Por Emily Buendía

AGENTES TERATÓGENOS

Hasta la década de 1940 se creía generalmente que los embriones humanos estaban protegidos de agentes ambientales, como fármacos y virus, por sus membranas extraembrionarias fetales y las paredes abdominales y uterinas de sus madres. Sin embargo, en el año 1941 se refirieron los primeros casos bien documentados de alteraciones graves del desarrollo, como cataratas, causadas por la presencia de un agente ambiental (virus de la rubéola) en periodos críticos del desarrollo humano de los ojos, el corazón y los oídos. En 1961 se advirtió, en Alemania Occidental, un aumento brusco del aumento de la amelia y meromelia (falta total o parcial de la extremidades), anomalías hereditarias poco frecuentes. Ello motivó que se estudiaran las historias prenatales de los niños afectados y se descubrió que muchas mujeres habían recibido Talidomida (medicamento antiemético y somnífero) en el comienzo del embarazo. La relación causal entre el consumo de Talidomida en mujeres gestantes y la meromelia se descubrió sólo por el carácter poco frecuente de la anomalía.

TeratologíaLa palabra “teratología” se refiere a aquellos factores y agentes no genéticos (es decir ambientales), que si llegan al embrión y feto a través de la madre, producen alteraciones del desarrollo y defectos congénitos, sean físicos, psíquicos, sensoriales, etc. Por ello, a los factores ambientales que alteran el desarrollo embrionario se les llama teratógenos.

TeratógenosEs cualquier agente capaz de producir una anomalía congénita o de incrementar la incidencia de una anomalía en el embrión tras la exposición de la madre a ellos.

PRINCIPIOS DE TERATOGENICIDAD: La susceptibilidad a la teratogénesis depende del genotipo del

producto de la concepción y de cómo esta composición genética interactúa con el ambiente. También es importante el genoma materno con respecto al metabolismo de la droga, su resistencia a la infección y otros procesos bioquímicos y moleculares que pueden afectar al producto de la concepción.

La susceptibilidad a los teratógenos varía según la etapa del desarrollo en el momento de la exposición. El periodo más sensible para la inducción de defectos congénitos es de la tercera a la octava semana de la gestación, es decir el periodo de embriogénesis

Las manifestaciones de desarrollo anormal dependen de la dosis y el tiempo de exposición a un teratógeno.

Los teratógenos actúan de modo específico (mecanismos) sobre las células y tejidos en desarrollo para dar lugar a una embriogénesis anormal (patogenia).

Las manifestaciones de desarrollo anormal son, además de la muerte, malformaciones, retardo del crecimiento y trastornos funcionales

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS TERATÓGENOS

Al igual que los factores genéticos, los ambientales pueden actuar en cualquier fase de la organogénesis. El efecto teratógeno depende de la intensidad (dosis) y duración de la acción de la noxa y de la fase del desarrollo en que actúa. En el caso de dos teratógenos que actúen simultáneamente, pueden producirse interferencia, sumación, exclusión o potenciación de los efectos aislados.

Hoy se conoce el mecanismo bioquímico a través del cual actúan casi todos los teratógenos en el hombre. Uno de los más importantes es el antagonismo por inhibición competitiva, que se da por ejemplo en las substancias alquilantes como antagonistas de las purinas y pirimidinas y en la aminopterina y talidomida como antagonistas del ácido fólico. Un efecto similar tienen los teratógenos que disminuyen el nivel de folato, como son los anticonvulsionantes y el alcohol.

NIVEL BIOQUIMICO DE ACCION DE LOS TERATOGENOS

CLASIFICACION DE LOS TERATÓGENOS

Agentes Biológicos (infecciosos) Agentes Químicos (Medicamentos y otras

sustancias) Agentes físicos (radiaciones, temperatura) Metabolismo maternal (enfermedades

maternas)

Agentes Biologicos (Infecciosos)

Los agentes infecciosos con potencialidad de atacar los fetos in-útero, son los virus, bacterias y parásitos. Efectos reconocidos en el feto incluyen muerte fetal, retardo en el crecimiento intrauterino, defectos congénitos y retardo mental. La patogénesis de estas anormalidades puede generalmente ser atribuidas a una invasión directa del feto, produciendo inflamación del tejido fetal y muerte celular. Muchos, si no todos estos defectos, son disruptivos. Si el agente es capaz de producir una invasión directa al sistema nervioso central, podría causar microcefalia, calcificaciones cerebrales, retardo mental, desórdenes del desarrollo motor, alteraciones del tono muscular y deficiencias visuales y/o auditivas.La infección prenatal por un agente infeccioso suele producir prematurez, retardo en el crecimiento intrauterino, ictericia, cardiopatía y otras múltiples alteraciones

Agentes Biologicos (Infecciosos)

Algunos de estos agentes infecciosos teratogénicos más frecuentes, son el virus de la rubéola, citomegalovirus, herpes simple,Varicela-Zoster. Otras infecciones frecuentes son la sífilis y las causadas por micoplasmas. Dentro de los parásitos, se conoce muy bien la infección por toxoplasma

Agentes Biologicos (Infecciosos)

Agentes Físicos Existe una amplia variedad de agentes físicos que son potencialmenteteratogénicos. Dentro de los más importantes se incluyen la radiación ionizante (puede tener efectos teratogénicos, mutagénicos o carcinogénicos), factores mecánicos y el aumento excesivo de temperatura (Hipertermia). Con respecto a las radiaciones bajas de energía como las ondas sonoras, microondas, unidades de video-juegos o ultrasonido, hasta el momento no se ha podido demostrar su efecto causal de malformaciones, por lo que no se consideran realmente teratogénicas.La hipertermia se refiere a una temperatura corporal anormalmente alta. La temperatura corporal normal de una persona es de 98.6oF (37oC). Durante el embarazo, la temperatura corporal de por lo menos 101oF (38.3oC) puede ser preocupante. Sin embargo, la mayoría de los estudios no han indicado que haya una preocupación a menos que su temperatura llegue a 102oF (38.9oC) o más alta por un periodo prolongado.

Agentes Físicos

Agentes Quimicos (medicamentos)

Se sabe de muchas sustancias que son teratógenas en animales o que se asocian con defectos congénitos en seres humanos, pero sólo en un número más o menos reducido existen pruebas convincentes que vinculan a la sustancia directamente con malformaciones congénitas en seres humanos. Esto dificulta las pruebas de teratogenicidad de los medicamentos, ya que lo que puede causar una alta incidencia de defectos graves en fetos animales (por ejemplo la cortisona que puede causar paladar hendido en ratones) puede no causar malformaciones en otros animales o en el humano. Por el contrario, el clásico teratógeno Talidomida es muy teratógeno en seres humanos, conejos y algunos primates, pero no en los roedores utilizados en laboratorio.

Agentes Quimicos (medicamentos)

Desde el desastre de la talidomida, toda la atención ha sido enfocada hacia el papel de los medicamentos y agentes químicos del ambiente a los cuales una mujer embarazada puede estar expuesta. Algunos reportes sugieren que un número grande de mujeres embarazadas toman tres o cuatro medicamentos prescritos o no prescritos.

Muchos de los mecanismos patogénicos por los cuales algunos medicamentos y agentes ambientales producen defectos al nacer, hasta ahora comienzan a ser entendidos. Esos mecanismos posiblemente incluyen desorden en el crecimiento celular, control de muerte celular señalización celular y alteraciones en otros procesos morfogénicos básicos. Muchos de ellos pudieran actuar mediante la destrucción de tejidos o la muerte celular.

Agentes Químicos (medicamentos)

Agentes Químicos (medicamentos)

Factores metabólicos y genéticos de las madres

Las enfermedades maternas que alteran su metabolismo normal, pueden tener efectos directos en el feto, dado que se comportan como posibles alteradores del ambiente intrauterino fetal. De importancia en esta categoría tenemos la Diabetes Mellitus y la Fenilcetonuria.

Por otra parte, deben tenerse en cuenta los factores genéticos maternos que pudieran ser causales de alteraciones fetales. No profundizaremos mucho en este punto, pero sí consideramos importante recordar que actualmente se conoce un poco más sobre los genes del desarrollo, lo que ha dado alguna claridad a la etiología y patogenia de ciertas alteraciones congénitas.

Bases genéticas que determinan la susceptibilidad a teratógenos

Que los seres humanos no reaccionamos todos igual a las mismas cosas, es algo que ya sabemos. En buena parte, las diferencias genéticas de cada uno son las que hacen que cada cual sea más o menos susceptible a la exposición a determinados agentes. Diversos estudios en animales hanmostrado una marcada diferencia en la susceptibilidad al daño teratogénico entre las especies e incluso, entre los miembros de una misma especie incluyendo a los humanos. Esto ayuda a explicar porque ningún teratógeno humano conocido causa daño en el 100% de los embarazos expuestos. Aunque los estudios experimentales en animales son muy útiles para la comprensión de los mecanismos de teratogénesis, no todos los resultados de estos estudios pueden ser aplicados directamente a los humanos

Efectos teratogénicos: Muerte fetal o embrionaria, retardo de crecimiento y patrones distintivos de malformación

Los teratógenos actúan interfiriendo el crecimiento celular embrionario y fetal, así como la proliferación, migración y diferenciación celular. Este proceso ocurre a través de la interacción del agente con un receptor o receptores específicos de los estadíos susceptibles del desarrollo. Las manifestaciones más comunes de teratogenicidad suelen ser deficiencias en el crecimiento prenatal o muerte del organismo en vía de desarrollo. Por otra parte, se ha podido identificar un patrón de malformación específico para cada teratógeno, lo que parece estar explicado por el hecho de que varios de ellos pudieran actuar a través de las mismas vías metabólicas, produciendo entonces modelos similares de malformaciones.

REVENCIÓN Y TRATAMIENTOEn lo referente a la prevención y tratamiento, sólo podemos discutir lo relacionado con la regulación de medicamentos y la exposición química. Muchos de los nuevos medicamentos aprobados por la FDA desde 1964 contienen una etiqueta que dice: “Este medicamento no ha sido considerado seguro para mujeres embarazadas”. Sin embargo, la etiqueta inserta y los comentarios en el Boletín de la FDA no proporcionan la información que el médico necesita para contestar preguntas realizadas por las pacientes cuando se enteran de que estaban embarazadas. Así que por falta de documentación no se tiene la capacidad de manejar una situación de exposición accidental a un determinado producto. Por otra parte, el material inserto en la etiqueta crea un segundo problema al explicar demasiadas cosas, pues puede hacer creer que muchos medicamentos suministrados en rango terapéutico son embriotóxicos, sólo porque no han sido probados en mujeres embarazadas.