2.- procesos ladme 2
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METABOLISMO
BIOTRANSFORMACION
BIOTRANSFORMATION• El metabolismo de los fármacos consiste en su modificación química o degradación, a través de enzimas específicos.
• La mayoría de los fármacos se metabolizan total o parcialmente
• Generalmente, el metabolismo consiste en la conversión de compuestos lipofílicos en conpuestos hidrosolubles más fáciles de eliminar.
•La velocidad de metabolismo es determinante de la duración e intensidad de la acción farmacológica.
•Se da mayoritariamente en el hígado.
El retículo endoplásmico liso del hígado es el órgano principal del metabolismo. Las fases I y II tienen lugar allí.
BIOTRANSFORMACIÓN
Fármaco
LIPOSOLUBLE
A
FASE I
OxidaciónReducciónHidrólisiss
FASE II
Conjugación
A
B
BIOTRANSFORMACIÓN
C
D
C
D
B
ABSORCIÓN ELIMINACIÓN
METABOLITOS
HIDROSOLUBLE
METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
• El metabolismo de los fármacos puede resultar en la toxicación y en la detoxicación- la activación o la desactivación de los compuestos. La mayoria de los metabolitos carecen de actividad.
• Pro-fármacos (Levodopa)
Phase I reactions
Oxidation
Cytochrome P450 monooxygenase system
Alcohol and aldehyde dehydrogenase
Monoamine oxidase
Reduction
Nitroreduction
Hydrolisis
Esters, amines
El sistema monooxigenasa P450
Superfamilia de hemoproteínas (alrededor de 70) (CYP), reguladas por fenómenos de inducción e inhibición.
RH + O2 + 2H+ + 2e ROH + H2O
Drug
Fe3+ Fe3+
Cytochrome P450
1
NADPH NADP+
2
Cytochrome P450 enzyme
H
H
Fe2+ Fe2+-O2 Fe3+
OH
H HO2
S.R.E. Membrane
H2O
Hydroxylacion -CH2CH3 -CH2CH2OH
Oxidation -CH2OH -CHO -COOH
N-dealquilation -N(CH3)2 - NHCH3 + CH3OH
Oxidative Deamination -CH2CHCH3 -CH2COCH3 + NH3 | NH2
OXIDATION reactions (P450 system)
CYP3A4
CYP2D6-blockersOpioidsAntidepressants
CYP2C9TolbutamideFenitoineWarfarine
CYP1A2CYP1A2 CYP2E1CYP2E1
CYTOCHROMES AND DRUG METABOLISM
Eritromicine
Fluoxetine
Diazepam
Cyclosporine
EsteroidsDigoxineVerapamiloRifampicine
• Edad
• Sexo
• Factores genéticos (polimorfismo)
• Dieta/alcohol
• Interacciones farmacológicas. Inducción e inhibición enzimática
Factors involved in drug metabolism
Enzymatic Induction
Fármacos que inducen la síntesis de enzimas. Enzymas CYP P-450.
• Aumenta el metabolismo de los fármacos y por tanto disminuye la biodisponbilidad del fármaco y su actividad.
• Si el metabolito son activos, la inducción enzimática genera toxicidad.
CYP3A4 – Rifampicina
- Fenitoina
CYP2C9 – Rifampicina
- Fenobarbital
Enzymatic inhibitors
• La inhibición de las enzymas del P450 aumenta la biodisponibilidad de los fármacos
• El efecto farmacológico se prolonga y hay un riesgo de intoxicación.
CYP3A4 - CIMETIDINA
- Fluoxetina,
- ERITROMICINA
- Zumo de pomelo
GRAPE FRUIT INTERACTIONSGRAPE FRUIT INTERACTIONS
•• CalciumCalcium blockersblockers
•• H1 H1 antagonistsantagonists
•• InmunodepressorsInmunodepressors
•• OthersOthers
Cisapride
Carbamacepina
Saquinavir
Bioflavonoides, que inhiben las isoenzimas: CYP1A2, CYP3A3, CYP3A4
PHASE I: REDUCCIÓN
Menos frecuente que la oxidación. Pierde un átomo de oxígenos o gana un átomo de hidrógeno.
- Microsomas (hígado) y bacterias intestinales
• Nitroreducción R- NO2 R-NH2
• Azoreducción R-N=N-R’ R -NH2+ R’-NH2
PHASE I: Hydrolysis
Hidrolasas : plasma y tejidos
• Esterasas : plasma, PE: colinesterasas.
• Amidasas (hígado)
• Glucosidasas
• Peptidasas
Estas enzimas se distribuyen en todo el cuerpo. Los fármacos que se metabolizan a través de estas reacciones son inactivados rápidamente.
REACTIONS OF CONJUGATION (PHASE II)
• Glucuronoconjugación (ac.glucuronico)
• Sulphoconjugación (sulfato)
• Acetilación (ac. acetico)
• Conjugación con glutation
GLUCURONOCONJUGATION
Glucuronosil transferase
PE: Esteroids, opioids
REACTION ENZYME
Glucuronoconjugation Glucoroniltransferasa
Sulphoconjugation Sulphatiltransferasa
Acetylation N-acetiltransferasa
Methylation Methyltransferasa
CONJUGATION REACTIONS (PHASE II)
Drugs and alcohol
Pharmacokinetic interactions
Acute alcohol (enzyme inhibitor)
- Alcohol and paracetamol
Chronic alcohol (enzyme inductor)
Tobacco : Inductor of the CYP1A2 enzyme