Aminoglucósidos

Herberth Maldonado

GeneralidadesSustancias producidas por actinomicetos

Su actividad bactericida concentración dependiente

Son policatiónicos y sus propiedades farmacocinéticas dependen de su polaridad

Su actividad antimicrobiana es favorecida en Ph alcalino

Su actividad antimicrobiana está dirigida contra gram negativos aerobios

Familias QuímicasFamilia Miembro

Estreptomicina Estreptomicina

Kanamicina Kanamicina AKanamicina BAmikacinaTobramicinaDibekacina

Gentamicina Gentamicina C1,C1a,C2SisomicinaNetilmicinaIsepamicina

Neomicina NeomicinaParamomicina

Espectomicina

Mecanismo de Acción

Mecanismo de Acción

1. Unión al ribosoma (reversible)2. ↓ síntesis de proteínas como resultado de una codificación

errónea de mRNA3. Mecanismos de actividad bactericida

1. Unión inicial no dependiente de energía, en gramnegativos los aminoglucósidos catiónicos se unen a residuos con carga negativa en LPS, fosfolípidos y proteínas de membrana externa → reordenamiento con formación de agujeros en la pared celular y pérdida de la permeabilidad

Mecanismo de Acción

2. Fases dependiente de energía:a. Fase lenta:• Transporta la droga al citosol• Se inhibe por cationes divalentes, osmolaridad elevada,

ph bajo y condiciones anaeróbicasb. Fase rápida: • Representa la unión a los ribosomas• El origen de la energía se debe a un gradiente

electroquímico de protones generado durante la respiración o por hidrólisis de ATP

• El inicio de la acción bactericida coincide con la transición de fase I a Fase II

• A mayor concentración extracelular más rápidamente se alcanzara el nivel para disparar la fase II

ResistenciaIntrínseca

Enzimática• Enzimas metiladoras que modifican la unidad ribosómica 16S

No Enzimática• No diferencia de potencial eléctrico en la membrana• Mutaciones en la subunidad ribosómica 16S

Resistencia

Adquirida

Disminución de captación del fármaco

Bomba de EflujoP. aeruginosa Mex XY, AmrAB

Modificación enzimática• Fosfotransferasa• Adeniltransferasa• Acetiltransferasa

Efecto Post-Antibiótico

Supresión persistente del crecimiento bacteriano, luego de exposición corta al fármaco antimicrobiano.

P.Aeruginosa 1 a 3 horasEnterobacteriaceae 0,9 a 2 horas

A mayor concentración de aminoglucósidos mayor EPAA menor inoculo y ↑ tensión de O2 mayor EPAA menor Ph menor EPA

Sinergia AntimicrobianaOrganismos Amiglucósidos Drogas de Pared

Enterococo Amikacina, tobramicina Penicilina, ampicilina, nafcilina, vancomicina

Estreptococo viridans Estreptomicina Penicilina

Estreptococo pyogenes Gentamicina Penicilina, ampicilina

Estafilococo aureus MSSA Kanamicina, tobramicina, sosomicina

Nafcilina, oxacilina, cefalotina, vancomicina

Estafilococo aureus MRSA Teicoplanina + rifampicina

Enterobacteriaceae Gentamicina, tobramicina, amikacina

Piperacilina, cefalotina, cefoxitina, cefotaxima

P. aeruginosa Gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina, sosomicina

Ceftazidima, imipenem, penicilinas antipseudomona

Listeria monocytogenes Estreptomicina, gentamicina Penicilina, ampicilina, imipenem

Farmacocinética

•Absorción pequeña en via GI.•Mejor vía de administración IV o IM•Concentraciones máximas 30-90min•No se distribuyen en SNC y ojo.•Concentraciones elevadas en corteza renal y

endolinfa/perilinfa de oído interno (nefro y ototoxicidad frecuente)

Farmacinética

•Buena penetración en cavidad peritoneal, intrapleural y pericárdica.•Eliminación renal principalmente por FG. Un escaso

porcentaje sufre reabsorción tubular con acumulación en la corteza renal, mecanismo responsable de la nefrotoxicidad.•Vida media 2-3h en presencia de buena función

renal.•Dósis debe ser corregida según depuración de

creatinina•En IRC vida media 20-40 veces mayor.

EFECTOS ADVERSOS

NEFROTOXICIDADDisminución de la filtración glomerular:

Hormonas vasoconstrictoras

Retrofiltración de Productos de desecho

Detritos celulares Cambio en la fenestraciónglomerular

Nefrotoxicidad

La neomicina es el antibiótico más tóxicoEstreptomicina es el menos tóxicoFactores de Riesgo que aumentan daño:• Enfermedad renal pre-existente• Tratamiento reciente • Dosis elevadas y por más de 3 días• Uso de otras drogas nefrotóxicas

Ototoxicidad

DAÑO COCLEAR: (3-14%)Células vellosas externas del órgano de Corti.Factores de Riesgo:•Dosis y duración del tx.•Uso simultáneo de diuréticosPuede ser unilateral ó bilateralTOXICIDAD VESTIBULAR: Células vellosas tipo I de la cresta ampular

Bloqueo Neuromuscular

• inhibición de la liberación de acetilcolina por el terminal colinérgico. Generalmente este efecto se pone de manifiesto en:

• Insuficiencia renal sin corrección de dosis. • Inyección en bolus IV rápido. • Interacción con drogas como succinilcolina,

relajantes musculares periféricos. • Mutuamente se potencian con la clindamicina.

Indicaciones ClínicasInfección Ejemplo Combinación

Bacteremia Fiebre sin foco Sí

Endocarditis Estreptococcica,estafiloccica, enteroccocica

Sí

Meningitis Post-traumática Sí

Neutropenia y fiebre

Post-quimioterapia Sí

osteomielitis Post-traumática Sí

Intraabdominal Apendicitis, peritonitis Sí

Espectro antimicrobianoBacilos aeróbicos gram-negativos

Klebsiella spp.Enterobacter aerogenesSerratia marcescensP. aeuruginosaFranciscella tularensisBrucella abortusYersinia PestisVibrio vulnificus

Cocos aerobicos gram-positivosEstreptococo viridansEnterococo faecalisStaphylococcus aureusStaphylococcus epidermidis

Neisseria gonorrhoeaeMycobacterium avium-intracellulareMycobacterium tuberculosisE. HystoliticaCriptosporidium parvum

Profilaxis• Procedimientos quirúrgicos

genitourinarios y gastrointestinales• Enfermedad valvular subyacente:

ampicilina-gentamicina

Dosificación

•Gentamicina 2.5-5 mg/kg/día •Amikacina 7.5-15 mg/kg/día •Kanamicina 15 mg/kg/día•Estreptomicina 15

mg/kg/día •Netilmicina 3-7.5 mg/kg/día

Dosificación una vez al día

1. Ototoxicidad y nefrotoxicidad menos severa2. La duración del EPA es mayor cuanto mas alta sea la

concentración del fármaco.3. Obvia el fenómeno de resistencia adaptativa

Miron Dan. Once daily dosing of gentamicin in infants andChildren. Pediatr Infect Dis J, 2001;20:1169–73

ODD compared with SDD of gentamicin is theoretically more efficacious and has no higher toxicity at 48 to 96 h in neonates and at 3 to 10 days of therapy in older infants and children.