2.- procesos ladme 2

METABOLISMO

BIOTRANSFORMACION

BIOTRANSFORMATION• El metabolismo de los fármacos consiste en su modificación química o degradación, a través de enzimas específicos.

• La mayoría de los fármacos se metabolizan total o parcialmente

• Generalmente, el metabolismo consiste en la conversión de compuestos lipofílicos en conpuestos hidrosolubles más fáciles de eliminar.

•La velocidad de metabolismo es determinante de la duración e intensidad de la acción farmacológica.

•Se da mayoritariamente en el hígado.

El retículo endoplásmico liso del hígado es el órgano principal del metabolismo. Las fases I y II tienen lugar allí.

BIOTRANSFORMACIÓN

Fármaco

LIPOSOLUBLE

A

FASE I

OxidaciónReducciónHidrólisiss

FASE II

Conjugación

A

B

BIOTRANSFORMACIÓN

C

D

C

D

B

ABSORCIÓN ELIMINACIÓN

METABOLITOS

HIDROSOLUBLE

METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS

• El metabolismo de los fármacos puede resultar en la toxicación y en la detoxicación- la activación o la desactivación de los compuestos. La mayoria de los metabolitos carecen de actividad.

• Pro-fármacos (Levodopa)

Phase I reactions

Oxidation

Cytochrome P450 monooxygenase system

Alcohol and aldehyde dehydrogenase

Monoamine oxidase

Reduction

Nitroreduction

Hydrolisis

Esters, amines

El sistema monooxigenasa P450

Superfamilia de hemoproteínas (alrededor de 70) (CYP), reguladas por fenómenos de inducción e inhibición.

RH + O2 + 2H+ + 2e ROH + H2O

Drug

Fe3+ Fe3+

Cytochrome P450

1

NADPH NADP+

2

Cytochrome P450 enzyme

H

H

Fe2+ Fe2+-O2 Fe3+

OH

H HO2

S.R.E. Membrane

H2O

Hydroxylacion -CH2CH3 -CH2CH2OH

Oxidation -CH2OH -CHO -COOH

N-dealquilation -N(CH3)2 - NHCH3 + CH3OH

Oxidative Deamination -CH2CHCH3 -CH2COCH3 + NH3 | NH2

OXIDATION reactions (P450 system)

CYP3A4

CYP2D6-blockersOpioidsAntidepressants

CYP2C9TolbutamideFenitoineWarfarine

CYP1A2CYP1A2 CYP2E1CYP2E1

CYTOCHROMES AND DRUG METABOLISM

Eritromicine

Fluoxetine

Diazepam

Cyclosporine

EsteroidsDigoxineVerapamiloRifampicine

• Edad

• Sexo

• Factores genéticos (polimorfismo)

• Dieta/alcohol

• Interacciones farmacológicas. Inducción e inhibición enzimática

Factors involved in drug metabolism

Enzymatic Induction

Fármacos que inducen la síntesis de enzimas. Enzymas CYP P-450.

• Aumenta el metabolismo de los fármacos y por tanto disminuye la biodisponbilidad del fármaco y su actividad.

• Si el metabolito son activos, la inducción enzimática genera toxicidad.

CYP3A4 – Rifampicina

- Fenitoina

CYP2C9 – Rifampicina

- Fenobarbital

Enzymatic inhibitors

• La inhibición de las enzymas del P450 aumenta la biodisponibilidad de los fármacos

• El efecto farmacológico se prolonga y hay un riesgo de intoxicación.

CYP3A4 - CIMETIDINA

- Fluoxetina,

- ERITROMICINA

- Zumo de pomelo

GRAPE FRUIT INTERACTIONSGRAPE FRUIT INTERACTIONS

•• CalciumCalcium blockersblockers

•• H1 H1 antagonistsantagonists

•• InmunodepressorsInmunodepressors

•• OthersOthers

Cisapride

Carbamacepina

Saquinavir

Bioflavonoides, que inhiben las isoenzimas: CYP1A2, CYP3A3, CYP3A4

PHASE I: REDUCCIÓN

Menos frecuente que la oxidación. Pierde un átomo de oxígenos o gana un átomo de hidrógeno.

- Microsomas (hígado) y bacterias intestinales

• Nitroreducción R- NO2 R-NH2

• Azoreducción R-N=N-R’ R -NH2+ R’-NH2

PHASE I: Hydrolysis

Hidrolasas : plasma y tejidos

• Esterasas : plasma, PE: colinesterasas.

• Amidasas (hígado)

• Glucosidasas

• Peptidasas

Estas enzimas se distribuyen en todo el cuerpo. Los fármacos que se metabolizan a través de estas reacciones son inactivados rápidamente.

REACTIONS OF CONJUGATION (PHASE II)

• Glucuronoconjugación (ac.glucuronico)

• Sulphoconjugación (sulfato)

• Acetilación (ac. acetico)

• Conjugación con glutation

GLUCURONOCONJUGATION

Glucuronosil transferase

PE: Esteroids, opioids

REACTION ENZYME

Glucuronoconjugation Glucoroniltransferasa

Sulphoconjugation Sulphatiltransferasa

Acetylation N-acetiltransferasa

Methylation Methyltransferasa

CONJUGATION REACTIONS (PHASE II)

Drugs and alcohol

Pharmacokinetic interactions

Acute alcohol (enzyme inhibitor)

- Alcohol and paracetamol

Chronic alcohol (enzyme inductor)

Tobacco : Inductor of the CYP1A2 enzyme