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ACTUALIZACIÓN

Epidemiología

Según la American Cancer Society para el año 2008 la inciden-cia de nuevos casos y de muertes por tumores cerebrales y del resto del sistema nervioso central (SNC) será de 21.810 nuevos casos y 13.070 fallecimientos. Los tumores cerebrales suponen de un 85 a 90% de todos los tumores primarios del SNC1,2. La base de datos del SEER (Surveillance, Epidemiolo-gy and End Results) de Estados Unidos muestra una inciden-cia combinada de 6,6 casos por 100.000 habitantes al año, con una mortalidad estimada de 4,7 por 100.000 personas al año3. En general, la mortalidad es mayor entre los varones y afecta más a la raza caucásica.

Por lo que respecta al tipo histopatológico, de un 38 a un 40% de los casos se trataría de astrocitomas anaplásicos o glioblastomas. De un 27 a un 30% correspondería a menin-giomas y otros tumores mesenquimales. El resto de tumores primarios corresponde a tumores hipofisarios, schwannomas, linfomas primarios del SNC, oligodendrogliomas, ependi-momas, gliomas de bajo grado y meduloblastomas, en orden decreciente. Los schwannomas, meningiomas y ependimo-mas suponen un 79% de los tumores primarios de la médula espinal (tabla 1)4,5. Los sarcomas, astrocitomas, tumores vas-culares y cordomas son otros tumores medulares menos fre-cuentes.

Etiología

En cuanto a los síndromes familiares que presentan tenden-cia a desarrollar tumores del SNC (fig. 1) existen alteraciones en los genes supresores en los respectivos síndromes que se asocian con el tumor del SNC: neurofibromatosis tipo I (17q11, NF1) y tipo II (22q12, NF2); enfermedad de Von Hippel-Lindau (3p25-26), esclerosis tuberosa (9q34; 16p13); el síndrome de Li-Fraumeni (17p13, TP53), los síndromes de Turcot (mutación de la APC) tipo 1 (3p21, 7p22) y tipo 2 (5q21) y el síndrome del carcinoma nevoide de célula basal

PUNTOS CLAVE

Epidemiología. Los tumores del sistema nervioso central son la tercera causa de muerte por cáncer en adultos y la primera en niños. El 90% aparecen en el encéfalo. Suponen el 10% de tumores del sistema nervioso, pues la mayoría son metástasis. Los gliomas de alto grado son los tumores malignos más frecuentes y los meningiomas son los benignos más frecuentes. Los posibles factores etiológicos serían la radiación, la inmunosupresión, los tóxicos ambientales y los síndromes familiares.

Semiología. Se debe a aumentos de la presión intracraneal (cefalea, náuseas, inestabilidad y afectación de pares craneales), reorganización de la citoarquitectura del córtex (epilepsia) y déficits funcionales focales (paresias, apraxias y déficits cognitivos).

Diagnóstico. Aunque en localizaciones de difícil acceso se hará biopsia, las técnicas de resonancia magnética (T1, T2, FLAIR, espectroscopia, difusión, perfusión y tensor de difusión) permiten detectar, caracterizar y establecer el pronóstico.

Tratamiento. La cirugía es electiva mientras respete el córtex elocuente; cura la mayoría de tumores benignos y aumenta la supervivencia en los malignos. La radioterapia estereotáxica y la radiocirugía son útiles en ambos y en las metástasis. Temozolomida durante y tras la radioterapia ofrece buenos resultados para prevenir las recurrencias, especialmente en oligodendroglioma con deleción (1p/9q) y mejora la supervivencia en glioblastomas.

Pronóstico. Aun así la supervivencia es mala a medio plazo en los malignos y no es infrecuente que a largo plazo recurran los de bajo grado. Es necesario prevenir complicaciones con anticoagulación y antiepilépticos sin metabolismo hepático.El futuro del tratamiento incluye aplicación de quimioterapia local, intranasal, anticuerpos monoclonales, inhibidores de angiogénesis, EGFR, TK o de la MTOR. También habrá colimadores de radioterapia más precisos y se administrarán selectivamente nanopartículas con fármacos asociados.

Tumores del sistema nervioso central

E. Gómez-Utrero Fuentes, F. Navarro Expósito, R. Molina Villaverde y M. Álvarez-Mon Soto

Servicio de Neurofisiología Clínica. Hospital de Móstoles. Madrid. Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología.

Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Centro Nacional de Biotecnología).

Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Madrid.

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TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

(9q22.3)6. El gangliocitoma displásico del cerebelo (enferme-dad de Lhermitte-Duclos) se manifiesta en el entorno de la enfermedad de Cowden, la cual se asocia con una mutación de la línea germinal del gen PTEN/MMAC1 (localizado en 10q23).

Son escasas las investigaciones que han conducido a re-sultados contrastados en cuanto a los factores ambientales causantes de los tumores del SNC. La exposición al cloruro de vinilo se ha relacionado con el desarrollo de gliomas7.

Se ha observado un riesgo mayor de desarrollar linfomas primarios del SNC en pacientes con infección por el virus de Epstein-Barr y en situaciones de inmunosupresión, como en trasplantados y en pacientes con sida8. Se ha observado un riesgo incrementado de tumores astrocíticos en pacientes tra-tados con radioterapia para adenomas de la hipófisis, cra-neofaringioma, tumores del parénquima pineal, germinomas y tiña del cuero cabelludo. Por otra parte, los niños tratados con radioterapia profiláctica del SNC, que padecen leucemia lin-foblástica aguda, son más vulnerables a padecer astrocitomas. En cuanto a otros factores ambientales, se ha señalado que el uso a largo plazo (más de 10 años) del teléfono móvil podría aumentar el riesgo de padecer algunos tipos de gliomas9 y neurinomas del acústico10, aunque otros estudios11,12 y un re-ciente metaanálisis13 no encuentran un mayor riesgo relativo.

Recientemente se ha sugerido que la presencia de ciertos polimorfismos en los genes implicados en la regulación del

estrés oxidativo podría suponer un mayor riesgo de desarro-llar determinados tipos de tumores cerebrales. Así, un estu-dio del Instituo Nacional de la Salud de Estados Unidos ha observado un aumento de riesgo de glioma (odds ratio [OR]= 1,3; intervalo de confianza [IC] 95%: 1,0-1,7) y para el me-ningioma (OR= 1,7; IC 95%: 1,1-2,7) con la variante C de la SOD3 rs699473. También hubo un mayor riesgo de neuro-ma del acústico con la variante rs4880 Ala de la SOD2 (OR = 2,0; IC 95%: 1,0-4,2) y menor riesgo con la variante del alelo CAT rs1001179 (OR= 0,6; IC 95%: 0,3-1,0)14.

Otras variantes en los genes involucrados en el proceso de apoptosis y control del ciclo celular (CASP8, CCND1, CCNH y MDM2) podrían considerarse como factores de susceptibilidad genética para el desarrollo de tumores cere-brales15.

Diagnóstico

Semiología. Manifestaciones clínicas al inicio

La sintomatología de los tumores del SNC se debe al aumen-to de la presión intracraneal y a la infiltración y destrucción tisular. La definición del cuadro clínico asociado a los diver-sos tumores se ha de poner en consonancia con las zonas anatómicas relacionadas con la lesión. En principio hay sín-tomas y signos relacionados con el aumento de la presión intracraneal debido a las evidentes limitaciones de espacio, lo que produce el llamado efecto masa. Por esta razón la cefalea continua de predominio matutino es el síntoma más frecuen-te, y suele acompañarse de náuseas o vómitos y alteraciones sugerentes de focalidad (parestesias, paresias, dificultades en el lenguaje, etc.). Si el paciente ya tenía algún tipo de cefalea presentará cambios en sus características con mayor frecuen-cia e intensidad. En una serie de 48 pacientes con tumores localizados en el tronco cerebral, tratados en el Servicio de Neurocirugía de la Salpetrière, los síntomas más frecuentes fueron cefalea (62%), trastornos de la marcha (44%), debili-dad en las extremidades (42%) y diplopía (40%)16.

Otro síntoma fundamental es la presencia de crisis epi-lépticas en un tercio de los casos, especialmente en los glio-mas de bajo grado y en los tumores disembrioplásticos, cuya semiología se relaciona con el área neurológica involucrada. Se debe tener en cuenta que el crecimiento lento puede pro-ducir cambios en los circuitos responsables de las crisis, más allá de los límites de la resección quirúrgica, por lo que en estos casos, aparte de la cirugía y la radioterapia, deberá plan-tearse un abordaje funcional en una Unidad de cirugía de la epilepsia. La presencia de crisis es el síntoma inicial en un 20% de los pacientes, precediendo al diagnóstico incluso años en pacientes con tumores de crecimiento lento. De aquellos pacientes con tumores cerebrales, un 70% desarrolla-rá alguna crisis (40% en el caso de los tumores metastásicos). Por esta razón se debe valorar la instauración de un trata-miento farmacológico antiepiléptico con un fármaco que no sea inductor enzimático, para evitar interacciones con los corticoides y con la quimioterapia adyuvante. En este sentido levetiracetam, un fármaco con ausencia de metabolismo he-pático y eliminación renal, está indicado para su uso en mo-

TABLA 1Clasificación de los tumores primarios del sistema nervioso central por frecuencia de aparición

Tumor Frecuencia (%)

Meningioma 30,1

Glioblastoma 20,3

Astrocitoma 9,8

T. vaina nervio 8,0

Hipófisis 6,3

Oligodendroglioma 3,7

Linfoma primario 3,1

Ependimoma 2,3

Embrionarios 1,7

Craneofaringioma 0,7

Otros 13,9

Adaptada del CBTRUS (Central Brain Tumor Registry of The United States).

Fig. 1. Múltiples menin-giomas en un paciente con neurofibromatosis tipo II.

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ENFERMEDADES ONCOLóGICAS (II)

noterapia en crisis parciales con o sin generalización secun-daria. Además presenta una formulación apta para su administración parenteral (iv) o en forma de solución oral. En cuanto a la profilaxis de una posible crisis, no existe evi-dencia científica que respalde o desaconseje el empleo de fenitoína, fenobarbital, ni valproato sódico. Sin embargo, es-tos fármacos sí pueden producir efectos secundarios17. Por esta razón, en este momento se están realizando al menos dos ensayos clínicos para valorar la eficacia y seguridad de leve-tiracetam. De esta forma, la instauración del tratamiento ha

de ser una decisión individualizada, valorando la situación clínica y los estudios de electroencefalograma (EEG) del pa-ciente.

Un aspecto relevante a tener en cuenta es realizar un diagnóstico diferencial con otras lesiones ocupantes de espa-cio (LOE) que pueden presentarse de forma similar: absce-sos, malformaciones arterio-venosas, lesiones desmielinizan-tes activas o antiguas e infartos.

En la tabla 2 se presenta la sintomatología en función de la localización anatómica del tumor.

TABLA 2Sintomatología en función de la localización anatómica del tumor

Localización Semiología

Lóbulo frontal

Prefrontal

– Corteza prefrontal (9 a 12 de Brodman) Pérdida de iniciativa y del juicio, junto con una alteración en las emociones (tendencia a la euforia), a la vez que pierde capacidades en el comportamiento social (se cuida menos la apariencia externa)

– Corteza prefrontal orbitaria (13 y 14) Alteraciones afectivas y pérdida de comportamientos inhibitorios sociales, así como alteraciones en el comportamiento sexual

– Prefrontal dorsolateral (46 y 47) Apatía, pérdida de memoria de trabajo

Premotora

– Premotora (área motriz suplementaria) Su lesión puede no ocasionar alteraciones relevantes si la zona contralateral asume sus funciones, aunque puede quedar torpeza en la realización de movimientos y alteraciones en la marcha, similares a un síndrome parkinsoniano, sobre todo si el lugar afectado es el dominante

– Áreas 44 y 45 de Brodman En el hemisferio dominante se corresponde con el área motora del lenguaje o área de Broca. Su lesión produce imposibilidad de decir las palabras que se desea (afasia motora de Broca)

Motora

– Córtex frontal motor Hemiparesia, crisis motoras. La lesión o ablación genera una pérdida irreversible de la movilidad voluntaria de la zona afectada correspondiente, excepto si la región interesada corresponde a la cara (dado que tiene representación bilateral)

Lóbulo parietal

Área sensitiva primaria

– Giro post-rolándico Tras una lesión en esta zona se pierde todo tipo de sensibilidad en la zona contraria del cuerpo, aunque posteriormente se va recuperando la sensibilidad al dolor, a la temperatura, al tacto, etc., pero no se recupera jamás el sentido de la posición, la localización táctil, la sensación de peso, la percepción de textura, la discriminación entre dos puntos, etc.

Área sensitiva secundaria

– Encima de la cisura de Silvio Pérdida de la integración de la sensibilidad táctil, posicional y dolorosa

Área de asociación sensitiva

– Áreas 5 y 7 de Brodman Incapacidad de reconocer objetos con la mano, sin necesidad de verlos. Esta capacidad de reconocer forma, tamaño y textura se conoce como estereognosia. También es en esta región donde se tiene la conciencia del propio esquema corporal

Área de asociación sensorial

– Áreas 39 y 40 de Brodman, giros angular Su lesión provoca una ignorancia o neglect del hemicuerpo y campo visual izquierdos, incapacidad de reconocimiento tridimensional y supramarginal y de interpretar figuras complejas. En el hemisferio dominante forma parte del área de Wernicke, área de integración del lenguaje, cuya lesión

provoca una afasia sensitiva y un síndrome de Gerstmann (disfasia, dislexia, disgrafía, discalculia, confusión derecha-izquierda, agnosis digital, etc.)

Lóbulo temporal

Áreas auditivas

– Área auditiva primaria (áreas 40 y 41 Su lesión produce dificultad de reconocer los sonidos en el oído contralateral de Brodman)

– Área de asociación auditiva Dificultad para interpretar sonidos (área 22 de Brodman)

– Área de Wernicke Incapacidad para la comprensión del lenguaje escrito y hablado

Neocórtex posterior y basal

– Áreas 20, 21 y 37 de Brodman Al ser estimulada, provoca la detención del lenguaje (speech arrest) y probablemente está conectada con el área de Wernicke

– Área 22 Desconexión del sistema límbico de corteza visual

Neocórtex anterolateral Alteraciones de la memoria y del comportamiento

Rinencéfalo Actividad motora instintiva

Lóbulo de la ínsula

Entre los lóbulos frontal y temporal Alteraciones del sabor y en funciones autonómicas y viscerales

Lóbulo occipital

Córtex visual primario Déficit visual (cuadrante o hemicampo) homónimo, crisis visuales

Ángulo occipitoparietal Alteración en el reconocimiento de personas (prosopagnosia), exploración visual (apraxia visual), alcance visual (ataxia). Desorientación visual

Raíces sensitivas y motoras de la médula

Parestesias, paresias, crisis motoras

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Estudios de imagen18

La resonancia magnética (RM) es, sin duda, el procedimien-to diagnóstico de elección en el estudio de los tumores cere-brales. Sin embargo, en la práctica habitual es normal que la primera prueba que se realice sea otra, generalmente una to-mografía computarizada (TC) craneal. De hecho, el empleo de la TC no es lo suficientemente sensible como para detec-tar los tumores cerebrales en fases precoces y, aunque pre-senta alguna cualidad específica, como es la detección de calcificaciones en los oligodendrogliomas (fig. 2), o su utili-dad en situaciones de urgencia con hemorragias y pacientes inestables, es una técnica más invasiva, por la radiación X y porque los medios de contraste son más peligrosos que en la RM; además, en cualquier caso siempre, una vez se diagnos-tique la existencia de una lesión cerebral, se realizará una RM.

Por su parte, el estudio con RM permite obtener imáge-nes en cualquier plano y realizar reconstrucciones tridimen-sionales esenciales para el abordaje quirúrgico y la radiotera-pia y radiocirugía. Aparte de las secuencias estándar de la RM convencional (T1, T2, Flair, etc.) se dispone de otras técnicas de RM como la difusión, la perfusión y la espectroscopia que, si bien exigen equipamiento más complejo y personal expe-rimentado, amplían las posibilidades de diagnóstico. La RM detecta el tumor cerebral y facilita la planificación de la toma de biopsia, aunque también permite su caracterización en algunos casos, evitando intervenciones agresivas para obte-ner una muestra histológica y, en la mayor parte de los casos ayuda a establecer un pronóstico. Además, debido a los nue-vos materiales quirúrgicos, casi siempre será posible realizar una RM de control tras el tratamiento. En esta fase también es posible diferenciar entre cambios postquirúrgicos y re-currencia tumoral. Resultados similares se pueden obtener con la tomografía por emisión de positrones (PET) y el em-pleo de radiofármacos específicos, especialmente en la dife-renciación de cambios post-radioterapia y recurrencias tu-morales, y en algún caso para predecir la respuesta a diversos tratamientos, pero de momento estas técnicas no son fácil-mente accesibles19.

Una vez detectada se valorará si la localización de la le-sión es intra o extraparenquimatosa, lo cual condiciona el

resto del protocolo diagnóstico. Son signos de lesión extra-axial la presencia de base amplia de implantación dural, la “cola dural” por retención de contraste y la retención de lí-quido cefalorraquídeo (LCR) en el borde de la lesión.

Otra serie de signos permiten caracterizar la lesión. Así, la remodelación ósea en el hueso temporal es característica de las lesiones gliomatosas de crecimiento lento, lo que su-geriría un comportamiento relativamente benigno de la le-sión. La captación de contraste es más elevada en lesiones con mayor proliferación, aunque algunos astrocitomas ana-plásicos (hasta un 30%) apenas realzan, y los astrocitomas pilocíticos presentan un intenso realce poscontraste. En el caso de sospechar metástasis es útil emplear dosis altas de contraste (dosis doble e incluso triple). Por otro lado, si se sospecha un microadenoma de hipófisis es mejor emplear dosis bajas de contraste y analizar en los primeros minutos tras la administración del mismo.

El empleo de otras técnicas de RM aporta información muy relevante en el estudio de los tumores del SNC. La téc-nica difusión se basa en las diferencias de movilidad de las moléculas en los tejidos y líquidos, lo que permite diferenciar lesiones quísticas de sólidas y lesiones con gran celularidad. Es especialmente útil para distinguir necrosis y abscesos frente a gliomas, ya que en aquellos es característica la cap-tación en anillo.

En cuanto a la perfusión, es de gran utilidad para distin-guir lesiones con altos requerimientos de vascularización (angiogénesis), como gliomas de alto grado, de otras que pre-sentan alto recambio celular y que captan contraste, pero no están tan ricamente vascularizadas, como el caso de placas de esclerosis activas. La perfusión detecta áreas ricamente vascu larizadas, incluso aunque no capten contraste, lo que permite establecer la consideración de bajo o alto grado del tumor.

Un complemento de gran valor diagnóstico es el estudio por espectroscopia de hidrógeno por RM que analiza y cuan-tifica el contenido de los distintos metabolitos, como N-acetil aspartato (NAA), marcador neuronal que disminuye con cualquier lesión, colina (Cho), marcador de recambio celular, creatina (Cr), marcador de ciclo energético, mio-inositol (myol), marcador astrocitario, y aquellos que sólo están presentes cuando existe una situación patológica, como lípidos libres (Lip) o lactato (Lac), que aumentan con la des-trucción tisular. La relación entre el pico de Cho y el de Cr muy estable permite estimar el grado de proliferación y con-firmar que se trata de una lesión tumoral cuando la relación Cho/Cr > 2. Incluso se puede apuntar a una probable estirpe histológica: astrocitoma de bajo grado con picos altos de myol, glioblastoma con picos altos de Lip/Lac (fig. 3).

En cualquier caso, con vistas a un enfoque terapéutico pragmático, el empleo de las diversas técnicas de RM (con-vencionales, difusión y perfusión) permite en la mayor parte de los casos establecer un diagnóstico diferencial en las fases iniciales del desarrollo del tumor.

Como se comentó anteriormente, la RM ayuda en la planificación de la cirugía, ya que al poderse integrar en un sistema de neuronavegación, ofrece una gran precisión al neurocirujano en cuanto a la delimitación de la lesión y la red vascular asociada, la presencia de zonas relevantes en

Fig. 2. Calcificaciones en un paciente con oligo-dendroglioma (cortesía de Radswiki).

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la vecindad del tumor (lenguaje, áreas motoras, etc.) y de vías o “tractos” que se obtienen por la técnica del tensor de difusión. También permite una adecuada definición de los campos de radioterapia o precisar las dianas de la radioci-rugía.

Otras técnicas de neuroimagen

El estudio cerebral con técnicas que obtienen la imagen por medios isotópicos, como la PET o la tomografía computari-zada por emisión de fotón único (SPECT), puede aportar información en cuanto a la vascularización de la lesión –en el caso de la SPECT– y en cuanto al metabolismo celular en el caso de la PET. Son técnicas que requieren la inyección de sustancias radiactivas y que exigen una actuación específica después de la prueba para eliminar dichas sustancias. Ade-más, aunque la PET presenta resoluciones espaciales bastan-te buenas, no distingue bien áreas tumorales de gliosis reac-tiva, y precisa de radiofármacos específicos para obtener una información precisa. La SPECT puede orientar en cuanto a la localización grosera de la lesión o lesiones, pero tiene una resolución espacial discreta. Como se señaló anteriormente, si se dispone del programa de RM funcional para realizar estudio de perfusión-difusión, se pueden obtener resultados con menor riesgo para el paciente y con una mejor resolu-ción espacial.

Por otra parte, el EEG puede determinar con cierta exac-titud la localización del tumor (un 88% en un único electro-do) en pacientes que ya tenían crisis. Los cambios en el EEG a lo largo del tiempo en forma de mayor actividad lenta, más descargas de punta-onda y menor actividad rítmica de fondo son muy indicativos de un tumor de crecimiento lento, y pueden promover la realización de un estudio de RM20. Ade-más, el EEG puede ser útil para evaluar la posibilidad de crisis epilépticas, y en los casos de epilepsias previas a la re-

sección puede contribuir a establecer un pronóstico, en par-ticular cuando se ha empleado el estudio corticográfico du-rante la resección tumoral21.

Biopsia

El diagnóstico de certeza de los tumores cerebrales exige la toma de muestras de la lesión para su análisis anatomopato-lógico. Sin embargo, es frecuente que las lesiones no sean homogéneas, no capten adecuadamente contraste o tengan zonas de celularidad normal que conducirían a un diagnósti-co erróneo. En estos casos las diversas secuencias de RM pueden ayudar a definir el lugar exacto para la toma de la biopsia. Así, en el caso de los astrocitomas de bajo grado se debe observar si hay zonas puntuales de captación que corresponderían a zonas de mayor anaplasia y proliferación celular. Con el objeto de ser precisos en la obtención de la muestra, y para no producir daño en el árbol vascular cere-bral, la biopsia se realizará mediante el procedimiento de estereotaxia, con integración de la imagen de RM. Normal-mente este procedimiento se reserva para aquellas lesiones profundas en la región hipofisaria o en la fosa posterior, o en caso de lesiones múltiples. Se deberá tener en cuenta el esta-do basal del paciente y se valorará el riesgo de hemorragia, especialmente en tumores muy vascularizados.

Estadificación y graduación histológica

En los tumores del SNC el estadio viene determinado por el grado histológico, en función de la similitud del tumor con el tejido originario y de los signos de proliferación celular. La probabilidad de recuperación (pronóstico) y la elección del tratamiento dependen del tipo, grado y ubicación del tumor, y de si quedan células cancerosas después de la cirugía o se

Fig. 3. Glioblastoma multiforme. Resonancia magnética (A) y espectroscopía de protón (B) que muestra una pérdida de N-acetil aspartato (NAA) y aumento exagerado del pico de lactato. cho: colina; Cr: creatina.

A B

3,5

3,0

2,5

1,5

1,0

0,5

0,0

300

200

100

Lactato

Cr

NAA

cho

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han diseminado hasta otras partes del cerebro. La diseminación tu-moral, cuando se produce, se limita al cerebro o la médula, y es excep-cional la metastatización fuera del SNC, por lo que el sistema de gra-duación para los tumores cerebra-les en adultos según la Organiza-ción Mundial de la Salud (OMS) se basa en los siguientes criterios fun-damentales: la atipia nuclear, la ac-tividad mitótica, la proliferación endotelial y la presencia de necro-sis, que serían los recogidos en los criterios de St. Anne-Mayo y da-rían lugar a las diversas clasificacio-nes. La clasificación por grados de la OMS para los tumores del SNC establece una escala para determi-nar la malignidad según las carac-terísticas histológicas del tumor22. Los grados histológicos son los si-guientes:

Grado I de la OMS

Incluye lesiones de bajo potencial proliferativo, naturaleza frecuente-mente discreta y posibilidad de cu-ración al cabo de la resección qui-rúrgica sola.

Grado II de la OMS

Lesiones que por lo general son in-filtradoras y de baja actividad mitó-tica, pero con tendencia a recidivar con el tiempo. Algunos tipos de tu-mores tienden a avanzar a grados más altos de malignidad.

Grado III de la OMS

Lesiones de malignidad histológica probada en general en forma de actividad mitótica, capacidad de infiltración clara-mente manifiesta y anaplasia.

Grado IV de la OMS

Lesiones que presentan elevada actividad mitótica con áreas de necrosis y, en general, asociadas con evolución prequirúr-gica y posquirúrgica rápida de la enfermedad.

El esquema de la tabla 3 es una adaptación de la clasifi-cación de la OMS. Los tumores de origen glial se agrupan bajo un encabezado común, y se han excluido los tumores restringidos al sistema nervioso periférico.

Anatomía patológica de los tumores cerebrales

Según la localización, la estirpe histopatológica y el grado de proliferación, se distinguen los siguientes tipos principales de tumores cerebrales en el adulto, si bien por motivos prác-ticos se puede hablar de tumores gliales –fundamentalmente astrocitoma (y glioblastoma), oligodendroglioma y ependi-moma– y no gliales, principalmente el meningioma (tabla 3).

Tumores neuroepiteliales gliales

Astrocitomas de bajo gradoSon tumores de crecimiento lento que aparecen en jóvenes entre 20 y 30 años que comienzan con una primera crisis. En la mayor parte de los tipos no infiltrantes la cirugía suele ser curativa en un buen número de casos, si bien en algunos, tras un periodo de inactividad, pueden tener un comportamiento

TABLA 3Clasificación por grados de los tumores del sistema nervioso central según la Organización Mundial de la Salud

1. Tumores neuroepiteliales

1. Tumores gliales

1. Tumores astrocíticos

1. Astrocitoma pilocítico

2. Astrocitoma difuso (incluso el fibrilar, protoplásmico y gemistocítico)

3. Astrocitoma anaplásico

4. Glioblastoma (incluso el de células gigantes y gliosarcoma)

5. Xantoastrocitoma pleomórfico

6. Astrocitoma subependimario de células gigantes

2. Tumores oligodendrogliales

1. Oligodendroglioma

2. Oligodendroglioma anaplásico

3. Gliomas mixtos

1. Oligoastrocitoma

2. Oligoastrocitoma anaplásico

4. Tumores ependimarios

1. Ependimoma mixopapilar

2. Subependimoma

3. Ependimoma (celular, papilar, de células claras y tanicítico)

4. Ependimoma anaplásico

5. Tumores neuroepiteliales de origen incierto

1. Astroblastoma

2. Glioma coroide del tercer ventrículo

3. Gliomatosis cerebri

2. Tumores neuronales y mixtos neurogliales (con algunos componentes gliales)

1. Gangliocitoma

2. Ganglioglioma

3. Astrocitoma y ganglioglioma desmoplásico infantil

4. Tumor neuroepitelial disembrioplásico

5. Neurocitoma central

6. Liponeurocitoma cerebelar

7. Paraganglioma

3. Tumores no gliales

1. Tumores embrionarios

1. Ependimoblastoma

2. Meduloblastoma

3. Tumor neuroectodérmico primitivo supratentorial

2. Tumores del plexo coroideo

1. Papiloma del plexo coroideo

2. Carcinoma del plexo coroideo

3. Tumores del parénquima pineal

1. Pineoblastoma

2. Pinealocitoma

3. Tumor del parénquima pineal de diferenciación intermedia

2. Tumores meníngeos

1. Meningioma

2. Hemangiopericitoma

3. Lesión melanocítica

3. Tumores de células germinales

1. Germinoma

2. Carcinoma embrionario

3. Tumor del saco vitelino (tumor del seno endodérmico)

4. Coriocarcinoma

5. Teratoma

6. Tumor mixto de células germinales

4. Tumores de la región selar

1. Adenoma de la hipófisis

2. Carcinoma de la hipófisis

3. Craneofaringioma

5. Tumores de histogénesis incierta

1. Hemangioblastoma capilar

6. Linfoma primario del sistema nervioso central

7. Tumores de los nervios periféricos que afectan el sistema nervioso central

1. Schwannoma

8. Tumores metastásicos

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más agresivo con zonas de anaplasia y expresión del TP53. Suelen ser lesiones isointensas en la TC, y no suelen presen-tar realce de contraste en la RM. Se puede observar algún realce en áreas de mayor crecimiento.

Astrocitoma pilocítico (grado I). Los astrocitomas pilocíticos son de crecimiento lento y muy raramente diseminan hasta los tejidos que los rodean. Estos tumores se presentan más frecuen-temente en niños y adultos jóvenes y en la mitad de los casos en el cerebelo o en el tronco cerebral. Su enfoque terapéutico sue-le ser satisfactorio. Es importante saber que en la RM pueden presentar un realce muy marcado con el contraste.

Astrocitoma difuso (grado II). Los astrocitomas difusos crecen lentamente, pero a menudo se diseminan hasta los tejidos cercanos. Presentan astrocitos bien diferenciados, fi-brilares o gemistocíticos. Existe aumento de la celularidad con mitosis escasas o incluso ausentes. Algunos evolucionan hasta un grado más alto. Se presentan con más frecuencia en adultos jóvenes. Estos tumores expresan GFAP, vimentina y S-100. Presentan mutación TP53 en un 60% de los casos.

Astrocitoma anaplásico (grado III). Los astrocitomas ana-plásicos o astrocitomas malignos son de crecimiento rápido y suelen diseminar a los tejidos vecinos. Se caracterizan por la abundancia de astrocitos pleomórficos con presencia de mitosis. No hay proliferación vascular ni necrosis. La edad promedio de los pacientes que desarrollan astrocitomas ana-plásicos es de 41 años, y su pronóstico es mejor que el de los glioblastomas. Suelen comenzar con clínica focal, crisis, ce-falea y alteraciones cognitivas. La imagen en la RM suele acompañarse de captación de contraste debido a la anaplasia y las mitosis. Dado que pueden progresar a un glioblastoma se debe afinar en el diagnóstico, especialmente en la toma de la biopsia. Su tratamiento combina cirugía, radioterapia ex-terna y quimioterapia adyuvante. La mayoría suelen recidi-var y cuando lo hacen son más refractarios al tratamiento. Presentan mutación TP53 en un 90% de los casos.

Glioblastoma (grado IV). Los glioblastomas multiformes (GBM) son astrocitomas malignos que crecen y diseminan muy rápidamente. Son el subtipo histológico más frecuente y agresivo, con una predilección por el sexo masculino (3:2). Sus células presentan una morfología muy indiferenciada y pleomórfica, con abundante atipia celular y actividad mitóti-ca. Hay proliferación microvascular y suele haber necrosis. El glioblastoma también se llama glioblastoma multiforme o astrocitoma de grado IV. Generalmente se presentan en adultos de 45 a 70 años de edad, y el performance status es precisamente junto a la edad uno de los principales factores pronósticos. Presenta positividad para la tinción GFAP y ci-togenéticamente se asocia a la trisomía del cromosoma 7 y a la monosomía del 10. El glioblastoma puede ser el resultado de la evolución de un glioma de bajo grado –glioblastoma secundario, con deleciones en los cromosomas 9p,13q y 19q–. La transformación en glioblastoma, así como el glioblasto-ma de novo, suponen la sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la desaparición del gen supresor PTEN en el de novo.

La imagen en RM suele presentar centro necrótico con hipercaptación periférica que da aspecto en anillo (fig. 4). Suelen dar abundante edema peritumoral, aunque a veces no se observa, y tener un volumen sanguíneo regional (VSR) alto salvo en las áreas de necrosis. La espectroscopia con fre-cuencia revela picos de Lip.

La característica histopatológica del GBM son las pseu-doempalizadas y la hiperplasia microvascular. Las primeras son cúmulos de células tumorales hipóxicas alrededor de un centro necrótico, y son el resultado de las enormes demandas metabólicas del tumor y de la oclusión vascular. Expresan factores reguladores de la angiogénesis (HIF)-a.

Tumores oligodendrogliales y gliomas mixtos. Entre un 50 y un 70% de los tumores oligondendrogliales pueden respon-der a diversos tipos de quimioterapia, ya que entre el 60-70% de los mismos presentan una deleción combinada del brazo corto del cromosoma 1 y del brazo largo del cromosma 19 (-1p,-19q). La alteración genética más común en los tumores oligodendrogliales es la pérdida de la heterocigosidad en el brazo largo del cromosoma 19q, cuya incidencia oscila entre el 50% y más del 80%. La segunda alteración genética más co-mún en los tumores oligodendrogliales es la pérdida de la he-terocigosidad en el brazo corto del cromosoma 1p. Se han identificado anomalías cromosómicas específicas con supresio-nes tanto de 1p como de 19q para un subconjunto de tumores oligodendrogliales, que tienen una buena respuesta al trata-miento con lomustina, procarbacina y vincristina (PCV)23,24.

Temozolomida parece tener utilidad en los oligodendroglio-mas y los oligoastrocitomas de grado bajo combinados con una pérdida alélica de 1p. Se ha obtenido una mejoría clínica en el 51% de los pacientes con una respuesta radiológica del 31%25.

Si bien esta peculiaridad genética debería permitir una clasificación en función de la sensibilidad al tratamiento, y por lo tanto de su pronóstico, se sigue considerando la clasi-ficación anatomopatológica:

Oligodendroglioma (grado II) (OD). Es de crecimiento len-to, de baja o moderada celularidad y con células redondeadas u ovaladas con núcleos redondos y cromatina lisa en un pa-trón conocido como “células en huevo frito” (fig. 5), y patrón

Fig. 4. Imagen de reso-nancia magnética que muestra la captación en anillo de un glioblastoma con centro necrótico.

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microvascular en “tela metálica”. Se presentan con mayor frecuencia en pacientes de 40 a 60 años de edad.

Oligodendroglioma anaplásico (grado III) (ODA). Con el tiempo los oligodendrogliomas suelen evolucionar a gliomas de alto grado, con alta densidad celular, atipia y mitosis, pro-liferación microvascular y necrosis. En este subtipo histopato-lógico hay deleción 10q y amplificación del EGFR, con escasa presencia de deleciones 1p/19q. El oligodendroglioma ana-plásico (grado III de la OMS) es un tumor oligodendroglial con características histológicas focales o difusas de maligni-dad, y un pronóstico menos favorable que el oligodendroglio-ma de grado II. Casi el 50% de los tumores oligodendrogliales son oligodendrogliomas anaplásicos. Estos tipos de tumores se manifiestan principalmente en el adulto y, por lo general, como tumor primario en el lóbulo frontal y como secundario en el lóbulo temporal. En un estudio con 39 pacientes la qui-mioterapia fue eficaz en los tumores con anomalía cromosó-mica (por ejemplo, pérdida alélica en el 1p y 19q, lo que está presente en el 65% de los tumores) con una tasa de respuesta a la terapia de combinación con PCV cercana al 100%. La tasa de supervivencia a 5 años en este grupo fue del 95%26,27.

Los gliomas mixtos son tumores cerebrales que contie-nen más de un tipo de célula. El pronóstico depende del tipo de células de grado más alto presentes en el tumor.

Oligoastrocitoma (grado II) (OA). Los oligoastrocitomas son tumores de crecimiento lento compuestos por células con aspecto semejante a los astrocitos y oligodendrocitos, y con mayor porcentaje de celularidad proteína ácida fibrilar glial (PAFG) que los oligodendrogliomas. Sin embargo, esta reacción positiva a la PAFG puede provenir también de as-trocitomas reactivos. Asimismo, Maintz et al han demostrado que probablemente los OA serían más bien oligondendro-gliomas típicos con la deleción combinada 1p/19q28.

Oligoastrocitoma anaplásico (grado III) (OAA). Este tipo his-tológico no suele presentar dicha deleción (1p/19q), pero en cambio sí mutaciones del TP53, típicas de los astrocitomas, con aumento de la expresión del receptor del factor de creci-

miento epidérmico. Además, mientras que la mayor parte de los OAA que se localizan en el lóbulo temporal tienen mayor frecuencia de mutación TP53 sin deleción 1p/19q, los OD con deleción 1p/19q suelen localizarse en el lóbulo frontal.

En conclusión, la presencia de la deleción 1p/19q es un factor pronóstico más relevante que la histología o las características clíni-cas cuando se trata de tumores de estirpe oligodendroglial.

Tumores ependimarios (grado II)

Los tumores ependimarios suponen un 5% y generalmente se dan en adolescentes. Los grados de los tumores ependima-rios son los siguientes:

Ependimomas de grado I y grado IIEstos ependimomas son de crecimiento lento y tienen célu-las de aspecto muy parecido al de las células normales. Pre-sentan 4 subtipos histológicos: celular asociado a la deleción del cromosoma 22, papilar sobre todo en la fosa posterior, de células claras y tanacítico. Generalmente se pueden extirpar completamente mediante cirugía.

Ependimoma anaplásico (grado III)Los ependimomas anaplásicos crecen muy rápidamente, con alto grado de atipias y con aumento de la vascularización y áreas de necrosis.

Tumores no gliales

Tumores embrionarios: meduloblastoma (grado IV)Los meduloblastomas representan un 25% de los tumores en niños y se suelen localizar en la fosa posterior, especialmente en el vermis cerebeloso. Se forman a partir de células cere-brales indiferenciadas anormales en un estadio muy tempra-no del desarrollo. Por lo general, los meduloblastomas se encuentran en niños entre los 2 y 7 años y en adultos jóvenes de 21 a 40 años de edad. Suelen producir hidrocefalia obs-tructiva con pérdida del equilibrio, disartria, diplopía, cefa-lea, náuseas y marcha inestable. Este tipo de cáncer puede diseminarse desde el cerebro hasta la médula espinal a través del LCR. Expresan sinaptofisina, enolasa, vimentina, NF-200 y GFAP, con alteraciones en cromosomas 17 y 1.

Tumores del parénquima pinealLos tumores del parénquima pineal se forman a partir de células del parénquima o pineocitos, que son las células que componen la mayor parte de la glándula pineal. Se diferen-cian de los tumores astrocíticos pineales porque aquellos son astrocitomas que se forman en los tejidos que sostienen la glándula pineal. Los grados de los tumores parenquimales pineales son los siguientes:

1. Pineocitomas (grado II): los pineocitomas son tumores pineales de crecimiento lento que se presentan más frecuen-temente en adultos de 25 a 35 años de edad.

2. Pineoblastomas (grado IV): los pineoblastomas son poco frecuentes y sumamente malignos. Generalmente se presentan en niños.

Fig. 5. Oligodendroglioma. Véase el aspecto redondeado con núcleo hipercrómi-co y citoplasma claro en forma de “huevo frito”. Células adosadas unas a otras sin apenas estroma intermedio (aspecto en panal de abeja).

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Tumores meníngeos

Los meningiomas se originan en la duramadre que recubre el cerebro y la médula espinal, por lo que son tumores extra-axiales. Son los tumores cerebrales primarios más frecuentes (2 casos/100.000) y suelen ser benignos. Aparecen sobre todo en mujeres (2:1) a partir de la sexta década de la vida. Presen-tan pérdida del cromosoma 22 y expresan receptores de so-matostatina, estrógenos, andrógenos y progesterona. Se han puesto en relación con el cáncer de mama, traumatismos cra-neoencefálicos y los síndromes familiares asociados al gen NF2, neurofibromatosis tipo 2. Suelen permanecer asinto-máticos durante largo tiempo, de manera que se piensa que el 2% de la población puede tener uno. Aparte de la capta-ción uniforme de contraste y el aumento del volumen san-guíneo regional por su abundante vascularización, producen en la RM el denominado efecto de la cola dural (ver “diag-nóstico por imagen”). Su localización preferente es en la base del cráneo, por lo que producen un importante efecto masa. Cuando se localizan en la convexidad (fig. 6) suelen producir crisis epilépticas, especialmente los meningiomas de la hoz del cerebro.

Los tipos de tumores meníngeos son los siguientes:

Meningioma de grado ILos meningiomas son los tumores meníngeos más comunes. Los meningiomas de grado I son de crecimiento lento y benignos. Expresan receptores de estrógenos y progesterona. Se presentan con mayor frecuencia en mujeres.

Meningiomas de grado II y III y hemangiopericitomasSon tumores meníngeos poco frecuentes. Crecen rápida-mente y pueden diseminarse dentro del cerebro y la médula espinal. Los meningiomas de grado III son más comunes en varones. Los meningiomas anaplásicos tratados sólo con ci-rugía presentan hasta un 80% de recurrencias. Los heman-giopericitomas con frecuencia reaparecen después del trata-miento, y la mayoría tiende a diseminarse hasta otras partes del cuerpo.

Tumores de células germinales

Los tumores de células germinales se originan en las células germinales, cuya función es formar espermatozoides en los testículos u óvulos en los ovarios. Estas células pueden des-plazarse hasta otras partes del cuerpo y formar tumores. Los tipos de tumores de células germinales son los germinomas, los carcinomas de células embrionarias, los coriocarcinomas y los teratomas. Se pueden presentar en cualquier lugar del cuerpo y pueden ser benignos o malignos. Generalmente, se forman en línea media cerca de la glándula pineal, y pueden diseminarse hasta otras partes del cerebro y la médula espi-nal. La mayoría de los tumores de células germinales se pre-sentan en niños.

Craneofaringioma (grado II)

Los craneofaringiomas se presentan en la región selar del cerebro, cerca de la hipófisis, en el trayecto desde la faringe hacia la silla turca. Se trata de vestigios de la migración de la primitiva bolsa de Rathke que quedan englobados por tejido conjuntivo. En los adultos estos tumores se presentan con mayor frecuencia después de los 50 años de edad. El pronós-tico es bueno en los casos en los que se puede hacer una re-sección completa del craneofaringioma.

Linfoma primario del sistema nervioso central

Es un tumor primario que aparece en pacientes inmunode-primidos o en mayores de 60 años. Suelen ser linfomas tipo B. Para su diagnóstico, de nuevo es la RM la más indicada por su capacidad de detectar y tipificar este tipo de neoplasia. Así, la imagen hiperintensa en T2 suele captar contraste en general en forma nodular –salvo que exista necrosis, que será en anillo– y al presentar gran celularidad tiene una difusión aparente muy baja que la hace muy visible con respecto a la sustancia blanca. Además, son tumores bien vascularizados, de modo que presentan una perfusión mayor que la de la sustancia blanca, y además al tener alta tasa de recambio ce-lular muestran picos altos de Cho y Lip/Lac en el espectro de RM. De esta forma ahora es posible en muchos casos evi-tar la biopsia cerebral, especialmente en el caso de pacientes inmunodeprimidos (trasplantados, con virus de la inmuno-deficiencia humana [VIH] < 500 CD4+, inmunodeficiencias congénitas) en los que la cirugía no es aconsejable. Se debe tener en cuenta que el uso de corticoides puede alterar el comportamiento del linfoma, por lo que se debe descartar un diagnóstico de linfoma antes de su administración, salvo que una situación de hipertensión intracraneal así lo aconseje. El estudio del LCR es también muy importante dada la tenden-cia a diseminar de este tumor y por la posibilidad de estudiar las características moleculares en las células tumorales del LCR29.

Fig. 6. Meningioma en la convexidad frontal derecha de comienzo con apatía y lentitud (cortesía de la Unidad de Neurocirugía. Dr. García de Sola).

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Tumores cerebrales/leptomeníngeos metastásicos

Las metástasis cerebrales son el tipo de tumor cerebral más frecuente (90%). Entre un 20 y un 40% de los pacientes con cáncer presentarán metástasis cerebrales en el curso de su enfermedad. La mayor parte asientan en los hemisferios ce-rebrales (80%) en el límite entre la sustancia blanca y la cor-teza. Hasta en un 70% de los casos se trata de metástasis múltiples. Son lesiones que captan contraste, pero de forma muy lenta, por lo que es frecuente tener que emplear dosis dobles o triples de contraste y esperar un tiempo largo para realizar el registro. Los tipos de cáncer que con más frecuen-cia se diseminan hasta el cerebro son el melanoma y los cán-ceres de pulmón, mama, el primario desconocido y el de colon.

Cerca de la mitad de los tumores metastásicos en lepto-meninges tienen como causa el cáncer de pulmón. La dise-minación se produce en estadios avanzados del tumor prima-rio, y se considera como una fase final del mismo con una supervivencia media de 4 a 6 semanas. El diagnóstico se pue-de realizar mediante RM, donde suele apreciarse realce con el contraste, y con la punción lumbar se observan células en más de la mitad de los casos.

El pronóstico depende de los siguientes aspectos:1. Si el paciente es menor de 60 años de edad.2. Si hay menos de tres tumores en el cerebro o la médu-

la espinal.3. Si el tumor se localiza en el cerebro o en la médula

espinal.4. La respuesta del tumor al tratamiento.5. Si el tumor primario continúa creciendo o se disemina.El pronóstico es mejor en las metástasis cerebrales del

cáncer de mama que de otros tipos de cáncer primario, y peor si la metástasis proviene de un cáncer de colon.

Tratamiento

El enfoque terapéutico de los tumores del SNC comprende una serie de estrategias generales comunes a la mayor parte de ellos y acciones específicas según los diversos tipos histo-lógicos. Los notables avances en las técnicas de imagen –es-pecialmente en RM–, en las técnicas de neuroanestesia, junto con los sistemas de neuronavegación y el empleo de mapeo cortical intraoperatorio con EEG, han permitido en nuestros días un enfoque seguro, pero más agresivo, de los tumores malignos, respetando las áreas corticales relevantes y mejo-rando la situación clínica del paciente para poder recibir ra-dioterapia y quimioterapia en las mejores condiciones. De esta forma, en el momento actual se puede ofrecer un trata-miento curativo en la mayor parte de los tumores benignos, evitando o reduciendo de manera importante la recidiva tu-moral. En el caso de los tumores malignos el pronóstico si-gue siendo desfavorable a medio plazo, pero se está consi-guiendo prevenir recaídas, evitar empeoramiento de la calidad de vida y aumentar el tiempo libre de enfermedad en diversos tipos de tumores. En la parte final de este apartado

se recogen las estrategias terapéuticas actualmente en inves-tigación preclínica y clínica.

Medidas generales

CirugíaSiempre que sea posible se debe realizar cirugía para extirpar la mayor cantidad posible de tejido tumoral y para tomar muestras que permitan caracterizar el tipo de tumor.

En la mayoría de los pacientes esta opción es el trata-miento de elección inicial, que puede ser curativo en el caso de los tumores de bajo grado y meningiomas.

En los casos de tumores de áreas relevantes se emplean actualmente dos procedimientos: la cirugía con mapeo corti-cal y paciente despierto o la cirugía estereotáxica. La primera delinea un área de representación cortical en la que la esti-mulación eléctrica produce déficits neurológicos (cognitivos) en el paciente. De esta forma se trata de respetar el área re-levante en la inmediata vecindad del tumor, teniendo en cuenta que puede existir reorganización de las áreas cerebra-les con el desarrollo del tumor, tanto en los grandes tumores como en las lesiones más pequeñas30.

Cuando el riesgo es mayor, y no procede este tipo de ci-rugía con el paciente despierto, se prefiere realizar única-mente una biopsia estereotáxica para tipificar el tumor. Como se vio anteriormente, la RM es capaz de orientar tan-to el mejor lugar para tomar la muestra de biopsia, como recomendar según el tipo histológico su realización. Así, en el caso de linfomas del SNC la difusión y la espectroscopia permiten casi una caracterización completa que evitaría una cirugía, y en muchos casos la biopsia. La cirugía estereotáxi-ca en la actualidad emplea la integración de imágenes de RM en el ordenador con sensores que localizan la posición de la herramienta quirúrgica. De esta manera, el neurocirujano sabe en todo momento a qué profundidad se encuentra, cuá-les son las estructuras por las que está atravesando y la mejor trayectoria para llegar al tumor.

RadioterapiaLa radioterapia está indicada en la mayor parte de los tumores, puesto que puede ser curativa en algunos casos, como en los meningiomas, o puede prolongar la supervivencia en otros31. En cualquier caso parece que prolonga el tiempo hasta la re-cidiva, y aunque no siempre mejora la supervivencia en el caso de los ancianos, sí la mejora sin empeorar su calidad de vida32. En caso de compresión medular, infiltración meníngea o me-tástasis suele ser la principal alternativa terapéutica.

Se pueden emplear en principio los siguientes procedi-mientos:

Radioterapia externa holocraneal. Irradia todo el encéfalo en el caso de tumores altamente celulares con gran tasa de prolife-ración, como meduloblastomas o linfomas primarios del SNC.

Radioterapia en el campo de interés. Ha demostrado una eficacia similar a la holocraneal con menores efectos adver-sos. Se debe dar en diversas sesiones para evitar un daño per-manente en las células que rodean el campo lesional, de

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acuerdo con la hipótesis de que el tejido normal es capaz de reparar su ADN mejor que la célula tumoral (fig. 7).

Radiocirugía estereotáxica. Se coloca un marco rígido al-rededor del cráneo y se emplean múltiples haces de radiación en planos confocales que depositan una gran cantidad de ra-diación en el área de interés en una sola dosis, mientras sólo aportan mínimas dosis a los tejidos circundantes (fig. 8 A-C). Ha demostrado su utilidad en lesiones bien delimitadas, como meningiomas o metástasis cerebrales únicas.

Radioterapia estereotáxica. Mediante la precisión localiza-dora de la estereotaxia (con el marco que inmoviliza la cabe-za del paciente) administra dosis menores en varias sesiones. Esta modalidad se emplea cuando se quiere evitar dañar teji-dos próximos muy radiosensibles, como las cintillas o el quiasma óptico.

QuimioterapiaEl empleo de fármacos antineoplásicos se debe realizar una vez se haya conseguido reducir el mayor tamaño tumoral po-sible, excepto en el caso del linfoma o del meduloblastoma, donde los tratamientos con metotrexato a altas dosis o con derivados del platino han mostrado buenos resultados. El principal problema es encontrar fármacos específicos que atraviesen la barrera hematoencefálica. Temozolamida pro-duce quimiosensibilización antes de la radioterapia en la ma-yoría de los tumores gliales y en los oligondendrogliomas. En estos últimos también han mostrado eficacia lomustina, procarbacina y vincristina.

Acciones específicas

Astrocitomas de bajo gradoEn la mayor parte de los casos la cirugía completa de la le-sión (e incluso incompleta) puede suponer la curación del cuadro. Como no siempre es posible una excisión completa se está empleando radioterapia inmediatamente después de la resección tumoral, lo que ha demostrado mayor tiempo libre de enfermedad, aunque no está claro que mejore la su-pervivencia global. También parece que no debería haber mayores problemas para radiar a aquellos pacientes asinto-máticos o con epilepsia controlada farmacológicamente, puesto que la afectación neurológica es mínima y, en cambio, sí hay un mayor riesgo de recurrencia.

En cuanto a la dosificación, parece que se obtiene mejor resultado con dosis intermedias de radioterapia que con al-tas, por lo que ahora se aconseja una dosis total de entre 45 y 54 Gy administrada en dosis de 1,8 a 2 Gy.

En cuanto a la quimioterapia, el estándar de tratamiento en este momento es temozolamida, que además presenta efecto radiosensibilizante. La combinación de procarbazina, lomustina y vincristina no parece conseguir una mayor su-pervivencia y sí añade toxicidad importante.

Astrocitoma anaplásicoComo en los tipos anteriores, una resección lo más completa posible supone un mejor pronóstico. Es posible que un me-

Fig. 7. Planificación de campo de radioterapia para un tumor temporal.

Fig. 8. (A) Equipo de radiocirugía Gammaknife, (B) posicionamiento del paciente y (C) casco colimador de última generación.

A B C

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jor estatus del paciente favorezca una mejor resección; en cualquier caso mejora el pronóstico. La radioterapia también contribuye a aumentar la supervivencia. En cuanto a la qui-mioterapia, no parece que añada beneficios a la radiotera-pia33,34, ni siquiera en el caso de la temozolamida, que en cambio sí ha demostrado ser eficaz para tratar las recurren-cias del tumor, al igual que las nitroureas (35 y 20% de res-puestas, respectivamente)35.

Glioblastoma multiformeComo se señaló en el apartado de consideraciones generales, la cirugía es la primera aproximación terapéutica, aun cuan-do es prácticamente imposible conseguir una resección com-pleta, al tratarse de un tumor de naturaleza infiltrante. En cualquier caso es imperativo tratar de conseguir una reduc-ción tumoral lo más amplia posible, siempre que se reduzca al mínimo el déficit neurológico, pues se ha demostrado una correlación positiva entre la cirugía citorreductora y la su-pervivencia global36. Deberá, no obstante, tenerse en cuenta el estado general y la edad del paciente (grados de recomen-dación II y III). La radioterapia con fraccionamiento es de elección, ya que aumenta de forma significativa la supervi-vencia, aunque es excepcional la curación. Se suele emplear una dosis total de 60 Gy en unas 30 sesiones.

Temozolomida es el tratamiento simultáneo y adyuvante estándar junto a los dos anteriores, pues produce una mejora de la supervivencia y hasta un 16% de pacientes con una expectativa de vida superior a los dos años.

En cuanto a las recurrencias del tumor, se debe valorar la conveniencia de una segunda resección sólo cuando funcional-mente se pueda realizar tratamiento con temozolomida a con-tinuación. Es únicamente la combinación de ambas estrategias la que permite albergar unas expectativas aceptables37,38. En cuanto a un importante factor pronóstico que afecta a la resis-tencia a los tratamientos metilantes, como temozolomida, se ha observado que la metilación de la región promotora del gen MGMT en el tumor se asocia a mayor supervivencia. El em-pleo de análogos de la O-6-guanina o de dosis altas de temo-zolomida puede prevenir la actuación de la proteína MGMT, y de esta forma, impedir este mecanismo de resistencia39.

En cualquier caso el mal pronóstico de los gliomas de alto grado hace que en el manejo del GBM siempre quepa la

opción de incluir al paciente en uno de los ensayos clínicos que en este momento se están llevando a cabo. En la actuali-dad se están investigando medicamentos inhibidores de di-versas vías de proliferación (tabla 4), vacunas y fármacos em-pleados en Oncología para otros tumores.

Oligodendrogliomas40

El tratamiento estándar es siempre la mayor resección quirúr-gica posible, independientemente del grado y de la histología, generalmente completa en lesiones pequeñas y superficiales.

El tratamiento de los oligodendrogliomas de bajo grado deberá ser radioterapia focal fraccionada mejor que quimio-terapia sistémica con temozolomida o PCV, aunque se puede retrasar en el caso de pacientes jóvenes en quienes se ha po-dido realizar una resección completa o casi completa. En el caso de resecciones muy incompletas, lesiones grandes o es-tadios avanzados se deberá realizar radioterapia con 60 a 65 Gy en 30 ó 35 fracciones.

En el caso de los oligodendrogliomas anaplásicos el trata-miento con quimioterapia inicial con PCV no se ha podido probar de forma adecuada. En las recurrencias sí parece claro que la quimioterapia con PCV o con temozolomida es eficaz, aunque debido a la mejor tolerabilidad de esta última sería lógico empezar con temozolomida y si progresa añadir PCV.

MeningiomasNo es infrecuente que el diagnóstico del meningioma sea un hallazgo durante una exploración por otra causa, e incluso en dos tercios de los casos el paciente no tendrá síntomas que exijan más allá de un seguimiento periódico. En el tercio de casos sintomáticos, o cuando el tamaño del tumor es signifi-cativo, la cirugía es el tratamiento de elección. Si la lesión es inferior a 3 cm la radiocirugía presenta una tasa menor de recurrencias con mejor tolerabilidad. Los meningiomas loca-lizados en la convexidad (salvo los ubicados en línea media), en el surco olfatorio, el seno sagital anterior o la fosa poste-rior, tienen un buen acceso quirúrgico. La radioterapia este-

TABLA 4Sustancias que inhiben selectivamente rutas metabólicas del tumor

Fármaco Diana terapéutica Acción

Imatinib (STI571, Gleevec®) Vías de señales de las Inhibidor potente de las tirosín-quinasas (RTK) tirosín-quinasas: Bcr-Abl, PDGFR-a/b, c-Fms y c-KIT

Erlotinib (OSI-774, Tarceva®) EGFR Inhibidores del receptor y gefitinib (ZD1839, Iressa®)

Tipifarnib (R115777, Influye sobre la vía del Inhibidor potente y selectivo Zarnestra®) oncogén ras (farnesyl- transferase)

Sutent® (sunitinib, SU11248) VEGF Potente inhibidor de R1-3, PDGFR-a/b, FLT3, c-KIT, RET y CSF-1R

Nelfinavir Vías PI3K-AKT Inhibidor de proteasa, regulación de la señal de EGFR y de VEGF

CDX-110 EGFRvIII Es una vacuna

GRN163 Telomerasa Inhibición

Fig. 9. Adenoma hipofisario antes (A) y después (B) de tratamiento con radiociru-gía Gammaknife (cortesía del Hospital Ruber Internacional, Madrid).

A

B

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reotáxica fraccionada se indica para meningiomas en la ve-cindad de estructuras sensibles, como el nervio óptico, o para tumores de mayor tamaño. Este mismo esquema se aplica a los tumores de grado II y III en los que una vez efectuada la resección quirúrgica se realizará radioterapia.

Tumores hipofisariosSalvo en los microadenomas asintomáticos, donde el segui-miento y observación es la conducta terapéutica más adecua-da en el tratamiento de los adenomas, la radiocirugía es la técnica de elección, puesto que restituye el funcionamiento de la glándula en un tiempo más breve (meses) que la radio-terapia estereotáxica (fig. 9). En el caso de producción de prolactina se puede emplear bromocriptina y otros agonistas dopaminérgicos, que reducen el tamaño tumoral y pueden mejorar la sintomatología neurológica29.

Linfoma del sistema nervioso centralEl pronóstico del linfoma primario del SNC es relativamen-te malo en comparación con el del linfoma B sistémico. En pacientes inmunocompetentes la quimioterapia con meto-trexato intratecal en combinación con procarbazina o citara-bina puede mejorar la supervivencia con respecto a los re-sultados obtenidos con la radioterapia holocraneal. En la actualidad sólo se emplea la radioterapia una vez alcanzada la remisión con la quimioterpia en caso de recurrencias. Sin embargo, este abordaje no es factible en pacientes inmuno-deprimidos, en los que se deberá empezar con radioterapia.

MeduloblastomaTras la resección quirúrgica se debe realizar radioterapia del neuroeje con una dosis de refuerzo en el lugar del tumor pri-mario, ya que este tipo de lesión suele metastatizar por el LCR. Se puede administrar quimioterapia adyuvante con un derivado de platino más un alquilante, etopósido y vincristina para conseguir, en los casos con diagnóstico precoz, una su-pervivencia prolongada hasta en el 80% de las ocasiones41.

Metástasis cerebralesEl tratamiento de elección cuando se trata de lesiones únicas o menos de 3 lesiones es la cirugía, especialmente cuando existe efecto masa o cuando se localiza en una zona fácilmen-te accesible. Cuando la lesión (o lesiones) se encuentra en zonas de difícil acceso la radioterapia es la primera alternati-va, bien sea con radiocirugía, bien con radioterapia holocra-neal. La radiocirugía se debe emplear para lesiones pequeñas, tumores de difícil acceso o cuando la situación clínica del pa-ciente desaconseje la cirugía (fig. 10). En los casos con lesio-nes múltiples la radioterapia holocraneal, que consigue hasta un 70% de respuesta clínica, será la alternativa de elección.

Metástasis leptomeníngeasEn el caso de las metástasis meníngeas la radioterapia en las zonas sintomáticas puede prolongar la supervivencia unos meses. En cualquier caso se tomarán medidas de tipo paliati-vo, como corticoides y analgésicos para disminuir el dolor. En el caso de un tumor primario sólido la sensibilidad a la quimioterapia es muy baja, aunque se inyecte vía intratecal. Tan sólo en los tumores hematológicos (con metotrexato,

citarabina o tiotepa por vía intratecal) se puede esperar una mejora de la supervivencia.

Complicaciones

Trombosis/infartoEn un 20-30% de los pacientes operados de un tumor cere-bral puede aparecer un episodio de trombosis periférica que dé lugar a un problema de infarto pulmonar o cerebral. La liberación de tromboplastinas por el tumor y durante la ciru-gía puede favorecerla. En general, un tratamiento con hepa-rinas de bajo peso molecular desde el momento de la cirugía suele ser suficiente. En algunos casos es posible necesitar warfarina. Sin embargo, estos tratamientos no suponen un mayor riesgo de sangrado intracraneal que el atribuido a quienes no precisan dicho tratamiento42.

CrisisComo se mencionó anteriormente, hasta un 70% de los pa-cientes con tumores primarios y un 40% de los metastásicos presentarán crisis en algún momento de su evolución. En este sentido cabe distinguir entre los casos que venían siendo tra-tados por su epilepsia asociada de los que van a presentar una crisis de novo. Aquellos deberán seguir tratamiento y permane-cer, al menos un año, con la medicación, suponiendo que ade-más de la extirpación del tumor hayan sido intervenidos en una Unidad de cirugía de la epilepsia. En los que aún no han tenido crisis se deberá valorar el tipo de tumor, la localización que afecte al córtex de las convexidades o temporal, el tamaño de la lesión y, por supuesto, los cambios entre el EEG previo y el postquirúrgico/posradioterapia. El principal problema sigue siendo en muchos casos la dificultad para manejar los antiepilépticos (FAE). La limitación principal de los FAE era la interferencia con las isoenzimas del citocromo CYP450.

Fig. 10. Planificación de radioterapia para metástasis cerebral.

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Sin embargo, actualmente se dispone de fármacos eficaces para el tipo de crisis parciales con o sin generalización secun-daria que no sufren metabolismo hepático, no necesitan se-guimiento de niveles plasmáticos y se pueden administrar por vía oral en solución oral (lamotrigina y levetiracetam) o por vía parenteral iv como es el caso de levetiracetam. De hecho, hay múltiples ensayos clínicos en curso sobre su uso en tumores cerebrales. Aun así, algunos autores siguen mostran-do reticencia a realizar profilaxis tras la intervención43.

CognitivosEl declive cognitivo específico de los tumores cerebrales debe interpretarse en el seno de un proceso de agotamiento energético, y de la incapacidad de la glía para satisfacer los requerimientos energéticos de las diversas redes. Por otra parte, el edema intersticial contribuye a producir errores en la comunicación glial-neuronal. Además la abundancia de metabolitos tóxicos procedentes de la destrucción tisular contribuye a bloquear los mecanismos normales de comuni-cación celular.

PsiquiátricosEl paciente con un tumor del SNC presentará depresión como reacción a la grave situación médica. En cualquier caso se valorará la instauración de tratamiento antidepresivo, y mejor con un inhibidor selectivo de la recaptación de seroto-nina (ISRS). Dado el estado de hipercoagulabilidad, no debe preocupar la adición de un ISRS, que puede disminuir la ca-pacidad de agregación plaquetaria a la vez que permite un mejor afrontamiento del cuadro afectivo.

Tendencias futuras

El manejo de los tumores del SNC es por su importancia epidemiológica, pero sobre todo por el mal pronóstico glo-bal que comporta la mayor parte de los tumores malignos, una prioridad para la investigación clínica aplicada en Neu-rociencias.

En primer lugar tiene sentido seguir con fármacos anti-tumorales sistémicos (topotecán e irinotecán), o con vehícu-los que favorezcan su paso a través del complejo sistema en-dotelial y glial que conforma la barrera hematoencefálica. También la utilización de vacunas que puedan reforzar el sis-

tema inmune tras la inmunosupresión por la quimioterapia, o que actúen de forma cruzada contra antígenos de tumores, el empleo de anticuerpos monoclonales con partículas ra-diactivas (131I) y la administración de sustancias que inhiban selectivamente rutas metabólicas del tumor es ya una reali-dad (tabla 4). Por otro lado, la administración local de fárma-cos (reservorios) o por vías que permitan un fácil acceso al encéfalo, como la vía intranasal en el caso de un ensayo clí-nico recientemente publicado con alcohol perillyl (en pa-cientes), o la administración intranasal del virus de la esto-matitis (de momento en roedores).

El empleo de nanopartículas para el tratamiento del cán-cer cerebral, transportando selectivamente las moléculas far-macológicas u otros marcadores que hicieran susceptibles de ser atacadas las células malignas, tienen visos de ser una rea-lidad en los próximos años (fig. 11).

Los avances en neuroimagen, en especial con la tracto-grafía (técnicas de tensor de difusión), y en las técnicas neu-roquirúrgicas, permitirán una mayor citorreducción y conse-guirán especialmente reducir las secuelas cognitivas tras la cirugía.

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