ALTERACIONES

TIROIDEAS

ASOCIADAS A TKIs

Mª Salud Caparrós Romero

FIR-4

26 Mayo 2014

Sesión clínica de la Unidad de

Gestión Clínica de Farmacia de

Granada. Si te gusta, síguenos y

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@ugcfarmaciagr

Antecedentes

Nuevas opciones terapéuticas

Nuevos efectos adversos

Antecedentes

En el año 2005 se describió el primer caso de hipotiroidismo asociado a TKIs y desde entonces se han publicado algunos casos, confirmándose que estos inhibidores pueden afectar las pruebas de función tiroidea.

Seguridad Posible opción de

tratamiento del carcinoma de

tiroides resistente a yodo

radiactivo

Incidencia hipotiroidismo asociado a

TKIs en CCRm

Sunitinib

Prospectivo

14% (2% G3 o G4)

Retrospectivos

85%-53%

Mecanismos hipotiroidismo inducido

por TKIs

Inhibición VEGFR/PDGFR

Inhibición TPO

Proceso autoinmune

Metabolismo

Mejora transporte transmembrana

Ruta TSH

Papel de las hormonas tiroideas

Hipotiroidismo: síntomas

Adherencia al

tratamiento

MANEJO

Efectividad

Detección de hipotiroidismo

Hipotiroidismo

clínico

Hipotiroidismo

subclínico

TSH sérica

Límite superior

T4 libre Normal Baja

¿MANEJO?

Controversias en el manejo

Hormonas tiroideas

Factores de crecimiento

Señal estimuladora del crecimiento en

varios tipos tumor

Reducción de Supervivencia

Controversias en el manejo

Hipotiroidismo Menor crecimiento

tumoral

Controversias en el manejo

Wolter P SC, Decallone B, Dumez H, Fieuws S, Wildiers H, Clement P, Debaere D, Van Oosterom A, and Schoffski P. Evaluation of thyroid dysfunction as a candidate surrogate marker for efficacy of sunitinib in patients

with advanced renal cell cancer. J Clin Oncol 26 May 20 suppl; abstr 16145.

40 pacientes

Test función tiroidea

Días 1 y 28 de cada ciclo

70% anormalidades (32.5 % hipotiroidismo THT)

PFS 10.3 meses

OS 18.2

30% normal

PFS 3.6 meses

OS 6.6 meses

Manejo

Hipotiroidismo

1-2 reducciones de dosis por toxicidad grado III-IV

¿Susceptibilidad PK?

Wolter P, Stefan C, Decallonne B, Dumez H, Bex M, Carmeliet P, Schoffski P (2008) The clinical implications of sunitinib-induced hypothyroidism: a prospective

evaluation. Br J Cancer 99:448–454

Compromiso de la efectividad

Aumento T4

Falta adherencia

Reducción dosis

Manejo

¿No tratamiento? ¿Tratamiento?

Algoritmo

Torino F, Corsello SM, Longo R, Barnabei A, Gasparini G. Hypothyroidism

related to tyrosine kinase inhibitors: an emerging toxic effect of targeted therapy.

Nat Rev Clin Oncol. 2009;6:219—28.

Manejo

Hipotiroidismo

previo

Detección y control

antes de iniciar

tratamiento

¿Días 1 y 28 de

cada ciclo (4

primeros ciclos)?

TSH normal

1 vez/3 ciclos

TSH anormal sin

hipotiroidismo

real

1 vez/4 ciclos

¿Días 1 de cada

ciclo (4 primeros

ciclos)??

Wolter P SC, Decallone B, Dumez H, Fieuws S, Wildiers H, Clement P, Debaere D, Van Oosterom A, and Schoffski P. Evaluation of thyroid dysfunction as a candidate surrogate marker for efficacy of sunitinib in patients

with advanced renal cell cancer. J Clin Oncol 26 May 20 suppl; abstr 16145.

Illouz F, Laboureau-Soares S, Dubois S, Rohmer V, Rodien P (2009) Tyrosine kinase inhibitors and modifications of thyroidfunction tests: a review. Eur J Endocrinol 160:331–336

Ciclos ON/OFF ¿Cuándo?

¿Con que frecuencia?

Conclusiones

• El desarrollo de hipotiroidismo asociado a TKIs se ha asociado a mayor eficacia del

tratamiento.

• El tratamiento del hipotiroidismo puede empeorar los resultados clínicos.

Uso rutinario de terapia de

reemplazo de hormonas tiroideas

Factor permisivo del crecimiento del

tumor

Garfield D, Hercbergs A, Davis P (2007) Unanswered questions regarding the management of sunitinib-induced hypothyroidism. Nat Clin Pract 4:674

Dedecjus M, Kolomecki K, Brzezinski J, Adamczewski Z, Tazbir J, Lewinski A (2007) Influence of L-thyroxine administration on poor-platelet plasma VEGF concentrations in patients with induced short-term hypothyroidism,

monitored for thyroid carcinoma. Endocr J 54:63–69

Bladou F GG, Sabatier R, Deville J, Walz J, Narbonne H, Marcy M, Salem N, Brunelle S, Eymard J (2010) Hypothyroidism and survival during sunitinib therapy in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): a prospective

observational analysis. J Clin Oncol 28 (suppl; abstr e15013)

VEGF

TKIs EN EL

TRATAMIENTO DEL

CARCINOMA TIROIDES

Incidencia y tipos

• Cada año se diagnostican 2,1 casos por cada 100.000 habitantes

• Mujeres, 6 casos por cada 100.000 habitantes.

• 2/3 diagnósticos < 55 años.

• Aunque es poco frecuente (1-2% del total de cánceres), es el "más común" dentro de las neoplasias

malignas que tienen su origen en órganos endocrinos (más del 92 por ciento de ellos).

• El pronóstico varía según el tipo. De mejor a peor pronóstico son:

• Papilar (SG a 5 años 51%)

• Folicular (SG a 5 años 50%)

• Carcinoma medular de tiroides (SG a 5 años 28%)

• Anaplásico (SG a 5 años 7%)

Diferenciados

Opciones de tratamiento

• Cirugía Diferenciados

• Tratamiento con yodo radiactivo Diferenciados

• Terapia de hormona tiroidea.

• Radioterapia con haces externos Medular y anaplásico

• Quimioterapia Pobre eficacia (DTIC)

• Terapia dirigida.

Terapias dirigidas en carcinoma

tiroides

Carcinoma medular tiroides

• Vandetanib

• Cabozantinib

• Sorafenib

• Sunitinib

Carcinoma papilar o folicular

Carcinoma papilar o folicular

• Sorafenib

• Sunitinib

• Pazopanib

• Vandetanib

Vandetanib (Caprelsa®)

Mecanismo de acción: inhibe de las TKs del VEGFR-2, del EGFR y del RET.

In vivo, la administración de vandetanib reduce la angiogénesis inducida por células tumorales, la

permeabilidad de los vasos del tumor y la densidad de los microvasos del tumor

Migración

Proliferación de VEGF

Supervivencia

Formación de vasos sanguíneos nuevos

Inhibición del crecimiento tumoral

Vandetanib (Caprelsa®)

Indicación: Tratamiento del cáncer medular de tiroides (CMT) agresivo y sintomático en pacientes con

enfermedad no resecable localmente avanzada o metastásica

Posología: 300 mg/día con o sin alimentos.

331 pacientes con CMT no resecable localmente avanzado o metastásico

231 Vandetanib 300 mg 100 Placebo

PFS no alcanzada PFS 19,1 meses

Vandetanib for the treatment of patients with locally advanced or metastatic hereditary medullarythyroid cancer. Wells SA Jr, Gosnell JE, Gagel RF, Moley J, Pfister D, Sosa JA, Skinner M, Krebs A, Vasselli J, Schlumberger

M. J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):767-72. doi: 10.1200/JCO.2009.23.6604. Epub 2010 Jan 11.

Cabozantinib (Cometriq®)

Mecanismo de acción: inhibe receptores tirosina quinasa como los de MET (proteína receptora del

factor de crecimiento de hepatocitos), VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), RET, el receptor

específico de detención del crecimiento GAS6 (AXL), el receptor del factor de células madre (KIT) y la

tirosina quinasa 3 tipo Fms (FLT3).

Crecimiento tumoral

Angiogénesis

Remodelación ósea patológica

Progresión metastásica

Cabozantinib (Cometriq®)

Indicación: Tratamiento del cáncer medular de tiroides (CMT) avanzado o metastásico.

Posología: 140 mg/día sin alimentos.

330 pacientes con CMT irresecable localmente avanzado o metastásico en progresión

219 Cabozantinib 140 mg 111 Placebo

PFS 11,2 meses

OS 26 meses

PFS 4 meses

OS 20,3 meses

Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer. Elisei R, Schlumberger MJ, Müller SP, Schöffski P, Brose MS, Shah MH, Licitra L, Jarzab B, Medvedev V, Kreissl MC, Niederle B, Cohen EE, Wirth LJ, Ali H, Hessel C,

Yaron Y, Ball D, Nelkin B, Sherman SI. J Clin Oncol. 2013 Oct 10;31(29):3639-46.

Sorafenib (Nexavar®)

Indicación: Tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides en pacientes con enfermedad

localmente avanzada o metastásica, progresiva y refractaria a tratamiento con yodo radiactivo.

Posología: 400 mg/ 12 horas sin alimentos.

Brose MS, et al. Sorafenib in locally advanced or metastatic patients with radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer: The phase III DECISION trial. 2013 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 31, 2013

(suppl; abstr 4)

417 pacientes CT diferenciado localmente avanzado/metastásico refractario a yodo radiactivo

207 Sorafenib 400 mg BID 210 Placebo

PFS 10,8 meses PFS 5,8 meses

Crecimiento tumoral

Sorafenib (Nexavar®)

Mecanismo de acción: inhibidor multiquinasa de dianas presentes en la célula tumoral (CRAF, BRAF,

V600E BRAF, KIT y FLT-3) y en la vasculatura tumoral (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-ß). Las

RAF quinasas son quinasas serina/ treonina, mientras que c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-

ß son receptores tirosina quinasa.

Proliferación celular

Angiogénesis tumoral

¿Futuro?

Carr LL, Mankoff DA, Goulart BH, Eaton KD, Capell PT, Kell EM, Bauman JE, Martins RG. Phase II study of daily sunitinib in FDG-PET-positive, iodine-refractory differentiated thyroid cancer and metastatic medullary carcinoma of the thyroid

with functional imaging correlation. Clin Cancer Res. 2010 Nov 1;16(21):5260-8.

Bible KC, Suman VJ, Molina JR, Smallridge RC, Maples WJ, Menefee ME, Rubin J, Sideras K, Morris JC 3rd, McIver B, Burton JK, Webster KP, Bieber C, Traynor AM, Flynn PJ, Goh BC, Tang H, Ivy SP, Erlichman C; Endocrine Malignancies

Disease Oriented Group; Mayo Clinic Cancer Center; Mayo Phase 2 Consortium. Efficacy of pazopanib in progressive, radioiodine-refractory, metastatic differentiated thyroid cancers: results of a phase 2 consortium study. Lancet Oncol. 2010

Oct;11(10):962-72.

SUNITINIB PAZOPANIB AXITINIB

Diseño EC prospectivo, Fase II, 1 brazo EC prospectivo, Fase II, 1 brazo Fase II multicéntrico

n 35 37 60

Posología 37,5 mg/día 800 mg/día 5 mg BID

RR 31% 49% 30%

Control de

enfermedad 77% (1 RC, 10 RP, 16 SD) No reportada No reportada

RC 3% 0% -

RP 28% 49% (33% de los papilares) -

SD 46% No reportada 38%

Tasa OS a 1 año - 81% -

mPFS - 11,7 meses 18,1 meses

Tasa PFS a 1 año - 47% -

Reducción dosis por

RAs

60%

(Citopenias 46%, síndrome mano-pie

17%, diarrea 17%, fatiga 11%)

43% (elevación de transaminasas

13%, hemorragia GI 13%,

alteraciones neurológicas 6%)

38% (Fatiga, hematuria y diarrea)

Abandono tratamiento

por RAs

11%

(50% hemoptisis, 25% diarrea, 25%

exitus por hemorragia GI)

11% (50% hemorragia, 50% exitus) 13% (hemoptisis, proteinuria, dolor

cabeza, disfagia y disnea)

¿Futuro?

Carr LL, Mankoff DA, Goulart BH, Eaton KD, Capell PT, Kell EM, Bauman JE, Martins RG. Phase II study of daily sunitinib in FDG-PET-positive, iodine-refractory differentiated thyroid cancer and metastatic medullary

carcinoma of the thyroid with functional imaging correlation. Clin Cancer Res. 2010 Nov 1;16(21):5260-8.

Bible KC, Suman VJ, Molina JR, Smallridge RC, Maples WJ, Menefee ME, Rubin J, Sideras K, Morris JC 3rd, McIver B, Burton JK, Webster KP, Bieber C, Traynor AM, Flynn PJ, Goh BC, Tang H, Ivy SP, Erlichman C;

Endocrine Malignancies Disease Oriented Group; Mayo Clinic Cancer Center; Mayo Phase 2 Consortium. Efficacy of pazopanib in progressive, radioiodine-refractory, metastatic differentiated thyroid cancers: results of

a phase 2 consortium study. Lancet Oncol. 2010 Oct;11(10):962-72.

Actualmente se están estudiando medicamentos que atacan a células con cambios en el gen BRAF:

vemurafenib (Zelboraf®), dabrafenib, y selumetinib, en cánceres de tiroides con este cambio genético.

Otros medicamentos contra la angiogénesis que se están estudiando para ser usados contra el cáncer de

tiroides incluyen bevacizumab (Avastin®), lenalidomida (Revlimid®), y lenvatinib.

Otros medicamentos dirigidos: un reciente estudio preliminar encontró que la combinación del

medicamento de quimioterapia paclitaxel (Taxol) con el medicamento dirigido efatutazone (PPAR-

gamma) podría ser útil en pacientes con cáncer tiroideo anaplásico.

ALTERACIONES

TIROIDEAS

ASOCIADAS A TKIs

Mª Salud Caparrós Romero

FIR-4

25 Mayo 2014