1. AINES

2. CONSECUENCIAS FISIOLOGICAS DEL DOLOR AGUDO Respuestaneuroendcrina /Respuesta general de Stress Respiratorias Cardiovasculares Gastrointestinales Urinarias Musculosquelticas. 3. Respuesta general de StressEndocrina/Metabolica ACTH, cortisol, catecolaminas,interleukina-1 insulinaFlujo hidroelectroltico Retencin de H2O y Na+ 4. Efectos RespiratoriosDolorAgudo Vol. CRF MovilidadMinuto CapacidadVentilacion vital alveolarAtelectasiasNeumonia hipostsicaV/Q inadecuadoCRF = capacidad residual funcional; V/Q = Tasa de ventilacin/perfusin 5. Efectos respiratoriosDolorAgudoEspasmomuscularDebilidad muscular Dao ventilatorioSupresin de la tosColapso lobular HipoxemiaInfeccion/Neumonia 6. Efectos cardiovasculares Dolor AgudoVasoconstriccinHiperactividad CoronariaSimptica Ansiedad y Dolor FC, RVP, TA, output cardiaco Isquemia Angina pectoris Isquemia IAM 7. Efectos en circulacinperifrica Dolor Agudo Flujo sanguineo visceral Retorno venoso Trombosis venosa/embolismo 8. Efectos Gastrointestinales yUrinarios DolorGastrointestinales AgudoUrinarios SecrecionesIntestinalesHiperactividad Tono esfinteriano Actividad esfintersimptica musculo lisourinario Motilidad intestinal Retencin urinaria 9. Efectos Musculoesquelticos Dolor Agudo Espasmomuscular Sensibilidad de receptoresHiperactividad perifricossimptica 10. Efectosmusculoesquelticos(cont.) Dolor Agudo MovilidadVasoconstriccinrefleja Metabolismo muscular disminuido Atrofia muscular Perdida de la funcin muscular normal 11. Efectos en los sistemas de transmisin del dolor Dolor Agudo Nocicepcin perifrica Excitabilidad nerviosa Hiperalgesia 1aria yDolor prolongado 2aria AlodiniaDolor Crnico Dao en los sistemas detransmisin espinal 12. Efectos Psicolgicos Dolor AgudoAnsiedadInsomnio Depresin 13. Otros efectos Retardo en la reparacin del trauma Inmunosupresin Hipercoagulabilidad 14. Ventajas de un efectivo tratamiento del Dolor Satisfaccin y confort del paciente Movilizacin temprana Estadia hospitalaria Costos 15. Los derechos de los pacientes Los pacientes tienen el derecho de unadecuado diagnstico y tratamiento del Dolor. Los pacientes tienen derecho a que sutratamiento sea respetado y solventado. Los pacientes tienen derecho a opinar sobresu terapia, esto incluye el adecuado alivio delDolor 16. En general la categora de losAINES es un grupo heterogneo decompuestos,conestructurasqumicas diferente. A pesar estadiversidad estructural, estas drogascomparten algunas propiedades(efectos teraputicos y colaterales). 17. Accin FarmacolgicaAINE OpioidesAnalgesiaLugar de AccinPref.. Perifrica Preferentemente centralEficacia*ModeradaIntensaUsos ClnicosCefaleas, artralgias, Dolores viscerales o mialgiasodoloresdolores intensos. moderados.Otras Acciones 1.Antitrmica.Narcosis,sueo, 2.Antiinflamatoria. dependencia y 3.Antiagregante.tolerancia. 18. ClasificacinSegn su estructura qumica Aines bsicos: Paracetamol o Acetaminofeno yNimesulida. Aines enlicos y cetnicos: Dipirona, Piroxicam,Lornoxicam, Tenoxicam y Meloxicam. Aines cido carboxlicos: AAS, Diflunisal, Ac.Mefenmico, Ac Niflmico, Clonixinato de Lisina,Diclofenac, Ketorolac, Indometacina, Etodolac,Ibuprofeno,Naproxeno, Flurbiprofeno,Ketoprofeno. 19. AINEs- Clasificacin s/grupo qumicoSALICILATOS CIDO ACETILSALICLICO ACETILSALICILATO DE LISINA SALICILATO DE SODIO PARAMINOFENOL ACETAMINOFENO O PARACETAMOL PIRAZOLONAS DIPIRONA FENILBUTAZONA (RETIRADA) AZAPROPAZONA Paracetamol y dipirona NO son AINEs: son anagsicos-antipirticos peroNO antiinflamatorios 20. AINEs- Clasificacin s/grupo qumico INDOLES INDOMETACINA ACEMETACINA PROGLUMETACINA ARILACTICOS o FENILACTICOS DICLOFENAC SDICO ACECLOFENAC 21. AINEs- Clasificacin s/grupo qumico FENAMATOS ARILANTRANILICOS MEFENAMICO FLUFENAMATO DE Al TALNIFLUMATO TOLFENMICO PIRROLACTICO KETOROLAC PIRANOACTICO ETODOLAC 22. AINEs- Clasificacin s/grupo qumico Deriv.SULFANILIDA NIMESULIDA Deriv.NAFTILALCANONA NABUMETONA OXICAMES PIROXICAM TENOXICAM MELOXICAM (+COX2) 23. AINEs- Clasificacin s/grupo qumico Derivados del cido propinico IBUPROFENO NAPROXENO PROCETOFENO KETOPROFENO COXIBS (Inhibidores selectivos COX2) Celecoxib Rofecoxib(retirado) Parecoxib(retirado) Etoricoxib Valdecoxib(retirado) Ac.HETEROCCLICOS OXAPROZIN 24. Grupo FarmacolgicoFrmaco prototipo ACIDOS Saliclico cido acetilsaliclicoPirazolonasMetamizolEnlicosPirazolidindionasFenilbutazonaOxicamsPiroxicam y meloxicamIndolactico IndometacinaPirrolacticoKetorolacoActicoFenilactico DiclofenacoPiranoindolactico EtodolacoPropinico NaproxenoAntranlicocido mefenmicoNicotnico ClonixinaNO ACIDOS SulfoanilidasNimesulidaAlcalonasNabumetonaParaaminofenoles Paracetamol 25. Clasificacin segn su grado deselectividad por las isoenzimas COX Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis antiinflamatorias,indometacina, piroxicam, lornoxicam, tenoxicam, naproxeno,ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenac. Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 : salicilatos,nimesulida, meloxicam. Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 : celecoxib,rofecoxib; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib, lumiracoxib 26. Aspectos farmacocinticos comunes delos AINEs Absorcin y biodisponibilidad: Los AINEs cidos (salvo pocasexcepciones) tienen elevada biodisponibilidad cuando se losadministra por va oral. Los compuestos de aluminioretardan su absorcin. La absorcin de varios AINEs cidosest retardada si se administran simultneamentebloqueantes H2. Unin a protenas plasmticas: Los AINEs cidos poseen unaelevada fraccin unida a albmina. Varias de susinteracciones clnicamente importantes se producen a estenivel. 27. Interacciones de importancia Sulfonilureas. Los AINEs cidos desplazan de sus sitios de unin aalbmina a los hipoglucemiantes, aumentando la potenciahipoglucemiante. Si es necesario administrar simultneamente ambostipos de frmacos, deben tomarse medidas para prevenir la hipoglucemia.Esta interaccin se observa fundamentalmente con las sulfonilureas de1ra. generacin . Anticoagulantes orales. Los AINEs cidos desplazan a los anticoagulantesorales de su unin a albmina. De esta forma, facilitan su salida hacia elhepatocito, en cuyo sistema microsomal actan y se eliminan. De estamanera, el resultado de esta interaccin es una disminucin de t de losanticoagulantes con aumento de su efecto. Metotrexato. Los AINEs cidos desplazan a este antineoplsico de suunin a albmina. Adems, interfieren con su eliminacin. 28. t de eliminacin Estaesla principal diferenciafarmacocintica entre los diversos AINEscidos. La duracin de accin de los AINEsque inhiben reversiblemente la actividad deCOX, est relacionada a su t de eliminacin. 29. EliminacinEl principal mecanismo de eliminacin de los AINEscidos, es la biotransformacin heptica. Algunaspocas drogas se eliminan en parte por excrecinrenal. Pero tanto estas molculas activas como losmetabolitos de todos los AINEs cidos, se secretanpor el mecanismo sodio dependiente de secrecinde cidos del tbulo proximal, a cuyo nivel seproducen efectos e interacciones importantes 30. Interacciones en la excrecinHiperuricemia. Se produce por competicin con lasecrecin tubular de cido rico. Los salicilatos y lafenilbutazona pueden, adems, inhibir lareabsorcin del cido rico, pero este efecto seobserva con dosis mayores. En estos casos, lasdrogas pueden ser hiperuricemiantes a dosis bajas,uricosricas a dosis ms altas. Por otra parte, lossalicilatos inhiben el efecto hipouricemiante deprobenecid y otros uricosricos. 31. Interaccin en la ExcrecinMetotrexato. Adems de aumentar la fraccin librede metotrexato en plasma, los AINEs cidoscompiten por la eliminacin del antineoplsico. Lacombinacin de ambas interacciones puede llevar auna severa toxicidad por metotrexato, con riesgopara la vida del paciente. Es importante tenerpresente que el metotrexato y los AINEs cidospueden llegar a usarse simultneamente enpacientes con artritis reumatoidea. Si un pacientecon cncer requiere analgsicos mientras estrecibiendo el metotrexato o los das siguientes, nodebe recibir AINEs cidos: el paracetamol, losopiceos y los glucocorticoides son alternativasvlidas y eficaces (segn la indicacin del AINEs). 32. Interacciones en la excrecin Tiazidas y diurticos del asa (por ejemplo,furosemida): Estos diurticos necesitansecretarse en el tbulo renal, para llegar porla luz tubular a su sitio de accin. Los AINEscidos, al competir por la secrecin tubular,disminuyen la diuresis mxima horaria,pudiendo prolongar la duracin del efectodiurtico. 33. Mecanismos de accin de los AINEs Mecanismos perifricos Mecanismos centrales 34. Mecanismos de accion a nivel perifrico 1) Bloqueo de prostaglandinas: se produce a travs delbloqueo de la cascada del cido araquidnico, inhibiendo laciclooxigenasa (COX); la capacidad de la aspirina debloquear las PG y ejercer su accin analgsica estararelacionada a su estructura acdica, en cambio la dipironaejerce su accin sobre el edema por su caracterstica noacdica. 2) Interferencia con la activacin de los neutrfilos,fagocitando y destruyendo las diversas noxas, la aspirinainhibe la agregacin de neutrfilos. 35. Mecanismos de accion a nivel perifrico 3) Estimulacin de la va del xido ntrico-GMPcclico :la dipirona tendra estemecanismo de proveer analgesia ya que laliberacin de xido ntrico (ON) determinaincrementos de GMPc restableciendo elequilibrio AMPc-GMPc en el sitio delnociceptor. 36. Mecanismos de accion a nivel perifrico 4) Inhibicin de citoquinas, frmacos como lanimesulida antagonizan la bradiquinina y elfactor de necrosis tumoral que sonproductores de hiperalgesia. 5) Estimulacin de encefalinas endgenas. 37. Efectos centrales Inhibicin de las prostaglandinas a nivel espinal y cerebral. Incorporacin en la membrana, lo que altera su viscosidad,y se modifica la transmisin de seales dolorosas quevienen desde la periferia hacia el SNC. Activacin de las vas 5HT en el asta posterior de la mdula.Las neuronas serotoninergicas a este nivel estninvolucradas en la transmisin de la seal dolorosa desde laperiferia hacia el SNC, su activacin disminuye latransmisin. 38. Efectos centrales Down-regulation de los receptoresNMDA. Disminucin de la expresin inmediatade genes inducida por aminocidosexcitatorios. 39. Efectos centrales La COX2 es constitutiva en el SNC, POR LO TANTO GENERAPROSTAGLANDINAS QUE SON BLOQUEADAS POR INHIBIDORES DELA COX2. Se vincula a la COX su accin agonista en el receptor NMDA y porende la accin de los Aines, tiene que ver tambin con la plasticidada nivel del SNC. As como las PGs estn involucradas en el proceso doloroso, tienentambin otros numerosos roles fisiolgicos. 40. EL DOLOR INFLAMATORIO SE PRODUCE ENNEURONAS DE BAJO UMBRAL, porque el dolorinflamatorio necesita de 2 tipos de sustancias : Sustancias que deben ACTIVAR el nociceptor.Sustancias que SENSIBILICEN al nociceptor para quelas primeras acten. Es decir sustancias queDISMINUYAN EL UMBRAL 41. Hiptesis actual sobre InflamacinLA- > ( M LIZA) - > OVIclulas migratorias- > ( LIB AN - >ER )INJURIA ( M A C R F A G O S) citoquinas- > ( ACTAN EN) -> clulas residentes- > ( LIB ANER ) ->clulas receptorasmediadores clsicos - > ( IM ACTAN EN - >P)dolorosas. Esto se sabe porque si se retiran los macrfagos, ej. lavando el peritoneo (despus de una inyeccin de c. Actico que es muy irritante), la hiperalgesia no se produce. 42. INJURIA CELULAR Mod. de O. Ceraso FOSFOLIPASA A2CORTICOIDES ACIDO ARAQUIDONICO TEJIDO INJURIADOS CICLOOXIGENASAHISTAMINA+ LipoxigenasaOFACTOR XII INACTIVOUEOQBLLEUCOTRIENOSFACTOR XII ACTIVADOAINES ENDOPEROXIDOSPREKALLIKREINA PGF2REACCIONES PGD KALLIKREINASensibiliza ALRGICAS PGI PGE2 NOCICEPTORESKININOGENOBRADIKININAFNT zaDepr li Estmulo ibinxicoCITOCINASns imepotente Se PGE + AMINAS ADRENERGICASAMPC GMPc Adeni lciclasa *DIPIRONA * ANTAGONISTAS DEL CALCIO + DEXTROFLURBIPROFENO,* MORFINA CUATERNARIA.Induce OXIDO * DICLOFENAC liberacinNITRICO 43. SUSTANCIAS QUE INTERVIENEN EN LA ACTIVACION DEL RECEPTORC5a; PAF; LTB4; IL-8; MCPQuimiokinas Tabla 1. Mediadores inflamatorios.Citokinas IL-1; TNF; GM-CSF; IL-2; IL-6PGE2;PGF2Alfa;Histamina;AutacoidesBradikinina.Neurotransmisores Sustancia PRadicales libresNO; O2-; HOCl- 44. SEGUNDOS MENSAJEROSAMPc ----GMPc El AMPc y el GMPc son antagonistas biolgicos enel organismo. Dentro de la neurona primaria del Dolor, tambinson antagonistas biolgicos. Esta sera una neurona sin dolor, con un equilibrioesttico. 45. RESPECTO A LOS SEGUNDOS MENSAJEROS, AMPc y GMPc..Aqu se juega fundamentalmentetodo el proceso doloroso y por lotanto el analgsico y tambin parte delproceso antiinflamatorio. 46. Neurona con dolor El aumento de AMPc-abre una especie decompuerta que disparala sensacin dolorosa. 47. NOCICEPTORDicho de otra manera, el aumento de AMPc, abre una especie de compuerta dentro del nociceptor,que dispara la sensacin dolorosa. 48. Neurona sin dolor (equilibrioesttico)Neurona con dolorNeurona CON ANALGESIA: (equilibrio dinmico)Modificado de Prof. S. Ferreira 49. L - ARG / N = O / GMPc (DONADORES DE GMPc)NO Sintetasa ARGININA NOGuanilciclasaGMPc Fosfodiesterasa Inactivacin 50. DONADORES DE GMPcLas drogas donadorasde GMPc, cierran lapuertadelasensacin dolorosa yla clula vuelve a unequilibrio,noesttico perodinmico. 51. El oxido ntrico es un gas simple que se libera por laconversin de L-Arginina en L-citrulina. Tambin serequiere de la presencia de calmodulina y de 4cofactores que son: flavin mononcleotido, flavinadenina dinucletido, tetrahidrobiopterina y NADPHLa enzima que cataliza esta reaccin es la oxido ntrico sintetasa.Se han identificado 3 isoformas de oxido ntrico sintetasa (NOS):la endotelial o tipo III (eNOS), la neural o tipo I (nNOS) y la calcioindependiente (iNOS). 52. La ltima (iNOS) es tambin denominadainducible o tipo macrfago, es inducida por laliberacinendgenadecitoquinasproinflamatorias y endotoxinas que producengrandes concentraciones de NO que soncitotxicas y citostticas para las clulasblanco1,2. Se produce en macrfagos, PMNs,msculo liso y endotelio vascular. 53. El xido ntrico por ser un radical libre se une al oxgeno, dando dos productos principales que son: nitritos(NO2)ynitratos(NO3)El oxido ntrico puede difundir hacia las clulassubyacentes donde activa la guanidilciclasa (GC), lo queprovoca el aumento intracelular de GMPc que es elmediador de sus efectos fisiolgicos. 54. El NO incrementa el flujo sanguneo en la mucosagstrica e inhibe la adherencia de leucocitos alendotelio en la microcirculacin gstrica. Por lo cuales un factor muy importante para la proteccin de lamucosa gstrica e incide siendo uno de los factoresque disminuyen el riesgo de sangrado gastrointestinalalto.Se concluyo que los medicamentos que producan unaliberacin del NO tiene un menor riesgo de producir sangradogastrointestinal alto y protegen la mucosa gstrica versus losmedicamentos como los Aines que aumentan el riesgo desangrado digestivo alto y dao de la mucosa gstrica. 55. Caractersticas Diferenciales Entre COX-1 y COX-2COX-1 COX-2 Su expresin se inhibe por los Su expresin no se inhibe por los grupos corticoides a nivel de lagrupos corticoidesfosfolipasa A2. Es constitutiva Es inducible (constitutiva en elSe encuentra en la mayoria deSNC).los tejidos, particularmente en: Inducida por estmulos inflamatorios Plaquetasen: Macrfagos/monocitos. Estomago Sinoviocitos. Rin. Condrocitos.Su interaccin con los aines es Fibroblastos. Clulas endoteliales.diferente de la COX-2 Endotoxinas (IL1, FNT) El sitio activo es mas grande que elde la COX-1. Su inhibicin por los AINES secorrelaciona significativamente(r=0.89 p>0.01) con la potencia en elmodelo de carragenina . 56. MECANISMO DE ACCIN PERIFRICO Algunos AINES actan bloqueando ambas COXindistintamente y otros, selectivamente la COX2, por lo que sesupone que son ms antiinflamatorios que analgsicos, ytienen los efectos colaterales de la inhibicin de la COX1. Otros son pobres inhibidores de la COX, pero en cambioactan por medio de la va arginina-NO, por lo que son msanalgsicos, pobres antiinflamatorios, pero no poseen losefectos indeseables de las anteriores. La importancia de las aminas simpticas que estimulan elaumento de AMPc, de ah que drogas que las bloquean,actan inhibiendo el proceso inflamatorio. 57. Acciones farmacolgicas de los AINES Analgsicos Antipirticos Antiinflamatorios Antiagregantes plaquetarios(salvo COX2) 58. AASAAS ( ). IbuprofenoIbuprofeno AAS dosisParacetamolParacetamol Antiagregacin D o l o rF i e b r eplaquetariaOBJETIVO TERAPEUTICO Inflamacin crnicaSituaciones Inflam. Aguda leve particularesIbuprofeno Naproxeno IndometacinaAccin Corta Accin larga Lumbalgia en EASN .( ) Excepto en pediatra AR refractaria 59. Produccion de prostaglandinas por la Ciclooxigenasa(COX)Acido arquidnico Actividad de ciclooxigesa por la COXPGG 2Actividad de peroxidasa por laCOX PGH2 PGD PGF2 PGE PGI2TXA 222 60. Prostaglandinas y su actividad fisiolgicaActividad/PropiedadesProstaglandina Producida in varios organos, (ej, rion,tracto intestinalPGE2 Proteccin y reparacin de la mucosa GI Vasodilatadoras Diuresis y natriuresis Inhiben inflammacion/ celulas alrgicas Activacin plaquetaria Thromboxane agregacin plaquetaria intravascular contracc del musculo lisoen arterias y bronquiosA2 agregacion plaquetaria Vasodilatacin Prostacyclin (PGI2) liberacin de renina en el rin 61. Otros roles fisiolgicos de las prostaglandinas en el SNC.Estn involucradas en: El ciclo del sueo. La termorregulacin. El control de la liberacin de la hormonaluteinizante. Pueden tener efectos anticonvulsivantes. 62. La COX1 es constitutiva, no es bloqueada por losglucocorticoides,yestpredominantementepromoviendo prostaglandinas:1) a nivel gstrico preservando el mucusgstrico y por lo tanto la integridad de la mucosa del estmago.2) a nivel renal provocando vasodilatacin permitiendo un buen flujo renal, vasodilatacin que inclusive se opone a las fuerzas vasoconstrictoras adrenrgicas en el caso de los hipertensos.3) a nivel plaquetario promoviendo su agregacinevitando el sangrado excesivo. 63. Mecanismo de AccinAcido AraquidnicoGlucocorticoides (Bloquean la expresin de ARNm) ()COX-1COX-2(Constitutiva) (Inducible) () ()IECOX2 AINEsEstmago Foco de Inflamacin:Intestino MacrfagosRin SinoviocitosPlaquetas Clulas endoteliales 64. Agregacion PlaquetariaEfectos a nivel vascular y plaquetario: Todos los AINEs cidosinhiben la agregacin plaquetaria, por inhibir la sntesis deTxA2 en las plaquetas. Si a un paciente se le debe efectuar unestudio de agregacin plaquetaria, debe suspender cualquierAINEs que est tomando. 65. Agregacion Plaquetaria A pesar de que todos los AINEs cidos inhibenla agregacin plaquetaria, solamente el AAStiene real aplicacin teraputica en laprofilaxis de los accidentes tromboemblicos. 66. FIEBRE La fiebre puede ser consecuencia de cualquiera delos siguientes procesos: infeccin, dao tisular,inflamacin, rechazo de injerto, etc. En comn, estoscuadros se caracterizan por la formacin decitocinas: IL-1b, IL-6, interfern a y b, TNFa. Lascitocinas incrementan la sntesis de PGE2, los AINESsuprimen esta respuesta al inhibir la sntesis de PGE2y observamos el efecto antipirtico de estosfrmacos. 67. INFLAMACION La inflamacin se puede producir pordiferentes estmulos: agentes infecciosos,isquemia, reacciones antigenos-anticuerpos,dao (trmico, fsico). Clnicamente es capazde dar los siguientes signos: eritema, edema,hiperalgsia, dolor. 68. INFLAMACION(cont)La respuesta inflamatoria se puede dividir en tres etapas: Aguda: se caracteriza por intensa vasodilatacin conincremento de la permeabilidad capilar. Subaguda: hay infiltracin de leucocitos y clulas fagocticashacia el sitio de la lesin. Crnica o proliferativa: donde ocurre fibrosis y regeneracintisular. En la inflamacin estn involucrados mltiples mediadores,son muy importantes las molculas de adhesin: lasselectinas (E, P y L), molculas de adhesin intracelular 1(ICAM-1), molcula de adhesin de clulas vasculares 1(VCAM-1). 69. INFLAMACIONOtras molculas involucradas: PAF, TNFa y b,interleucinas, sustancia P, histamina,bradicinina. En cuanto a las molculas deadhesin se ha comprobado que los AINESinhiben la expresin o la actividad de algunasde estas molculas de adhesin. Actualmentese estan desarrollando nuevos AINESespecficos contra dichas molculas . 70. Efectos adversos Uso prolongado lcera gstrica, hemorragia digestiva, disfuncin hepticay renal. Evitar combinaciones de AINEs entre si, aumentan el riesgo de efectostxicos e interacciones Interfieren con los efectos antihipertensivos de diurticos, bloqueadores adrenrgicos, inhibidores de angiotensina y otros AHT Dosis bajas de paracetamol pueden ser seguras en el embarazo, los otrosno en 2 o 3 trimestre, por efectos en el feto como por ej cierretemprano del ductus 71. Mecanismo de lesiones G-I producidas por AINEs Mecanismo complejo LOCAL: al ser cidos dbiles, penetran en las clulas de lamucosa, se ionizan y originan edema y hemorragia,facilitando lesin de clula parietal y la proteccin del moco GENERAL: es la ms importante se relaciona con lainhibicin de COX (relacionada con la concentracinplasmtica) La de la sntesis Pgs deteriora mecanismoscitoprotectores gstricos: como secrecin de moco ybicarbonato, y tambin desplaza la sintesis hacia lipoxigenasay formacin de leucotrienes que favorecera la aparicin delesiones ulcerosas 40% de pacientes con AINEs pueden tener erosiones olceras superficiales, a veces mltiples, sobre todo en antro,sintomticas o no. 72. Comparacin de la toxicidad gastrointestinal de los diferentes AINEs. Riesgo de complicacionesgastrointestinales serias utilizando ibuprofeno como referenciaDroga Riesgo relativo (IC 95%)Ibuprofeno1,0Fenoprofeno 1,6 (1,0 - 2,5)Aspirina1,6 (1,3 - 2,0)Diclofenac1,8 (1,4 - 2,3)Sulindac2,1 (1,6 - 2,7)Diflunisal2,2 (1,2 - 4,1)Naproxeno 2,2 (1,7 - 2,9)Indometacina2,4 (1,9 - 3,1)Tolmetina 3,0 (1,8 - 4,9)Piroxicam 3,8 (2,7 - 5,2)Ketoprofeno 4,2 (2,7 - 6,4)Azapropazona9,2 (4.0 - 21,0) 73. Prevencin lceras inducidas por AINEs Misoprostol: Antihistamnicos H2 Omeprazol Evitar uso indiscriminado Usar los menos txicos: paracetamol-ibuprofeno Usar medidas profilcticas en grupos de riesgo 74. Prevencin lceras inducidas por AINEs: Misoprostol Eficacia: efecto protector demostrado en ECC Seguridad: Diarrea (hasta un 40% pacientes),llevaal abandono del tto Contraindicado en embarazo: puede producir aborto 75. Prevencin lceras inducidas por AINEs: Antihistamnicos H2 Efiacia: ranitidina (150mg/12h): reduce incidencia de lcera duodenal, pero no gstrica(metanilsis). Ms de la mitad de las lcerasinducidas por AINEs son gstricas Omeprazol Nuevos estudios-20 mg ms efectivo quemisoprostol y ranitidina para la profilaxis GI 76. Factores de riesgo para el desarrollo de lceras gastroduodenales asociados al uso de AINES: Edad avanzada (incrementa en forma lineal el riesgo). Edad >60aos (3,5 veces ms riesgo. >75aos: 9 veces ms riesgo decomplicacin ulcerosa) Historia previa de lceras. Uso concomitante de corticoesteroides, ya que los mismosalteran la cascada del cido araquidonico, en forma indirectainhibe la actividad de la fosfolipasa 2, al producir la expresindel gen que codifica a la enzima lipocortina que es la queinteracta con la fosfolipasa 2, por lo tanto no hay conversin defosfolpidos de membrana a cido araquidnico, con dficitconcomitante de los autacoides derivados del mismo. Altas dosis de AINES, incluyendo el uso de ms de un AINES. Uso concomitante con anticoagulantes. Infeccin concomitante con Helicobacter pylori. Habito de fumar Consumo de alcohol. 77. Efectos indeseados AINEs y embarazo: riesgo de abortos espontneos e hipertensin pulmonar persistente del RN, pero NO riesgo de malformaciones congnitas, partos prematuros o bajo peso (BMJ 2001,322: 266-70, Pediatrics, 2001, 107: 519-23) Insuficiencia renal: causa poco frecuente, pero evitable, de IRA sobre todo en ancianos (Am J Epidemiol 2001,151: 488-496) Hepatopatas: paracetamol 60 aos 6Dosis AINE > 2 la normal10Corticoides 5Anticoagulantes 10-15ACG, Am J Gastroenterol 1998 119. Factores de riesgo (II)Factor Evidencia RecomendacinHistoria previa ulcerosaIbAHDA previaIbAEdad mayor de 60 a. III B2 AINEs concomitantes III BDosis elevadas de AINEs III BCorticoides concomitantes III BAnticoagulantes concomitantes III BEnfermedad grave concomitante III BLanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 Tipo de AINE?: no est claro si se evalan dosis equipotentes AAS a dosis bajas tambin aumenta el riesgoLanas et al. NEJM 2000 120. Relacin entre H. pylori y lesin porAINEs EvidenciaCategoraRecomedacinH.pylori y AINEs son factoresindependientes para complicacingastrointestinal III BLa erradicacin de HP reduce laaparicin de UGD en pacientes quePrecisan AINEs no COXIBIbALa erradicacin de HP no elimina lanecesidad de gastroproteccin en pacientesque precisan AINEs no COXIB y con otrosfactores de riesgo IbA Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2003 121. Nivel de recomendacin de diferentes frmacos en la prevencin de complicaciones por AINEsMisoprostolIb AOmeprazol (otros IBP)Ib AFamotidina NoRanitidina NoAcexamato de ZnNoAnticidos NoSucralfato NoLanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 122. Lansoprazol vs misoprostol %60 4950403020201810 70Misoprostol (200 Lansoprazol (30 Lansoprazol (15 Placebo UGD porug/6h) mg/da) mg/da)EDA a las 12 sem. Graham DY, Arch Intern Med 2002 123. COXIBs vs AINEs no selectivos 5 RR: 0,5 (0,3-0,6)% pacientes/ao4 RR: 0,6 (0,4-0,9) 3COXIBno COXIB 2 1 0 CLASS (JAMA 2000)VIGOR (NEJM 2000) N = 8059 (AR OA)N = 8076 (AR) Celecoxib vs ibuprofeno/diclofenacRofecoxib vs Naproxeno 6 meses 9 meses 124. Seguridad gastrointestinal de los COXIBsen presencia de factores de riesgoRecomendacin N. Evidencia GradoNo precisan gastroproteccin:COXIB + edad avanzadaIbACOXIB + anticoagulantes (?)III BCOXIB + corticoidesIbACOXIB + enf concomitantesIII BDosis altas de COXIB IbAH previa de UGD por HP erradicado IVCPrecisan gastroproteccin:H previa de UGD no asociada a HPIIb BH previa de UGD por HP no erradicadoIib B Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 y 2003 125. AINEs NE + IBP vs COXIBs% 7 6,46 4,9543210HDA porDiclofenac + omeprazol Celecoxib + placeboUGD duranteseguimiento Chan FK, N Engl J Med 2002 126. Sin H documentada de UGD previa CON factores deSIN factores de riesgo riesgoAINEs NE COXIBNO gastroproteccin GASTROPROTECCION: Omeprazol 20 mg / da Misoprostol 200 ug / 6-8 h 127. Con H documentada de UGD previaCOXIB No eficazAINE convencional + gastroproteccin HP?PositivoNegativoErradicacin GASTROPROTECCION:?Omeprazol 20 mg / da Misoprostol 200 ug / 6-8 h 128. Farmacologa de los AINEsDaniel Fajardo BlancoIbn Fernndez PrezLorenzo A. Justo CousioMarcos Vila Cid 129. IntroduccinLos AINEs son un grupo heterogneo defrmacos con efecto analgsico, antitrmicoy antiinflamatorio principalmente, siendounos de los frmacos ms utilizados en laactualidad. Reciben la denominacin de AINEpara diferenciarlos de otros antiinflamatorio;los corticoesteroides. 130. Mecanismos de accin Inhibicin de la produccin de la enzimaaraquidonato ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2). Inhibicin de la snteis de prostaglandinas ytromboxanos Disminucin del proceso inflamatorio. Algunos son inhibidores selectivos de laCOX-2, otros en cambio actan sobre ambasformas de la enzima. 131. EfectosAnalgsico.Antitrmico.Antiinflamatorio (antiagregacin plaquetariaimpidenformacin de trombosmenor vasodilatacin y edema). IndicacionesDolores musculares de mediana intensidad.Cefaleas.Dolores postoperatorios.Dolores postraumticos.Clicos renales. Farmacologa de los AINEs 132. ClasificacinTipoFrmacosEfectos caractersticos Salicilatos cido acetil saliclico (AAS)Antiagragante plaquetario AntipirticoParaaminofenoles Paracetamol No efecto antiinflamatorio ni antiagreganteLigero efecto relajantePirazolonasMetamizol, fenilbutazona muscularSimilares al AAS pero Derivados del cidoNaproxeno, ibuprofenomenos potentes propionico Indometacina, ketorolaco, Derivados del cido diclofenaco, aceclofenaco Similares al AAS actico 133. Efectos adversosLesiones gastrointestinales.Alteracin del Sistema NerviosoCentral.Alteraciones de la funcin renal.Reacciones alrgicas.Reacciones hematolgicas. 134. Puntos clave Actividad analgsica, antiinflamatoria yantipirtica. Inhibicin de la COX-1 y COX-2. Grupo heterogneo de frmacos. Principalmenterepresentados por el cido acetil salicdico y elparacetamol. Produccin de efectos adversos(gastrointestinales, alrgicos, renales). 135. Preguntas test 1. Cul de los siguientes frmacos no es un AINE?A) ParacetamolB) cido acetil salicilicoC) MorfinaD) IbuprofenoE) Naproxeno. 2.Cul son los principales efectos de los AINES?A) Antiinflamatorio, diuretico y antipirtico.B) Antirreumtico, inotrpico y antiinflamatorio.C) Analgsico, vasocontrictor y antiarritmicoD) Antiinflamatorio, anlgsico y antipirticoE)Diurtico, analgsico y antirreumtico. 136. Preguntas test3. Qu enzimas estn implicadas en el mecanismo de accin de los AINES? A) COX-1 y COX-2. B) Lipasas y lipoproteinlipasas. C) Transaminasas y pancreatasas. D) Amilasa y lactodeshidrogenasa. E) Lactasa y deshidrogenasa.