obtuvo reducción de la mortalidad y mayor tolerancia al ejercicio en pacientes con IC
luego de 12 semanas, con una dosis promedio de 12 mg[34]. Puede ser usado también combinado a
amlodipina.
El cilazapril , también del grupo carboxilo, es metabolizado en el hígado formándose el metabolito
activo cilazaprilat. Después de una dosis inicial de 2,5 mg aparece efecto hipotensor a las 1-2 hs, con
su pico a las 6 hs, y que dura 8-12 hs. Tiene una vida media terminal de 30-50 hs (pese a ello las
dosis no se acumulan) [32]. Las dosis deben reducirse al 25-50% en caso de insuficiencia renal (IR).
El maleato de enalapril es una prodroga no sulfhidrílica que necesita convertirse en su forma
diácido que es el enalaprilat [32] para ser activa; es la primera del grupo de prodrogas en ser
disponible clínicamente, y es la más intensamente probada en el tratamiento de la IC[1]. La dosis
inicial es de 5 mg, aunque en IC puede ser de 2,5 mg. La dosis diaria es de 10-40 mg, en una o dos
tomas. El nivel pico plasmático se alcanza a las 3-4 hs de la dosis. Aproximadamente el 40% del
enalapril se convierte en enalaprilat. Después de una dosis única de 20 mg la concentración de
enalaprilat a las 2-4 hs es de 70 ng/ml, cayendo a 20 ng/ml a las 12 hs (son necesarios 10 ng/ml para
inhibición de ECA). La vida media de acumulación es de ~11 hs, y la vida media de eliminación es de
~6 hs. La dosis diaria en HTA va de 5 a 40 mg, en una toma (pero se ha visto que 10 mg/x2/d da
mejor control que 20 mg en una toma)[1]. En IC los protocolos estándares indican dosis de 10 mg 2
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
390
veces por día. Las dosis de enalapril deben reducirse a la mitad cuando el clearance de creatinina
está debajo de 30 ml/min/m².
El lisinopril es una lisina no sulfhidrílica análoga al enalaprilat. Su dosis inicial es de 10 mg/día
mientras que la dosis diaria es de 20-40 mg/día. Su biodisponibilidad es del 6-60% y no es afectada
por los alimentos. La respuesta antihipertensiva inicial se presenta en 1 hora, alcanzando su pico a
las 6 horas, y su efecto dura 24 horas. La vida media de eliminación es ~12 horas. No es
metabolizado y es eliminado exclusivamente por vía renal. En caso de IR su dosis debe reducirse a
2,5-7,5 mg/día. Lisinopril ha sido intensamente investigado en los estudios ATLAS (Assessment of
Treatment with Lisinopril and Survival) y ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to
Prevent Heart Attack Trial)(en este último se le han adjudicado efectos neurológicos adversos.: 15%
de exceso de ACV, que asciende al 40% en raza negra)
El ramipril es una droga no sulfhidrílica potente cuyo metabolito activo es el ramiprilat. La forma
farmacéutica es de comprimidos de 1,25; 2,5 y 5 mg, siendo la dosis iniclal de 2,5 mg.. Como se verá
mas adelante el estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evluation) aconseja la dosis de 10 mg
en horas vespertinas. La droga se absorbe con una biodisponibilidad del 60%, y las concentraciones
pico se alcanzan a la hora de administrada, y la respuesta pico ocurre a las dos horas y dura 24
horas. Es metabolizado en hígado. La vida
media de eliminación es de 13-17 hs.; y en
caso de IR se prolonga a casi 50 horas.
Debe reducirse la dosis en un 50% cuando
el clearance de creatinina es
<50ml/min/m².
En un estudio en 43.316 pacientes
realizado en Canadá[35], se compararon los
efectos sobre mortalidad de enalapril,
captopril y ramipril en pacientes añosos
con IC. La conclusión fue que cuando se
prescribe IECA a los pacientes debe
considerarse que hay un 10-15 % mayor
mortalidad con captopril o enalapril, que con ramipril.
Trandolapril es un ester etilo no sulfhidrílico, prodroga del trandolaprilatl. Está disponible en
comprimidos de 1, 2 y 4 mg y se lo encuentra también en combinación con el verapamil (estudio
INVEST= International Verapamil Trandolapril Study). Se inicia el tratamiento habitualmente con 1-2
mg/día. La biodisponibilidad es del 10% y su absorción no es afectada por los alimentos. Tiene primer
paso hepático. Las concentraciones piso de la droga aparecen entre las 2 y 12 horas y la duración de
sus efectos es de 24 horas, aunque puede alcanzar semanas. La vida media de eliminación es de 16-
24 horas.
El perindopril es la prodroga no sulfhidrílica del IECA perindoprilat, de larga acción. Su dosis
habitual es de 4-8 mg/día[32]. La respuesta incial se observa en 1,5 hs y tiene su pico a las 3-7 hs..
HOPE HOPE –– CurvasCurvas KaplanKaplan--MeierMeier..EstimaciónEstimación del del puntopunto final final compuestocompuesto ((MuerteMuerte cvcv,,
IM o stroke en IM o stroke en loslos gruposgrupos Ramipril y placebo.
0
0.05
0.1
0.15
0.2
0 500 1000 15000
Días seguimiento
% o
f P
acie
nte
s
Ramipril
Placebo
N Engl J Med, January 20, 2000N Engl J Med, January 20, 2000
P<0.001
Figura 13-1. Estudio HOPE
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
391
Una dosis única tiene una duración de acción de 24 hs. Su biodisponibilidad es del 75% y no debe ser
administrado con alimentos. Es metabolizado por el hígado. La vida media de eliminación es de 3-10
hs, el clearance depende en un 75% de la eliminación renal. Su dosis debe ser disminuida en un 50-
75% cuando el clearance de creatinina <50 ml/min. Ha sido investigado en los estudios EUROPA
(EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril), PROGRESS (Perindopril protection
against recurrent stroke study) y ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac OutcomesTrial),
fundamentalmente como hipotensor, aunque también como prevención primaria.
El HOPE [36] revolucionó en su momento la práctica cardiológica por sus concluyentes resultados,
netamente favorables en el sentido de prevención. Véase la disminución porcentual de pacientes que
alcanzaron el punto final combinado de muerte cardiovascular, ACV o IAM, en el grupo Ramipril
comparado con el grupo Placebo, en Tabla 13-II.
En el HOPE se reclutaron 9.297 pacientes mayores de 55 años, con evidencias de enfermedades
vasculares y/o diabetes y algún otro factor de riesgo cardiovascular, y de los que se conocía que no
presentaban disminución de la Fr.Ey o IC, fueron
aleatorizados a ramipril (10 mg/día) o placebo
durante un seguimiento de 5 años (media). El
estudio fue interrumpido prematuramente ante
resultados netamente favorables. Los resultados
sobre los puntos finales primarios y secundarios
pueden verse en las Tablas 13-II y 13-III . Estos
comprendieron una reducción de riesgo del 32 %
para el ACV, 20% para el IAM y 26% para la
muerte cardiovascular, aparte de reducciones en
puntos finales secundarios, como
revascularización y aparición de IC. Los
resultados fueron particularmente impactantes en
los pacientes diabéticos. Los resultados del
HOPE mostraron que bajar la presión arterial es
seguro y beneficioso, aunque esté en valores normales, especialmente cuando existen factores de
riesgo. El tratamiento con ramipril se asoció con riesgo reducido de paro cardiaco, de neuropatía
diabética, y también de aparición de diabetes, en los hasta ese momento libres de la enfermedad [36-
38].
En un estudio basado en la población del HOPE, Arnold y col.[39] señalaron que en la población del
HOPE (9.297 pacientes) hubo 951 que llegaron al punto final de: muerte atribuible a IC; internación
por IC; iniciación de IECA ; o desarrollo de signos típicos de IC. Estas manifestaciones se asociaron a
riesgo de muerte 4,01 veces mayor (p<0,0001). La frecuencia de aparición de IC se incrementó
grandemente en pacientes con enfermedad coronaria, hipertrofia ventricular, microalbuminuria, edad
avanzada y diabetes. El ramipril redujo la IC de nueva aparición de 11,5% a 9,0 %, y la tasa de IC en
Tabla 13-II. HOPE, resultados p.final secund.
Punto final
Ramipr Placebo RR P
Revasc. 16,6 18,6 0,84 <0,001
Intern.x AI 12.2 12.4 0,98 0,68
Compl. DM
6,2 7,4 0,84 <0,003
Intern. x IC
3,3 3,8 0,87 0,19
IC 9,2 11,7 0,77 <0,001
Paro card 0,8 1,2 0,63 0,03
Peor angina
23,8 26,2 0,89 0,003
Nueva DM 3,7 5,3 0,68 0,002
AI+ECG↓ 3,9 4,0 0,96 0,72
AI: Angina inestable; DM: Diabetes Mellitas; IC: In suficiencia Cardiaca; ECG ↓: cambios del ECG
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
392
aquellos pacientes con presión arterial por arriba de la media (139 mms Hg), comparados con los por
debajo de ésta. Tabla 13-III.
El estudio SECURE (Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated with
Ramipril and Vitamin E)[40] fue un subestudio del HOPE; en el que se evaluaron por ecografía en 732
pacientes con enfermedad vascular o diabetes y con/más un factor de riesgo, los efectos del ramipril
y la vitamina E sobre la progresión de la aterosclerosis carotídea. El punto final del sub-estudio fue la
pendiente de progresión anual del espesor medio de la íntima (relación íntima-media carotídea); esta
media fue 0,0217 mms/año en el grupo
placebo, 0,0180 mms/año en el grupo baja
dosis de ramipril y 0,0137 mms/año en el
grupo alta dosis de ramipril (P=0,033). La
vitamina E no mostró efectos sobre la tasa de
progresión del espesor íntima-media carotídeo.
O sea que la administración a largo plazo
de ramipril redujo la tasa de progresión de
la aterosclerosis carotídea .
Los resultados del HOPE y del SECURE indican que los IECA tienen efectos directos sobre los
vasos sanguíneos, más allá de los hemodinámicos.(ver también más adelante). También en la
población del HOPE se ha constatado el efecto preventivo favorable del ramipril sobre la
microalbuminuria, tanto en diabéticos como en nodiabéticos[41].
En el estudio ASCOT [42] por primera vez un tratamiento combinado (perindopril + amlodipina)
redujo el riesgo de mortalidad por toda causa (comparado con la combinación atenolol+tiazida), en
pacientes con hipertensión arterial, sin distinción
de grupos (diabéticos, mayores de 60 años,
obesos, fumadores, con disfunción renal, con
síndrome metabólico). Lo resultados de ese
estudio sugieren fuertemente que los efectos
protectores de los IECA van más allá de la
regulación de la presión arterial. La combinación
de trandolapril con verapamil, en el estudio
INVEST(INternational VErapamil SR-
Trandolapril STudy)[43], no ha mostrado
resultados comparables, haciendo suponer un
efecto vinculado a la droga (perindopril) y no a la
clase (familia) de drogas..
Los IECA aumentan el VM y reducen la
resistencia periférica sistémica asi como la presión de capilar pulmonar de wedge. Producen
dilatación arteriovenosa balanceada y disminución de la retención de sodio y agua al interferir con la
síntesis de aldosterona En la IC reducen los sintomas y signos.Tabla 13-IV
Tabla 13-III. HOPE, resultados en IC
Circunstancia Droga Pl’bo RR P Toda IC 9,0 11,5 0,77 <0,0001
IECA x IC 5,2 7,0 0,72 <0,0001
Internac x IC 3,0 3,5 0,87 NS
IC Fatal 0,5 0,6 0,88 NS Semiol. IC 2,5 2,6 0,95 NS Muerte cv + IC 13,4 17,4 0,76 0,0001
Tabla 13-IV. Efectos de los IECA 1) Neurohormonales Reducción de la transformación Ang I en Ang II Acumulación de bradiquinina Disminución de liberación de aldosterona Disminución de liberación de vasopresina Inhibición hiperactividad simpática Aumento tono parasimpático 2) Hemodinámicos Vasodilatación con disminución de resistencia periférica Disminución de poscarga, con aumento de VM disminución de estrés parietal 3) Sobre remodelamiento Antimitogénico Antifibrótico Mejoría cargas hemodinámicas ventriculares 4) Antiarrítmicos 5) Antiinflamatorios 6) Antitrombóticos y fibrinolíticos
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
393
Estos estudios han puesto sobre el tapete la posibilidad de intervenir preventivamente, además de
terapéuticamente, con los IECA. Sin embargo el estudio SCAT (The Simvastatin/Enalapril Coronary
Atherosclerosis Trial)[44] , que estudió 460 pacientes comparando los efectos del enalapril con los de
simvastatín, encontró ausencia de efectos antiateroscleróticos del primero aunque si del último.
Estudiando la influencia de los antagonistas del SRA (IECA y BRA) sobre la incidencia de
Diabetes mellitus (DM) en un metaanálisis de trece “trials” con 93.451 pacientes[45], se encontró que
esas drogas redujeron las posibilidades (“odds”) de desarrollar DM en un 26%. Apareció DM en el
7,1% de los pacientes tratados con IECAs o BRAs y en el 9% de los tratados con placebo u otras
drogas. El número de pacientes necesario de tratar durante 4,8 años para prevenir 1 caso de DM fue
46.
En el modelo murino de síndrome de Alport (trastornos del metabolismo del colágeno IV, que
llevan a fibrosis renal), se ha observado efecto antiproteinúrico y antifibrótico del ramipril mediado por
regulación hacia abajo del TGF-β1, y se ha propuesto el uso del IECA en la prevención de las
consecuencias del síndrome en humanos[46].
Se ha observado que el quinapril administrado por vía oral suprime la actividad de la ECA en el
Sistema Nervioso Central después de tratamiento crónico[47]
. Esta inhibición tiene poderosa influencia
sobre el contenido de vasopresina, que sabemos está involucrada en la regulación cardiovascular.
Quiere decir que los efectos de los IECA sobre el SNC contribuyen a la eficacia del tratamiento. La
experiencia con el uso clínico de los IECA muestran que los efectos no se hacen aparentes sino
después de varias semanas de tratamiento. Aproximadamente el 65% de los pacientes con IC severa
experimentan mejorías con estas drogas.
Podría haber algún efecto del enalapril sobre la función diastólica. En pacientes con disfunción VI
sistólica severa y dilatación progresiva el enalapril es capaz de prevenir o revertir la tendencia a
esfericidad ventricular (remodelación dañosa). Los IECA disminuyen la proliferación de fibroblastos, la
HVI y la dilatación ventricular, a través de la BK. Jugdutt y col.[48] han demostrado en perros que el
tratamiento prolongado con enalapril después de IAM produce reducción de la precarga ventricular,
aunque no de la postcarga. La menor carga diastólica se asocia con disminución de elementos de
remodelación tales como expansión, adelgazamiento de zona infartada, HV, dilatación progresiva, y
abombamiento regional con formación de aneurisma. No hay cambios de la frecuencia cardiaca o del
doble producto. El enalapril a 6 meses se asocia con disminución del contenido de colágeno de la
cicatriz del infarto de miocardio (IM) aparte de otros beneficios sobre remodelamiento y función[49,50].
Los mecanismos de estos efectos beneficiosos del enalapril serían: 1) Disminución de las cargas
por dilatación arterial y venosa; 2) mejor circulación colateral: 3) reducción de la injuria por reperfusión
y del tamaño del IM; 4) reducción de la actividad de la ECA circulante y de neurohormonas
cardiotóxicas; 5) reducción de la actividad local de la ECA y de factores de crecimiento miocíticos y
fibroblásticos. En el modelo usado por Jugdutt no se vio aumento marcado de la actividad del SRA
(explicable por la acción antagónica del PNA). La acción del inhibidor sobre la ECA local explicaría la
disminución de la Ang II local y de factores de crecimiento miocíticos y fibroblásticos.
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
394
En la Tabla 13-IV se han agrupado los
efectos generales de los IECA, y en la 13-V los
efectos protectores renales.
Tienen además efectos sobre el estrés
oxidativo: tanto el captopril como el quinapril
disminuyen la producción de radicales libres[51].
En experiencias con el IECA quinaprilat se ha
demostrado que mejora el flujo sanguíneo
miocárdico en pacientes con enfermedad
coronaria crónica estable[52]. En la IC hay
aumento de los niveles plasmáticos de N-A, y
del comando adrenérgico[53]
. Como hemos visto
el tratamiento crónico con IECA de la IC se acompaña de una reducción de la descarga simpática
central. Guazzi y col.[54]
han señalado que la inhibición de la ECA con enalapril mejora la difusión
alvéolo-capilar en IC, y que la droga provoca vasodilatación pulmonar y aumento del volumen capilar,
efectos ambos que son bloqueados por los inhibidores de la ciclooxigenasa. La limitación de la
capacidad de difusión es un importante mediador de la sintomatología provocada por ejercicio
en la IC. El enalaprilat aumenta el control barorreceptor arterial y cardiopulmonar de la actividad
simpática en la IC. El aumento de las influencias inhibitorias se asocia con disminución en la
descarga simpática y puede contribuir a los efectos beneficiosos de los IECA [55]
.
Los efectos de los IECA
sobre los niveles de Ang II
dependen del grado de
respuesta de la secreción de
renina. Todos los IECA
disminuyen Ang II, aumentan
Ang 1-7 y aumentan la renina
plasmática. Cuando hay
grandes aumentos de los
niveles de renina a
consecuencia de los IECA se
produce aumento de la Ang I y
de sus metabolitos. Ang I
puede producir altos niveles de Ang II a través de ECA no inhibida o de otros caminos alternativos,
atenuando así el efecto de la reducción de la Ang II. Esto constituye el escape de la ECA y puede
contribuir a la reducción de eficacia de los IECA cuando son usados crónicamente. Quiere decir que
los IECA con mayor poder de supresión a nivel tisular son los más importantes determinantes de
protección renal[33].
CONSENSUS ICONSENSUS ICumulative Probability of Death in the Placebo Cumulative Probability of Death in the Placebo
and Enalapril Groupsand Enalapril Groups
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Months
Cu
mu
lativ
e P
rob
ab
ility
of
De
ath
Placebo
Enalapril
40% 40% reductionreductionp=0.002p=0.002
31% 31% reductionreductionp=0.001p=0.001
CONSENSUS Study GroupCONSENSUS Study GroupN Eng J Med 1987N Eng J Med 1987
Figura 13-2. Resultados del CONSENSUS (New Engl J Med, 1987)
Tabla13-V. Efectos protectores renales de los IECA
� Restitución presión-natriuresis � Inhibición reabsorción tubular de Na + � Disminución de Presión arterial � Disminución producción aldosterona � Disminución de proteinuria � Mejor perfil lipídico � Disminución de flujo renal � Disminución de fracción filtración � Disminución de resistencia vascular
renal � Disminución cicatrización y fibrosis � Disminución estrés oxidativo y radicales
libres
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
395
Evidencias (Ensayos clínicos) que avalan el uso de los IECA en la IC
El CONSENSUS I[9]
(Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study I), es el primero de
una serie de ensayos multicéntricos aleatorizados que fueron a evidenciar los beneficios del
tratamiento con IECA de la IC. Se reclutaron 253 pacientes con IC de clase IV (NYHA), con edad
promedio de 70 años, que recibieron al azar enalapril o placebo (sumados a tratamiento convencional
de digital y diuréticos, y nitratos en 50%). Las tasas de mortalidad con el tratamiento convencional a 6
meses y a 12 meses fueron 44% y 54% respectivamente. Pero el grupo que recibió enalapril mostró
una reducción del riesgo de mortalidad a 6 meses y a 12 meses de 40% y 31% respectivamente. En
pacientes con IC progresiva la reducción de mortalidad fue del 50%. No se observaron diferencias
con respecto a Muerte Súbita (MS). Figura 13-2
Se observó mejoría significativa de clase funcional con enalapril, así como disminución de la
cardiomegalia radiológica y de medicaciones[56]
.
En el año 1999 los Investigadores del CONSENSUS comunicaron los resultados del seguimiento
durante 10 años de los pacientes del estudio original[57]. Hubo un período inicial de tratamiento de
duración promedio de 6 meses después del cual el
enalapril se mostró efectivo. La efectividad se mantuvo
por lo menos durante 4 años. La conclusión fue que la
mortalidad por IC en casos severos se reduce
significativamente con enalapril. En promedio el efecto
beneficioso se mantiene por varios años y el tiempo de
supervivencia se prolonga en un 50% (de 521 a 781
días).
En el V-HeFT II (Second Vasodilator Heart-Failure
Trial)[58]
- se comparó el enalapril con hidralazina mas
dinitrato de isosorbide y se demostró que se logra mayor disminución de la mortalidad con enalapril
(33,6% al año, 28,2% a dos años, 14,4 a tres años, y 10,3% a 4 años). Fueron más beneficiados los
pacientes con miocardiopatía dilatada que los con enfermedad isquémica. Además se observó
disminución de la frecuencia de MS. Figura 13-3
En estudios del SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) se ha estimado que se puede
prolongar la vida en un promedio de 9 meses con la adición de enalapril a la terapéutica establecida
de digital y diuréticos[30,59]
. En el estudio se habilitaron dos ramas: Prevención y Tratamiento. En el
SOLVD Prevención[30]
se estudiaron pacientes asintomáticos con Fr.Ey. ≤ 35%. Los pacientes fueron
randomizados a recibir placebo (2.117) o enalapril (2.111) en dosis de 2,5-20 mg/día, en doble ciego,
con un seguimiento de 37,4 meses. Hubo 334 muertes por toda causa en el grupo placebo y 313 en
el grupo enalapril y por causa cardiovascular en 298 vs 265, respectivamente (indicando una no
significativa reducción del riesgo de muerte del 12%). Considerando los pacientes en los cuales se
desarrolló IC clínica y los que murieron, y combinándolos se observó que el número de estos casos
05
101520253035404550
1 año 2 años 3 años 4 años
EnalaprHidr +dni
Figura 13-3
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
396
fue menor en el grupo enalapril, con una reducción de riesgo del 29% (p = 0,001). Además menos
pacientes del grupo enalapril fueron hospitalizados por IC o murieron por la misma causa, con una
significativa reducción de riesgo del 20% (p = 0,001). La conclusión fue que el enalapril reduce la
incidencia de IC y de subsecuentes hospitalizaciones y también hay una tendencia a menor número
de muertes. Durante el seguimiento a cuatro años el tratamiento con enalapril disminuyó el riego de
aparición de IC clínica y de hospitalizaciones en un 37 y 36% respectivamente. En el SOLVD
Tratamiento[59] (2.568 pacientes) el enalapril redujo la mortalidad por toda causa en 16%, y por IC
progresiva en el 22%, sin efectos sobre MS. La conclusión fue que cuando se tratan 1.000 pacientes
con IECA durante tres años se previenen 50 muertes prematuras y 350 internaciones. No se encontró
disminución de mortalidad estadísticamente significativa cuando la Fr.Ey. estuvo entre 30 y 35%. La
disminución de mortalidad en este grupo se debió exclusivamente a disminución de muerte súbita
(MS), sugiriendo una explicación de los beneficios logrados no basada en la vasodilatación. La
mayor prolongación de sobrevida con enalapril se observa en aquellos pacientes con más baja
Fracción de Eyección.
Otros estudios sobre la acción beneficiosa de los IECA en la IC se han realizado en pacientes que
han padecido un IAM. Son el SAVE (Survival and Ventricular Enlargement)[7]
, usando captopril; el
AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy)[6]
y el AIREX (continuación del AIRE, AIRE Extension)[60]
,
ambos con ramipril; y el TRACE(Trandolapril Cardiac Evaluation)[61]
.
En el Fosinopril Heart Failure Study Group se estudiaron 241 pacientes de ambos sexos con IC
clase II-III a los cuales se les administró fosinopril (10/20 mg/día) o placebo en doble-ciego durante 24
semanas[62]
. Los objetivos finales fueron el cambio de la duración en ejercicio máximo en banda sin-
fin y la presentación de síndromes clínicos indicativos de empeoramiento de la IC (muerte, abandono,
internación, necesidad de mayor suplemento de diuréticos, emergencias), o no. Los pacientes
recibían concomitantemente diuréticos pero no digital. Se vió mejoría del tiempo de ejercicio en
treadmill en el grupo fosinopril. Fue más frecuente la mejoría de clase funcional con fosinopril que con
placebo. La mayoría de los tratados con fosinopril (66%) permanecieron libres de eventos clínicos
indicativos de empeoramiento de la IC. Los síntomas de disnea, fatiga y disnea paroxística nocturna
mejoraron , y el edema mostró tendencia a mejoramiento. Estos beneficios clínicos no requirieron
tratamiento digitálico concomitante. El fosinopril tuvo un aceptable perfil de inocuidad. Un estudio
similar, el FEST(Fosinopril Efficacy/Safety Trial)[63]
, que estudió a 308 pacientes, obtuvo resultados
similares. En ambos estudios no se lograron mejorías porcentuales significativas de la supervivencia.
En un subestudio del SOLVD se analizó el efecto del enalapril - en 333 pacientes del brazo
“prevención” y en 129 del “tratamiento” - sobre la N-A plasmática y la actividad de renina plasmática
(ARP), y en un subgrupo sobre el Péptido natriurético atrial (PNA) y la vasopresina , al inicio y a 4 y
12 meses de seguimiento[64]
. Los participantes en “tratamiento” tenían niveles de neurohormonas
significativamente más altas de los del brazo “prevención”. En el “tratamiento” los que tomaron
enalapril tuvieron un mayor descenso de N-A que el grupo placebo ( p = 0,08). Es de destacar que en
el SOLVD se ha estudiado la significación pronóstica de los niveles plasmáticos de N-A, ARP y PNA
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
397
en pacientes con disfunción VI asintomática, y se ha llegado a la conclusión que el aumento de
niveles de N-A en esos pacientes predice mayor mortalidad general y cardiovascular y desarrollo de
cuadros clínicos relacionados con aparición clínica de IC o de síndromes isquémicos agudos.
Sugieren que la modulación de
la liberación de N-A podría
mejorar el pronóstico y/o
reducir la mortalidad.
Como resumen, de acuerdo
los distintos ensayos clínicos
realizados, debe concluirse
que los IECA son ciertamente
beneficiosos en la IC y que es mandatoria su indicación terapéutica.
McKelvie, McConachie y Yusuf[66] señalaron, en 1994: “Ahora tenemos datos concluyentes de que
los IECA reducen la mortalidad, morbilidad, y síntomas en pacientes con baja fracción de eyección
y/o IC. De tal forma los IECA deben ser usados en forma rutinaria en tales pacientes mientras no
existan claras contraindicaciones. El uso rutinario de IECA llevará a la prolongación de la
supervivencia y a reducción en el número de internaciones por IC y eventos isquémicos. La reducción
de costos asociada con la prevención de esos eventos es probable que compense sustancialmente
los gastos que ocasione el uso de esta terapia. De tal forma, los IECA deben ser prescriptos tan
pronto como sea posible en los pacientes con disfunción ventricular izquierda.
Se puede decir, en conclusión, que ha sido plenamente demostrado que los IECA mejoran los
síntomas de IC, y que también mejoran la capacidad para ejercicio, tal como señalaron Narang,
Swedberg y Cleland[67]
, en un metaanálisis donde se estudiaron 35 ensayos randomizados que
comprendieron a 3.411 pacientes. Willenbrock y col. han observado, en pacientes con IC, mejorías
del desempeño cardíaco en los ejercicios isométricos[68]
.
Un efecto importante de los IECA es el que ejercen sobre el estrés oxidativo, al bloquear la
producción de ROS (Reactive Oxygen Species) por la Ang II (mediada por NADPH). Es interesante
señalar que evitando el estrés oxidativo en roedores por medio de los IECA, se logra aumento de la
supervivencia y disminución de los cambios que provoca el envejecimiento[69].
Precauciones con el tratamiento de la IC con IECA
Hay algunas contraindicaciones o situaciones que obligan a precauciones para el uso de los IECA,
tales como : hipotensión arterial preexistente, estados hiperreninémicos (la estenosis arterial bilateral
de las arterias renales), la estenosis aórtica combinada con EC, la diuresis aumentada con
hiponatremia, la hiperpotasemia y enfermedad renal significativa preexistente. Los pacientes que
tiene depleción de volumen y sobre todo si son hiponatrémicos, tienen predisposición especial a
hipotensión arterial con la droga. Los IECA pueden tener efectos perjudiciales sobre la función renal
en la IC al disminuir la tasa de filtración glomerular[70]
. La disfunción renal es más frecuente en
pacientes añosos, con IC severa y sobre todo aquellos con enfermedad renal preexistente[71].
Garg y Yusuf [65], en una revisión de ensayos clínicos sobre el uso terapéutico de los IECA en la IC, enco ntraron que estas drogas producen una significativa reducci ón en la mortalidad total, y en la combinación mortalidad u hospitalización. Beneficios similares se vieron con distintos IECA, aunque los datos se basaron fundamentalmente en estudios con enalapril, captopril, ramipril, quinap ril y lisinopril. Los pacientes con mas baja Fr.Ey. apare ntan tener los mayores beneficios. Los efectos mas grandes se vieron a los tres meses y continuaron al proseguir el trat amiento
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
398
Una forma de insuficiencia renal aguda causada por los IECA aparece generalmente al iniciarse el
tratamiento con la droga, pero puede presentarse aun después de meses o años de medicación[72].
Se asocia con hiperkalemia y se produce cuando la presión de perfusion renal no puede mantenerse
(por disminución de la PA) o cuando la tasa de filtración glomerular es muy dependiente de la
angiotensina. Son premonitores de esta disfunción la hipotensión preexistente y las bajas presiones
de llenado ventricular. La filtración glomerular depende fundamentalmente de la Ang II cuando hay
disminución de volumen líquido extracelular, cuando hay estenosis vásculo-renales bilaterales o
estenosis vascular renal de un riñón único o dominante, e en los trasplantados renales. En una
revisión de Onuigbo[73] se señala que los IECA y los BRA causan frecuentemente empeoramiento de
la función renal en pacientes con Enfermedad Renal Crónica (ERC), en oportunidades irreversible,
por lo cual se necesita mayor cuidado con respecto a su uso, especialmente en ancianos hipertensos,
con probable nefropatía isquémica hipertensiva. Debe tenerse especial cuidado cuando los
medicados con IECA son estudiados radiológicamente con contrastes iodados (es aconsejable
suspenderlos 2 a 4 días antes o durante el procedimiento).
Hay autores que señalan una interacción negativa de la aspirina con los IECA[74-76]. Se ha visto
pérdida de los efectos hemodinámicos centrales de los IECA con el uso de aspirina. Como
contrapartida en un estudio en 11.575 pacientes realizado por Leor y col.[77], sobre aspirina y
mortalidad en pacientes tratados con IECA, el uso de aspirina (<260 mg/día) se asoció con menor
mortalidad que el tratamiento sin la droga. Estos hallazgos contradicen los estudios que sugieren
atenuación de los efectos beneficiosos de los IECA cuando se usa aspirina.
El estudio WASH (Warfarin or Aspirina Study in Heart Failure Trial), reclutó a 279 pacientes.
Mostró tendencias a peor evolución y a un significativo riesgo de internación por IC en el grupo
aspirina, comparado éste con los grupos warfarina o placebo[78]. Su población de escaso número
limita los alcances de sus conclusiones.
En el subestudio sobre alteraciones cognitivas del Cardiovascular Health Study (CHS), realizado
en hipertensos sin IC se compararon IECA y otros hipotensores con respecto a la presencia de
demencia. No se observó mayor frecuencia de demencia con los IECA, aunque si se vió que los IECA
activos en el Sistema Nervioso Central tuvieron un 65% menos declinación de los puntajes 3MSE
(Modified Mini Mental State Exam) luego de un año de tratamiento, Son activos captopril, fosinopril,
lisinopril, perindopril, trandolapril y zofenopril, mientras que inactivos benazepril, enalapril, quinapril y
ramipril[79].
Dosis aconsejables de los IECA
Se ha planteado el interrogante sobre si la dosis de IECA en el tratamiento de la IC debe ser alta.
Por ejemplo en el CONSENSUS[5]
la dosis de enalapril fue de 40 mg/día en 2 tomas, en el V-HeFT II [59]
fue de 20 mg/día en una toma, y en el SOLVD[60]
de 20 mg/día en dos tomas, es decir dosis altas.
El estudio ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival), sobre 3.164 pacientes
de clase funcional II-IV y con Fr.Ey. =<30%, ha demostrado que las dosis altas de lisinopril (32,5-35
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
399
mg), si bien no disminuyen más la mortalidad que las dosis bajas (2,5-5 mg), provocan una
significativa reducción de la incidencia de la combinación de muerte y reinternación[80]
.
Si se comparan los resultados de “altas dosis” del ATLAS con las usadas en los ensayos CIBIS II,
con bisoprolol, MERIT-HF con
metoprolol, y RALES con
espironolactona, (ver más adelante y
Cap. 14)), sus beneficios son
extremadamente modestos. De tal
forma, más bien se debe pensar en
añadir bloqueantes beta-adrenérgicos
antes que en incrementar la dosis del
IECA. Y en casos de IC severa el
agregado de espironolactona también
evitará recurrir a grandes dosis de
IECA.
Por las razones expuestas Nicklas, Cohn y Pitt[81] consideran que no se deben usar dosis mayores
de aquellas probadas como efectivas en estudios de mortalidad en IC controlados por placebo:
enalapril 10 mg 2 veces por día, captopril 50 mg 3 veces por día y lisinopril 10 mg por día.
El estudio NETWORK[82]
no demostró relación entre dosis de enalapril y evolución clínica, usando
dosis de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg en cada caso 2 veces diarias, o sea 5 mg/día, 10 mg/día y 20 mg/día,
durante 6 meses.
Para Jorde y col.[83] las dosis de IECA recomendadas no inhiben completamente a la enzima,
efecto que si puede conseguirse doblando las mismas. Sharpe y Swedberg[84] y Massie[85] proponen
altas dosis de mantenimiento para los distintos IECA en el tratamiento de la IC (Ver Tabla 13-VI).
La optimización de la dosificación de los IECA puede mejorar importantemente las tasas de
internación y bajar significativamente los costos de atención de los pacientes con IC[86]. La Agency for
Health Care Policy and Research (AHCPR) así como las guías de AHA/ACC[87]y el ACTION-HF[88]
recomiendan una dosis de enalapril ≥ 20 mg/d o su equivalente como tratamiento de primera línea en
IC.
Efectos colaterales de los IECA(Tabla 13-VII)
El primero de los IECA, el captopril, pareció en un principio que producía una serie de efectos
perniciosos colaterales, pero después se vio que algunos de estos estaban vinculados a las dosis
utilizadas. Se relataron por ejemplo la aparición de neutropenia sumamente grave, aún fatal,
enfermedad renal progresiva con proteinuria en aumento, rash dérmico, pérdida del gusto y
angioedema. Actualmente la neutropenia es rara. El angioedema permanece como un riesgo serio
aunque muy infrecuente; incidencia sería de alrededor del 0,4-0,7%. Se presenta como edema
subcutáneo de la cara, lengua, faringe y glotis[1]. La frecuencia de presentación del angioedema
Tabla 13-VI. IECA y dosis diarias aconsejadas
IECA Dosis inicial
Dosis mantenimiento.
Benazepril 2,5/d 5-10 x 2
Captopril 12,5 x 3 25-50 x 3
Enalapril 2,5/d 10-20 x 2
Lisinopril 2,5/d 20-40/d
Perindopril 2/d 4-8/d
Quinapril 5/d 10-20 x 2
Ramipril 1,25-2,5/d 5-10 x 2
Cilazapril 2,5-5/d 20-40/d
Trandolapril 2/d 4-8/d
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
400
adquiere relevancia cuando se considera que en EEUU hay 40 millones de pacientes medicados con
IECAs, o sea que se presenta en ~200.000[89] personas tratadas (predominantemente de raza negra) .
Es importante saber que si bien la reacción se presenta precozmente, al iniciar el tratamiento, en
algunos casos puede aparecer hasta años después.
El efecto colateral más frecuente es la tos seca, persistente y molesta, que se presenta en
aproximadamente el 3-22% de los casos[1], más comúnmente en mujeres, obligando en
oportunidades a suspender el tratamiento. Es probable que se debe a los niveles aumentados de BK,
razón por la cual los bloqueadores del receptor de
Ang II (BRAs) no producirían ese indeseable
efecto. Hay quienes sostienen que la tos se mejora
en algunos casos puntuales incrementando la
dosis del IECA, dado que podría ser una
manifestación de insuficiente tratamiento. Otros
sugieren cambiar de inhibidor como forma de
superar el problema.
La hipotensión arterial es un efecto colateral
adverso que dificulta la iniciación del tratamiento o
la optimización de dosis, sobre todo en ancianos, o
en hiponatrémicos. Se presenta en pacientes con
IC avanzada, tratada con altas dosis de diuréticos.
El uso de pequeñas dosis iniciales de IECA, o
evitando transitoriamente el uso de diuréticos, puede permitir mantener la terapéutica. Cuando se
dispone de captopril, que es de corta vida media, las pequeñas dosis con controles cada 2-4 hs de la
presión arterial permiten establecer la dosificación adecuada. Con enalapril la hipotensión aparece 4-
5 horas después de la primera dosis. Ha sido dicho que el perindopril no provoca descenso tensional
con primera dosis.
La IR es común en la IC y el empeoramiento de la función renal es un frecuente efecto colateral
del tratamiento con IECA. Es conveniente entonces el control seriado de la creatininemia. Los IECA
tienden a incrementar el potasio sérico a través de la reducción de la liberación de aldosterona. Por
eso deben tenerse precauciones con el uso de espironolactona en casos severos de IC (usar dosis
pequeñas de 25 mg/d y hacer controles de laboratorio repetidos.
Uso de los IECA en el remodelado luego de IAM, y co mo prevención secundaria
Una desfavorable evolución del IAM es la remodelación ventricular con aumento del volumen
ventricular. La dilatación es en principio un mecanismo de adaptación, y se presenta en
aproximadamente en el 30% de los infartos. De ese porcentaje el 20% muestra progresión de la
dilatación que lleva a la IC; de allí el uso de los IECA para el tratamiento y/o prevención de la IC.
En el estudio SAVE[7]
, usando en pacientes con IAM captopril (3 a 16 días después del IAM),
asintomáticos con Fr.Ey. =<40%, se observó una reducción de mortalidad del 19% y una significativa
Tabla 13-VII. SOLVD: Efectos colaterales de
Enalapril en IC,
Efec.colateral. Enal. P’bo Valor P
Hipotensión 14,8 7,1 <0,0001
Hiperazoemia 3,8 1,6 <0,0001
Tos 5,0 2,0 <0,0001
Fatiga 5,8 3,5 <0,0001
Hiperkalemia 1,2 0,4 0,0002
Angioedema 0,4 0,1 <0,05
Retiro de droga 15,2 8,6 <0,0001
Total 28,1 16,0 <0,0001
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
401
reducción de la aparición clínica de IC. Resultados similares aunque menos significativos se
obtuvieron en el GISSI-3[90]
(Gruppo Italiano per lo Studio della Supravvivenza nell' Infart Miocárdico-3)
y el ISIS-4[91]
(International Study of Infarct Survival-4). Tanto en el SOLVD[30,60,65,92]
como en el
SAVE[7,93]
hubo disminución de la incidencia de IAM en aquellos medicados con IECA por su
disfunción cardíaca.
Es decir que los IECA ocupan un lugar importante en la prevención de la IC en caso de pacientes
que han sufrido un IAM, como se ha señalado en el estudio AIRE (The Acute Infarction Ramipril
Efficacy)[6]. Se debe fundamentalmente a la acción de la droga, contrarrestando los efectos del
remodelado ventricular y probablemente mejorando la supervivencia. En Tabla 13-VI se enlistan
estudios en los que se ha usado IECA, tanto para la prevención secundaria como para el remodelado
ventricular o para tratamiento del IAM, asi como para el tratamiento de la IC crónica. Se ha pensado
que existen diferencias en los resultados cuando la administración del IECA en el IAM es hecha
precozmente. De allí se han suscitado varios ensayos multicéntricos que han estudiado ese
aspecto[94]. En el CONSENSUS II se trataron 6090 pacientes usando enalaprilat endovenoso dentro
de las 24 horas de producido el IAM. Al mes y al cabo de 6 meses no hubo diferencias con respecto a
mortalidad entre el grupo con la droga y el placebo[95]. O sea que el tratamiento precoz, dentro de las
24 hs de iniciación del IAM no mejoró la supervivencia en los 180 días de seguimiento. El estudio se
terminó prematuramente por
esa causa.
En el estudio ISIS-4 [91]
se
reclutaron 58.050 pacientes con
sospecha de IAM asignados en
forma aleatorizada a captopril o
placebo (aparte recibieron
nitratos y magnesio) admitidos
dentro de las 24 horas del inicio
del IAM, para evaluar los
efectos sobre morbilidad y
mortalidad a 5 semanas.
Captopril redujo la mortalidad a
5 semanas en 7,19% (p=0,02). Ni los nitratos ni el magnesio cambiaron las cifras de mortalidad. La
disminución del riesgo de mortalidad del 7,19% a las 5 semanas implica una diferencia de 4,9 ± 2.2
menos muertes por cada 1000 pacientes tratados por un mes, pero este beneficio absoluto podría
ascender a 10 muertes menos en subgrupos con infarto previo o IC severa. El beneficio sobre
mortalidad se mantuvo a 12 meses (5,4 ± 2,8 casos menos por 1000 tratados en 12 meses.
En el GISSI-3 hubo un reducción de riesgo del 11%, usando lisinopril (5 mg per os) y trinitrato de
glicerilo en 18.895 pacientes , administrados dentro de las 24 horas del inicio del IAM[96]
. También se
observó el efecto de lisinopril precoz en el IAM (dentro de las 24 hs) en pacientes con diabetes
Tabla 13-VIII. "Trials" de IECA en IAM: Prevención secundaria y remodelamiento. NE: No especificado; NS no significativo Estudio Droga N°pac Durac. RR% P
ACE IMIC[97] IECA 100.000 30 d 7 0,004 AIRE[6] Ramipril 2.006 15 m 27 0,002
AIREX[61] Ramipril 603 3 a 36 0,002
CATS[100] Captopril 298 3m NE <0,05
CCS-1[98] Captopril 13.634 1 m NE NS CONSENS. II[95] Enalapril 6.090 6 m NS Susp.
ECCE[102] Captopril 208 4 s NE NS GISSI 3[90] Lisinopril 6.405 6 s 11 0,03
HEART[103] Ramipril 352 14 d NE <0,05
ISIS 4[91] Captopril 58.050 5 s 7 0,02
SAVE[7] Captopril 2.331 42 m 19 0,019
SMILE[99] Zofenopril 1.156 1 a 29 0,018
TRACE[62] Trandolap. 1.749 4 a 22 0,001
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
402
mellitus, obteniéndose una marcada reducción de la mortalidad a 6 semanas (30% vs 5%) y a 6
meses (20% vs 0%). Las evidencias que hemos destacado, juntamente con la del SAVE[7,93]], la del
TRACE[62], y la del HOPE[37-40], permiten decir que los IECA son fundamentales en el manejo del
paciente diabético con un IAM.
El estudio ACE IMIC (Angiotensin-converting-enzyme Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative
Group)[97]
pacientes, provenientes de los estudios CONSENSUS-II, GISSI-3, ISIS-4 y CCS-1(Chinese
Cardiac Study-1)[98]
. Los resultados permitieron arribar a las siguientes conclusiones: 1) Los IECA
deben ser instituidos de inmediato durante la fase aguda del IAM, juntamente con la medicación de
rutina; 2) Los beneficios se observan durante los primeros días del IAM, indicando que no son
consecuencia de acción favorable sobre la remodelación; 3) Los beneficios son mayores en los
subgrupos de mas alto riesgo. El riesgo y la contraindicación de los IECA es la hipotensión arterial
marcada, como puede verse en ancianos. En este meta-análisis se ha calculado una disminución de
la mortalidad para los primeros 30 días del 7% (2p <0,004). En la Tabla 13-VIII se observa la
Reducción de Riesgo de muerte de estos estudios.
En el SMILE[99]
(Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation Study) 1.556 pacientes con
IAM recibieron zofenopril o placebo y luego de 6 semanas se observó una reducción de Riesgo
Relativo de la combinación de muerte o IC grave del 34% (p = 0,018). La mortalidad al año fue menor
en el grupo zofenopril que en el control (Reducción de riesgo 29%, p=0,011). Hubo también reducción
de la incidencia de IC grave en pacientes con IAM de cara anterior que tuvieron tratamiento de
reperfusión.
En el CATS (Captopril and Thrombolysis Trial) se investigaron 298 pacientes[100] . El estudio
investigó los efectos del captopril administrado conjuntamente con la trombolisis. Se observó, a los 12
meses, una significativa menor incidencia de dilatación ventricular y progresión hacia IC, comparando
con placebo, sobre todo en pacientes con IAM de mediano tamaño. Hubo disminución de incidencia
de episodios isquémicos posinfarto.
El estudio ECCE (Effects of Captopril on Cardiopulmonary Exercise Parameters)[102]
estudió 208
pacientes con IAM, y se observó el desarrollo de IC (midiendo consumo de O2) en 4 semanas, en
tratados con captopril. Se observó una disminución significativa del riesgo de la combinación muerte
y/o IC de más del 10% (p = 0,03).
El SAVE[7,93]
mostró como efectos del captopril reducción de la necesidad de hospitalización por
IC del 22%, y con respecto a mortalidad del 19% (resultados estadísticamente significativos).
En el TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation Study)[62,102]
se estudiaron 1.749 pacientes
sobrevivientes de IAM a los que se administró trandolapril (vs. placebo) desde los 3-7 días de iniciado
el cuadro. En el seguimiento a 4 años se vio que el tratamiento con trandolapril reduce las tasas de
muerte, mortalidad cardiovascular, muerte súbita y progresión a IC severa.
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
403
En el estudio HEART[103]
(Healing and Early Afterload Reducing Trial), en 352 pacientes con IAM
de cara anterior, usando precozmente ramipril (llegando a la dosis de 10 mg) se obtuvo buen efecto
sobre remodelado y recuperación de la Fr.Ey..
El estudio AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy)[6,104]
investigó a 1.986 pacientes con IAM e IC,
quienes fueron asignados al azar a placebo o ramipril 2,5 mg dos veces al día, pasando a las 48 hs a
5 mg dos veces al día. Se hizo un seguimiento de 15 meses (mínimo de 6 meses), y el objetivo
primario fué la mortalidad por toda causa y el objetivo secundario una mezcla de: tiempo transcurrido
hasta el primer nuevo episodio (muerte, progresión a IC severa/resistente, IAM o stroke). Se buscó
además un grupo en el que la mayoría había recibido un diurético o un vasodilatador alguna vez
antes del IAM. No se estudió Fr.Ey. En determinados casos la terapéutica comenzó a los 3-10 días
después del IAM.. Hubo una marcada reducción de la mortalidad del 27% (I.C. 95%, 11-40%; p =
0,002).
El estudio AIREX[61]
fue una extensión del AIRE, y reclutó 603 pacientes provenientes del mismo.
Se los siguió por un mínimo de 42 meses y un promedio de 59 meses. Al terminar el estudio hubo
muerte por toda causa en el 38,9% de los 301 que recibieron placebo y en 27,5% de los 302
pacientes que recibieron ramipril, representando una RRR(Reducción Relativa de Riesgo) del 36%
(p=0,002) y una RAR (Reducción Absoluta de Riesgo) del 11,4%. Esos resultados indican que la
administración de ramipril a pacientes con IC después de infarto de miocardio proporciona un gran y
sostenido beneficio.
Foster, Johnson, Barilla y col.[106]
encontraron en pacientes que habían padecido un IAM, y que
presentaron una Fr.Ey. <40%, que el tratamiento con IECA mejora la función ventricular en el caso
de: 1) disminución de la relación entre masa y volumen de la cámara ventricular; 2) disminución de la
relación entre espesor de pared y volumen ventricular del miocardio no infartado; y 3) aumento del
estrés de pared de fin de sístole. Estos hechos indican que ante el uso de IECA el VFD
significativamente incrementado no es balanceado por un aumento de masa ventricular o del espesor
de pared, señalando hipertrofia inadecuada; pero pese a lo señalado, la Fr.Ey mejoró
sustancialmente son el IECA. ¿Podrá ser entonces que los IECA aumenten la sensibilidad al calcio de
las miofibrillas ?. Este es uno de los aspectos que deberán investigarse en el futuro.
El estudio CARMEN (Carvedilol Ace inhibitor Remodelling Mild CHF EvaluatioN)[106] fue el primer
estudio en comparar en pacientes con IC los efectos de un IECA (enalapril) sobre la remodelación
ventricular, con un bloqueante beta-adrenérgico (carvedilol). Se reclutaron 572 pacientes, en su
mayoría de Clase funcional II (NYHA). La combinación de las drogas mencionadas produjo una
reducción del Indice del VFS de VI en 18 meses de aproximadamente 6 ml/m² (P<0,002). La
mortalidad fue similar en los grupos de tratamiento. Este estudio sugiere que la combinación de un
bloqueante beta con un IECA es la mejor opción para la mayoría de los pacientes. (Los bloqueantes
beta adrenérgicos se estudian en el Cap.14)
Flather, Yusuf, Köber, Pfeffer y col. [107], en un meta-análisis de los estudios
SAVE,AIRE,TRACE y SOLVD, publicado en el año 2.000, señalaron: “En pacientes con
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
404
disfunción ventricular izquierda después de IAM, hu bo una disminución del 28% de las tasas
de muerte, infarto de miocardio e internaciones en aquellos tratados con inhibidores de la
ECA. La Reducción Relativa de Riesgo implica la pre vención de por lo menos un episodio en
70 pacientes por cada 1.000 pacientes tratados. Los mayores beneficios se vieron en los
enfermos con más baja Fr.Ey. Los beneficios de los IECA se observan fundamentalmente en
los infartos grandes, proclives a dilatación ventri cular. Los resultados beneficiosos de los
IECA no se modificaron por la administración de asp irina. Se observó un efecto favorable
aditivo en el tratamiento cuando se usaron IECA en pacientes que estaban recibiendo beta
bloqueantes. Este y otros trabajos demuestran palma riamente que el uso de los IECA después
de IAM aporta claros beneficios a un amplio espectr o de pacientes…”
En un estudio observacional de Aronow, Ahn y Kronzon[108], 196 hombres y 281 mujeres con IM
previo y disfunción ventricular izquierda asintomática (Fr.Ey. ≤ 40%) fueron seguidos
prospectivamente, observándose la incidencia de nuevos episodios coronarios y de IC, y su relación
con la medicación que mantenían. El 22% recibió solamente bloqueantes beta-adrenérgicos (BB), el
19% solamente IECA, el 28% BB más IECA, y el 31% ninguna de las dos drogas. Hubo una
reducción de nuevos episodios coronarios del 25% con tratamiento con sólo BB, del 17% con sólo
IECA y del 37% con el tratamiento de BB más IECA. Hubo una significativa reducción del desarrollo
de IC del 41% con solamente BB, del 32% con sólo IECA, y del 60% con la combinación BB con
IECA.
Efectos antiateroscleróticos de los IECA
Anticipándose a estudios posteriores Kiowski, Sutsch y Dosseger [109]
sugirieron en 1996 que los
IECA pueden reducir la incidencia de reinfarto al prevenir la ruptura de placa y la formación de
trombo. A través de un meta-análisis que abarcó a distintos ensayos (CONSENSUS, SOLVD, V-
HeFT, SAVE, AIRE, SMILE) afirmaron que los IECA son efectivos no solamente porque mejoran
los síntomas sino también porque previenen la progr esión de la disfunción ventricular,
reducen la mortalidad y probablemente estabilizan e l proceso aterosclerótico.
Los "trials" HOPE, MICRO-HOPE, SECURE, EUROPA y PEACE, aunque no referidos
estrictamente a IC, se relacionan con la posibilidad de efecto antiaterosclerótico de los IECA.
El HOPE [37,39,40,42,110]
, ha demostrado en forma concluyente que el ramipril reduce el riesgo de
muerte cardiovascular, infarto de miocardio y ACV. Además: 1) disminuye la necesidad de
revascularización; 2) disminuye el desarrollo de nueva IC; 3) disminuye la presencia de nefropatía
diabética; 4) disminuye los nuevos diagnósticos de diabetes. Los efectos favorables no serían
consecuencia de la acción hipotensora del ramipril, aunque se asemejan a los obtenibles con
hipotensores en pacientes hipertensos..
El MICRO-HOPE [39] ha sido un subestudio del HOPE, para evaluar el efecto del ramipril en la
evolución cardiovascular y microvascular de pacientes con diabetes mellitus. En el se seleccionaron
3.577 pacientes mayores de 55 años de edad, con diabetes e historia de enfermedad cardiovascular,
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
405
que recibieron hasta 10 mg diarios de ramipril y 400 UI/día de vitamina E, en un seguimiento a 4,5
años (el estudio fue suspendido por el Consejo Asesor en función de los evidentes beneficios de la
droga). El ramipril bajó el riesgo del punto final combinado (IM, stroke, muerte cardiovascular) en un
25% (IC 95% 12%-36%, p=0,0004); IM en 22%(p=0.01); stroke en 33%; muerte cardiovascular en
37%(p=0,0001), revascularización en 17%; y nefropatía manifiesta en 24%(p=0.027). También se
redujo la tasa de aparición de IC (p=0,019). Es decir que el ramipril fue beneficioso para prevención
de episodios cardiovasculares y nefropatía manifiesta, más allá de su efecto hipotensor, mostrando
propiedades protectoras vasculares y renales en diabéticos.
También hemos mencionado al SECURE[41], subestudio del HOPE que muestra que el ramipril
previene la progresión de la ateroesclerosis carotídea[35].
El estudio EUROPA[111] (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable
coronary Artery disease) reclutó 12.218 pacientes con enfermedad coronaria de 24 paises de Europa,
los que fueron asignados al azar a 8 mg/d de perindopril o placebo. El 64% había tenido un IM previo,
el 61% tenía evidencias angiográficas de enfermedad coronaria, el 55% había sido revascularizado.
No presentaron IC o disfunción ventricular. De esa población fueron asignados al azar 6.110 a
perindopril (8 mg una vez por día) y 6.108 a placebo. El punto final primario combinado fue
mortalidad total, IM no fatal, angina inestable y paro cardiaco con reanimación exitosa. El 12% de los
pacientes eran diabéticos. Los del
grupo perindopril alcanzaron el
punto final primario en un 20%
menor que el grupo placebo (P =
0.0003)[9].
En el PEACE[112] (Prevention of
Events with Angiotensin-Converting
Enzyme inhibition trial) se
investigaron 8.290 pacientes con
enfermedad coronaria y Fr.Ey.>40%,
asignados al azar a trandolapril (4
mg/d) o placebo durante 5 años, con
control a doble-ciego; los pacientes
recibían tratamiento convencional con aspirina, hipolipemiantes, bloqueantes beta-adrenérgicos y
antagonistas cálcicos. El punto final primario fue mortalidad cardiovascular, IM no fatal o
revascularización. El seguimiento fue de 4,8 años (promedio). La hipótesis era que los pacientes con
enfermedad coronaria estable y función ventricular normal o ligeramente disminuida obtienen
beneficios por el agregado de IECA a la terapia moderna convencional. La incidencia del punto final
primario fue del 21,9% en el grupo trandolapril y de 22,5% en el grupo placebo (P=0,43; no
significativa). La conclusión final fue que no obtuvieron evidencias de que la añadidura de IECA
aporte ulteriores beneficios disminuyendo muerte por causas cardiovasculares, o infarto de
miocardio, o revascularización
RENINARENINA
Catepsina.Quimasa.
CAGE
RECEPTOR ATRECEPTOR AT11
VASOCONSTRICCIONRETENCION SAL/AGUA
REMODELACION
ANTIPROLIFERACIONANTIPROLIFERACIONDIFERENCIACION CEL.DIFERENCIACION CEL.REPARACION TISULARREPARACION TISULAR
VASODILATACIONVASODILATACIONDIURESIS/NATRIURESISDIURESIS/NATRIURESISANTIANTI--REMODELACIONREMODELACION
RECEPTOR ATRECEPTOR AT22
ECAECA
IECA
RECEPTORBK II
ON
BRABRAAngiotensina II
Angiotensina I
Angiotensinógeno
Bradicinina
ProductosProductosInactivosInactivos
Willebheimer R. et alEurHeart J 1999;20:997
Figura 13-4. Formación de Ang II. Vias habituales y alternativas, Receptores. IECA y BRA. Bradicinina y ON
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
406
Bloqueadores del Receptor de la Ang II ( BRA) La angiotensina (Ver Capítulo 4) ejerce su acción a través de receptores específicos: el receptor
AT-1 y el receptor AT-2. Los AT-1 se encuentran en la corteza y médula de las suprarrenales, en el
cerebro, riñón, músculo liso vascular y corazón[113-116]
; mientras que los receptores AT-2 se
encuentran en tejidos fetales y su número disminuye después del nacimiento, encontrándose en los
mismos órganos que los AT-1. .En la Tabla 13-IX se resumen los efectos protectores de los IECAs y
BRAs.
El receptor AT-1, de la familia de los
GPCR (G Protein Coupled Receptor),
recibe a la Ang II, y por medio de la
proteína Gq activa la fosfolipasa C-
β quien va a hidrolizar al
fosfatidilinositol-difosfato generando
inositol-trifosfato (IP3) y diacilglicerol.
En el músculo liso vascular la hidrólisis
de la fosfolipasa C-γ se produce por
medio de tirosina. El IP3 provoca
aumento de entrada de Ca2+
en la
célula, mecanismo que aumenta la
contractilidad. En la rata se han
descripto dos isoformas del receptor
AT-1 : AT-1a y AT-1
b , siendo la primera la predominante en el MLV , corazón y pulmón e hipotálamo .
El primer antagonista del receptor AT-1
descubierto fue el losartán, molécula no
peptídica. Actualmente se conocen además, el
valsartán, el irbesartán, el telmisartán, el
eprosartan, el candesartán cilexetil y el
olmesartan medoxomil, mas algunos otros aún
sin nombre químico, en Fase I o II de
investigación
Estos inhibidores del receptor AT-1 o
antagonistas del receptor de Ang II han sido
introducidos en la práctica como hipotensores,
siendo más reciente su uso en el tratamiento de la IC. Actualmente se los denomina en inglés ARB
(Angiotensin Receptor Blocker), o ARA (Angiotensin Receptor Antagonist), y en nuestra exposición
los llamaremos BRA (Bloqueadores del Receptor de Angiotensina) . Comparten con los IECA efectos
protectores cardíacos (Tabla 13-X ) como lo señalan Huber y col.[115]
.
Tabla 13-IX. Efectos protectores de los IECA y BRA[109].
1. Vasodilatadores Reducción de la Presión arterial Disminución de poscarga
2. Antiproliferativos Disminución crecimiento celular Reducción remodelado ventricular Reducción remodelado vascular Reducción crecimiento matriz extracelular
3. Antiadrenérgicos 4. Natriuréticos 5. Reducción de precarga (venodilatación) 6. Antitrombóticos y fibrinolíticos (sólo los IECA) 7. Activación de AT.2
Antagonismo de proliferación neointimal Antagonismo de hipertrofia ventricular
Tabla 13-X. Actividades mediadas por AT.1 y AT.2[117]
Receptor AT.1 Receptor AT.2 *Vasoconstricción *Síntesis/liberación aldosterona *Reabsorción renal de Na + *Crecimiento cardiaco *Proliferación CMLV *Facilitación actividad SNS *Aumento actividad SNS *Liberación vasopresina *Disminución flujo renal *Inhibición renina
*Estimula apoptosis *Antiproliferativo *Diferenciación, desarrollo embriológico *Crec. células endoteliales *Vasodilatación
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
407
Los IECA producen acumulación de BK, la cual estimula la producción de NO y de PGI2, que es
responsable de la tos y del edema angioneurótico. Al disminuirse la transformación de Ang I en Ang
II, desaparece la retroalimentación negativa de la Ang II sobre la renina, con lo cual hay mayor
producción de Ang II que vuelve a niveles normales. Cuando se utiliza a los BRA se produce aumento
de Ang II, por lo que se ha pensado que ese exceso podría activar a los receptores AT.2. Es decir
que tanto con los IECA como con los BRA hay niveles normales o algo elevados de Ang II.
Los inhibidores de AT-1 bloquean los efectos cardiovasculares de la Ang II. Ver Tabla 13-X ,
tomada de Johnston y Risvanis[116]
.
Dickstein, Chang y col.[117]
han comparado los efectos de losartan y enalapril sobre el estado
clínico y el desempeño de ejercicio en pacientes con IC moderada o severa. No se presentaron
diferencias significativas en la capacidad para eje rcicio (prueba de caminata de 6 minutos),
estado clínico (índice disnea-fatiga) y activación neurohumoral (evidenciable por niveles de N-A,
PNA). Los resultados que obtuvieron sugieren que ambas drogas son de comparable eficacia y
tolerancia en el tratamiento a corto plazo de IC congestiva severa.
Pese a una misma reducción de la presión arterial, los IECA producen mayor reducción de PAI-1
que los BRA, en pacientes hipertensos con resistencia a la insulina[118].
Los BRA producen estimulación del receptor AT2, que puede ser menos beneficiosa que lo que ha
sido propuesto, dado que en algunas circunstancias puede ser perjudicial, al promover crecimiento,
fibrosis e hipertrofia, y producir efectos proinflamatorios y aterogénicos[119,120]. En ratones
transgénicos la sobreexpresión crónica de AT2 es causa de disminución de la contractilidad miocítica,
dependiente tanto de calcio y del pH como en respuesta a la Ang II. En humanos la sobreexpresión
de AT2 se asocia con mayor hipertrofia cardiaca, y se ha demostrado un papel crítico del mismo en el
desarrollo de miocardiopatía dilatada. Hay estudios que vinculan la ruptura de placa a aumento de la
MMP-1 consecutiva a estimulación del receptor AT2, y a apoptosis celular en la placa. Es también
probable que exista un incremento de PAI-1, a consecuencia de activación del receptor AT4, por parte
de los BRA. El losartan tiene un metabolito que inhibe a la COX-2, y asi la producción de PGI2. En
el estudio VALUE ( Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) se encontró que el
valsartan se asocia con un aumento significativo (15%) de infarto de miocardio (IM), comparado con
amlodipina, en pacientes hipertensos de alto riesgo. En el CHARM Alternative el candesartan se
asoció con un significativo incremento del 52% de IM comparado con placebo.
En el Losartan Pilot Exercise Study[121]
se observó buena tolerancia al losartan y efectos
similares - en relación a tolerancia al ejercicio - a los obtenidos con enalapril. Tanto el losartán como
el enalapril aumentan en forma similar el consumo pico de oxígeno y la tolerancia al ejercicio en los
pacientes con IC; además actúan sinérgicamente[122,123].
En el estudio ELITE I[124,125]
(Evaluation of Losartan in the Elderly ) se encontró que el losartán fue
superior a captopril en relación a efectos sobre: a) mortalidad total; b) mortalidad total y/o internación
por IC; y c) internación por cualquier causa; sin embargo esos puntos finales fueron secundarios,
siendo que el punto final primario estipulado era la tolerancia a las drogas investigadas. En ese
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
408
estudio apareció inesperadamente en el análisis estadístico una marcada menor mortalidad con
losartán comparado con captopril[122]
, resultado que fue comunicado pese a que la mortalidad no
había sido designada como punto final en el diseño del estudio. Este resultado tuvo amplia
repercusión, motivando cambios sustanciales en los tratamientos, sobre todo en ancianos. Pero dado
que por diseño el ELITE I no investigaba mortalidad, aunque en sus resultados aparecían
modificaciones sustanciales de la misma, motivó la realización del ELITE II [126], probablemente con la
idea de evaluar con estrictez estadística los resultados del ELITE I. Se reclutaron 3.152 pacientes con
IC, clase funcional II-IV, mayores de 60 años, y Fr.Ey. ≤ 40%, que fueron randomizados a captopril o
losartán. El seguimiento promedio fue 555 días. No se observaron diferencias significativas en
mortalidad por toda causa (11,7% losartan vs 10,4% captopril, mortalidad anual promedio) o MS o
paros cardiacos reanimados entre los dos grupos de tratamiento. Los pacientes del grupo losartán
tuvieron significativos menores efectos secundarios.
Según Di Bona el losartán mejora la regulación barorrefleja cardíaca de la actividad simpática
renal en pacientes con IC, con aumentada capacidad de excreción de cargas de sodio y agua[127]
.
Los BRA empleados aisladamente no consiguen los mismos efectos de los IECA y los IECA no
llegan a inhibir mas del 70% de la producción de Ang II, pues hay caminos alternativos de su
producción que no requieren la enzima; pero usando ambas sustancias conjuntamente teóricamente
se obtendrían efectos aditivos con beneficios significativos de la geometría ventricular y de la función,
y además modulación de la actividad neurohormonal[128]
.
De allí la idea de combinar los efectos de los IECA con la de los BRA, buscando una supresión
mas completa del SRA[129-131]
. Krombach y col.[130]
han combinado un BRA, el valsartán, con un IECA,
el benazaprilat, en un modelo de IC experimental por marcapaseo en el cerdo, y sus resultados
indican que en la IC en desarrollo la combinación de esas drogas disminuye la resistencia periférica y
mejora la distribución de flujo regional , en mayor grado que cada droga separadamente. Las drogas
combinadas confieren un singular beneficio en este tipo de IC (experimentalmente). El mismo grupo
de investigadores, cuya cabeza es Spinale[131]
, usando el mismo modelo experimental, han estudiado
si los efectos de los IECA en la IC en desarrollo se deben exclusivamente a la reducida activación del
receptor AT-1, y si la combinación de estas drogas con los BRA confiere mayores beneficios en el
síndrome. El marcapaseo crónico a frecuencia rápida provoca dilatación ventricular izquierda y falla
de bomba. El BRA no atenúa el grado de dilatación, y no mejora la fracción de acortamiento y el
volumen sistólico. Pero combinando el valsartán con el IECA se logra reducción de la dilatación
ventricular y mejoría de la función cardíaca (mejor fracción de acortamiento y mejor volumen
sistólico). Con ambas drogas disminuye la postcarga, como también la presión pulmonar. Se observa
disminución de la frecuencia cardíaca probablemente por reducción del tono simpático. Con respecto
a los niveles de N-A, el IECA causa una significativa reducción de sus niveles, pero no pasa lo mismo
con el BRA, que no muestra efectos sobre la N-A. Ninguna de las drogas separadamente tuvo
acciones inhibitorias sobre la endotelina que se muestra elevada en este tipo de IC, pero sí si son
administradas conjuntamente. La combinación de las drogas también produce efectos favorables de
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
409
descenso de la aldosterona. Spinale y col.[131]
demostraron, en el modelo mencionado, que el
bloqueo combinado con IECA y BRA normaliza la duración del potencial de acción miocítico y
produce efectos beneficiosos sobre la contractilidad del músculo cardíaco. Los BRA no reducen o
impiden la dilatación ventricular, mientras que los IECA atenúan la dilatación significativamente.
Significa que el valsartan o interviene favorablemente en el remodelamiento, pero si lo hace el IECA.
La conclusión final es que el valsartan no confiere efectos protectores similares a los de benazaprilat
con respecto a función y geometría ventriculares, pero que la combinación de ellos aporta
importantes beneficios adicionales[132]. Nuevos estudios de este grupo de investigadores[133]
,
demostraron que una baja dosis de BRA reduce las resistencias vascular sistémica, pulmonar y
coronaria. Cuando se pone al animal con IC en ejercicio la administración de dosis tanto bajas como
altas de valsartán provoca reducción de la resistencia coronaria. La dosis alta de valsartán durante
ejercicio causa reducción del flujo parenquimatoso pulmonar y muscular esquelético, e incrementa los
niveles plasmáticos de endotelína-1. Esto significa que la actividad elevada de los receptores AT-1 se
presenta tanto en reposo como en ejercicio. La mejoría del flujo miocárdico indica que éste está
reducido en este modelo experimental, sin necesidad de obstrucciones coronarias. Esta isquemia
relativa provocada por marcapaseo influye lógicamente sobre el desempeño del ventrículo. Serían
entonces los receptores AT-1 y la hiperactividad de la Ang II los responsables de este aumento de
resistencia coronaria. Se ha investigado con bajas dosis no hipotensoras para evitar el efecto
hemodinámico de la disminución de presión de perfusión sobre la circulación coronaria. El valsartán
(baja o alta dosis) no modificó el flujo renal o de músculos esqueléticos durante ejercicio.
Con el desarrollo de IC por marcapaso en el cerdo que venimos viendo, se ha observado
incremento importante de los niveles plasmáticos de endotelína, que se correlaciona con el grado de
aumento de la resistencia vascular pulmonar[133-136]
.
El RESOLVD[137]
(The Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction Pilot
Study) fue un ensayo sobre bloqueo neurohormonal en IC usando: como BRA al candesartan cilexetil;
y al IECA enalapril; más un bloqueante beta-adrenérgico, el metoprolol. Los objetivos primarios del
Estadio I fueron determinar la eficacia (a través de la prueba de caminata de 6 minutos) la inocuidad
del candesartan, por separado, o en combinación con enalapril, versus enalapril como única droga.
Los objetivos secundarios fueron determinar el efecto de las combinaciones mencionadas sobre las
neurohormonas, la función ventricular, los síntomas y la calidad de vida. En el Estadio II -con los
mismos objetivos - se observó el efecto de añadir metoprolol o placebo a las anteriores medicaciones.
Los pacientes reclutados fueron sintomáticos de clase funcional II-IV, con Fr.Ey. <40% y que podían
recorrer una distancia de caminata en 6 minutos de hasta 500 mts. Los resultados del RESOLVD I no
mostraron diferencias entre los grupos con una droga, con respecto a capacidad para ejercicio,
deterioro sintomatológico o calidad de vida; sin embargo el tratamiento combinado logró niveles más
bajos de aldosterona, mayor reducción de la presión arterial, mejoría de la Fr.Ey., disminución de la
dilatación cardíaca, y mayor reducción de ANP y de BNP, que lo que se consigue con las drogas por
separado. No hubieron diferencias significativas en mortalidad, empeoramiento de la IC o
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
410
internaciones. El RESOLVD II, o sea agregando metoprolol, mostró después de 6 meses buena
tolerancia de la droga pero sin mejoría alguna en la prueba de 6 minutos, clase funcional de la NYHA
o los puntajes de calidad de vida. Si se vio un significativo aumento de la Fr.Ey, y prevención de la
dilatación cardíaca con metoprolol[137]
. El RESOLVD fue interrumpido dos meses antes de
completarse debido a preocupaciones de su Comité de Seguridad Externa y Eficacia acerca del
aumento de mortalidad y morbilidad con la monoterapia con candesartán[138,139]. Los hallazgos
principales fueron la ausencia de apreciables diferencias entre los tratamientos con respecto a
desempeño de ejercicio, clase funcional (NYHA) o calidad de vida. Hubo tendencia a mayor número
de eventos en el grupo de candesartán o en el candesartán combinado con enalapril, que en el grupo
de enalapril como monoterapia. La
combinación de candesartán y enalapril previno
los incrementos de volumen ventricular que se
observaron cuando se usaron aisladamente
cada droga. También con la combinación se
vieron menores niveles de aldosterona y de
Péptido Natriurético Miocárdico Cerebral
(PNMC)[140]. Los Investigadores del Estudio
Piloto RESOLVD señalaron, en las
conclusiones de su estudio[141]: Candesartán es
tan efectivo, seguro y tolerable como enalapril en pacientes con IC sintomática. La combinación de
candesartán y enalapril parece ser más beneficiosa para prevenir la dilatación ventricular y suprimir la
activación neurohormonal que cada droga por separado.
Un estudio que despertó grandes expectativas fue el Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial)[142],
cuyos resultados se publicaron en el año 2002. En el Val-HeFT se asignó al azar valsartan (160 mg 2
veces diarias) o placebo, doble-ciego, a 5.010 pacientes con IC de ambos sexos mayores de 18 años,
de clase funcional de la NYHA II-IV, que estaban clínicamente estables y que estaban recibiendo un
tratamiento que incluía IECA (93%), diuréticos(86%), digoxina (67%) y bloqueantes beta-adrenérgicos
(36%) por al menos dos semanas. Los pacientes debían tener una Fr.Ey. <40% y un índice Diámetro
Diastólico de VI/superficie corporal >2,9 cm/m². Valsartan redujo significativamente mortalidad y
morbilidad y mejoró signos y síntomas cuando fue añadido al tratamiento convencional. Pero hubo
una observación de un efecto adverso afectando la supervivencia en el subgrupo que recibía
valsartán, IECA y bloqueante beta adrenérgico, creando preocupación acerca de la inseguridad de
esta combinación.
Del total de pacientes del Val-HeFT hubo un grupo de 366 pacientes que no habían sido tratados o
no estaban siendo tratados con IECAs. Tanto la mortalidad por toda causa como la morbimortalidad
en pacientes con IC no tratados con IECA se vio significativamente reducida en el grupo valsartan
demostrando ser un tratamiento efectivo en los pacientes intolerantes a los IECA[143]. En el
OPTIMAAL (OPtimal Trial In Myocardial infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan)[144,145]
se evaluó si el losartan (50 mg/día) fue superior o no inferior al captopril (150 mg/día) en una
Tabla 13-XI. Estudio OPTIMAAL , resultados
Punto final Losartan
(%) Captopril
(%) RR (95%
CI) p
Muerte 18.2 16.4 1.13 (0.99-
1.28) 0.069
Muerte/IA
M 27.2 25.2 1.10 (0.99-
1.22) 0.085
Muerte cv 15.3 13.3 1.17 (1.01-
1.34) 0.032
ACV 5.1 4.8 1.07%
(0.84-1.36) 0.587
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
411
población de pacientes de alto riesgo, posinfarto de miocardio. El estudio fue multicéntrico, a doble
ciego, controlado por captopril. La población inicialmente se calculó en 5.000 pero alcanzó a 5.477
pacientes, mayores de 49 años de edad, con aparición de IC durante la fase aguda del IAM o con un
nuevo infarto con elevación del ST anterior o reinfarto. Se excluyeron los
tratados con un IECA o un
BRA. Los pacientes fueron
seguidos hasta que ocurrieron
937 muertes. El punto final
primario fue mortalidad (por toda
causa). Los puntos finales
secundario y terciario fueron
muerte súbita (MS) (o reanimación
luego de MS) y reinfarto (fatal o
no). El seguimiento duró 2,7 años,
durante el cual hubo 946 muertes,
763 reinfartos, 272 ACV y 3.580
hospitalizaciones por toda causa.
El estudio mostró una ligera
tendencia a favor del captopril, y
no se pudo demostrar que losartan
fuese igual o mejor que el
captopril. Ver Tabla 13-VIII. Se ha
aducido que las dosis usadas de
losartan fueron excesivamente
bajas. Tabla 13-XI
En el estudio VALIANT
(Valsartan, Captopril or Both in
Acute Myocardial Infarction
Complicated By Heart Failure, Left
Ventricular Dysfunction, or
both)[146], a pacientes que dentro
de los últimos 10 días habían
padecido un IAM y recibían
tratamiento convencional, se los asignó al azar a tratamiento adicional con valsartan (4.909
pacientes); valsartan más captopril (4.885 pacientes); captopril (4.909 pacientes). El punto final fue
muerte por cualquier causa. En el seguimiento de 24,7 meses promedio fallecieron 979 pacientes en
el grupo valsartan, 941 pacientes en el grupo valsartan más captopril y 958 pacientes en el grupo
captopril. No hubieron diferencias estadísticas entre los grupos. El grupo valsartan-captopril tuvo
mayor frecuencia de eventos adversos. La conclusión fue que el valsartan es tan efectivo como el
Tabla 13-XII. CHARM Alternativo (alternative)
Punto final Droga %
p.1.013
P’bo %
p.1.015
HR Valor
de P
Muerte cv/
Internación por IC
33,0 40 0,70 (0,60-0,81) <0,0001
Muerte cv 21,6 24,8 0,80 (0,66-0,96) 0,02
Internación por IC 20,4 28,2 0,61 (0,51-0,73) <0,0001
Tabla 13-XIII. CHARM. IC c F:Sistólica preservada(Preserved)
Punto final Droga %
p.1.514
P’bo %
p.1.509
HR Valor
de P
Muerte cv/
Internación por IC
22 24,3 0,86 (0,74-1,00) <0,051
Muerte cv 11,2 11,3 0,95 (0,76-1,16) 0,635
Internación por
IC
18,3 18,3 0,84 (0,70-1,00) 0,047
Tabla 13-XIV. CHARM Añadiendo BRA (Added)
Punto final Droga %
p.1.276
P’bo %
p.1.272
HR Valor
de P
Muerte cv/
Internación por IC
37,9 42,3 0,85 (0,75-0,95) <0,01
Muerte cv 23,7 27,3 0,83 (0,71-0,97) 0,021
Internación por
IC
24,2 28 0,83 (0,71-0,97) 0,018
Tabla 13-XV. CHARM. unidas las tres ramas
Punto final Droga %
p. 3.803
P’bo %
p. 3.796
Hazard Ratio Valor de p
Mortalidad por toda
causa
23,3 24,9 0,90 (0,82-0,99) 0,032
Muerte CV +
Internación por IC
30,2 34,5 0,82 (0,75-0,88) <0,0001
Muerte CV 18,2 20,3 0,87 (0,76-0,96) 0,006
Internación por IC 19,9 24,2 0,77(0,70-0,84) <0,0001
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
412
captopril en pacientes de alto riesgo después de haber padecido un iAM. La combinación de valsartan
con captopril aumenta el número de efectos adversos sin mejorar la supervivencia
Muy importantes resultados se han obtenido en el estudio CHARM (Candesartan in Heart Failure-
Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM): Rationale and design)[147,148] fue
programado para investigar la utilidad clínica del BRA, candesartan cilexetil , en un amplio espectro
de pacientes con IC. El ensayo incluyó disfunción sistólica o función sistólica conservada. Se dividió
en tres ramas o brazos: 1) El CHARM alternativo (alternative), con pacientes con disfunción
ventricular izquierda (DVI) con intolerancia para los IECA; 2) El Charm añadido (added) en pacientes
con DVI (Tablas 13-XII, 13-XIII, 13-IV y 13-XV) que estaban recibiendo IECA y a los que se les
añadió candesartan; y 3) El CHARM preservada (preserved), en pacientes con función sistólica
preservada (Fr.Ey- >40%). El punto final combinado fue la mortalidad cardiovascular o la internación
por IC. Ver resultados de las tres ramas del CHARM en la Tabla 13-XII.
El estudio ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global
Endpoint Trial)[149] fue diseñado como un mega-estudio doble ciego, con grupo paralelo, con tres
brazos de tratamiento: 1) telmisartan (80 mg); 2) ramipril (10 mg) y 3) telmisartan + ramipril (80 y 10
mg, respectivamente). Se constató que el telmisartán no es inferior al ramipril con respecto a los
puntos finales de muerte por causas cardiovasculares, IM, ACV, u hospitalización por IC y a los
puntos finales del estudio HOPE (muerte por enfermedades cardiovasculares, IM o ACV). Las
similaridades en los grupos telmisartán y ramipril con respecto a las proporciones de pacientes que
tuvieron IC, que fueron a revascularización, o tuvieron disfunción renal y las altas de adherencia a
ambos regímenes de drogas proveyeron mayor seguridad para establecer la no inferioridad del
telmisartan. Telmisartan tuvo significativos menos episodios de tos y de angioedema que el ramipril,
pero esos efectos fueron parcialmente contrarrestados por una mayor tasa de síntomas de
hipotensión arterial (aunque no síncope): Los menores niveles de Presión Arterial con telmisartan no
implicaron beneficios. Además se evaluó si la combinación de ambas drogas era superior en sus
efectos beneficiosos a los de ramipril: hubo una disminución de la presión arterial sistólica de 2-3
mms de Hg en el grupo combinación que sin embargo no se acompañó de beneficio alguno en el
punto final primario; la combinación de drogas aumentó significativamente el riesgo de hipotensión,
síncope, disfunción renal e hiperpotasemia, con tendencia a mayor riesgo de disfunción renal que
requiere diálisis.
El TRASCEND [150] (Telmisartan Randomized ASsessment Study in Angiotensin-Converting
Enzyme inhibitor-intolerant patients with Cardiovascular Disease) ha comparado tratamiento de
telmisartan versus placebo en aquellos que no toleran los IECA (5.000 pacientes).La droga no redujo
la incidencia de eventos cardiovasculares mayores en pacientes de alto riesgo. Con respecta la
repercusión renal de telmisartan comparado con placebo hubo una significativa interacción con la
evolución de alteraciones renales.
Los BRA en diabetes y en las nefropatías
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
413
Es importante considerar los efectos de los BRA en la diabetes, patología que se asocia y
complica la enfermedad aterosclerótica coronaria , la HTA, y el funcionalism renal y es causa de
miocardiopatía, o sea que es una enfermedad concurrente o agravante en la IC. Las medicaciones
que la mitiguen o la prevengan, tendrán efecto favorable preventivo o terapéutico en la IC. Las
nefropatías, de origen diabético o por otras etiologías, deben ser consideradas como asociaciones
perjudiciales importantes en la discusión sobre tratamiento de la IC. Brenner y col, en representación
del ensayo RENAAL [151](Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist
Losartan) comunicaron los resultados de los efectos del losartán sobre la evolución de 1.513
pacientes hipertensos con diabetes Tipo 2 y nefropatías, comparando con placebo. El seguimiento
fue de 3.4 años (el estudio fue suspendido prematuramente). El punto final primario fue la
combinación de que el paciente duplique el nivel de creatinina inicial, presente enfermedad renal
terminal o muerte. El punto final secundario incluyó una combinación de morbilidad y mortalidad por
causas cardiovasculares, proteinuria y tasa de progresión de la enfermedad renal. 327 pacientes del
grupo losartan alcanzaron el punto final primario, mientras que en grupo placebo lo alcanzaron 359.
Es decir que losartán redujo la incidencia del punto final primario en un 16% (p=0,002); la reducción
de la duplicación del nivel de creatinina fue del 25% (p=0,006) y la de insuficiencia renal terminal del
28% (p=0,002), pero no tuvo efectos sobre mortalidad. La morbilidad y mortalidad fue similar en
ambos grupos, y la proteinuria disminuyó en un 35% en el grupo losartan.
El AASK (African American Study of Kidney Disease and Hypertension)[152] comparó los efectos de
amlodipina, metoprolol y ramipril en la progresión de la enfermedad renal hipertensiva de 1.094
pacientes afro-americanos, demostró que la progresión de insuficiencia renal fue menor con ramipril,
droga que produjo además disminución de la proteinuria.
En el estudio MARVAL (The MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan)[153] se evaluaron los
efectos de valsartan vs. amlodipina sobre la excreción urinaria de albúmina en 332 pacientes con
diabetes tipo 2 y microalbuminuria, con y sin HTA. Valsartan fue mas efectivo que amlodipina,
independientemente de los efectos de las drogas sonre la presión arterial.
Empleando irbesartan, en estudios experimentales en ratas, Richer y col.[154] encontraron que la
droga aumenta la supervivencia (placebo 27%, irbesartán en alta dosis 82%). También observaron
disminución de excreción urinaria de GMPc. A los 7,5 meses disminuye la PFD y normaliza dP/dt e
Indice Cardíaco, y disminuye la HVI marcadamente, indicando acción sobre remodelamiento..
En el estudio SILVHIA (Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus
Atenolol)[155], se reclutaron 115 pacientes a los que se les suministró al azar, irbesartan (150 mg/día)
versus atenolol (50 mg/día), para constatar, al cabo de 48 semanas, cual de las dos drogas hubo de
ser más efectiva en reducir la masa ventricular izquierda hipertrofiada, según las determinaciones
ecocardiográficas. Se observó mayor reducción en el grupo irbesartan (p=0.024). En una
comunicación posterior del mismo grupo de investigadores[156] se señaló que irbesartán reduce la
dispersión del QT, independientemente de la reducción de masa ventricular, indicando un efecto
antiarrítmico de importancia. El atenolol no mostró efecto sobre la dispersión del QT.
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
414
En el IRMA (Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group)[157], se
probó el efecto del irbesartán en 590 pacientes hipertensos con diabetes Tipo 2 e HTA con tasas
normales de filtración glomerular pero con microalbuminuria como indicio de afectación renal. El
irbesartán tuvo menores niveles de albuminuria comparándolo con placebo, indicando protección del
riñón, implicando preservación de la tasa de filtración glomerular a lo largo del tiempo. No se
encontraron diferencias en morbilidad y mortalidad cardiovascular, que fueron punto final secundario.
El irbesartán demostró ser protector renal, independientemente de su efecto hipotensor, en el ensayo
IRMA 2 (Irbesartan in Patients with type 2 Diabetes and Microalbuminuria)[158].
Lewis y col., en el IDNT (Irbesartan Diabetic
Nephopathy Trial)[159], compararon en 1.715
pacientes los efectos de irbesartan, amlodipina
y placebo usados como tratamiento de HTA,
sobre la evolución de la nefropatía en
diabéticos Tipo 2. Se compararon los grupos
de acuerdo al punto final combinado de
duplicar la concentración plasmática inicial de
creatinina, el desarrollo de enfermedad renal
terminal, y la muerte por toda causa. En el
seguimiento a dos años el riesgo con irbesartan de alcanzar el punto final combinado fue un 20%
menor que en el grupo placebo (p=0,02) y un 23% menor que en el grupo amlodipina(p=0,006), y el
riesgo de alcanzar aisladamente la duplicación de creatinina fue menor en un 33% comparado con
placebo y en un 37% menos comparado con amlodipina. Figura 13-5
Un estudio de gran trascendencia ha sido el LIFE (Losartan Intervention For Endpoint
reduction)[160-162]. Si bien este estudio se realizó en hipertensos, es muy lógico analizarlo aquí, por la
gran significación de sus resultados desde el punto de vista preventivo. La HTA es una de las
etiologías predominantes en la IC, y dentro de sus complicaciones evolutivas se destacan las
cardiovasculares, una de las cuales es – justamente - la IC. El LIFE ha sido un estudio doble ciego,
randomizado, controlado, en más de 9.193 pacientes con HTA esencial con signos
electrocardiográficos de HV izquierda, de los cuales 4.605 recibieron 100 mg/día de losartan y 4.588
100 mg/día de atenolol; a los cuales se podía añadir diuréticos u otros hipotensores (con excepción
de los IECA, u otros BRA, o bloqueantes beta) cuando fueran necesarios para normalizar la presión
arterial. La duración del ensayo se estableció de por lo menos 4 años, y hasta que 1.040 pacientes
tuviesen un evento primario (muerte, IAM, ACV). Después de un seguimiento de 4,8 años (media) no
hubo diferencias en el control de la presión arterial entre los dos grupos. Hubo un 13% de reducción
de riesgo (RR) con losartan en el punto final primario de mortalidad cardiovascular, ACV fatal y no
fatal, e IM fatal o no fatal (p=0,021). El riesgo de mortalidad cardiovascular descendió un 11,4% con
losartan (p=0,21, no significativo). El riesgo de IM aumentó en un 7,3% (p=0,49, no significativo).
Hubo una significativa reducción de stroke fatal y no fatal del 24,9% (p=0,001). También fue
significativa la reducción en un 25% de la aparición de diabetes (p<0,001).
Figura 13-5. Estudio IDNT. Efectos sobre punto final.
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
415
Tabla 13-XIV. Resultados del estudio LIFE Punto final Losar tann
(%) Frec.% Atenololn
(%) Frec.% H.R.(95% CI) Valor de
P
Punto f inal primario (mortalidad CV, ACV, IAM)
508 (11%)
23.8 588 (13%)
27.9 0.87 (0.77-0.98) 0.021
Mortalidad cv 204 (4%) 9.2 234 (5%) 10.6 0.89 (0.73-1.07) 0.206 ACV 232 (5%) 10.8 309 (7%) 14.5 0.75 (0.63-0.89) 0.001 IAM 198 (4%) 9.2 188 (4%) 8.7 1.07 (0.88-1.31) 0.491 Mortalidad total 383 (8%) 17.3 431 (9%) 19.6 0.90 (0.78-1.03) 0.128 Intern. por angina
160 (3%) 7.4 141 (3%) 6.6 1.16 (0.92-1.45) 0.212
Intern. por IC 153 (3%) 7.1 161 (4%) 7.5 0.97 (0.78-1.21) 0.765 Revascularización
261 (6%) 12.2 284 (6%) 13.3 0.94 (0.79-1.11) 0.441
El tratamiento antihipertensivo reduce la masa ventricular izquierda (MVI) y aumenta el
acortamiento de la pared media ventricular con un pequeño cambio en la función de cámara de VI y
aumento significativo del VS. En el estudio LIFE[160] se observó que los cambios en el desempeño
sistólico se asociaron inversamente con cambios en la MVI, espesor relativo de pared y presión
arterial y directamente con cambios en el VS. 2. Tabla 13-XIII. Además se demostró que en los
hipertensos existe disminución de la función mecánica sistólica de la pared media de VI cuando hay
hipertrofia ventricular, de importante papel en el desarrollo de IC. El tratamiento de la hipertrofia
mejora la función contráctil de la pared media contribuyendo a reducir la frecuencia de aparición de
IC[161] en hipertensos. En un subgrupo del LIFE de 1.195 pacientes con diabetes, el losartan logró
una reducción del 24% del riesgo del punto final primario (p=0,031) y una reducción del 39% de la
mortalidad total (p=0,002).
Massie[162] compara los resultados del LIFE con los del HOPE, y señala que en este último el IECA
ramipril redujo no solamente el mismo punto final combinado (muerte cv, IM y stroke) sino también
cada uno de esos componentes entre el 20 y el 34%, y la IC en un 23%, y diabetes de novo en un
34%. Pero hace notar que en el HOPE más pacientes tenían enfermedades vasculares manifiestas,
diabetes, y nuevos eventos en su evolución, y además la droga ramipril se comparó con placebo,
mientras que el LIFE se comparó con un bloqueante beta-adrenérgico. Los resultados del HOPE son
muy parecidos a los del subgrupo diabético del LIFE. Massie considera que es razonable aconsejar
tanto un IECA como un BRA como tratamiento de hipertensos añosos, tengan o no diabetes. En
hipertensos no diabéticos y en normotensos con enfermedades vasculares, deben preferirse los IECA
de acuerdo a mayor número de evidencias de buenos resultados, pero debe recordarse que los BRA
son una buena opción cuando no se tolera a los primeros.
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
416
Los resultados del HOPE y del LIFE sugieren que los IECA y los BRA que la modulación del
Sistema Renina Angiotensina (SRA) puede lograr efectos protectores vasculares y miocárdicos. Las
alteraciones del SRA contribuyen a la fisiopatología de la HTA, de la IC y de la insuficiencia renal, y
estas alteraciones pueden ser
modificadas por medio de los IECA y
los BRA.
Un importante aporte de Dzau[163]
señala la intervención de la Ang II en
la fisiopatología de la aterotrombosis:
propone un modelo fisiopatológico
que muestra como la ECA y la Ang II
están aumentadas en las lesiones
ateroscleróticas, probablemente a
consecuencia de estrés oxidativo
(éste vinculado a factores de riesgo
como la presión arterial elevada, la diabetes, la LDL y el tabaquismo). La Ang II estimulará a distintos
receptores que llevarán a la producción de mediadores, quienes son la causa de vasoconstricción,
trombosis, inflamación, ruptura de placa y formación de lesión vascular. Ver Figura 13-6.
Inhibidores de la renina
En experiencias anteriores con un inhhibidor de la renina, el enalkiren (uso intravenoso), se
obtuvieron resultados favorables a corto plazo de mejoramiento del índice cardiaco, resistencia
vascular periférica y pulmonar, y presión de llenado ventricular. Actualmente ha sido estudiado el
aliskiren, de administración oral y de larga duración de acción, en dosis de 40 a 640 mg/día,
comparándolo con el enalapril (20 mg/día) y el losartan (100 mg/día), sin que se observen diferencias
con los efectos favorables obtenibles con estas drogas. La droga tiene una vida media plasmática de
23,7 hs (20-45 hs) que permite una sola dosis diaria. Tiene limitada biodisponibilidad oral (2,7%)[165].
En el estudio ALOFT ( Investigators.Effects of the Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren in Patients With
Symptomatic Heart Failure) [166] estudiaron los efectos de añadir 150 mg de aliskiren al tratamiento
con IECA y bloqueantes beta-adrenérgicos de pacientes hipertensos con IC crónica sintomática clase
II-IV (durante por lo menos un mes), adultos, y con niveles de BNP > 100 pg/ml. Dentro de los
criterios de inclusión no se incluyó a la Fr.Ey. La droga fue bien tolerada y tuvo efectos
neurohumorales favorables, al reducir la concentración plasmática del BNP (disminuyó 61 pg/ml de
un basal de 301 pg/ml), siendo ese descenso mayor que el obtenible con BRAs, o con hidralazina
más dinitrato de isosorbide.
DISFUNCIÓN ENDOTELIALACTIVACIÓN MÚSCULO LISO
ON ↓ - ↑ Mediadores locales - ↑ ECA y Ang II
ET-1-Catecolaminas
PAI-1Agreg.plaquet.
FT
VCAM/ICAMCitoquinas
ProteolisisInflamación
Fact.crecimientoCitoquinas
Matriz
Vasoconstricción Trombosis Inflamación Rupt.placaLesión vascular
Remodelado
ESTRÉSOXIDATIVO
Figura 13-6. Tomada de Yusuf, modificada[141]. Ver Texto.
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
417
Antagonistas de la aldosterona
La participación del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona en la fisiopatología de la IC es de
gran trascendencia, como hemos visto hasta aquí. La aldosterona, cuya secreción estimula la Ang II,
interviene en el metabolismo hidroelectrolítico, y su exceso genera retención de sodio y agua y
excreción de potasio. Pero además – y como muy importante – se asocia con fibrosis perivascular e
intersticial, la cual contribuye a la remodelación y rigidez de cámara ventricular observable en la
disfunción diastólica. Puede participar en la génesis de las arritmias al inhibir la recaptación de N-A y
aumentar la actividad simpática. (Ver Capítulo
Los efectos de la aldosterona son independientes de los niveles de presión arterial y de potasio. El
aumento de aldosterona estimula la agregación plaquetaria y se asocia con disfunción endotelial,
inflamación microvascular y rigidez arterial. También produce la expresión de métalo-proteinasas de
la matriz extracelular al activar el receptor mineralocorticoide y la protein-kinasa C. Además
incrementa la expresión de la NADPH oxidasa en el endotelio y en los miocitos[167], y por ese medio la
producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Además induce vasculitis en el cerebro, riñón y
corazón, principalmente. En el hiperaldosteronismo reversible con glucocorticoides se observa
preponderantemente muerte por
ACV más que muerte cardiaca.
Experimentalmente se ve en la
rata espontáneamente
hipertensa propensa a ACV
(SHRSP) que hay niveles
plasmáticos elevados de renina y
aldosterona, y que su muerte se
produce a los 13 o 18 semanas
de edad a consecuencia de ACV.
Cuando estos animales son
tratados con eplerenone
(antagonista de la aldosterona),
6 de 7 sobreviven 18 semanas.
Los no tratados presentan
importante necrosis fibrinoide de vasos cerebrales, con marcado engrosamiento de paredes
vasculares y evidencias de daños titulares, estando todas estas alteraciones ausentes en las ratas
con tratatamiento
Si bien los IECA se muestran como significativamente efectivos en la IC la mortalidad aún
permanece alta. Una causa podría ser el "escape de la aldosterona" que consiste en que cuando se
administran Los IECAs o los BRAs los niveles de aldosterona disminuyen inicialmente, pero luego –
en cierto número de pacientes - de uno a tres meses después, dichos niveles aumentan, a pesar de
K+, Mg++ ↓Na+ ↑
HVI, fibrosismiocárdica
ALDOSTERONA
Retenciónlíquidos, edema
MorbilidadMortalidad
Angiotensinógeno
Angiotensina I
Angiotensina II
INSUFICIENCIA CARDIACA
Renina
ECA IECA reduceniveles Ang II
ACTH
Otros
K+ ↑↑↑↑
Na+ ↓↓↓↓
Figura 13-7- Aldosterona en la IC. En cuadros blancos agentes que estimulan su producción.
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
418
que los niveles de presión arterial y de angiotensina se mantengan disminuidos, con los
consiguientes efectos de retención de sodio, pérdida de potasio y favorecimiento de la fibrosis
miocárdica, entre otros Se ha propuesto coadyuvar con el tratamiento de inhibición de la aldosterona,
por la posibilidad que el tratamiento con IECA - que teóricamente inhibiría la liberación de aldosterona
-pueda ocasionar el llamado “escape de la aldosterona” por la existencia de vías alternativas de
producción de la misma, . El escape de aldosterona puede provocar aumento de Ang II por
retroalimentación positiva sobre la ECA vascular. La aldosterona disminuye la producción endotelial
de NO[168]. Abundando, tanto los IECA como los ARB inhiben indirectamente la producción de
aldosterona, pero a su vez provocan hiperkalemia, y esta estimula la producción de aldosterona.
El tratamiento antialdosterona previene la fibrosis miocárdica en el remodelado ventricular[169-174], y
evita o amengua la fibrosis aórtica. Las guías clínicas internacionales recomiendan el uso de los
antagonistas de la aldosterona en pacientes con IC crónica con Fr.Ey ≤ 35% de clase funcional
(NYHA) III (y casos de clase IV previa), añadidos a los regímenes que incluyen bloqueantes beta-
adrenérgicos, más IECAs o BRAs
El estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)[174]
, publicado en 1999, investigó la
mortalidad por toda causa (punto final) en pacientes con IC severa y Fr.Ey. ≤ 35% que venían siendo
tratados con IECA, diurético de asa, y en su mayoría con digoxina. 822 pacientes fueron
aleatorizados a recibir espironolactona 25 mg/d y 841 pacientes recibieron placebo. Ambos grupos
continuaron con el tratamiento original. El estudio se interrumpió tempranamente después de un
seguimiento de 24 meses dado que un análisis demostró la eficacia de la espironolactona. Hubo 386
muertes en el grupo placebo y 284 en el grupo espironolactona (Riesgo Relativo de muerte 0,70; IC
95% 0,60 a 0,82; p<0,001). Esta reducción del 30% del riesgo de muerte se atribuyó a disminución de
la progresión de la IC y de MS por causas cardiacas. La frecuencia de internaciones por IC fue un
35% menor en el grupo espironolactona. Los que recibieron la droga tuvieron una significativa mejoría
de los síntomas de IC, evaluada por clase funcional [p<0,001]). Se observó a dolorosa en el 10% de
los que recibieron la droga.
Se debe destacar que en el estudio RALES solamente el 11% de los pacientes estaban
concomitantemente en tratamiento con bloqueantes beta adrenérgicos. La presentación de
hiperpotasemia, en la dosis de 25 mg/d fue irrelevante.. La dosis puede ser elevada a 50 mg/d
después de 8 sermanas cuando la IC empeora y no hay signos de hiperkalemia. Un criterio de
exclusión en el estudio fue la presencia de una creatininemia mayor de 2,5 mg/dl y una potasemia >5
mmol/lt. Las complicaciones con el uso de espironolactona en la IC son mayores que las señaladas
en los trials, siendo las principales la insuficiencia renal (IR) y la hiperkalemia. En 377 pacientes
tratados por BokZurt[175] el 24% desarrolló hiperkalemia y el 12% tuvo severa hiperkalemia (nivel > 6
mEq/lt). El 31% desarrolló hiponatremia y el 25% presentó IR. Sólo el 2% presentó ginecomastia. El
7% presentó hipotensión arterial Los AINE complican el uso de la espironolactona..
La eplerenona es otro antagonista de la aldosterona. Potencia los efectos del enalapril sobre
reducción de la albuminuria en pacientes con diabetes tipo 2. Es probable que el tratamiento óptimo
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
419
de la neuropatía diabética deba incluir una combinación de drogas que corten completamente las
acciones del SRA[172-174].
El estudio EPHESUS (Eplerenone Heart
Failure Efficacy end Survival Study)([179] en más
de 6.600 pacientes con IAM con disfunción
ventricular izquierda (Fr.Ey. =<40%),
sintomáticos, mostró que la eplerenona
administrada en una dosis de hasta 50 mg/día
(media 42 mg) iniciada entre los días 3 y 14
después del IAM (promedio 7,3 días) y añadida
a tratamiento estándar que podía incluir
reperfusión, aspirina, statinas, IECA, BRA, y
bloqueantes beta-adrenérgicos, logró una
redución del 15% de la mortalidad total (p=0,008) y 17% de mortalidad cardiovascular (p=0,005),
debida ésta a un 21% de reducción de muerte súbita (p=0,03).. Hubo además reducción del 13%
(p=0,002) en los puntos secundarios combinados mortalidad cardiovascular/internación
cardiovascular (incluyendo internación por stroke no fatal, IM no fatal, IC y arritmias ventriculares. La
reducción de la internación cardiovascular se atribuye a una reducción del 15% (p=0,03) de la
internación por IC y a una reducción del 23% (p=0,002) de episodios de internación. También hubo
una reducción del 8% (p=0,02) en la relación entre mortalidad total y totalidad de internaciones.
En el EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart
Failure)[180] se testeó la hipótesis que cuando se añade eplerenone al tratamiento basado en la
evidencia, se produce mejoría de la evolución en pacientes con IC sistólic y leve sintomatología. Es
un estudio multicéntrico, randomizado (25 mg/d versus placebo, dosis doble al mes si no eventos
adversos), a doble-ciego, en 2.737 pacientes, realizado en Europa, con un punto final de muerte
cardiovascular o internación por IC. El estudio se interrumpió prematuramente por haberse observado
una reducción del 37% del punto final (punto final en 18% pacientes con eplerenone y 26% en
pacientes con placebo, en 21 meses de seguimiento). También disminución del 24% de la mortalidad
por toda causa y 24 % mortalidad cardiovascular, ambos resultados significativos estadísticamente.
El estudio REMODEL (Reversal of Cardiac Remodeling with Eplerenone)[181] reclutó 216 pacientes
con IC estable, Fr.Ey ≤ 35%, clase funcional II-III, para un estudio randomizado, a doble-ciego y no
encontró diferencias en cambios en los volúmenes ventriculares, o calidad de vida, a los 9 mesed de
tratamiento, pero hubo significativa reducción el balance del marcador procolágeno tipo I terminal
amino y de BNP en el grupo eplerenone (versus placebo). No hubo cambios en sintomatología o
calidad de vida. La conclusión es que la droga produjo modesto beneficio en una población que venía
siendo bien tratada.
El AREA IN-CHF (Antiremodeling Effect of Aldosterone Receptors Blockade with Canrenone in
Mild Chronic Heart Failure)[182], se realizó en una cohorte de 382 pacientes, en pacientes con IC grado
Figura 13-8. Estudio Epheusus, efectos sobre mortalidad por toda causa, mortalidad CV + internación, y mortalidad cardiovascular
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
420
funcional II, siendo el estudio randomzado, realizado doble ciego y controlado por placebo,.
Canrerone reducción similar de VFD que placebo, pero ligera mejoría de la Fr.Ey.
En otro estudio en una población de 183 pacientes, clase I ó II de IC, que fueron randomizados a
espironolactona o placebo durante 6 meses[183], , la droga mostró mayor mejoría estructural y
funcional, asi como mejor desempeño en el patrón de llenado de ventrículo izquierdo.
Bibliografía
1. Opie LH. In Angiotensin converting enzyme inhibitors. 3rd. Edition. University Cape Town Press, South Africa, 1999 2. Vanhoutte PM, Boulanger CM, Mombouli JV : Endothelium-derived relaxing factors and converting enzyme inhibition.
Am J Cardiol 1995;76:3E-12E 3. Gainer JV, Morrow JD, Loveland A, King DJ, Brown NJ : Effect of bradykinin-receptor blockade on the response to
angiotensin-converting enzyme inhibitor in normotensive and hypertensive subjects. N Engl J Med 1998;339:1285-92 4. Cleland JG : Combination drug therapy in chronic heart failure: is treatment part of the problem in heart failure?.
Cardiovasc Drugs Ther 1997;11(Suppl 1):297-303 5. The CONSENSUS trial study group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of t:he
Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Group. N Engl J Med 1987;316:1429-35 6. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. : Effects of ramipril on mortality and morbidity of
survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993;342:821-28 7. Pfeffer MA; Braunwald E; Moye LA; Basta L; Brown EJ Jr; Cuddy TE; Davis BR; Geltman EM; Goldman S; Flaker GC;
et al.: Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators . N Engl J Med 1992;327:669-77
8. Henein MY; Amadi A; O’Sullivan C; Coats A; Gibson DG : ACE inhibitors unmask incoordinate diastolic wall motion in restrictive left ventricular disease. Heart 1996;76:326-31
9. Thuillez C; Richard C; Loueslati H; Auzepy P; Giudicelli JF : Systemic and regional hemodynamic effects of perindopril in congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1990;15:527-35
10. Richer C; Mulder P; Fornes P; Domergue V; Heudes D; Giudicelli JF : Long-term treatment with trandolapril opposes cardiac remodeling and prolongs survival after myocardial infarction in rats. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20:147-56
11. Wollert KC; Studer R; von Bulow B; Drexler H : Survival after myocardial infarction in the rat. Role of tissue angiotensin-converting enzyme inhibition. Circulation 1994;90:2457-67
12. Kübler W; Haass M : Cardioprotection: definition, classification, and fundamental principles. Heart 1996;75:330-3 13. Mulder P; Devaux B; Richard V; Henry JP; Wimart MC; Thibout E; Mace B; Thuillez C : Early versus delayed
angiotensin-converting enzyme inhibition in experimental chronic heart failure. Effects on survival, hemodynamics, and cardiovascular remodeling. Circulation 1997;95:1314-9
14. Eichhorn EJ; Bristow MR : Medical therapy can improve the biological properties of the chronically failing heart. A new era in the treatment of heart failure. Circulation 1996;94:2285-96
15. Chatterjee K : Heart failure therapy in evolution. Circulation 1996;94:2689-93 16. Hirsch AT; Talsness CE; Schunkert H; Paul M; Dzau VJ : Tissue-specific activation of cardiac angiotensin converting
enzyme in experimental heart failure. Circ Res 1991;69:475-82 17. Mulder P; Elfertak L; Richard V; Compagnon P; Devaux B; Henry JP; Scalbert E; Desche P; Mace B; Thuille ZC :
Peripheral artery structure and endothelial function in heart failure: effect of ACE inhibition. Am J Physiol 1996;271:H469-77
18. Steeds RP; Channer KS : Heart Failure; vive la difference !. Heart 1997;78:537-38 19. Rhaleb N-E, Peng H, Harding P, Tayeh M, LaPointe MC, Carretero OA : Effect of N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline
on DNA and collagen synthesis in rat cardiac fibroblasts. Hypertension 2001;37:827-32 20. Cody RJ : The integrated effects of angiotensin II. Am J Cardiol 1997; 79(5A):9A-11A 21. Hornig B; Kohler C; Drexler H : Role of bradykinin in mediating vascular effects of angiotensin-converting enzyme
inhibitors in humans. Circulation 1997;95:1115-18 22. Reid JL, O’Kane K, Squire I : Bradykinin – a contribution to blood pressure reduction with ACE inhibition in man?. Eur
Heart J 2000;2(suppl H):H3-H6 23. Zhang X; Xie YW; Nasjletti A; Xu X; Wolin MS; Hintze TH : ACE inhibitors promote nitric oxide accumulation to
modulate myocardial oxygen consumption. Circulation 1997;95:176-82 24. Fogari R, Zoppi A : Benefits of the bradykinins beyond blood pressure control: insulin sensitivity and thrombogenesis.
Eur Heart J 2000; 2 (suppl H):H7-H13 25. Prasad A, Husain S, Quyyumi AA : Abnormal flow-mediated epicardial vasomotion in human coronary arteries is
improved by angiotensin-converting enzyme inhibition. J Am Coll Cardiol 1993;33:796-804 26. Zhu YC; Zhu YZ; Gohlke P; Stauss HM; Unger T : Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin
II AT1 receptor antagonism on cardiac parameters in left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol 1997;80(3A):110A-117A
27. Takeishi Y; Atsumi H; Fujiwara S; Takahashi K; Tomoike H : ACE inhibition reduces cardiac iodine-123-MIBG release in heart failure. J Nucl Med (United States), Jul 1997, 38(7) p1085-9
28. Lyons D; Roy S; O’Byrne S; Swift CG : ACE inhibition: postsynaptic adrenergic sympatholytic action in men. Circulation 1997;96:911-15
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
421
29. Grassi G; Cattaneo BM; Seravalle G; Lanfranchi A; Pozzi M; Morganti A; Carugo S; Mancia G : Effects of chronic ACE inhibition on sympathetic nerve traffic and baroreflex control of circulation in heart failure. Circulation 1997;96:1173-79
30. The SOLVD Investigators: Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced lef ventricular ejection fraction. N Engl J Med 1992;327:685-91
31. Salvetti A.: Newer ACE inhibitors. A look at the future. Drugs 1990;40:800-28 32. Brenner BM. Brenner & Rectors: The Kidney. 7th Edition. Saunders, USA 33. Fogari R, Zoppi A, Tettamanti F, et al: Evaluation by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring of efficacy of
benazepril 20 mg plus hydrochlorothiazide 25 mg fixed combination as compared to captopril 50 mg (corrected) plus hydrochlorothiazide 25 mg fixed combination in treating mild to moderate hypertension: A double-blind, within-patient, placebo-controlled study. J Cardiovasc Pharmacol 24:687–693, 1994.
34. Colfer HT, Ribner HS, Gradman A, Hughes CV, Kapoor A, Laidlaw JC: Effects of once-daily benazepril therapy on exercise tolerance and manifestations of chronic congestive heart failure. The Benazepril Heart Failure Study Group. Am J Cardiol. 1992;70:354-8.
35. Pilote L, Abrahamowicz M, Eisenberg M, Humphries K, Behlouli H, Tu JV.: Effects of differente angiotensin-converting-enzyme inhibitors among elderly patients with congestive heart failure. CMAJ 2008;178:1303-11
36. The HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) Study: Ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. New Engl J Med 2000;342;145-153
37. Dagenais GR, Yusuf S, Bourassa MG, et al. Effects of ramipril on coronary events in high-risk persons. Circulation. 2001; 104: 522–526.
38. HOPE Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet. 2000; 355: 253–259
39. Arnold JM, Yusuf S, Young J, Mathew J, Johnstone D, Avezum A, Lonn E, Pogue J, Bosch J; HOPE Investigators. Prevention of Heart Failure in Patients in the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study. Circulation 2003;107:1284-90
40. Lonn EM, Yusuf S, Dzavik V, et al : Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis. The study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation 2001;103:919-25
41. Mann JF, Gerstein HC, Yi QL, Lonn EM, Hoogwerf BJ, Rashkow A, Yusuf S. Development of Renal Disease in People at High Cardiovascular Risk: Results of the HOPE Randomized Study. J Am Soc Nephrol 2003;14:641-7
42. Meurin P.: The ASCOT Trial: Clarifying the Role of ACE Inhibition in the Reduction of Cardiovascular Events in Patients with Hipertensión. Am J Cardiovasc Drugs 2006;6:327-34
43. Cooper-DeHoff RM, Handberg EM, Mancia G, Zhou Q, Champion A, Legler UF, Pepine CJ. INVEST revisited: a review of findings from the International Verapamil SR-Trandolapril study. Expert Rev Cardiovasc Ther 2009;7:1329-40
44. Teo KK, Burton JR; Buller CE, et al.: Long-term effects of cholesterol lowering and angiotensin-converting enzyme inhibition in coronary atherosclerosis: The Simvastatin/Enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT). Circulation 2000;102:1748-54
45. Andraws R, Brown DL.: Effect of inhibition of the Renin Angiotensin System in development of type 2 diabetes mellitus (Meta-analysis of randomized trials). Am J Cardiol 2007;99:1006-12
46. Gross O, Beirowski B, Koepke ML, Kuck J, Reiner M, Addicks K, Smyth N, Schulze-Lohoff E, Weber M. Preemptive ramipril therapy delays renal failure and reduces renal fibrosis in COL4A3-knockout mice with Alport síndrome. Kidney Int 2003;;63:438-46
47. Muders F; Elsner D; Jandeleit K; Bahner U; Kromer EP; Kirst I; Riegger GA; Palkovits M : Chronic ACE inhibition by quinapril modulates central vasopressinergic system. Cardiovasc Res 1997;34:575-81
48. Jugdutt BI, Khan MI, Jugdutt SJ, Blinston GE. : Effect of enalapril on ventricular remodeling and function during healing after anterior myocardial infarction in the dog. Circulation 1995;91:802-812
49. Khalil ME, Basher AW, Brown EJ, Alhaddad IA : A remarkable medical story: Benefits of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac patients. J Am Coll Cardiol 2001;37:1757-64
50. Greenberg BH. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors on remodeling in clinical trials. J Card Fail 2002;8(6 Suppl):S486-90
51. van der Giet M, Erinola M, Zidek W, Tepel M. Captopril and quinapril reduce reactive oxygen species. Eur J Clin Invest 2002;32:732-7
52. Schneider CA, Voth E, Moka D, Baer FM et al. : Improvement of myocardial blood flow to ischemic regions by angiotensin-converting enzyme inhibition with quinaprilat IV. J Am Coll Cardiol 1999;34:1005-11
53. Rundqvist B, Elam M, Bergmann-Sverrisdottir Y, Eisenhofer G, Friberg P.: Increased cardiac adrenergic drive precedes generalized symplathetic activation in human heart failure. Circulation 1997;95:169-75
54. Guazzi M, Marenzi G, Alimento M, Contini M, Agostoni P.: Improvement of alveolar-capillary membrane diffusing capacity with enalapril in chronic heart failure and counteracting effects of aspirin. Circulation 1997;95:1930-36
55. Dibner-Dunlap ME, Smith ML, Kinugawa T, Thames MD.: Enalaprilat augments arterial and cardiopulmonary baroreflex control of sympathetic nerve activity in patients with heart failuure. J Am Coll Cardiol 1996;27:358-64
56. Gheorghiade M, Benatar D, Konstam MA, Stoukides CA, Bonow RO.: Pharmacotherapy for systolic dysfunction: a review of randomized clinical trials. Am J Cardiol 1997;80(8B):14H-27H
57. Swedberg K, Kjekshus J, Snapinn S, for the CONSENSUS Investigators : Long-term survival in severe heart failure in patients treated with enalapril. Ten years follow-up of CONSENSUS I. Eur Heart J 1999;20:136-39
58. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, Cobb F, Francis G, Tistani F et al.: A comparison of enalapril with hidralazine-isorbide dinitrate in the treatment of congestive heart failure: V-HeFT II. N Engl J Med 1991;325:303-10
59. The SOLVD Investigators: Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced lef ventricular ejection fraction. N Engl J Med 1992;327:685-91
60. Hall AS, Murray GB, Ball SG.: Follow-up study of patients randomly allocated ramipril or placebo for heart failure after a acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) Study. Lancet 1997;349:1493-97
61. Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE, et al. on behalf of the TRACE Study Group: A clinical trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995;333:1670-76
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
422
62. Brown EJ Jr; Chew PH; MacLean A; Gelperin K; Ilgenfritz JP; Blumenthal M- Effects of fosinopril on exercise tolerance and clinical deterioration in patients with chronic congestive heart failure not taking digitalis. Fosinopril Heart Failure Study Group. Am J Cardiol 1995;75:596-600
63. Erhardt L, MacLean A, Ilgenfritz J, Gelperin K, Blumenthal M for The Fosinopril Efficacy/Safety Trial (FEST) Study Group, : Fosinopril attenuates clinical deterioration and improves exercise tolerance in patients with heart failure. Eur Heart J 1995;16:1892-99
64. Benedict CR; Shelton B; Johnstone DE; Francis G; Greenberg B; Konstam M; Probstfield JL; Yusuf S : Prognostic significance of plasma norepinephrine in patients with asymptomatic left ventricular dysfunction. SOLVD Investigators. Circulation 1996; 94:690-97
65. Garg R; Yusuf S.: Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. JAMA 1995;273:1450-6
66. McKelvie R; McConachie D; Yusuf S : Role of angiotensin converting enzyme inhibitors in patients with left ventricular dysfunction and congestive heart failure. Eur Heart J 1994;15(Suppl B):9-13
67. Narang R, Swedberg K, Cleland JGF.: What is the ideal study design for evaluation of treatment for heart failure ?. Insights from trials assessing the effect of ACE inhibitors on exercise capacity. Eur Heart J 1996;17:120-34
68. Willenbrock R; Ozcelik C; Osterziel KJ; Dietz R : Angiotensin-converting enzyme inhibition, autonomic activity, and hemodynamics in patients with heart failure who perform isometric exercise.Am Heart J 1996;131:999-1006
69. de Cavanagh EM, Inserrra F, Ferder L.: Angiotensin II blockade: a strategy for slow ageing by protecting mithocondria?. Cardiovasc Res 2011;89:31-40
70. Opie LH.: Fundamental role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in the management of congestive heart failure. Am J Cardiol 1995;75:3F-6F
71. Cleland JGF.: Angiotensin II receptor antagonists for heart failure: do we need them?. In Heart Failure in Clinical Practice. Edited by John JV McMurray and John JV Cleland. Ed. Matin Dunitz Ltd, London, UK, 1996
72. Schoolwerth AC, Sica DA, Ballermann BJ, Wilcox CS; Council on the Kidney in Cardiovascular Disease and the Council for High Blood Pressure Research of the American Heart Association. Renal considerations in angiotensin converting enzyme inhibitor therapy: a statement for healthcare professionals from the Council on the Kidney in Cardiovascular Disease and the Council for High Blood Pressure Research of the American Heart Association. Circulation. 2001;104:1985-91.
73. Onuigbo MAC. Can ACE inhibitors and angiotensins receptor blockers be detrimental in CKD patients?.Nephron Clin Pract 2011;118:c407–c419
74. Cleland JGF, Witte K, Thackray.: Bradykinin and ventricular function. Eur Heart J 2000 2(Suppl H):H20-H29 75. Spaulding C; Charbonnier B; Cohen-Solal A; Juilliere Y; Kromer EP; Benhamda K; Cador R; Weber S : Acute
hemodynamic interaction of aspirin and ticlopidine with enalapril: results of a double-blind, randomized comparative trial. Circulation 1998;98:757-65
76. Hall D; Zeitler H; Rudolph W : Counteraction of the vasodilator effects of enalapril by aspirin in severe heart failure. J Am Coll Cardiol 1992;20:1549-55
77. Leor J, Reicher-Reiss H, Goldbourt U, Bokyo V, Gortlieb S, Battler A, Behar S : Aspirin and mortality in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol 1999;33:1920-25
78. Cleland JG, Finlay I, Jafri S, Sutton G, et al.: The Warfarina/Aspirin Study in Heart Failure (WASH): a randomized trial comparing antithrombotic strategies for patients with heart failure. Am Heart J 2004;148:157-64
79. Sink KM, Leng X, Williamson J, eta al.: Angiotensin converting enzyme inhibitors and cognitive decline in older adults with hypertension: Resutas from the Cardiovascular Health Study. Arch Intern Med 2009;169:1195-202
80. Packer M, Poole-Wilson Pa, Armstrong PW, Cleland JGF, Horowitz JD, Massie BM, Tyden L, Thygesen K, Uretsky BF on behalf of the ATLAS Study Group: Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. Circulation 1999;100:2312-18
81. Nicklas JM, Cohn JN, Pitt B. What does ATLAS really tell us about "high" dose angiotensin-converting enzyme inhibition in heart failure? J Card Fail 2000;6:165-8
82. The NETWORK investigators. : Clinical outcome with enalapril in symptomatic chronic heart failure; a dose comparison. Eur Heart J 1998;19:481-89
83. Jorde UP, Ennezat PV, Lisker J, Suryadevara V, Infeld J, Cukon S, Hammer A, Sonnenblick EH, Le Jemtel TH : Maximally recommended doses of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors do not completely prevent ACE-mediated formation of angiotensin II in chronic heart failure. Circulation 2000;101:844-46
84. Sharpe N, Swedberg K : Angiotensin-converting enzyme inhibitors: A cornerstone of treatment. In Heart Failure Management. Ed. By Norman Sharpe. Martin Dunitz Ltd, London 2000
85. Massie BM : Inhibition of the renin-angiotensin system in the treatment of heart failure: rationales, results, an current recommendations. In Congestive Heart Failure, 2nd Ed, edited by Jeffrey D. Hosenpud and Barry H. Greenberg. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA, 2000
86. Luzier AB, Forrest A, Feuerstein SG, Schentag JJ, Izzo JL.: Contaiment of heart failure hospitalizations and cost by angiotensin-converting enzyme inhibitor dosage optimization. Am J Cardiol 2000;86:519-23
87. Guidelines for the evaluation and management of heart failure: Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee for the evaluation and management of heart failure). Circulation 1995;92:2764-84
88. Packer M, Cohn JN, on Behalf of the Syeering Committee and Membership of the Advisory Council to Improve Outcomes Nationwide in Heart Failure (ACTION HF). Consensus recommendations for the management of chronic heart failure. Am J Cardiol 1999;83:1A-38A
89. Byrd JB, Touzin K, Sile S, Gainer JV, Yu C, Nadeau J, Adam A, Brown NJ.:Dipeptidyl Peptidase IV in Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor–Associated Angioedema. Hypertension. 2008;51:141-147
90. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’infarto Miocardico . Lancet 1994;343:1115-22
91. ISIS-4 (4th International Study of Infarct Survival) Collaborative Group: ISIS-4: A randomized factorial trial assessing oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphjate in 58050 patients with suspected myocardial infarction. Lancet 1995;345:669-85
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
423
92. Benedict CR; Shelton B; Johnstone DE; Francis G; Greenberg B; Konstam M; Probstfield JL; Yusuf S :Prognostic significance of plasma norepinephrine in patients with asymptomatic left ventricular dysfunction.SOLVD Investigators. Circulation 1996; 94:690-97
93. Moye LA; Pfeffer MA; Wun CC; Davis BR; Geltman E; Hayes D; Farnham DJ; Randall OS; Dinh H; Arnold JM; et al.: Uniformity of captopril benefit in the SAVE Study: subgroup analysis. Survival and Ventricular Enlargement Study. Eur Heart J 1994;15(Suppl B):2-8
94. Swedberg K, Sharpe N.: The value of angiotensin converting enzyme inhibitors for the treatment of patients with left ventricular dysfunction, heart failure or after acute myocardial infarction. Eur Heart J 1996;17:1306-11
95. Swedberg K, Held P, Kjekhus J, et al : Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). New Engl J Med 1992;327:678-84
96. Zuanetti G, Latini R, Maggione A, Franzosi M, Santoro L, Tognoni G, on behalf of the GISSI-3 Investigators. Effect of the ACE-inhibitor lisinopril on mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction: the data from the GISSI-3 study. Circulation 1997;96:4239-45
97. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group.: Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction. Systematic overview of individual data from 100,000 patients in randomized trials. Circulation 1998;97:2202-12
98. Chinese Cardiac Study Collaborative Group. Oral captopril versus placebo among 13,634 patients with suspected caute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiac Study (CCS-1). Lancet 1995;345:686-87.
99. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B, for The Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE) Study Investigators.: The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. N Engl J Med 1995;332:80-5.
100. van den Heuvel AF; van Gilst WH; van Veldhuisen DJ; de Vries RJ; Dunselman PH; Kingma JH : Long-term anti-ischemic effects of angiotensin-converting enzyme inhibition in patients after myocardial infarction. The Captopril and Thrombolysis Study (CATS) Investigators. J Am Coll Cardiol 1997;30:400-05
101. Kleber FX; Sabin GV; Winter UJ; Reindl I; Beil S; Wenzel M; Fischer M; Doering W : Angiotensin-converting enzyme inhibitors in preventing remodeling and development of heart failure after acute myocardial infarction: results of the German multicenter study of the effects of captopril on cardiopulmonary exercise parameters (ECCE). Am J Cardiol 1997;80(3A):162A-167A
102. Richer C; Mulder P; Fornes P; Domergue V; Heudes D; Giudicelli JF : Long-term treatment with trandolapril opposes cardiac remodeling and prolongs survival after myocardial infarction in rats. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20:147-56
103. Pfeffer MA, Greaves SC, Arnold MO, Glynn RJ, LaMotte FS, Lee TR, Menapace FJ et al., for the Healing and Early Afterload Reducing Therapy (HEART) Trial Investigators. Circulation 1997;95:2643-51
104. Ball SG, Hall AS, Murray GD.: ACE inhibition, atherosclerosis and myocardial infarction - The AIRE Study in practice. Eur Heart J 1994;15(suppl B):B20-25
105. Foster RE, Johnson DB, Barilla F, Blackwell GG, Roney M, Satnley AWH, Pohost GM, Dell’Itallia LJ : Changes in left ventriclar mass and volumes in patients receiving angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy for left ventricular dysfunction after Q-wave myocardial infarction. Am Heart J 1998;136:269-75
106. Coletta AP, Louis AA, Clark AL, Nikitin N, Cleland JG; European Society of Cardiology. Clinical trials update from the European Society of Cardiology: CARMEN, EARTH, OPTIMAAL, ACE, TEN-HMS, MAGIC, SOLVD-X and PATH-CHF II. Eur J Heart Fail 2002;4:661-6
107. Flather MD, Yusuf S, Köber L, Pfeffer M, Hall A, Murray G, Torp-Pedersen C, Ball S, Pogue J, Moyé L, Braunwald E, for the ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group: Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heat failure or left-ventricular dysfunction: a sustematic overview of data from individual patients. Lancet 2000;355:1575-81
108. Aronow WS, Ahn C; Kronzon I : Effects of beta blockers alone, of angiotensin-converting enzyme inhibitors alone, and of beta blockers plus angiotensin-converting enzyme inhibitors on new coronary events and on congestive heart failure in older persons with healed myocardial infarcts and asymptomatic lef ventricular systolic dysfunction. Am J Cardiol 2001;88:1298-300
109. Kiowski W; Sutsch G; Dossegger L : Clinical benefit of angiotensin-converting enzyme inhibitors in chronic heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1996, 27(Suppl 2):S19-24
110. Yusuf S. : Clinical, public health, and research implications of the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study. Eur Heart J 2001;22:103-04
111. Fox KM; Henderson JR; Bertrand ME; Ferrari R; Remme WJ; Simoons ML : The European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease (EUROPA). Eur Heart J 1998;19(Suppl J):J52-J55
112. Pfeffer MA; Domanski M; Rosenberg Y; Verter J; Geller N; Albert P; Hsia J; Braunwald E : Prevention of events with angiotensin-converting enzyme inhibition (the PEACE study design). Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition. Am J Cardiol 1998;82:25H-30H
113. Chung O; Stoll M; Unger T : Physiologic and pharmacologic implications of AT-1 versus AT-2 receptors. Blood Pressure 1996;5(suppl 1):47-52
114. Timmermans PBMWM, Smith RD : The diversified pharmacology of angiotensin II-receptor blockade. Blood Pressure 1996;5(suppl 1):53-61
115. Huber K; Pachinger O; Pichler M; Klein W : Mecanismos fisiopatológicos del SRA y sus modificaciones farmacológicas por IECA e bloqueadores del receptor Tipo 1 de la Ang II, en enfermedades cardiovasculares. Z Kardiol 1997;86:239-50
116. Johnston CI; Risvanis J : Preclinical pharmacology of angiotensin II receptor antagonists: update and outstanding issues. Am J Hypertens 1997;10(Pt 2):306S-310S
117. Dickstein K; Chang P; Willenheimer R; Haunso S; Remes J; Hall C; Kjekshus J. Comparison of the effects of losartan and enalapril on clinical status and exercise performance in patients with moderate or severe chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1995;26:438-45
118. Brown NJ, Kumar S, Painter CA, Vaughan DE.: ACE inhibitiion versus angiotensin type 1 receptor antagonism: differential effects over PAI-1 over time. Hypertension 2002;40:859-65
119. Capponi AM : Distribution and signal transduction of angiotensin II AT1 and AT2 receptors. Blood presure 1996;5(suppl 2):41-6
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
424
120. Strauss MH, Hall AS.: Do angiotensin receptor blockers increase the risk of myocardial infarction?. Circulation 2006;114:838-54
121. Lang RM, Elkayam U, Yellen LG, Krauss D, McKelvie RS, Vaughan DE, Ney DE, Makris L, Chang PI. Comparative effects of losartan and enalapril on exercise capacity and clinical status in patients with heart failure. The Losartan Pilot Exercise Study Investigators. J Am Coll Cardiol 1997;30:983-91
122. Guazzi M, Palermo P, Pontone G, Susini F, Agostoni P. : Synergistic efficacy of enalapril and losartan on exercise performance and oxygen consumption at peak exercise in congestive heart failure. Am J Cardiol 1999;84:1038-43
123. Guazzi M; Melzi G; Agostoni P : Comparison of changes in respiratory function and exercise oxygen uptake with losartan versus enalapril in congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1997;80:1572-76
124. Pitt B; Segal R; Martinez FA; Meurers G; Cowley AJ; Thomas I; Deedwania PC; Ney DE; Snavely DB; Chang PI : Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997;349:747-52 .
125. Aronow WS : The ELITE Study.: What are its implications for the drug treatment of heart failure? Evaluation of Losartan in the Elderly Study. Drugs Aging 1998;12:423-8
126. Pitt B; Poole-Wilson PA; Segal R; Martinez FA; Dickstein K; Camm AJ; Konstam MA; Riegger G; Klinger GH; Neaton J; Sharma D; Thiyagarajan B : Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial--the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II . Lancet 2000;355:1582-87
127. Di Bona GF; Jones SY; Sawin LL : Angiotensin receptor antagonist improves cardiac reflex control of renal sodium handling in heart failure. Am J Physiol 1998;274:H636-41
128. Azizi M; Chatellier G; Guyene TT; Murieta-Geoffroy D; Menard J: Additive effects of combined angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II antagonism on blood pressure and renin release in sodium-depleted normotensives. Circulation 1995;92:825-34
129. Hamroff G, Blaufarb I, Mancini D, Katz SD, Bijou R, Jondeau G, Olivari MT, Thomas S, Le Jemtel TH :Angiotensin II-receptor blockade further reduces afterload safely in patients maximally treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors for heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1997;30:533-36
130. Krombach RS, Clair MJ, Hendrick JW, Houck Wv,Zellner JL, Kribbs SB, Whitebread S, Mukherjee R, de Gasparo M, Spinale FG : Angiotensin converting enzyme inhibition, AT1 receptor inhibition, and combination therapy with pacing induced heart failure: effects on left ventricular perfomance and regional blood flow patterns. Cardiovasc Res 1996;38:631-45
131. Spinale FG, de Gasparo M, Whitebread S, Hebbar L, Clair MJ, Melton M, Krombach RS, Mukherjee R, Iannini JP, O S-J. : Modulation of the renin-angiotensin pathway through enzyme inhibition and specific receptor blockade in pacing-induced heart failure. I. Effects on left ventricular perfomance and neurohormonal systems. Circulation 1997;96:2385-96
132. Spinale FG, Iannini JP, Mukherjee R, Melton M, de Gasparo M : Angiotensin AT-1 receptor inhibition, angiotensin-converting enzyme inhibition, and combination therapy with developing heart failure: cellular mechanisms of action. J Card Failure 1998;4:325-32.
133. Clair MJ, Krombach RS, Hendrick JW, Houck WV, Hebbar L, Kribbs SB, Rios G, Whitebread S, Mukherjee R, de Gasparo M, Spinale FG : AT-1 angiotensin receptor inhibition in pacing-induced heart failure: effects on left ventricular perfomance and regional blood flow patterns. J Card Failure 1998;4:311-23
134. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, Michel RP, Levy R, Shenib H, Kimura S, Masaki T, Duguid WP, Stewart DJ.: Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993;328:1732-39
135. Tsutamoto T, Wada A, Maeda Y, Adachi T, Kinoshita M : Relation between endothelin-1 spillover in the lungs and pulmonary vascular resistance in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1994;23:1427-33
136. Kiowski W, Sutsch G, Hunziker P, Muller P, Kim J, Oechslin E; Schmitt R; Jones R; Bertel O: Evidence for endothelin-1-mediated vasoconstriction in severe chronic heart failure. Lancet 1995;346:732-36
137. Tsuyuki RT, Yusuf S, Rouleau JL, Maggioni AP, McKelvie RS, Wiecek EM, Wang Y, Pogue J, Teo KK, White M, Avezum A Jr, Latini R, Held P, Lindgren E, Probstfield J : Combination neurohormonal blockade with ACE inhibitors, angiotensin II antagonists and beta-blockers in patients with congestive heart failure: design of the Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) Pilot Study. Can J Cardiol 1997;13:1166-74
138. RESOLVD (Part II). Meeting Highlights. 47th Annual scientific sessions of the American College of Cardiology, Atlanta, 1998. Ed- by James J. Ferguson. Circulation 1998;97:2377
139. Yusuf S, Maggiones AP, Held P, Rouleau JL : Effects of candesartan, enalapril or their combination on exercise capacity, ventricular function, clinical deterioration and quality of life in heart failure: randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD). Circulation 1997:96:1452. Abstract
140. Greenberg BH : Role of angiotensin receptor blockers in heart failure not yet RESOLVD. Circulation 1999;100:1032-34
141. McKelvie RS; Yusuf S; Pericak D; Avezum A; Burns RJ; Probstfield J; Tsuyuki RT; White M; Rouleau J; Latini R; Maggioni A; Young J; Pogue J: Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. The RESOLVD Pilot Study Investigators. Circulation 1999;100:1056-64
142. Cohn JN, Tognoni G, for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. New Engl J Med 2001;345:1667-75
143. Maggioni AP, Anand I, Gottlieb SO, Latini R, Tognoni G, Cohn JN; Val-HeFT Investigators (Valsartan Heart Failure Trial). Effects of valsartan on morbidity and mortality in patients with heart failure not receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol 2002;40:1414-21
144. Dickstein K, Kjekshus J. Comparison of the effects of losartan and captopril on mortality in patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL trial design. Optimal Therapy in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan. Am J Cardiol 1999;83:477-81
145. Dickstein K, Kjekshus J; OPTIMAAL Steering Committee of the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet 2002;360(9335):752-60
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
425
146. Pfeffer M. A., McMurray J. J.V., Velazquez E. J., Rouleau J.-L., Køber L., Maggioni A. P., Solomon S. D., Swedberg K., Van de Werf F., White H., Leimberger J. D., Henis M., Edwards S., Zelenkofske S., Sellers M. A., Califf R. M., the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators.: Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both. N Engl J Med 2003;349:1893-1906
147. Swedberg K, Pfeffer M, Granger C, Held P, McMurray J, Ohlin G, Olofsson B, Östergren J, Yusuf S, for the Charm-Programme Investigators:. Candesartan in Heart Failure-Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM): Rationale and design. J Card Fail 1999;5:276-82
148. Swedberg K: Current perspectives for AT(1)-receptor blockers in the management of heart failure. J Hum Hypertens 2002;16(suppl 3):S47-S51
149. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I. The ONTARGET Investigators. Telmisartan ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547-59
150. Tobe SW, Clase CM, Gao P., et al.: Cardiovascular and rrenal aoutcomes with temilsartas, ramiporil, or both in people at high renal risk. Results from the ONTARGET and TRASCEND studies. Circulation 2011;123:1098-1107
151. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF et al, for the RENAAL Study Investigators: Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-69
152. African Am Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) Study Group. Effect of ramipril vs. amlodipine on renal oucomes in hypertensive nephrosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:2719-28
153. Viberti G, Wheeldon NM; MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation. 2002;106:672-8.
154. Richer C, Fornes P, Cazaubon C, Domergue V, Nisato D, Giudicelli J-F. : Effects of long-term angiotensin II AT-1 receptor blockade on survival, hemodynamics and cardiac remodeling in chronic heart failure in rats. Cardiovasc Res 1999;41:100-08
155. Malmqvist K, Kahan T, Edner M, Bergfeldt L. Comparison of actions of irbesartan versus atenolol on cardiac repolarization in hypertensive left ventricular hypertrophy: results from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation Versus Atenolol (SILVHIA). Am J Cardiol 2002;90:1107-12
156. Malmqvist K, Kahan T, Edner M, Held C, Hagg A, Lind L, Muller-Brunotte R, Nystrom F, Ohman KP, Osbakken MD, Ostergern J. Regression of left ventricular hypertrophy in human hypertension with irbesartan. J Hypertens 2001;19:1167-76
157. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P; Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870-8
158. Rossing K, Christensen PK, Andersen S, Hovind P, Hansen HP, Parving HH. Comparative effects of irbesartan on ambulatory and office blood pressure: a substudy of ambulatory blood pressure from the irbesartan in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria study. Diabetes Care 2003;26:569-74
159. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA; Lewis JB, Titz E, Atkins RC, Rohde R, Raz J, For the Collaborative Study Group: Renoprotective effect of the angiotensin receptor antagonist irbesartan in patients with nephopathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-60
160. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al, for the LIFE study group: Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003
161. Wachtell K; Palmieri V, Olsen MH, Gerdts E, Papademetriou V, Nieminen MS, Smith G, Dahlöf B, Aurigemma GP, Devereux RB : Change in left ventricular performance after 3 years of antihypertensive treatment. The Losartan Intervention for Endpoint (LIFE) Study. Circulation 2002;106:227-3
162. Massie BM. What is the meaning of LIFE? Implications of the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension trial for heart failure physicians. J Card Fail 2002,8:197-201
163. Dzau VJ.: Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease: a unifying hypothesis. Hypertension 2001;37:1047-52
164. Seed A, Gardner R, McMurray J, Hillier C, Murdoch D, MacFayden R, Bobillier A, Mann J, McDonagh T.: Neurohumoral effects of the new orally active renin inhibitor, aliskiren, in chronic heart failure. Eur J of Heart Fail 9 (2007) 1120–1127
165. Pimenta E, Oparil S. Role of aliskiren in cardio-renal protection and use in hypertensives with multiple risk factors. Vasc Health Risk Manag 2009;5:453-63
166. McMurray JJV, Pitt B, Latini R, Maggioni AP, Solomon SD, Keefe DL, Ford J, Anil Verma A, Lewsey J,; for the Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment (ALOFT) Investigators.Effects of the Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren in Patients With Symptomatic Heart Failure (ALOFT). Circ Heart Fail 2008;1:17-24
167. Kalidindi SR, Tang WHW, Francis GS:: Drug insight: aldosterone-receptor antagonists in heart failure – the journey continues. Nature Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:368-78.
168. Rocha R, Stier CT Jr. Pathophysiological effects of aldosterone in cardiovascular tissues. Trends Endocrinol Metab 2001;12:308-14
169. Nicoletti A, Heudes D, Hinglais N, Appay MD, Philippe M, Sassy-Prigent C, Bariety J, Michel JB: Left ventricular fibrosis in renovascular hypertensive rats. Effect of losartan and spironolactone. Hypertension 1995;26:101-11
170. Zannad F : Vascular and cardiac actions of aldosterone and spironolactone. Z Kardiol 1991;80(Suppl 7):103-5 171. Zannad F : Angiotensin-converting enzyme inhibitor and spironolactone combination therapy. New objectives in
congestive heart failure treatment. Am J Cardiol 1993;71:34A-39A 172. Benetos A, Lacolley P, Safar ME : Prevention of aortic fibrosis by spironolactone in spontaneously hypertensive rats.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:1152-56 173. Silvestre JS, Robert V, Heymes C, Aupetit-Faisant B, Mouas C, Moalic JM, Swynghedauw B, Delcayre C : Myocardial
production of aldosterone and corticosterone in the rat. Physiological regulation. J Biol Chem 1998;273:4883-91 174. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wiottes J, for the Randomized Aldactone
Evaluation Study Investigators (RALES). : The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341:709-17.
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
426
175. Bokzurt B, Agoston I, Knowlton AA: Complications of innapropiate use of spironolactone in heart failure: When an old medicine spirals out new guidelines. J Am Coll Cardiol 2003;41:211-14
176. Funder JW. New biology of aldosterone, and experimental studies on the selective aldosterone blocker eplerenone. Am Heart J 2002;144( Suppl):S8-11
177. Epstein M, Buckalew Jr V, Martinez F, Altamirano J, Roniker B, Kleiman J, Krause S, the Eplerenone 021 Investigators Antiproteinuric efficacy of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril combination therapy in diabetic hypertensives with microalbuminuria. Am J Hypertens 2002;15:OR-54
178. Farquharson CA, Struthers AD. Aldosterone induces acute endothelial dysfunction in vivo in humans: evidence for an aldosterone-induced vasculopathy. Clin Sci 2002;103:425-31
179. Pitt B, Remme WJ, Zannad F, et al: Eplerenone, a selective aldosterone blocker in patients with left ventricular dysfunction alter myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:1309-21
180. Jacob MS, Tang WHW. Aldosterone receptor antagonist in heart failure: Insights afeter EMPHASIS.HF. Curr Heart Fail Rep 2011;8:7-13
181. Udelson JE, Feldman AM, Greenberg B, et al.: Randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled study evaluating the effect of aldosterone antagonism with eplerenone on ventricula remoling in patients qith mild-to-moderate with heart failure and left ventricular systolic dysfunction. Circ Heart Fail 2010;3:347-53
182. Boccanelli A, Mureddu GF, Cacciatore G, et al.: Anti-remodeling effect of canrenone in patients with mild chronic heart failure (AREA IN-CHF study). Eur J Heart Fail 2009;11:68-76
183. Vizzardi E, D'Aloia A, Giubbini R, et al.: Effect of spironolactone on left ventricular ejection fraction and volumes in patients with class I or II heart Failure. Am J Cardiol 2010;106:1292-96
top related