ANALGÉSICOS, ANTIPIRÉTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS 1. Propiedades diferenciales Se trata de un conjunto de fármacos analgésicos que, aun con matizaciones, presentan claras diferencias (tabla No.1) en relación con otro gran grupo de analgésicos, los opioides, que se estudiaron en clase. El fármaco prototipo es el ácido acetilsalicílico (AAS), aunque en la actualidad se dispone de numerosos fármacos que, aunque pertenezcan a diferentes familias químicas, se agrupan bajo el término AINES (tabla No. 2). Aunque la mayoría de los componentes de este grupo comparten las tres acciones que lo definen (analgésica, antipirética y antiinflamatoria), su eficacia relativa para cada una de ellas puede ser diferente, es decir, un fármaco concreto puede mostrar mayor actividad antiinflamatoria o analgésica que otro. Asimismo, su toxicidad puede coincidir con la del grupo o ser más o menos específica, de ahí que su utilización clínica dependa tanto de su eficacia como de su toxicidad relativas. Por sus acciones farmacológicas características, con frecuencia se autoprescriben sin control médico para aliviar dolores moderados o para bajar la fiebre, bien como fármacos aislados o asociados, a veces sin base científica, a muchos otros. Como comparten una capacidad elevada de provocar reacciones adversas de intensidad y gravedad diversas, de las cuales no son conscientes generalmente los consumidores, su toxicidad aguda y crónica reviste interés epidemiológico y constituye un motivo de preocupación.

Tabla No. 1 Principales características diferenciales entre los AINES y los analgésicos opioides

2. Mecanismo general de acción Los principales efectos terapéuticos y muchas de las reacciones adversas de los AINES pueden explicarse por su efecto inhibidor de la actividad de las ciclooxigenasas, enzimas que convierten el ácido araquidónico que se encuentra en las membranas celulares en endoperóxidos cíclicos inestables, los cuales se transforman en prostaglandinas(PG) y tromboxanos. Algunos de estos eicosanoides participan, en grado diverso, en los mecanismos patógenos de la inflamación, el dolor y la fiebre, por lo que la inhibición de su síntesis por los AINES sería responsable de su actividad terapéutica, aunque, dada su

participación en determinados procesos fisiológicos, dicha inhibición sería también responsable de diversas reacciones adversas características de estos fármacos.

Tabla No. 2. Principales grupos de AINES

Es preciso destacar que los eicosanoides son sólo una parte de los mediadores celulares involucrados en la modulación de una determinada función o proceso patológico y que los AINES no inhiben el conjunto de la cascada biosintética que tiene su origen en el ácido araquidónico (p. ej., no afectan la actividad enzimática de las lipoxigenasas que originan leucotrienos y HPETE, ni otras vías no enzimáticas que dan lugar a los isoprostanos). Se comprende así la limitación que poseen estos fármacos en el control de procesos caracterizados por la intervención de numerosos mediadores.

Figura No. 1. Representación esquemática de la acción de los AINES,

glucocorticoides (GC) e inductores de la expresión sobre la COX-1 y COX-2

El descubrimiento de la existencia de, al menos, dos isoformas de la ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), con localizaciones y funciones diferentes, ha abierto nuevas perspectivas terapéuticas mediante el diseño de AINES que afecten selectivamente una u otra isoforma. La COX-1 tiene características de enzima constitutiva, y su actividad tiene que ver con la participación de las PG y tromboxanos en el control de funciones fisiológicas. En cambio, la COX-2 tiene características de enzima inducible, en determinadas células, bajo circunstancias patológicas (p. ej., en macrófagos, monocitos, células endoteliales y sinoviales en el curso de un proceso inflamatorio) por el concurso de diversas citocinas y mediadores de la inflamación (fig. No.1). La estructura tridimensional de la COX-1 ovina es conocida y consta de tres diferentes dominios: un dominio del tipo factor de crecimiento epidérmico, una unidad de fijación a la membrana y un dominio catalítico, con dos sitios adyacentes responsables de la actividad ciclooxigenásica y peroxidásica. El sitio ciclooxigenásico reside en una cavidad que contiene en su centro un residuo aceptor de tirosina (Tir385), al final de un largo canal hidrófobo. Tanto la cavidad como el canal están recubiertos por residuos no polares, situándose en la entrada de la cavidad un residuo de serina (Ser530). El AAS acetila irreversiblemente dicho residuo de serina, impidiendo el acceso del ácido araquidónico al dominio catalítico. Otros AINES interactúan reversiblemente con diversos residuos en el canal y crean impedimentos estéricos en el acceso al sitio aceptor. Aunque la COX1 y la COX-2 son homólogas sólo en el 60 %, los residuos de aminoácidos que tapizan la cavidad ciclooxigenásica y el canal son casi idénticos, como lo son las constantes K m y V máx de ambas isoformas para el metabolismo del ácido araquidónico. La COX-1 se encuentra preferentemente asociada al retículo endoplásmico, mientras la COX-2 se asocia en mayor medida a la envoltura nuclear. Aunque aún no se conoce la estructura de la COX-2, en la tabla No.3 se ofrece un resumen de las propiedades fisicoquímicas y la distribución tisular de ambas isoformas. Las dos isoformas se expresan en circunstancias fisiológicas, pero si existen diversos procesos inflamatorios, la expresión de la COX-2 aumenta hasta 20 veces, mientras la expresión de la COX-1 no se afecta o lo hace en menor grado (2-3 veces). La expresión de la COX-2 es provocada por diversos mediadores inflamatorios (interferón g, factor de necrosis tumoral a, interleucina 1, factores de crecimiento, etc.) en diversas células (monocitos, macrófagos, células endoteliales, sinoviocitos, condrocitos y osteoblastos) y tejidos (aparato reproductor, sistema nervioso central, estómago, riñón, pulmón y ciertos tejidos afectados por procesos neoplásicos). La expresión preferente de la COX-2 en diversas situaciones patológicas sugiere nuevas indicaciones terapéuticas para sus futuros inhibidores selectivos. Entre éstas destacan el tratamiento de lesiones nerviosas, el dolor, el asma, el parto prematuro, así como la terapéutica coadyuvante de adenomas y carcinomas del intestino grueso. La inmensa mayoría de los AINES actualmente disponibles inhiben de manera no selectiva la actividad enzimática de ambas isoformas (fig. No.1 y tabla No.3) o, en todo caso, en mayor medida la de la COX-1, aunque los mecanismos de la inhibición sean algo diferentes. Así, el AAS es un inhibidor irreversible de ambas ciclooxigenasas, mediante la acetilación covalente de un residuo de serina, en posición 530 en la COX-1 y en 516 en la COX-2, en el centro activo de la enzima. Como resultado, la COX-1 resulta permanentemente inactivada, mientras que la COX-2, acetilada, y aunque pierda también su actividad ciclooxigenásica, es capaz de sintetizar 15-HETE, pero la práctica totalidad de los restantes AINES, incluidos los salicilatos, inhiben la enzima de forma estereoespecífica, competitiva y reversible. Excepciones singulares a la acción más común de inhibición indistinta de ambas isoformas las constituyen la nabumetona y el meloxicam, que muestran cierta selectividad preferente, aunque no absoluta, para inhibir la COX-2 frente a la COX-1 (tabla No. 3). La importancia terapéutica que representaría disponer de un inhibidor selectivo de la COX-2 reside en el hecho de poder utilizarlo en el tratamiento de procesos inflamatorios, sin ocasionar ninguna de las reacciones adversas (p. ej., gastrointestinales, renales o de la coagulación) que caracterizan a los AINES clásicos.

Tabla No. 3. Comparción de las CI50 (µg/ml) para la inhibición de COX-2 relativa a COX-1 de diversos AINES de uso clínico

Además, las concentraciones de AINES alcanzadas en los tejidos son, en general, suficientemente elevadas como para inhibir la enzima in vivo, apreciándose un claro descenso en la concentración de eicosanoides tisulares,plasmáticos y urinarios tras la administración de estos fármacos. Existen, sin embargo, diferencias en la actividad de la ciclooxigenasa en los diversos tejidos, en su susceptibilidad a la acción inhibidora de los distintos AINES o en la capacidad relativa de éstos de inhibir la síntesis de la COX en exudados inflamatorios frente a la de inhibir la migración leucocitaria. Esto puede indicar que otras acciones de los AINES, independientes de la inhibición de la ciclooxigenasa, contribuyen a alguno de sus efectos terapéuticos. Si a ello se suman las diferencias en la selectividad a la inhibición de COX-1 y COX-2, así como sus peculiaridades farmacocinéticas, que condicionan una diferente difusión tisular, celular o subcelular, podemos empezar a entender la diversa potencia y espectro de acción farmacológica de estos fármacos. 3. Acciones farmacológicas con interés terapéutico 3. 1. Acción analgésica La actividad antiálgica de los AINES es de intensidad moderada o media, alcanzándose un techo analgésico claramente inferior al de los analgésicos opioides, pero frente a éstos presentan la ventaja de no alterar el sensorio o la percepción, lo cual redunda, en conjunto, en una utilización clínica menos comprometida. Son útiles en dolores articulares, musculares, dentarios y cefaleas de diversa etiología, incluidas las formas moderadas de migraña. A dosis suficientemente elevadas son también eficaces en dolores postoperatorios y postraumáticos, ciertos cólicos (p. ej., renales) y dolores de origen canceroso

en sus primeras etapas. Los AINES están indicados especialmente en ciertos dolores caracterizados por una participación destacada de las prostaglandinas (p. ej., dismenorreas o situaciones, como metástasis óseas, que cursan con intensa actividad osteoclástica). Clásicamente se ha aceptado que la acción analgésica de los AINES tiene lugar a nivel periférico, mediante la inhibición de la síntesis de las PG producidas en respuesta a una agresión o lesión tisular, impidiendo, por lo tanto, que los eicosanoides contribuyan, con su acción sensibilizadora sobre las terminaciones nerviosas nociceptivas, a aumentar la acción estimulante del dolor de otros mediadores allí liberados (histamina, bradicinina, etc.). Sin embargo, no existe ninguna correlación precisa entre la actividad anticiclooxigenasa in vitro y el efecto analgésico en todos los modelos de dolor experimental o clínico. El caso más extremo es el del paracetamol, que siendo tan útil como los demás AINES en ciertos dolores moderados no es buen inhibidor de la síntesis de prostaglandinas en tejidos periféricos. Además, existe toda una serie de mediadores celulares no prostaglandínicos que también participan en la estimulación de los nociceptores periféricos, sobre los cuales apenas se está comenzando a develar el efecto de los AINES. Por último, aunque la inhibición de la síntesis de prostaglandinas a nivel periférico permanece como un importante mecanismo de su acción antiálgica, existen datos que sugieren que para algunos de ellos no debe descartarse un lugar de acción central. En cuanto al dolor de la inflamación, la propia actividad antiinflamatoria contribuye a disminuir la cascada de producción, liberación y acceso de sustancias que pueden sensibilizar o activar directamente las terminaciones sensitivas. Otro factor que debe considerarse como algogénico en la inflamación es la infiltración celular. En la medida en que los AINES controlen ambos procesos, se manifestará en mayor grado su acción analgésica, pero en determinadas inflamaciones reumáticas, el componente celular y los procesos degenerativos rebasan las posibilidades de acción de los AINES como analgésicos y como antiinflamatorios; de ahí su limitación en el tratamiento de dichos procesos, como se explica más adelante. 3.2. Acción antipirética La fiebre es una respuesta autónoma, neuroendocrina y conductal compleja y coordinada que se desencadenen ante la existencia de una infección, lesión tisular, inflamación, rechazo de tejidos, tumores, etc., y sirve a una doble finalidad: alertar acerca de una situación anómala y potencialmente lesiva, y poner en marcha una serie de mecanismos fisiológicos para la defensa del organismo. Su manifestación cardinal es la elevación de la temperatura corporal del orden de 1 a 4 ºC. Como mecanismo de alerta y defensa cumple una función adaptativa fisiológica y no debería ser siempre objeto de tratamiento (p. ej., no se ha demostrado que la disminución de la temperatura corporal hasta niveles dentro del intervalo normal mejore la curación de enfermedades infecciosas y muchos autores sostienen que, siempre que sea compatible con la comodidad del enfermo, niveles inferiores a 39 ºC no deberían ser tratados). La participación de las prostaglandinas como mediadores de la acción hipertérmica de los pirógenos se apoya en varios datos: a) los AINES no bloquean la producción de los pirógenos por parte de los macrófagos ni su penetración en el SNC; b) los AINES, en particular el AAS, son antipiréticos muy eficaces que contrarrestan la fiebre originada por pirógenos o ácido araquidónico, pero no la provocada por aplicación directa de PGE 2 ; c) la administración central o periférica de algunas prostaglandinas, como PGE 1 , PGE 2 y PGF 1a , produce fiebre, y d) la concentración de prostaglandinas en el hipotálamo aumenta tras la administración de endotoxinas bacterianas. Demostrada la actividad hipertérmica de las PGE aplicadas en la región del órgano vascular de la lámina terminalis, así como su incremento durante

el choque febril pirogénico y la acción bloqueante de la síntesis de PG por los AINES, resulta lógico proponer que su acción antitérmica sea consecuencia de su efecto inhibidor central de la síntesis de PG. 3.3. Acción antiinflamatoria La inflamación es una de las respuestas fisiopatológicas fundamentales con las que el organismo se defiende frente a agresiones producidas por gran variedad de estímulos (infecciones, lesiones de diversa índole, procesos isquémicos, interacciones antígeno-anticuerpo, etc.) aunque, en ocasiones, su exageración y persistencia no parezca que sirve a tal propósito. La respuesta inflamatoria puede dividirse, al menos, en tres fases en las que intervienen mecanismos diferentes: a) fase aguda, cuyos signos distintivos son la vasodilatación local y el aumento de la permeabilidad capilar; b) fase subaguda, en la que se produce una infiltración leucocitaria y de células fagocíticas, y c) fase crónica, en la cual existen signos de degeneración y fibrosis en los tejidos afectados. El número de células tisulares (células endoteliales, mastocitos y macrófagos) y sanguíneas (leucocitos y plaquetas), y de mediadores químicos (factor C5a del complemento, factor activador de plaquetas, eicosanoides, citocinas, factores de crecimiento, histamina y bradicinina) que intervienen en los procesos inflamatorios es muy amplio y variable, siendo asimismo diferente su participación en cada proceso. Aunque en muchas ocasiones la inflamación es autolimitada por el curso temporal del proceso que la desencadenó, en otras, especialmente frente a agresiones autoinmunes, la vasodilatación, la quimiotaxis y la liberación de mediadores generan procesos en cascada que facilitan su cronificación. La capacidad de los AINES para reducir la inflamación es variable (en general son más eficaces frente a inflamaciones agudas que crónicas), dependiendo del tipo de proceso inflamatorio, participación relativa de algunos eicosanoides en él y también de la posibilidad de que actúen, además, por mecanismos de acción independientes de la inhibición de las ciclooxigenasas. Al inhibir la síntesisde PG y tromboxanos, los AINES reducen su actividad sensibilizadora de las terminaciones sensitivas, así como la actividad vasodilatadora y quimiotáctica (v. tabla 20-2), interfiriendo de esta forma en uno de los mecanismos iniciales de la inflamación. La visión más actual de la inflamación se basa en la noción de que las moléculas de adhesión del endotelio y los leucocitos operan secuencialmente para enfrentarse a la lesión o infección. Los leucocitos se adhieren débilmente a los vasos por medio de la selectina L. En aquellossitios donde el endotelio se encuentra activado, la adhesión se refuerza por medio de interacciones entre las selectinas L y P o entre la selectina E y los carbohidratos de las membranas leucocitarias. Esta adhesión se refuerza lteriormente por la adhesión de ICAM-1-integrinas b 2 , paso crítico en la migración de los leucocitos a través de las uniones entre las células endoteliales. Estas interacciones celulares conducen también a la formación de mediadores de la inflamación, como los eicosanoidesque pueden potenciar o deprimir la respuesta inflamatoria. Aunque nuestro conocimiento de la acción de los AINES sobre estas moléculas de adhesión es aún muy precario, la mayoría reduce la capacidad de los leucocitos polimorfonucleares de adherirse al endotelio y algunos AINES experimentales inhiben el aumento de la expresión de determinadas moléculas de adhesión celular (p. ej., selectina E, ICAM-1 y VCAM-1) en células endoteliales estimuladas. Por último, el reclutamiento, activación y función de las células de la inflamación no sólo depende de las moléculas de adhesión anteriormente mencionadas, sino dela participación concertada de diversos mediadores solubles con capacidad quimiotáctica (p. ej., factor C5a del complemento, factor activador de plaquetas y leucotrieno B 4 ), activadora (p. ej., factor de necrosis tumoral e IL-1) o moduladora (p. ej., la ejercida por la adenosina sobre los neutrófilos activados mediante receptores A 2 ).

Todos estos complejos mecanismos cobran especial importancia en las inflamaciones de carácter crónico y entre ellas en la artritis reumatoidea, clásicamente tratada con AINES en sus fases iniciales y moderadas. La articulación afectada por la artritis reumatoidea representa una respuesta autoinmune localizada en la que confluyen todos los elementos propios de dicha respuesta: activación de linfocitos T y B, liberación de numerosas linfocinas (IL-2, IFN-g, factor de necrosis tumoral, etc.), formación y depósito de inmunocomplejos, intensa proliferación de células endoteliales y sinoviales, y acumulación de polimorfonucleares (neutrófilos). Se comprende que, en todo este conjunto de células y mediadores celulares de la inflamación, el papel de las prostaglandinas sea muy limitado. Sin embargo, es posible que en las primeras fases de estos procesos y en determinados casos contribuyan de un modo más relevante, de forma que la inhibición de su síntesis por los AINES reduzca parte de la compleja sintomatología articular. De lo expuesto se desprende la imposibilidad de controlar todos los mecanismos patógenos del proceso inflamatorio de la artritis reumatoidea mediante la inhibición de las ciclooxigenasas con AINE. Su acción analgésica y antiinflamatoria parcial contribuye a mejorar sintomáticamente las lesiones de evolución moderada, pero en absoluto es capaz de controlar el curso progresivo que evoluciona con cierta agresividad. 3.4. Acción antiagregante plaquetaria Es una acción que no comparten en la misma medida todos los AINES, aunque sea consecuencia de su efecto inhibidor de la COX-1. Reviste especial interés terapéutico en el caso del AAS debido, probablemente, al hecho de que su efecto inhibidor de la ciclooxigenasa es irreversible. Esta inhibición, que en la mayoría de las células del organismo se solventa con la síntesis de nuevas moléculas de COX, cobra un especial protagonismo, terapéutico o indeseable, en las plaquetas. Éstas son incapaces de sintetizar nuevas proteínas y una vez acetilada su COX, en el paso por la circulación portal previamente a la desacetilación hepática del AAS, resulta inhibida durante toda la vida de la plaqueta (8-11 días). Como consecuencia de esta acción se produce un marcado descenso de los niveles de TXA 2 plaquetario (responsable de parte de los mecanismos que provocan la agregación plaquetaria). Esta acción, que es utilizada terapéuticamente en la prevención a largo plazo de accidentes tromboembólicos coronarios y cerebrales puede, asimismo, devenir en reacción adversa facilitando la aparición de hemorragias,especialmente en tratamientos o situaciones concurrentes que afecten la coagulación sanguínea. 3.5. Acción uricosúrica La acción uricosúrica es consecuencia de la inhibición del transporte de ácido úrico desde la luz del túbulo renal hasta el espacio intersticial. Se trata de un proceso de competencia en el transporte de ácidos orgánicos que sóloes apreciable con algunos AINES (p. ej., dosis elevadas de salicilato, fenilbutazona y sulfinpirazona). Esto no limita la utilidad de otros AINE en el tratamiento del ataque agudo de gota, en el cual, a dosis altas, son útiles en virtud de su acción analgésica y antiinflamatoria.

CLASIFICACIONES TERAPÉUTICAS DERIVADOS DEL ÁCIDO SALICÍLICO

Los salicilatos se encuentran entre las primeras sustancias que se les reconoció como

analgésicos

Leroux en 1827: aisló salicina

Piria en 1838 preparó ácido salicílico

Gerhardt en 1853 preparó ácido acetil salicílico

Hoffmann en 1899 descubrió sus propiedades farmacológicas

Introducido en medicina por Dresser, que lo llamó aspirina (a de acetil y spirin, un viejo nombre del ácido salicílico o ácido spirico.

Los salicilatos tienen acción antipiréticos en pacientes febriles (eliminando el calor del cuerpo)

La acciones analgésicas y antipiréticas ocurren en el hipotálamo

Se ha estudiado la aspirina por ser un agente antitrombótico

Los salicilatos se absorben a nivel del estómago y del intestino delgado, depende del pH del medio

Al administrar la aspirina con un buffer (en pequeñas cantidades) ayuda a la dispersión de los salicilatos en pequeñas partículas

Su actividad se debe al anión salicilato (contenido de ácido salicílico).

Los efectos adversos de la aspirina, particularmente la irritación gástrica parece estar asociada a la función carboxílica. Reduciendo la acidez de la función carboxílica (p. ej. una amida), mantiene la función analgésica pero no la antiinflamatoria.

La posición orto en el OH fenólico ejerce la acción, debido a que forma puentes de hidrógeno entre el OH fenólico y el oxígeno del grupo carboxílico. Las posiciones meta y para no forman puentes de hidrógeno, por tal razón son inactivos.

Sustituciones ya sea en los grupos carboxílicos o en el hidroxilo fenólico afecta potencia y toxicidad.

Átomos de halógeno como sustitutos en el anillo aumenta potencia y toxicidad.

Sustituciones de anillos aromáticos en la posición 5 del ácido salicílico aumenta actividad antiinflamatoria, por ejemplo, diflunisal.

Los alquil y aril ésteres del ácido salicílico son usados externamente por ser irritantes, tienen

poco valor como analgésicos.

Salicilato de sodio

Se prepara por la reacción del ácido salicílico y el bicarbonato de sodio.

Propiedades: polvo blanco, microcristalino inodoro o ligero olor característico. Tiene un sabor dulce y salino. Es soluble en agua (1:1), alcohol (1:10), glicerina (1:4).

En solución en presencia de bicarbonato de Na, la sal se oscurece al estar en reposo. (Se disminuye con bisulfito de Na).

Las soluciones deben ser neutras o ligeramente básicas para evitar la precipitación del ácido salicílico libre

Usualmente se administra con bicarbonato de sodio para aliviar la irritación gástrica, o es administrado en tabletas de cubierta entérica.

Salicilato de metilo

Analgésico y antirreumático para uso externo, en pomadas, ungüentos, lociones, aplicaciones,

linimentos, en tratamiento de neuralgias, dolores reumáticos, reumatismo poliarticular agudo, dolores musculares a dosis de 4 g por día. Se usa como agente aromatizante.

Advertencia:

No debe ingerirse por ser tóxico: han ocurrido accidentes fatales con niños, por su olor agradable. La dosis letal es de 10 mL en niños y 30 mL en adultos.

Salicilamida

Ortohidroxibenzamida.

Sinonimias: Salamida

Propiedades: Es un polvo blanco cristalino, casi incoloro. Ligeramente soluble en agua (1:500), soluble en agua caliente, alcohol (1:15) y propilenglicol y ligeramente soluble en cloroformo y éter. Libremente soluble en soluciones de álcalis.

En solución alcalina con carbonato de sodio o trietanolamina se descompone, resultando un precipitado de color amarillo o rojo.

Tiene un efecto analgésico moderadamente más rápido y profundo que el de la aspirina. Su metabolismo es diferente al de los otros compuestos salicílicos y no particularmente útil en aquellos casos en los que hay sensibilidad a los mismos. Puede inhibir la acción de otras drogas en el hígado: se inactiva rápidamente.

Acido acetil salicílico

Sinonimias: Aspirina, ácido acetoxi-2-benzoico. A.S.A.

Es estable al aire seco, pero en presencia de humedad, lentamente se hidroliza en ácido acético y ácido salicílico

El nombre aspirina inicialmente fue un nombre registrado o de marca de la casa Bayer, pero actualmente se ha adoptado como nombre genérico para el ácido acetil salicílico.

Preparación: el átomo de H del grupo OH en el ácido salicílico ha sido reemplazado por el grupo acetilo: Reacción del ácido salicílico con anhídrido acético:

Propiedades físicas:

• Cristales blancos o como un polvo blanco, cristalino. • Ligeramente soluble en agua (1:300) y soluble en alcohol (1:5), cloroformo (1:17) y éter (1:15).

Se disuelve fácilmente en glicerina. • La solubilidad en agua puede aumentarse usando acetatos o citratos de metales alcalinos,

aunque se dice que éstos la descomponen lentamente. • El ácido salicílico cristaliza cuando una solución acuosa de aspirina e NaOH es hervida y luego

acidificada. Propiedades:

• La aspirina en sí es lo suficientemente ácida para producir efervescencia con los carbonatos y en presencia de ioduros causa la liberación lenta del yodo.

• En presencia de OH y carbonatos alcalinos, se descompone aunque si forma sales con metales alcalinos y alcalinotérreos.

• La aspirina no se hidroliza en contacto con los fluidos digestivos débilmente ácidos del estómago, pero al pasar por el intestino es sometida a cierta hidrólisis. La mayoría es absorbida inalterada.

• La irritación gástrica ha sido atribuida por Garret a la formación de ácido salicílico a la natural acidez de la aspirina o a la adhesión de la aspirina como una forma superior para la administración oral.

• Danvenport concluyó que la aspirina causa una alteración en la permeabilidad de las células de la mucosa, permitiendo una difusión inversa del ácido estomacal que daña los capilares.

• La aspirina en medio acuoso se hidroliza casi completamente en menos de una semana. • Soluciones preparadas con alcohol o glicerina no se descomponen tan rápidamente. • Los citratos retardan la hidrólisis sólo ligeramente. • La sacarosa tiende a inhibir la hidrólisis.

• En suspensiones acuosas ha indicado que el sorbitol produce un efecto estabilizador pronunciado.

Acción fisiológica

• Tiene tres efectos principales: analgésico, antipirético y antiinflamatorio. • Es el prototipo de los analgésicos antipiréticos, es el analgésico suave indicado en el tratamiento

de cefaleas, neuralgias, mialgia y otros dolores. Actúa sobre los centros termorreguladores del hipotálamo ejerciendo un efecto antipirético en pacientes febriles, pero no sobre la temperatura normal del organismo.

• Modifica las dos ciclooxigenasas (1 y 2), logrando acción irreversible de la actividad de estas enzimas, lo cual es una acción peculiar de la aspirina.

Reacciones adversas:

• Irritante del tracto gastrointestinal, que se manifiesta como náuseas, dispepsia, vómitos, hemorragia gastrointestinal, anemia ferropénica.

• A dosis usuales, afecta la coagulación, ya que inhibe la agregación plaquetaria, por lo que está contraindicada en pacientes que sufren disturbios hemorrágicos, pero por la misma razón se usa como preventivo contra infartos del miocardio.

• Reacciones alérgicas, manifestadas en urticaria y asma. • Provoca salicilismo con uso prolongado y en dosis elevadas.

3,5 Pirazolidinedionas: Antipirina:

o Actividad analgésica y antipirética

Aminopirina:

o Más potente, pero más lenta su acción

Las dos actividad analgésica, antipirética y antireumática

Desventaja: causan agranulocitosis

Fenilbutazona: propiedades analgésicas y antipiréticas como la antipirina, además de propiedades antiinflamatorias.

Inhibe la síntesis de prostaglandinas a nivel de la COX.

Actividad antiinflamatoria, analgésica y uricosúrica.

Oxifenbutazona: como la anterior con menos irritación gastrointestinal

Relación estructura actividad:

La función dicarbonil en posiciones 3 y 5 aumenta la acidez del hidrógeno en la posición 4.

Disminuyendo o eliminando la acidez elimina la actividad antiinflamatoria

Un grupo alquilo en la posición 4 aumenta actividad antiinflamatoria

Al sustituir un grupo 2-feniltioetil en posición 4 aumenta actividad uricosúrica

Los derivados más activos son aquellos que tienen como sustituyentes en los dos átomos de N, un grupo fenilo, lo cual es esencial para la actividad antiinflamatoria y analgésica

Un grupo p-hidroxi contribuye a la actividad antiinflamatoria (oxifenbutazona) Dipirona (metamizol): analgésico, antipirético y antirreumático

Dos metabolitos activos: 4-metilaninoantipirina y 4-aminoantipirina.

Fenilbutazona: utilizado para el dolor agudo causado por gota, artritis reumatoidea, artritis

psoriática, espondilitis reumatoidea y dolor de hombro.

Oxifenbutazona: metabolito de la fenilbutazona, la misma efectividad e indicaciones, efectos adversos y contraindicaciones. Menos irritación gástrica.

CH3

O

O

N

N

HO

CH3

O

O

N

N

Phenylbutazone Oxyphenbutazone

Acidos arilalcanoicos

• Estructura química general R O │ ║ AR—C— C—OH H R= H, CH3 o grupo alquilo AR = aril o heteroaril

• También comparte con los grupos anteriores la propiedad de inhibir la biosíntesis de prostaglandinas bloqueando el ácido araquidónico en el sistema COX.

Relación estructura actividad

• Todos los agentes poseen un centro de acidez, un función enólica, una función hidroxámica

ácida, una sulfonamida o un anillo tetrazol. La relación de este centro ácido con la función ácida del ácido araquidónico es obvia.

• El centro de acidez se localiza a un atomo de carbono adyacente a una superficie plana (anillo aromático o heteroaromático). Distancia crucial.

• La sustitución de un grupo metilo en el carbono que separa el centro ácido del anillo aromático, tiende a aumentar la actividad antiinflamatoria (quiralidad). Grupos + grandes la disminuyen.

• Una segunda área lipofílica que generalmente es no coplanar con el anillo aromático aumenta la actividad (un anillo aromático adicional, grupos alquilos unidos al centro aromático)

Acidos aril y heteroarilacéticos DICLOFENACO SÓDICO

CH2COH

NH

O

Cl

Cl {2-[2,6-diclorofenil)amino]benceno ácido acético, sal sódica} Es un polvo cristalino, débilmente amarillo-blancuzco, inoloro, un poco higroscópico, levemente soluble en agua. Sintetizado a partir de N-fenil-2,6-dicloroanilina. Está disponible en más de 120 países del mundo y tal vez es el AINES más utilizado en el mundo. Posee características estructurales de ácidos arilalcanoicos y de los ácidos antranílicos. La función de los dos o-cloros es forzar al anillo fenilanilino a que se salga del plano de la porción ácida fenilacética, lo que permite que se una al sitio activo del COX. Posee propiedad antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas.

Como antiinflamatorio es dos veces más potente que la indometacina y 450 veces más potente que la aspirina. Como analgésico es seis veces más potente que la indometacina y 40 veces más potente que la aspirina. Como antipirético es dos veces más potente que la indometacina y 350 veces más potente que la aspirina. Es el único de los AINES que posee tres posibles mecanismos de acción: (1) inhibición del ácido araquidónico en el sistema de la ciclooxigenasa, disminuyendo la producción de prostaglandinas y tromboxanos; (2) inhibición de la ruta de la lipooxigenasa, disminuyendo la producción de leucotrienos, particularmente el que produce la inflamación; e (3) inhibición de la liberación de ácido araquidónico y la estimulación de su reutilización, resultando en la reducción de la disponibilidad de ácido araquidónico. Indicado para el tratamiento de artritis reumatoidea, osteoartritis y espondilitis anquilosante. Entre los efectos adversos están trastornos gastrointestinales, hemorragia y ulceración o perforación de la pared intestinal, erupciones cutáneas, reacciones alérgicas. El diclofenaco potásico (Cataflam®) actúa más rápidamente y está indicado para dolor agudo y dismenorrea primaria. INDOMETACINA: [1-(p-clorobenzoil) 5 metoxi-2metil indol-3 ácido acético]. Polvo cristalino amarillento que es soluble en etanol y acetona, prácticamente insoluble en agua. Inestable en solución alcalina y luz solar. Derivado metilado del indol. Tiene propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. Es uno de los AINES más potentes que se utilizan. Como antipirético es más potente que la aspirina y que el acetaminofén. Resultados evidentes en pacientes con artritis reumatoidea y otros tipos, incluso gota aguda, espondilitis y osteoartritis. Inhible la ciclooxigenasa formadora de prostaglandinas. Efectos adversos: complicaciones gastrointestinales, anemia, pancreatitis, cefalea frontal, mareos, vértigo, vahídos, psicosis, alucinaciones, suicidio, reacciones hematopoyéticas, erupciones, pruritos. Útil como antipirético cuando la fiebre ha sido refractaria a otros agentes. No se recomienda su uso en niños. Se recomienda sólo para aquellos pacientes que no toleran el ácido acetil salicílico. Debido a que suprime la actividad uterina por inhibición de la biosintesis de prostaglandinas se utiliza para prevenir la labor de parto prematura.

SULINDAC {(Z) 5-fluoro-2 metil-1-[(4-metilsulfinil) fenilmetilén]-1H-indén-3-ácido acético} Cristales amarillos, soluble en álcalis pero insolub le en soluciones ácidas. Relacionado con la indomentacina. La mayor parte de su actividad farmacológica reside en su metabolito sulfurado (es una prodroga). Parece inhibir efectivamente ocho veces más el sistema de la ciclooxigenasa, en comparación con la aspirina. Esto puede explicar la menor toxicidad gastrointestinal en comparación con la indomentacina (la mucosa no está expuesta a la droga activa). Como antiinflamatorio y antipirético su potencia es la mitad en comparación con la indometacina, pero es equipolente como analgésico. Se recomienda para el tratamiento prolongado de artritis reumatoidea, osteoartritis, espondilitis anquilosante y gota aguda. Debe utilizarse con precaución en pacientes con problemas renales. Generalmente se recomienda administrar con las comidas. Los efectos adversos mayormente reportados están asociados con irritación gastrointestinal (aunque leves). Esta contraindicado administrarlo con aspirina porque ésta reduce significativamente los niveles del metabolito sulfurado.

Acidos aril y heteroarilpropiónicos IBUPROFEN [2-(p-isobutilfenil)ácido propiónico] Es un sólido incoloro, cristalino, muy poco soluble en agua, pero soluble en la mayoría de los solventes orgánicos. La introducción de un grupo α metilo en la porción del ácido alcanoico de los derivados del ácido acético aumenta la acción antiinflamatoria y reduce los efectos gastrointestinales. El poseer un centro quiral influye la actividad de estos agentes. Fue el primer AINES que se introdujo desde la indometacina y aceptado inmediatamente terapéuticamente. Se comercializa la mezcla racémica, a pesar que la actividad biológica reside casi exclusivamente en el isómero (S) (+). Como antiinflamatorio e inhibidor de las prostaglandinas es más potente que la aspirina pero menos que la indometacina. Se ha indicado para el tratamiento de artritis reumatoidea y osteoartritis cuando hay dolor leve a moderado, para reducción de fiebre y tratamiento de dismenorrea. Produce irritación gástrica moderada.

NAPROXENO [(+)-2-(6-metoxi-2-naftil)ácido propiónico]. Polvo cristalino blanco, con sabor amargo. Soluble en agua a pH alcalino. Como inhibidor de la síntesis de prostaglandinas es 12 veces más potente que la aspirina, 10 veces más potente que la fenilbutazona, 3-4 veces más potente que el ibuprofen, pero 300 veces menos potente que la indometacina.

El orden de actividad ulcerogénica es sulindac < naproxeno < aspirina, indometacina. Indicado para el tratamiento de artritis reumatoidea, osteoartritis, artritis juvenil, espondilitis anquilosante, tendinitis, bursitis, gota aguda, dismenorrea primaria y para el alivio de dolor suave a moderado.

ACIDOS N-ARILANTRANÍLICOS (Fenamatos) Estos resultaron de la aplicación de la química medicinal clásica, diseño de fármacos en forma bioisostérica, siendo estos derivados nitrogenados isostéricos del ácido salicílico. En 1960 la casa Parke-Davis reportó el desarrollo de las series N-sustituidos de los ácidos antranílicos, dándoles el nombre de ácidos fenámicos. El hecho de no tener muchas ventajas sobre los salicilatos con relación a las propiedades antiinflamatorias y analgésicas disminuyó el interés por ellos. El ácido mefenámico fue introducido en Estados Unidos en 1967. Los ácidos fenámicos comparten propiedades farmacológicas de los AINES al inhibir la síntesis de las prostaglandinas. ACIDO MEFENÁMICO

NH

COOH

CH3

CH3

[N-(2,3-xilil) ácido antranílico]. Sólido cristalino, blanco, sabor amargo, insoluble en agua. Se oscurece a la exposición a la luz. Es el único derivado del ácido fenámico que produce analgesia en forma central y periférica.

Indicado para tratamientos cortos para aliviar la dismenorrea.

OXICAMS Clase de ácidos enólicos que poseen propiedades antiinflamtorias y analgésicas. Estos agentes distintos estructuralmente resultaron por los estudios extensos del grupo Pfizer por un esfuerzo de producir agentes antiinflamatorios potentes, bien tolerados, que no fueran ácidos carboxílicos. PIROXICAM

[4-hidroxi-2 metil-N-2-piridin il-2H, 1,2 benzotiazina-3-carboxamida 1,1 dióxido] Sólido cristalino blanco, poco soluble en agua. Como antiinflamatorio es 200 veces más potente que la aspirina, equipolente con la indomentacina, más potente que la fenilbutazona o naproxeno. Menos potente que la indometacina y equipolente con la aspirina y más potente que fenoprofeno, ibuprofeno, naproxeno y fenilbutazona, cuando se le ensayó como analgésico. Inhibe la migración de células polimorfonucleares en los sitios de inflamación e inhibe enzimas lisosomales a partir de estas células. Inhibe la agregación plaquetaria. Inhibidor del ácido araquidónico

y de la ciclooxigenasa, siendo equipolente con la indometacina y más potente que el ibuprofén, fenilbutazona y la aspirina en la inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas. Indicado en el tratamiento prolongado de artritis reumatoidea, osteoartritis. Posee una vida media en plasma de 38 horas, lo que hace posible administrar una sola dosis al día. Puede producir erosiones gástricas, altera la función plaquetaria y puede producir broncoconstricción en pacientes hipersensibles a la aspirina.

Analgésicos antipiréticos: Acetaminofén y análogos relacionados Son agentes que poseen acciones analgésicas y antipiréticas pero sin propiedades antiinflamatorias clínicamente significativas. El acetaminofén actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, mediadores celulares responsables de la aparición del dolor. Tiene además efectos antipiréticos. A pesar de que el acetaminofén ha sido ampliamente utilizado, el mecanismo de acción no ha sido completamente elucidado. Puede ser que el acetaminofén inhiba los impulsos dolorosos ejerciendo un efecto depresor sobre receptores periféricos. El efecto antipirético resulta por la inhibición de la acción de los pirógenos endógenos liberados sobre los centros hipotalámicos termoreguladores. El hecho que el acetaminofén es un antipirético-analgésico efectivo pero no antiinflamatorio puede deberse a su mayor inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas vía inhibición de la isoforma COX-3 en el sistema nervioso central que en la periferia. Estudios recientes en perros han revelado una pequeña variante de la COX-1 que es sensible a la inhibición por el acetaminofén. Esta nueva variante del sistema de la ciclooxigenasa ha sido nombrada COX-3, y se tiene la hipótesis que la inhibición de COX-3 puede representar el mecanismo primario del sistema nervioso central por el cual el acetaminofén y la fenacetina ejercen sus efectos analgésicos y antipiréticos. La acetanilida fue introducida en terapéutica en 1886 con el nombre de antifebrina como un agente antipirético y analgésico pero se encontró que era muy tóxico produciendo metahemoglobinemia e ictericia, sobre todo a altas dosis.

La fenacetina fue introducida el siguiente año y se usó hasta 1960 ya que se hubo reportes de que causaba nefrotoxicidad. Su duración de acción es más larga que la del acetaminofén, ya que es metabolizado a acetaminofén en el organismo, pero como antipirético es más débil.

En 1893 fue introducido en terapéutica el acetaminofén, pero no fue popular por más de 50 años, hasta que se observó que es un metabolito tando de la acetanilida y la fenacetina (figura No.2) Siendo el único agente de este grupo que se utiliza ampliamente. Su actividad analgésica es comparada a la de la aspirina, pero carece de acción antiinflamatoria. Sus ventajas sobre la aspirina como analgésico es que las personas que son hipersensibles a los salicilatos, generalmente responden bien al acetaminofén.

Figura No.2. Metabolismo de la acetanilida, acetaminofén y fenacetina

Relación estructura actividad: Los aminofenoles son menos tóxicos que el correspondiente derivado anilínico (la anilina presenta acción antipirética, pero es tóxica), a pesar de que el p-amino fenol es muy tóxico para usos terapéuticos. Con el p-aminofenol se determinó que la posición para es importante. La eterificación de la función fenólica con grupos metil o propil produce derivados con más efectos adversos que el derivado etílico. Sustituyentes en el átomo de nitrógeno que reducen basicidad, reducen la actividad, a menos que el sustituyente sea metabólicamente lábil (acetil), la acetanilida. Los derivados amídicos de ácidos aromáticos son menos activos o inactivos. La salicilanilida se utiliza como fungicida. ACETAMINOFÉN Compuesto débilmente ácido (pKa = 9.51) y sintetizado por acetilación del p-aminofenol. Se une debilmente a las proteínas del plasma (18-25%). El acetaminofén está indicado para uso como un antipirético y analgésico, particularmente en aquellos individuos que desarrollan alergia o hipersensibilidad a la aspirina. No tiene acción antiinflamatoria, pero produce analgesia en una variedad de desórdenes artríticos y musculo esqueléticos. Se encuentra en diferentes formulaciones, incluyendo supositorios, tabletas, cápsulas, gránulos y soluciones. La dosis usual es de 325 a 650 mg cada cuatro a seis horas. Dosis mayores de 2.6 g/día no se recomiendan en terapias largas por la potencial hepatotoxicidad que pueda presentarse. Estable en soluciones acuosas. Metabolismo y toxicidad: Tal como puede observarse en la Figura No. 2 tanto la acetanilida como la fenacetina son metabolizados a acetaminofén. Los dos se hidrolizan dando derivados anilínicos que producen directamente, o por su conversión a derivados hidroxilamíinicos, metahemoglobinemia y anemia hemolítica por lo que fueron retirados del mercado. El acetaminofén es metabolizado principalmente por reacciones de conjugación, el conjugado O-sulfato en niños (con ácido sulfúrico) y el O-glucurónido en adultos (con ácido glucurónico). Un metabolito menor pero significante se produce del actaminofén y la fenacetina que es el N-hidroxiamida que se convierte en un metabolito hepatotóxico reactivo, una acetimiodoquinona, que produce nefro y hepatotoxicidad, asociada tanto con el acetaminofén como la fenacetina. Esta quinona se metaboliza por conjugación con el glutatión hepático.

Ward C , Sair M Contin Educ Anaesth Crit Care Pain 2010;10:6-11 The Author [2009]. Published by Oxford University Press on behalf of the British Journal of Anaesthesia. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oxfordjournal.org

El ingerir altas dosis de acetaminofén o sobredosis, causan depleción del glutatión hepático,

permitiendo que la quinona reactiva interactúe con grupos funcionales nucleofilicos, principalmente

grupos -SH, en las proteinas hepáticas, resultando en la fomación de ligandos covalentes que producen

necrosis hepática. La sobredosis de acetaminofén puede producir necrosis hepática, necrosis tubular

renal y coma hipoglucémico.

Bibliografía

Lemke, Thomas L. & Williams, David A. (Eds.). (2008). Foye's principles of Medicinal Chemistry (6a. ed.). Filadelfia, EE.UU.: Lippincott Williams & Wilkins. Block, John H. & Beale, John M., Jr. (Eds.). (2004). Wilson and Gisvold's textbool of organic medicinal and pharmaceutical chemistry (11a. ed.). Filadelfia, EE.UU.: Lippincott Williams & Wilkins.