ADAPTACIONES CELULARES,

LESIÓN CELULAR Y MUERTE

CELULAR

ADAPTACIONES CELULARES,

LESIÓN CELULAR Y MUERTE

CELULAR

VISIÓN GENERAL DE LAS RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES Y A LOS ESTIMULOS NOCIVOS

Las células participan activamente en su medio ambiente, ajustando de modo constante su estructura y función para acomodarse a las demandas cambiantes y a los diversos tipos de estrés extracelular. Las células tienden a mantener su medio intracelular dentro de una gama más bien estrecha de parámetros fisiológicos; es decir, mantienen una homeostasia normal. Cuando las células se encuentran con diversos tipos de estrés o de estímulos patológicos, pueden sufrir adaptación, alcanzando un nuevo estado de equilibrio y preservando la viabilidad y la función. Las principales respuestas adaptativas son hipertrofia, hiperplasia, atrofia y metaplasia. Si se supera la capacidad de adaptación o si el estrés externo es inherentemente nocivo, se produce una lesión celular. Dentro de cierros límites, la lesión es reversible, y las células vuelven a su estado basal estable; sin embargo, un estrés intenso o persistente da lugar a una lesión irreversible y a la muerte de las células afectadas. La muerte celular es uno de los acontecimientos más cruciales en la evolución de la enfermedad en cualquier tejido u órgano. Se produce como consecuencia de diversas causas, como son isquemia (ausencia de flujo de sangre), infecciones, toxinas y reacciones inmunitarias. La muerte celular es

también un proceso normal y esencial en la embriogénesis, el desarrollo de los órganos y en el mantenimiento de la homeostasia.

Las relaciones entre las células normales, adaptadas y lesionadas de modo reversible e irreversible están bien ilustradas por las respuestas del corazón a los diferentes tipos de estrés. El miocardio sometido a una mayor carga persistente, como en la hipertensión o con una válvula estenótica, se adapta sufriendo un proceso de hipertrofia (aumento del tamaño de las células individuales y, en último término, de la totalidad del corazón) para generar la mayor fuerza contráctil requerida. Si el aumento de la demanda no se ve aliviado, o si el miocardio se ve sometido a una disminución del flujo sanguíneo (isquemia) por una arteria coronaria ocluida, las células musculares pueden sufrir lesión. El miocardio puede lesionarse de modo reversible si el estrés es ligero o si la oclusión arterial es incompleta o suficientemente breve, o puede sufrir una lesión irreversible (infarto) después de una oclusión completa o prolongada. Obsérvese también que los tipos de estrés y de lesión afectan no sólo a la morfología, sino también al estado funcional de las células y los tejidos.

Así, los miocitos lesionados de modo reversible no están muertos y pueden parecerse morfológicamente a los miocitos normales; sin embargo, de modo transitorio no son contráctiles y, por consiguiente, incluso una lesión leve puede tener un impacto clínico letal. Que una forma de estrés específica induzca adaptación o cause una lesión reversible o irreversible depende no sólo de la naturaleza e intensidad del estrés, sino también de otras variables, como son el metabolismo celular, el flujo sanguíneo y el estado nutricional.

En este capítulo se describe, primero, cómo se adaptan las células a los tipos de estrés y a continuación las causas, mecanismos y consecuencias de las diversas formas de dalla celular agudo, que incluyen la lesión celular reversible, alteraciones subcelulares y muerte celular. Para concluir otros tres procesos afectan a las células y a los tejidos: acumulaciones intracelulares, calcificación patológica y envejecimiento celular.

ADAPTACIONES CELULARES AL ESTRÉS

Las adaptaciones son cambios reversibles en el número, tamaño, fenotipo, actividad metabólica o funciones de las células en respuesta a los cambios en sus medios ambientales. Las adaptaciones fisiológicas suelen representar respuestas de las células a la estimulación normal por hormonas o sustancias químicas endógenas (p. ej., aumento de tamaño por inducción hormonal de la mama y del útero durante el embarazo). Las adaptaciones patológicas son respuestas al estrés que permiten a la célula modular su estructura y función y escapar así de la lesión. Tales adaptaciones pueden adoptar diversas formas.

HIPERTROFIA

La hipertrofia es un alimento del tamaño de las células, lo que da Jugar a un incremento del tamaño del órgano. Sin embargo, la hiperplasia (que se describe a continuación) se caracteriza por un aumento en el número de células. Dicho de otro modo, en la hipertrofia pura no hay nuevas células, sólo células de mayor tamaño, agrandadas por una mayor cantidad de proteínas estructurales y organelas. La hiperplasia es una respuesta adaptativa de las células capaces de replicación, mientras que la hipertrofia se da cuando las células son incapaces de dividirse. La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica y está causada por una mayor demanda funcional o por una estimulación hormonal específica. La hipertrofia y la hiperplasia pueden ocurrir también juntas y, evidentemente, ambas dan lugar a un órgano con aumento de volumen (hipertrófico). Así, el agrandamiento fisiológico masivo del útero durante el embarazo se produce como consecuencia de una hipertrofia del músculo liso e hiperplasia del músculo liso estimulado por los estrógenos. Sin embargo, las células musculares estriadas, tanto en el músculo esquelético como en el corazón, pueden sufrir sólo hipertrofia en

respuesta a un aumento de la demanda porque en el adulto tienen una capacidad limitada para dividirse. Por consiguiente, el levantador de pesas entusiasta puede llegar a desarrollar un físico torneado sólo por hipertrofia de las células musculares esqueléticas individuales inducidas por un aumento del trabajo. Entre los ejemplos de la hipertrofia celular patológica figura el aumento de volumen cardíaco que se produce con hipertensión o valvulopatía aórtica.

Los mecanismos que inducen hipertrofia cardíaca implican al menos dos tipos de señales: desencadenantes mecánicos, como la distensión, y desencadenantes tróficos, como la activación de los receptores a -adrenérgicos. Estos estímulos accionan vías de transducción de señales que llevan a la inducción de un número de genes, que a su vez estimulan la síntesis de numerosas proteínas celulares, como son factores de crecimiento y proteínas estructurales. El resultado es la síntesis de más proteínas y miofilamentos por célula, que consigue un mejor rendimiento y, por tanto, un equilibrio entre la demanda y la capacidad funcional de la célula. También puede haber un cambio de las proteínas contráctiles de formas adultas a fetales o neonata les. Por ejemplo, durante la hipertrofia muscular, la cadena pesada de a-miosina es sustituida por la forma B de la cadena pesada de miosina, que tiene una contracción más lenta y más económica desde el punto de vista energético. Cualesquiera que sean los mecanismos exactos de la hipertrofia, se alcanza un límite y pasado éste el agrandamiento de la masa muscular no puede compensar ya la mayor carga. Cuando sucede esto en el corazón, se producen varios cambios “degenerativos “en las fibras miocárdicas, de los que los más importantes son la fragmentación y la pérdida de elementos miofibrilares contráctiles. No están del todo comprendidas las variables que limitan la hipertrofia continuada y que causan los cambios regresivos, Puede haber límites finitos de la vasculatura para abastecer de modo adecuado a las fibras agrandadas, de las mitocondrias para producir adenosina trifosfato (ATP), O de la maquinaria biosintética para proporcionar las proteínas contráctil es u otros elementos citoesqueléticos. El resultado neto de estos cambios es

la dilatación ventricular y, en último término, insuficiencia cardíaca, secuencia de acontecimientos que ilustra cómo una adaptación al estrés puede progresar a una lesión celular funcionalmente significativa si no se alivia el estrés.

HIPERPLASIA

Tal como se ha descrito anteriormente, se produce hiperplasia si la población celular es capaz de replicación; puede producirse hipertrofia y con frecuencia en respuesta a los mismos estímulos.

La hiperplasia puede ser fisiológica o patológica.

• Los dos tipos de hiperplasia fisiológica son: 1) la hiperplasia hormonal, ejemplificada por la proliferación del epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad y durante el embarazo. 2) la hiperplasia compensadora, es decir, la que se produce cuando una porción del tejido se elimina o está enferma. Por ejemplo, cuando se rea liza una resección parcial del hígado, la actividad mitótica en las células restantes comienza ya a las 12 horas, restableciendo a la larga el peso normal del hígado. Los estímulos para la hiperplasia en este marco son factores de crecimiento polipeptídicos producidos por los hepatocitos remanentes, así como por células no parenquimatosas del hígado. Después de la restauración de la masa hepática, varios inhibidores del crecimiento “desconectan” la proliferación celular.

• La mayoría de las formas de hiperplasia patológica están causadas por una estimulación excesiva de tipo hormonal o de factores de crecimiento,

Por ejemplo, después de un período menstrual normal hay un brote de proliferación epitelial uterina que normalmente se halla regulada de modo muy ajustado, estimulada por hormonas hipofisarias y estrógenos ováricos e inhibidos por la progesterona. Sin embargo, si se altera el equilibrio entre el estrógeno y la progesterona, se produce una hiperplasia endometrial, causa común de un sangrado menstrual anormal. La hiperplasia es también una respuesta importante de las células del tejido conjuntivo en la cicatrización de las heridas, en la que los fibroblastos proliferantes y los vasos sanguíneos ayudan a la reparación. En este proceso los facto res de crecimiento se producen por los leucocitos en respuesta a la lesión y por las células de la matriz extracelular. La estimulación por factores de crecimiento se halla también implicada en la hiperplasia que se asocia con ciertas infecciones víricas; por ejemplo, los papilomavirus causan verrugas cutáneas y lesiones en las mucosas compuestas de masas de epitelio hiperplásico. Aquí los factores de crecimiento pueden estar producidos por el virus o por las células infectadas, Es importante observar que en rodas estas situaciones el proceso hiperplásico permanece controlado; si cede la estimulación hormonal o de los factores de crecimiento, desaparece la hiperplasia. Es esta sensibilidad a los mecanismos reguladores normales lo que distingue las hiperplasias patológicas benignas del cáncer, en el que los mecanismos del control del crecimiento se vuelven desregulados o inefectivos. No obstante, la hiperplasia patológica constituye un suelo fértil en el que, a la larga, puede surgir la proliferación cancerosa. Así, las pacientes con hiperplasia del endometrio tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer endometrial, y ciertas infecciones por papiloma virus predisponen a cánceres cervicales.

ATROFIA

Se conoce como atrofia la reducción en el tamaño de la célula por la pérdida de sustancia celular. Cuando se halla afectado un número suficiente de células, el tejido o el órgano entero disminuye de tamaño,

volviéndose atrófico. Debe subrayarse que aunque las células atróficas pueden tener una función disminuida, no están muertas.

Las causas de atrofia incluyen una disminución de la carga de trabajo (p. ej., inmovilización de un miembro para permitir la curación de una fractura), pérdida de inervación, disminución de la irrigación, nutrición inadecuada, pérdida de la estimulación endocrina, y envejecimiento (atrofia senil). Aunque algunos de estos estímulos son fisiológicos (p. ej., la pérdida de la estimulación hormonal en la menopausia) y otros patológicos (p. ej., denervación), los cambios celulares fundamentales son idénticos. Representan una retirada de la célula a un menor tamaño en el que la supervivencia es aún posible; se logra un nuevo equilibrio entre el tamaño celular y la disminución de la irrigación, nutrición o estimulación trófica. La atrofia es el resultado de una disminución de la síntesis de proteínas y de un aumento de la degradación de proteínas en las células. Disminuye la síntesis de proteínas por una reducción de la actividad metabólica. La degradación de las proteínas celulares se produce principalmente por la vía de la ubicuitina-proteosoma. Una deficiencia en nutrientes y el desuso pueden activar las ubicuitina- ligasas, que unen múltiples copias del pequeño péptido ubicuitina a las proteínas celulares y considerar como objetivo estas proteínas para su degradación en los proteasomas. Se cree también que esta vía es responsable de una proteólisis acelerada observada en una variedad de estados catabólicos, entre ellos la caquexia por cáncer. En muchas situaciones la atrofia se acompaña también de un aumento de la autofagia, lo que da lugar a un aumento del número de vacuolas autofágicas. La autofagia “comerse a sí mismo” es el proceso por el cual las células inanes comen sus propios componentes con el fin de encontrar nutrientes y sobrevivir. Más adelante se describe este proceso.

METAPLASIA La metaplasia es un cambio reversible en el que un tipo de célula adulta (epitelial o mesenquimatosa) es sustituido por otro tipo de célula adulta. En este tipo de adaptación celular, las células sensibles a un estrés particular son sustituidas por Otros tipos celulares más capaces de resistir el ambiente adverso. Se piensa que la metaplasia surge por una “reprogramación” genética de las células madre más que por transdiferenciación de las células ya diferenciadas. La metaplasia epitelial se ve ejemplificada por el cambio escamoso que se produce en el epitelio respiratorio en los habituados a fumar cigarrillos. Las células del epitelio columnar ciliadas normales de la tráquea y bronquios son sustituidas focalmente o ampliamente por células epiteliales escamosas estratificadas. La deficiencia en vitamina A puede inducir también una metaplasia escamosa en el epitelio respiratorio. El epitelio escamoso estratificado “duro” puede ser capaz de sobrevivir en circunstancias que el epitelio especializado más frágil no toleraría. Aunque el epitelio escamoso metaplásico tiene ventajas para la supervivencia, se pierden importantes mecanismos protectores, como la secreción de moco y la eliminación de materias particuladas por los cilios. Por consiguiente, la metaplasia epitelial es una espada de doble filo; además, las influencias que induce la transformación metaplásica, si son persistentes pueden predisponer a la transformación maligna del epitelio. En efecto, en una forma común de cáncer de pulmón, la metaplasia escamosa del epitelio respiratorio coexiste con frecuencia con cánceres compuestos de células escamosas malignas. Se piensa que fumar causa inicialmente una metaplasia escamosa, y los cánceres surgen posteriormente en algunos de estos focos alterados. No siempre es necesario que se produzca metaplasia en la dirección del epitelio columnar a escamoso; en el reflujo gástrico crónico, el epitelio escamoso estratificado normal de la parte inferior del esófago puede sufrir una transformación metaplásica a epitelio columnar de tipo gástrico O intestinal. También puede producirse metaplasia en las células

mesenquimatosas, pero menos claramente como respuesta adaptativa. Por ejemplo, en ocasiones se forma hueso en tejidos blandos, sobre todo en focos de lesión.

LESIÓN Y MUERTE CELULAR:

ASPECTOS GENERALES

La lesión celular es el resultado de un estrés celular intenso que sobrepasa los mecanismos de adaptación celular, o que es directamente lesivo sin dar lugar a acontecimientos de adaptación. Puede culminar con la muerte celular.

LESIÓN CELULAR REVERSIBLE: Cambios funcionales y morfológicos que pueden revertirse si se retira el estimulo lesivo. Ej.: disminución de fosforilación oxidativa, depleción del ATP, hinchazón celular por desequilibrio osmótico.

LESIÓN IRREVERSIBLE Y MUERTE CELULAR:

Cambios irreversibles que indefectiblemente llevaran a la célula a la muerte. Hay dos tipos de muerte celular: 1. NECROSIS: Cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en un tejido vivo. Se produce cuando hay daño intenso y pérdida en la continuidad de las membranas. Las enzimas lisosomales pasan al citoplasma digiriendo los componentes celulares. La necrosis es SIEMPRE un proceso patológico. 2. APOPTOSIS: Muerte celular inducida por un programa regulado en el que la célula activa enzimas que degradan su ADN y las proteínas citoplasmáticas y nucleares. No hay pérdida de integridad de la membrana plasmática, y es desencadenado principalmente por estímulos lesivos que dañan en el ADN. La apoptosis puede ser un proceso patológico, pero también forma parte de procesos normales (embriogénesis).

CAUSAS DE LESION CELULAR

- HIPOXIA: deficiencia de oxígeno, que produce lesión disminuyendo la respiración aeróbica. Puede estar causada por una falta de oxigenación a nivel pulmonar, intoxicación con monóxido de carbono (que compite con el oxígeno por la Hb) y, menos frecuentemente, por anemia grave.

- ISQUEMIA: perdida del riego sanguíneo, ya sea por flujo obstaculizado o por obstrucción del drenaje venoso. Causa deficiencia no solo de oxígeno, sino también de nutrientes. Lesiona más rápido que la hipoxia.

- AGENTES FISICOS: traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios de presión súbitos, radiación, descarga eléctrica.

- AGENTES QUIMICOS Y FARMACOS: por ejemplo el oxígeno en concentraciones muy altas, la sal también en altas concentraciones, o venenos. Algunos fármacos en concentraciones muy elevadas pueden causar lesión celular, como el paracetamol, que en casos de intoxicación con el mismo produce necrosis papilar renal y hepática.

- AGENTES INFECCIOSOS: virus, bacterias, hongos y parásitos.

- REACCIONES INMUNOLOGICAS: reacción anafiláctica, reacciones autoinmunes, etc.

- TRASTORNOS GENETICOS

- DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES

MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR

La respuesta celular a diferentes estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración e intensidad. A su vez, las consecuencias de la lesión dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la célula. Las dianas más importantes de los estímulos lesivos son:

- Respiración celular aeróbica --> síntesis de ATP - Integridad de membranas celulares - Síntesis de proteínas - Citoesqueleto - Integridad del genoma y del aparato genético

DEPLECION DE ATP La síntesis disminuida de ATP y su depleción se asocian frecuentemente a lesiones hipóxicas y/o químicas (toxicas). Al disminuir el oxígeno disponible para la cadena de electrones, esta se detiene. Así también se detiene la fosforilación oxidativa y la síntesis de ATP. La ausencia de ATP disponible trae como consecuencia: - disminución de la Na+/K+ ATPasa --> acumulación de Na+ y Ca++ intracelular --> entrada de agua a la célula --> tumefacción celular y dilatación del retículo endoplásmico. - Aumento de la glucólisis anaeróbica --> acumulación de ácido láctico y fosfatos inorgánicos (por hidrólisis de ATP) --> disminución del pH celular --> disminución de la actividad de muchas enzimas celulares.

- Falla la bomba de Ca++ --> entrada de Ca++ desde el espacio extracelular y salida de Ca++ desde el RE --> estimulación de las enzimas Ca++ - calmodulina dependientes. - Desprendimiento de ribosomas del REG --> reducción de la síntesis de proteínas y plegamiento erróneo de las proteínas desplegadas.

DAÑO MITOCONDRIAL: Las mitocondrias pueden lesionarse por:

- Aumento del Ca++ intracelular - Estrés oxidativo - Degradación de fosfolípidos por PLA2 y esfingomielina

- Productos de degradación de lípidos como ácidos grasos libres y ceramida. El daño mitocondrial puede dar lugar a un evento llamado transición a la permeabilidad mitocondrial, en la MMI. Este cambio es reversible en los primeros estadios pero se hace permanente si el estímulo lesivo continua. Al aumentar la permeabilidad de la MMI se pierde el gradiente de H+ (fuerza protón motriz) y se detiene la fosforilación oxidativa. También se produce la liberación de moléculas de Citocromo c al citosol, lo que desencadena la apoptosis de la célula.

PERDIDA DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO El aumento de la concentración de Ca++ citosólico produce la activación de enzimas dependientes de calcio-calmodulina como: - ATPasas, que producen una mayor depleción del ATP - Fosfolipasas, que degradan fosfolípidos dañando las membranas - Proteasas, que dañan tanto membranas como citoesqueleto - Endonucleasas, que dañan la cromatina

ESTRÉS OXIDATIVO: Se da por desequilibrio entre los sistemas generadores de radicales libres (RL) y los que los depuran. Los RL pueden iniciarse por: - Absorción de radiación - Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos

- Reacciones redox de procesos normales - Metales de transición (como el Fe++ en reacción de Fenton) - Producción de ON que puede actuar como RL Los efectos de los RL en la célula son: - Peroxidación de lípidos de membrana con formación de lipofucsina - Modificación oxidativa de proteínas - Lesiones en el ADN

DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANA: Causados por la disminución del ATP y activación de fosfolipasas dependientes de Ca++ , así como por ciertas toxinas bacterianas, proteínas víricas, complemento y agentes físicos y químicos. Los mecanismos que contribuyen al daño de la membrana son: - Disfunción mitocondrial --> disminución de síntesis de fosfolípidos - Perdida de fosfolípidos por acción enzimática - Anormalidades del citoesqueleto - Especies reactivas del oxigeno - Productos de descomposición de lípidos con acción detergente

El daño en la MMI y el daño en la membrana plasmática son responsables del desequilibrio osmótico de la célula. Esto produce no solo la entrada de distintos iones sino también la pérdida de componentes esenciales de la célula como enzimas, proteínas estructurales y demás compuestos. Además, la lesión de las membranas de los lisosomas produce la liberación de las enzimas lisosomales al citoplasma. Estas enzimas tienen acción ARNasas, ADNasas, proteasas, fosfatasas, glucosidasas y catepsinas. La activación de estas enzimas da lugar a la digestión enzimática de los componentes celulares y finalmente la célula muere por necrosis.

LESIÓN CELULAR REVERSIBLE E IRREVERSIBLE

Todos los defectos recién comentados son reversibles si se retira el estímulo que los produce, pero hasta cierto punto. La lesión persistente o

excesiva hace que las células traspasen el umbral hacia la lesión irreversible. Esto se asocia con un gran daño en todas las membranas, hinchazón de los lisosomas y vacuolización de las mitocondrias con capacidad reducida de producir ATP. Dos fenómenos caracterizan la lesión celular irreversible: uno es la incapacidad de revertir la disfunción mitocondrial y el segundo es el desarrollo de intensos trastornos en la función de membrana.

MORFOLOGÍA DE LA LESIÓN Y NECROSIS CELULARES

Existe un periodo de tiempo entre el estrés y los cambios morfológicos producidos por este. Las manifestaciones morfológicas de la necrosis tardan más en desarrollarse que las del daño reversible. Por ejemplo, la tumefacción celular (reversible) puede ocurrir en algunos minutos. Sin embargo, los cambios producidos por lesión irreversible en miocardio no se ven hasta las 4 a 12 hs tras la isquemia total, aunque realmente existe la lesión entre los 20 y 60 min.

LESION REVERSIBLE: Hay dos patrones de lesión celular reversible: - Tumefacción celular: se da cuando la célula no puede mantener la homeostasis hidroelectrolítica por pérdida de la función de bombas en membrana. Es la primera manifestación de casi todas las formas de lesión celular. Macroscópicamente se ve solo cuando afecta a muchas de las células del órgano, y produce palidez, turgencia y aumento de peso del órgano. Microscópicamente se ven vacuolas citoplasmáticas claras (segmentos distendidos y desprendidos del RE) - Cambio graso: Ocurre en la lesión hipóxica y distintas formas de lesión toxica y metabólica. Se manifiesta como pequeñas o grandes vacuolas citoplasmáticas cargadas de lípidos. Este tipo de cambio afecta principalmente a órganos implicados en el metabolismo de lípidos (hígado y corazón).

Los cambios estructurales de la lesión reversible incluyen:

- Alteraciones de la membrana plasmática: protrusiones, borrado y distorsión de microvellosidades, creación de figuras de mielina y aflojamiento de las uniones intercelulares.

- Cambios mitocondriales: hinchazón y aparición de densidades amorfas ricas en fosfolípidos.

- Dilatación del RE: con desprendimiento y degradación de polisomas. - Alteraciones nucleares: con desagregación de elementos granulares y

fibrilares.

NECROSIS

La necrosis es la muerte de un tejido en un animal vivo. Se refiere a la secuencia de cambios morfológicos que siguen a la muerte de una célula en un tejido viviente.

El aspecto morfológico de la necrosis es el resultado de dos procesos esencialmente concurrentes:

1º Digestión enzimática de la célula

Las enzimas hidrolizantes pueden derivarse de las propias células muertas, esta digestión se conoce como autolisis, o de lisosomas de células inflamatorias invasoras, denominada heterólisis.

2º Desnaturalización de las proteínas. Estos procesos requieren horas para desarrollarse y por esto no hay cambios detectables en la célula cuando, por ejemplo, un infarto de miocardio produce muerte súbita. Los cambios ultra estructurales pueden evidenciarse 20 a 40 minutos después de la muerte de la célula miocárdica, las enzimas procedentes del miocardio lesionado se pueden detectar en la corriente sanguínea desde las dos horas después de la muerte de las células, pero las características histológicas clásicas de la

necrosis solo se aprecian 4 a 12 horas después de ocurrida la lesión irreversible. En el hígado isquémico, la lesión irreversible se acompaña de una notable disminución de los fosfolípidos de la membrana, posiblemente por el aumento de la descomposición debida a la activación de las fosfolipasas endógenas por incremento del calcio citosólico inducido por la isquemia. La activación de las proteasas por incremento del calcio intracelular puede producir daños al citoesqueleto. Las células necróticas pierden la integridad de la membrana, por lo que sus contenidos se liberan causando lesión en los tejidos circundantes (inflamación). Se puede considerar que inicialmente la célula sufre una serie de modificaciones necrobióticas hasta el punto en que es imposible el retorno y desemboca irremediablemente en la necrosis.*

MORFOLOGÍA DE LAS CÉLULAS NECRÓTICAS: La célula muerta suele mostrar una serie de características comunes a todas las células en necrosis que son básicamente las siguientes:

a) En el citoplasma

- * Aumento de la eosinofilia: por perdida de la basofilia aportada por el ARN citoplasmático y por la alta unión de la eosina a proteínas desnaturalizadas en citoplasma.

- * Apariencia homogénea: por pérdida del glucógeno. - * Desaparición de orgánulos. - * Citoplasma vacuolado: por digestión de organelas citoplasmáticas. - * Discontinuidad de membrana, dilatación de mitocondrias y figuras de

mielina intracitoplasmáticas.

b) En el núcleo

- Rotura de las membranas

- Cambios nucleares, en tres patrones: a) Cariolisis: desvanecimiento de la basofilia de cromatina (por ADNasas)

b) Picnosis: encogimiento nuclear y aumento de la basofilia por condensación del ADN.

c) Cariorrexis: los núcleos picnóticos o parcialmente picnóticos sufren fragmentación hasta (luego de 1-2 días) desaparecer por completo. La cariolisis y la cariorrexis se pueden dar colectivamente o individualmente.

Si se da colectivamente dependerá de la forma que predomine una u otra. Las células muertas pueden calcificarse o sustituirse por masas fosfolipidicas denominadas figuras de mielina. Estas luego pueden ser fagocitadas por otras células o degradadas a ácidos grasos, que se calcifican y forman jabones de calcio.

TIPOS DE NECROSIS

Los tipos de necrosis son muy variados, dependiendo de la causa, del tipo de tejido, de la rapidez de instauración y de la temperatura. Los tipos fundamentales de necrosis son 5 y luego pueden describirse otros que se dan en características especiales:

NECROSIS DE COAGULACION: El patrón primario es la desnaturalización de proteínas. Implica la conservación del contorno básico de la célula coagulada durante días. Posiblemente la lesión o la subsiguiente acidosis creciente desnaturaliza no solo las proteínas estructurales sino también las enzimáticas, bloqueándose así la proteólisis celular. El principal ejemplo es el infarto de miocardio en el cual las células acidófilas coaguladas y sin núcleo pueden persistir durante varias semanas. Finalmente las células necrosadas son eliminadas por fragmentación y fagocitosis gracias a la acción de los leucocitos. El tejido afectado aparece pálido y homogéneo, la arquitectura del tejido se conserva y pueden apreciarse los contornos de los componentes normales del tejido. El tejido necrótico a menudo aparece en forma de focos

granulares irregulares, por ejemplo, la necrosis focal de la placenta bovina infectada por Brucella abortus muestra áreas densas granulares, de color blanquecino. Las áreas focales de necrosis generalmente están rodeadas por zonas de inflamación. En la vaca la infección por Fusobacterium necrophorum ocasiona necrosis focales características. Las lesiones necróticas a menudo contienen hemorragias. En la necrosis focal las petequias se encuentran en la periferia de la lesión. En la necrosis difusa la sangre extravasada puede dar un color rojo negrusco a todo el órgano. Microscópicamente las células necróticas están desorganizadas, homogéneas y opacas, los núcleos condensados pueden mostrarse picnóticos (retraídos y densos con irregularidades en la membrana nuclear) Cariorrécticos (con ruptura de la membrana nuclear, fragmentación y liberación del contenido nuclear) o Cario líticos (se ve disolución completa del núcleo con pérdida de la cromatina) Las toxinas bacterianas, los focos de replicación vírica y el infarto son causas habituales de necrosis. El proceso de necrosis coagulativa con preservación de la arquitectura general del tejido es característico de la muerte celular por hipoxia en todos los tejidos excepto en el encéfalo.

• Características macroscópicas: Aspecto acartonado y seco, de color gris o amarillento, sin brillo.

• Características microscópicas: Se observa necrosis estructurada, o sea, no se pierde la arquitectura normal del órgano o tejido y se dibujan los contornos de las estructuras y de las células, las cuales pierden el núcleo y forman masas homogéneas, eosinófilas.

NECROSIS POR LICUEFACCION: Es característica de infecciones bacterianas focales o a veces de infecciones micóticas ya que estos organismos estimulan poderosamente la acumulación de leucocitos. Por razones aún no aclaradas la hipoxia del sistema nervioso da como resultado una necrosis licuefactiva. La licuefacción cualquiera que sea su patogenia digiere por completo las células muertas. El tejido se transforma

en líquido viscoso. Si el proceso comenzó con inflamación aguda, este líquido se denomina pus. El encéfalo responde a las lesiones anóxicas y tóxicas graves con una digestión enzimática rápida y focos de disolución conocidos como malacia.

• Características macroscópicas: aspecto blanquecino, granuloso, en zonas con pérdida de sustancia, y si lo tocáramos veríamos que es deleznable, muy blando, casi como pasta de dientes.

• Características microscópicas: tejido muy laxo (edematoso) y con cavidades en las que falta tejido (las áreas claras). El tejido necrótico se rodea de macrófagos eliminado el detritus y forman corpúsculos granuloadiposos, y al final quedan como cavidades llenas de un líquido transparente sin detritus (quistes).

NECROSIS CASEOSA: forma distintiva de necrosis por coagulación (necrosis de coagulación + bacterias), se da en focos de infección tuberculosa; el término se deriva del burdo aspecto de queso blanco en el centro del área necrótica. Al microscopio óptico se ven residuos granulares amorfos compuestos por células fragmentadas, coaguladas y residuos granulares (detritus celulares) rodeados por un reborde inflamatorio definido (granuloma). La arquitectura tisular está totalmente alterada.

• Características macroscópicas: Forma una materia de color blanco amarillento o grisáceo, de consistencia untuosa (similar al queso fresco) y pegajosa (caseum: queso blando)

• Características microscópicas: Histológicamente el foco necrótico aparece como restos granulares amorfos que parecen estar compuestos por células coaguladas y fragmentadas, encadenadas dentro de un borde inflamatorio, conocido como "reacción granulomatosa".

NECROSIS GRASA: aunque es un término bien aceptado en realidad no denota un patrón específico de necrosis, más bien describe áreas focales de destrucción de la grasa que ocurre típicamente posterior a una lesión pancreática, es el resultado de una liberación patológica de enzimas pancreáticas activadas dentro del parénquima adyacente o en la cavidad peritoneal. Ocurre en la pancreatitis aguda, en donde hay liberación de las enzimas pancreáticas activadas, las enzimas pancreáticas activadas escapan de las células y conductos acinares, licuan la grasa de las membranas celulares e hidrolizan los ésteres triglicéridos contenidos en ellas. Los ácidos grasos liberados se combinan con calcio para producir áreas de color blanco yeso macroscópicamente visibles (saponificación de las grasas) En este tipo de lesión las lipasas degradan la grasa neutra de las células adiposas, liberando los lípidos e impartiendo una apariencia granular eosinofílica a los adipocitos. Aparece en los traumatismos del tejido adiposo y comúnmente se degeneran sus núcleos, las superficies celulares pierden su adherencia y las células se descaman.

• Características macroscópicas: Pequeñas plaquitas bien delimitadas de color blanquecino como el yeso o amarillentas como pequeñas gotas de cera.

• Características microscópicas: Se ve como focos de células grasas necróticas con contornos borrosos, con depósitos basófilos de calcio, y rodeadas de reacción inflamatoria.

NECROSIS GANGRENOSA: aunque la necrosis gangrenosa no es un patrón distintivo de necrosis, aún se emplea este término que se refiere a una necrosis isquémica coagulativa (frecuentemente de una extremidad), la superposición del crecimiento de bacterias saprofitas sobre la necrosis origina un cuadro histológico que es una mezcla de necrosis por coagulación y por licuefacción. Esta necrosis puede presentarse debido a la invasión bacteriana de un infarto o como resultado de la restricción del

flujo sanguíneo a una zona de infección bacteriana ya establecida, motivado por un cúmulo de líquido y coagulación intravascular. También se aplica el término gangrena a la necrosis de tejidos en una extremidad, en la cual una oclusión vascular ha causado necrosis por coagulación. Si no se produce una infección por bacterias piógenas el tejido sufre momificación y la alteración se denomina gangrena seca. El tejido afectado esta frío seco y decolorado Se produce una demarcación nítida por tejido inflamatorio previniéndose la infección sistémica. Si hay invasión por bacterias piógenas la combinación de la isquemia y la infección produce tejidos mal olientes y putrefactos, una lesión denominada gangrena húmeda. La gangrena gaseosa es una gangrena húmeda, en la que la infección se debe a gérmenes anaerobios, no están sobreañadidos a la necrosis sino que la provocan.

Otros tipos de necrosis:

La gangrena de Fourner es una necrosis difusa del área genital, que de complicarse asciende al área peritoneal pudiendo causar la muerte.

La necrosis hemorrágica se observa en infecciones con lesión de la pared de los vasos, en infartos hemorrágicos de órganos con doble circulación, en hemorragias intraparenquimatosas y en el hígado en los pacientes con insuficiencia cardiaca derecha grave.

La necrosis fibrinoide se produce por el depósito de fibrina en los tejidos, por un mecanismo poco conocido. Es la forma de necrosis más característica en las enfermedades por depósitos de inmunocomplejos.

APOPTOSIS

La apoptosis es una vía de muerte celular inducida mediante un programa de suicido regulado de forma muy estrecha en el que las células

destinadas a morir activan una serie de enzimas responsables de degradar el ADN nuclear y las proteínas nucleares y citoplasmáticas propias. Las células apoptósicas se rompen en fragmentos, llamados cuerpos apoptósicos, que contienen parte del citoplasma y el núcleo. La membrana plasmática de las células y los cuerpos apoptósicos queda intacta, pero su estructura sufre alteraciones tales que se convierte en una diana «apetecible» para los fagocitos. Las células muertas y sus fragmentos son devorados con rapidez, antes de que su contenido se salga, y por eso la muerte por este mecanismo no induce una reacción inflamatoria en el anfitrión. Este proceso fue descrito en 1972 por el aspecto morfológico característico de los fragmentos rodeados de membrana procedentes de las células, y se llamó así por el término griego que alude a la «degeneración». Pronto se observó que la apoptosis era un mecanismo especial de muerte celular, distinto de la necrosis que se caracteriza por la pérdida de la integridad de la membrana, la digestión enzimática de las células, la salida del contenido celular y, con frecuencia, la reacción por parte del anfitrión. Sin embargo, la apoptosis y la necrosis pueden coexistir en algunos casos, y la apoptosis inducida por algunos estímulos patológicos puede evolucionar a necrosis.

CAUSAS DE LA APOPTOSIS

La apoptosis suele producirse durante el desarrollo y toda la edad adulta, y permite eliminar las células no deseadas, envejecidas o potencialmente dañinas. Se trata de un acontecimiento patológico cuando las células enfermas sufren lesiones no susceptibles de ser reparadas y se eliminan.

APOPTOSIS EN SITUACIONES FISIOLÓGICAS

La muerte por apoptosis es un fenómeno normal que permite eliminar las células que ya no se necesitan y mantener un número estable de diversas poblaciones en los tejidos. Es importante en las siguientes situaciones fisiológicas:

La destrucción celular programada durante la embriogenia, que incluye la implantación, organogenia, involución durante el desarrollo y metamorfosis. El término «muerte celular programada» se acuñó de forma inicial para aludir a la muerte de unos tipos específicos de células en momentos definidos durante el desarrollo de un organismo. La apoptosis es un término genérico para este patrón de muerte celular, sea cual sea su contexto, pero con frecuencia se emplea como sinónimo de «muerte celular programada».

La involución de tejidos dependientes de hormonas cuando se produce una falta de las mismas, como la degradación de las células endometriales durante el ciclo menstrual, la atresia de las células foliculares ováricas en la menopausia, la regresión de la mama lactante tras el destete o la atrofia prostática tras la castración.

La pérdida celular en poblaciones celulares en proliferación, como los linfocitos inmaduros que no expresan receptores antigénicos útiles en la médula ósea y el timo, los linfocitos B de los centros germinales y las células epiteliales de las criptas intestinales, como para mantener un número constante (homeostasis).

La eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente lesivos, bien antes o después de que completen su maduración para prevenir las reacciones frente a los tejidos propios.

La muerte de células del anfitrión que han cumplido su misión, como los neutrófilos en las respuestas inflamatorias agudas y los linfocitos al final de la respuesta inmunitaria. En estas situaciones, las células experimentan apoptosis porque quedan privadas de sus señales de supervivencia necesarias, como los factores de crecimiento.

APOPTOSIS EN SITUACIONES PATOLÓGICAS

La apoptosis elimina las células dañadas sin posibilidades de reparación sin inducir una reacción en el anfitrión, con el fin de limitar los daños colaterales en los tejidos. La muerte por apoptosis es responsable de la pérdida de las células en distintos estados patológicos:

Lesiones del ADN. La radiación, los fármacos antineoplásicos citotóxicos y la hipoxia pueden causar lesiones en el ADN, bien de forma directa o mediante la producción de radicales libres. Cuando los mecanismos de reparación no consiguen resolver la lesión, la célula activa unos mecanismos intrínsecos para inducir la apoptosis. En estas situaciones parece que la eliminación de la célula es una alternativa mejor que arriesgarse a las mutaciones del ADN lesionado, que podrían culminar en una transformación maligna. Estos estímulos lesivos pueden provocar apoptosis cuando el daño es leve, pero dosis más altas del mismo estímulo pueden causar la muerte celular mediante necrosis.

Acumulación de proteínas mal plegadas. Las proteínas mal plegadas aparecen por mutaciones en los genes que las codifican o por factores extrínsecos, como las lesiones causadas por los radicales libres. La acumulación excesiva de estas proteínas en el RE determina una situación llamada estrés del RE, que culmina en la muerte celular por apoptosis. La apoptosis causada por la acumulación de proteínas mal plegadas se ha considerado la base de varias enfermedades degenerativas del sistema nervioso central y otros órganos.

Muerte celular en algunas infecciones, sobre todo de tipo viral, en las que la pérdida de células infectadas se debe sobre todo a la apoptosis que puede ser inducida por el virus (como en las infecciones por adenovirus o el VIH) o por la respuesta inmunitaria del anfitrión (como en la hepatitis viral). Una importante respuesta del anfitrión frente a los virus implica a los linfocitos T citotóxicos específicos frente a las proteínas virales, que inducen la apoptosis de las células infectadas en un intento de eliminar los reservorios de la infección. Durante este proceso se pueden producir lesiones tisulares significativas. El mismo mecanismo mediado por los linfocitos T es responsable de la muerte celular en los tumores y en el rechazo celular de los trasplantes.

Atrofia patológica de órganos parenquimatosos tras la obstrucción de un conducto, como sucede en el páncreas, la parótida o el riñón.

CAMBIOS MORFOLÓGICOS Y BIOQUÍMICOS EN LA APOPTOSIS

Antes de comentar los mecanismos de la apoptosis, se describen las características morfológicas y bioquímicas de este proceso.

MORFOLOGÍA. Las células que sufren apoptosis se caracterizan por los siguientes rasgos morfológicos, algunos de los cuales se reconocen mejor con microscopio electrónico. Retracción celular. La célula tiene un tamaño menor; el citoplasma es denso; y los orgánulos, aunque son relativamente normales, se disponen de una forma más densa (recuerde que en otras formas de lesiones celulares la característica precoz es el edema celular en lugar de la retracción). Condensación de la cromatina. Se trata de la característica más típica de la apoptosis. La cromatina se agrega en la periferia, por debajo de la membrana nuclear, en masas densas de diversas formas y tamaños. El propio núcleo se puede romper y genera dos o más fragmentos.

Formación de bullas citoplasmáticas y cuerpos apoptósicos. La célula apoptósica muestra en primer lugar una amplia formación de ampollas en la superficie, que posteriormente se fragmentan en cuerpos apoptósicos rodeados de membrana constituidos por citoplasma y orgánulos densa-mente agregados, asociados o no a fragmentos nucleares. Fagocitosis de las células o cuerpos apoptósicos, en general por los macrófagos. Los cuerpos apoptósicos son rápidamente ingeridos por los fagocitos y se degradan por las enzimas lisosómicas de los mismos. Se cree que la membrana plasmática se conserva intacta durante la apoptosis, hasta las fases finales, cuando se vuelve permeable a los solutos retenidos con normalidad. Esta descripción clásica es correcta en la apoptosis propia de las situaciones fisiológicas, como la embriogenia y la eliminación de las células inmunitarias. Sin embargo, no es raro encontrar tipos de muerte celular con rasgos de apoptosis y de necrosis tras muchos estímulos nocivos. En estos casos, parece que la gravedad del estímulo, más que su naturaleza, condiciona la vía de muerte celular y que la necrosis es la más importante cuando se produce un agotamiento impor-tante del ATP y lesiones en la membrana. El estudio histológico de los tejidos teñidos con hematoxilina y eosina muestra las células apoptósicas como masas redondeadas u ovales de citoplasma eosinófilo teñido de forma muy intensa con fragmentos de cromatina nuclear densa. Dado que la retracción celular y la formación de cuerpos apoptósicos suceden con rapidez y los fragmentos se fagocitan con rapidez, se puede producir un grado notable de apoptosis en los tejidos antes de que sea reconocible en los cortes histológicos. Además, la apoptosis no induce inflamación, a diferencia de la necrosis, lo que dificulta su reconocimiento histológico.

CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS DE LA APOPTOSIS

Las células apoptósicas suelen mostrar una serie de alteraciones bioquímicas características, que son la base de los cambios estructurales descritos antes.

Activación de las caspasas. Una característica especial de la apoptosis es la activación de varios miembros de una familia de proteasas cisteínicas llamadas caspasas. El término caspasa se basa en dos propiedades de esta familia de enzimas: la «c» alude a la proteasa de cisteína (es decir, es una enzima con cisteína en su sitio activo) y «aspasa» alude a la capacidad única de estas enzimas de romper las moléculas por detrás de los residuos de ácido aspártico. La familia de las caspasas, que actualmente incluye más de 10 miembros, se puede clasificar a nivel funcional en dos grupos: iniciadoras y ejecutoras, según el orden en el que se activan durante la apoptosis. Las caspasas iniciadoras incluyen las caspasas 8 y 9. Otras caspasas más, como las caspasas 3 y 6, se comportan como ejecutoras. Igual que muchas proteasas, las caspasas existen en forma de proenzimas inactivas, o cimógenos, que deben sufrir una degradación enzimática para activarse. La presencia de caspasas escindidas activadas es un marcador de apoptosis en las células. Se comentará la participación de estas enzimas en la apoptosis más adelante en este mismo apartado. Degradación de ADN y proteínas. Las células apoptósicas muestran una rotura característica del ADN en grandes fragmentos de 50 a 300 kilobases. Posteriormente se produce la rotura del ADN por las endonucleasas activadas por Ca2+ y Mg2+ en fragmentos cuyos tamaños son múltiplos de 180-200 pares de bases, lo que refleja una rotura entre los nudeosomas. Los fragmentos se pueden visualizar mediante electroforesis como «escaleras» de ADN. La actividad endonudeasa es la base también para la detección de la muerte celular con técnicas de citoquímica que reconocen las roturas en la doble cadena del ADN. Un patrón «difuso» de fragmentación del ADN se considera indicativo de necrosis, pero esto puede ser un fenómeno autolítico tardío y las escaleras de ADN típicas se pueden encontrar en algunos casos también en células necróticas. Alteraciones de la membrana y reconocimiento por los fagocitos. La membrana plasmática de los cuerpos apoptósicos cambia de forma, que induce el reconocimiento de las células muertas por los fagocitos. Uno de

estos cambios es el desplazamiento de algunos fosfolípidos (sobre todo la fosfatidilserina) desde la hoja interna de la membrana a la externa, donde son reconocidos por los receptores de los fagocitos. Estos lípidos también se pueden detectar mediante la unión de una proteína llamada anexina V; por tanto, la tinción con anexina V se emplea mucho para identificar las células apoptósicas. La eliminación por parte de los fagocitos de las células apoptósicas se describe más adelante.

MECANISMOS DE LA APOPTOSIS

Todas las células contienen mecanismos intrínsecos que marcan la señal para la muerte o la supervivencia celular, y la apoptosis se produce por un desequilibrio en estas señales. Dado que la base de muchas enfermedades, como las enfermedades degenerativas y el cáncer, parece ser una apoptosis excesiva o defectuosa, existe un gran interés por aclarar los mecanismos de este tipo de muerte celular. Uno de los datos más llamativos encontrados es que los mecanismos básicos de la apoptosis, los genes y las proteínas que controlan el proceso y la secuencia de acontecimientos, se conservan en todos los organismos multicelulares. De hecho, alguno de los hallazgos más espectaculares se han realizado a partir de observaciones en el nematodo Caenorhabditis elegans, cuyo desarrollo sigue un patrón de crecimiento celular seguido de muerte celular muy reproducible y programado. Los estudios de gusanos mutantes han permitido identificar genes específicos (llamados genes ced, que significan muerte celular anormal), que inician o inhiben la apoptosis y para los cuales se han descrito homólogos en mamíferos. El proceso de la apoptosis se puede dividir en una fase de iniciación, durante la cual algunas caspasas se vuelven activas a nivel catalítico, y otra fase de ejecución, durante la cual otras caspasas ponen en marcha la degradación de componentes celulares esenciales. La iniciación de la apoptosis tiene lugar gracias a señales procedentes de dos vías fundamentales: la vía intrínseca o mitocondrial y la vía extrínseca o iniciada por receptor. Estas vías son inducidas por distintos estímulos y en

ellas participan distintos grupos de proteínas, aunque existe cierta comunicación entre ellas. Ambas vías convergen en la activación de las caspasas, que son los mediadores reales de la muerte celular.

La vía intrínseca (mitocondrial) de la apoptosis

La vía mitocondrial es el principal mecanismo de la apoptosis en todas las células de los mamíferos, y su papel en diversos procesos fisiológicos y patológicos está bien establecido. Esta vía de la apoptosis es consecuencia del aumento de la permeabilidad mitocondrial con liberación de moléculas proapoptósicas (inductores de muerte) en el citoplasma. Las mitocondrias son orgánulos importantes porque contienen proteínas esenciales para la vida, como el citocromo c, pero algunas de estas proteínas inician el programa de suicidio de la apoptosis cuando se liberan al citoplasma (porque esto indica que la célula rio está sana). La liberación de proteínas mitocondriales se controla mediante un equilibrio finamente regulado entre los miembros pro- y antiapoptósicos de la

familia de proteínas Bcl. Esta familia se llama Bcl-2, fue reconocida como un oncogén en el linfoma B y es homologa de la proteína Ced-9 de C. elegans. Existen más de 20 miembros de la familia Bcl y la mayor parte se comportan como reguladores de la apoptosis. Los factores de crecimiento y otras señales de supervivencia estimulan la producción de proteínas antiapoptósicas, entre las cuales destacan por su importancia Bcl-2, Bcl-x y Mcl-1. Estas proteínas residen normalmente en el citoplasma y en las membranas mitocondriales, donde regulan la permeabilidad de las mitocondrias e impiden la fuga de proteínas mitocondriales capaces de activar la muerte celular. Cuando las células se quedan sin señales de supervivencia o sufren lesiones en el ADN y cuando las proteínas mal plegadas inducen estrés en el RE, se activan los sensores de lesión o estrés. Estos sensores son también miembros de la familia Bcl e incluyen las proteínas llamadas Bim, Bid y Bad, que contienen un «dominio de homología de BcI-2» único (el tercero de los cuatro dominios de este tipo presentes en Bcl-2) y se llaman «proteínas exclusivamente BH3». Los sensores activan a su vez dos efectores fundamentales (proapoptósicos), Bax y Bak, que forman oligómeros que se insertan en la membrana mitocondrial y crean canales que permiten a las proteínas de la membrana mitocondrial interna salir hacia el citoplasma. Las proteínas exclusivamente BH3 se pueden unir también a Bcl-2 y Bcl-x y bloquear su función. Al mismo tiempo, puede disminuir la síntesis de Bcl-2 y Bcl-x. El resultado neto de la activación Bax-Bak acoplado a la pérdida de las funciones protectoras de los miembros de la familia antiapoptosis de Bcl es la liberación hacia el citoplasma de varias proteínas mitocondriales que pueden activar la cascada de las caspasas. Una de estas proteínas es el citocromo c, bien conocido por su participación en la respiración mitocondrial. Cuando se libera hacia el citosol, el citocromo c se liga a una proteína llamada Apaf-1 (factor 1 activador de la apoptosis, homólogo al Ced-4 de C. elegans), que forma un hexámero parecido a una rueda que se ha denominado apoptosoma. Este complejo se puede ligar a la caspasa 9, la caspasa iniciadora clave de la vía mitocondrial, y la

enzima separa las moléculas de caspasa 9 adyacentes, de forma que pone en marcha un proceso de autoamplificación. Otras proteínas mitocondriales, con nombres tan peculiares como Smac/DIABLO, entran al citoplasma, donde se unen a las proteínas citoplasmáticas que actúan como inhibidores fisiológicos de la apoptosis (las llamadas IAP) y las inactivan. La función normal de las IAP es bloquear la activación de las caspasas, incluidas las ejecutoras, como la caspasa 3, para mantener viva a la célula. Por tanto, la neutralización de estas IAP permite que se inicie la cascada de las caspasas. Existen algunas pruebas de que la vía intrínseca de las caspasas se puede activar sin intervención de las mitocondrias. La apoptosis se puede iniciar mediante la activación de las caspasas proximalmente a las mitocondrias y el consiguiente aumento de la permeabilidad mitocondrial con liberación de moléculas proapoptósicas que serviría para amplificar la señal de muerte. Sin embargo, los mecanismos de la apoptosis que tiene un inicio independiente de la mitocondria no se conocen bien.

La vía extrínseca (iniciada por los receptores de muerte) de la apoptosis

Esta vía se inicia por la unión de ligandos de receptores de muerte en la membrana plasmática de diversas células. Los receptores de muerte son miembros de la familia de receptores del TNF que contienen un dominio citoplasmático implicado en las interacciones entre las proteínas y que se denomina dominio de muerte porque es esencial para la transmisión de señales apoptósicas (algunos miembros de la familia de receptores para TNF no contienen dominios de muerte citoplasmáticos y su función es activar cascadas inflamatorias, y está mucho menos clara su implicación en la activación de la apoptosis). Los receptores de muerte mejor conocidos son el receptor de TNF de tipo 1 (TNFR1) y una proteína relacionada que se llama Fas (CD95), aunque se han descrito varios más. El mecanismo de la apoptosis inducida por estos receptores de muerte

queda bien ilustrado por Fas, un receptor de muerte expresado en muchos tipos celulares (fig. 1-26). El ligando para Fas se llama Fas ligando (FasL). Fas se expresa en los linfocitos T que reconocen autoantígenos (y sirve para eliminar los linfocitos autoreactivos) y FasL en algunos linfocitos T citotóxicos (que destruyen las células infectadas por virus y tumorales). Cuando el FasL se liga a Fas, se produce la unión de tres moléculas de Fas o más y sus dominios de muerte citoplasmática forman sitios de unión para una proteína adaptadora que también contiene un dominio de muerte y que se llama FADD (del inglés, Fas-associated death domain). FADD, unido a los receptores de muerte, se liga a su vez a una forma inactiva de la caspasa 8 (y en humanos de la caspasa 10), de nuevo a través de un dominio de muerte. De este modo, se consigue que múltiples moléculas de procaspasa 8 queden próximas y se degraden entre ellas para generar caspasa 8 activa. Esta enzima puede, entonces, poner en marcha una cascada de activación de caspasas mediante la degradación y activación de otras procaspasas, y las enzimas activas son responsables de la fase de ejecución de la apoptosis. Esta vía de la apoptosis se puede inhibir con una proteína llamada FLIP, que se une a la procaspasa 8, pero no la degrada ni puede activarla, porque no tiene un dominio proteasa. Algunos virus y células normales producen FLIP y emplean este inhibidor para protegerse de la apoptosis mediada por Fas. Hemos descrito las vías extrínseca e intrínseca de inicio de la apoptosis por separado, porque, en su inicio, participan moléculas distintas, pero puede existir una interconexión entre ellas. Por ejemplo, en los hepatocitos y otros tipos de células, la transmisión de señales por Fas activa una proteína de tipo exclusivamente BH3 que se llama Bid, que a su vez activa la vía mitocondrial.

La fase de ejecución de la apoptosis

Las dos vías iniciadoras convergen en una cascada de activación de las caspasas, que son las responsables de la fase final de la apoptosis. Como ya

se ha comentado, la vía mitocondrial culmina en la activación de la caspasa 9 iniciadora y la vía del receptor de la muerte activa las caspasas iniciadoras 8 y 10. Cuando la caspasa iniciadora se escinde para generar su forma activa, se pone en marcha el programa de muerte enzimática mediante una activación secuencial rápida de las caspasas ejecutoras. Las caspasas ejecutoras, como las caspasas 3 y 6, actúan sobre muchos componentes celulares. Por ejemplo, una vez activadas estas caspasas, escinden un inhibidor de la ADNasa citoplasmática, de forma que la ADNasa pasa a tener actividad enzimática. Esta enzima es la responsable de la característica rotura del ADN en fragmentos del tamaño de un nucleosoma, como se ha descrito antes. Las caspasas también degradan los componentes estructurales de la matriz nuclear e inducen la fragmentación de los núcleos. Algunos de los pasos de la apoptosis no se han caracterizado bien todavía. Por ejemplo, no se sabe cómo se modifica la estructura de la membrana plasmática en las células apoptósicas ni cómo se forman las bullas de la membrana o los cuerpos apoptósicos.

Eliminación de las células muertas

La formación de los cuerpos apoptósicos condiciona que las células queden convertidas en fragmentos «comestibles», que los fagocitos pueden engullir. Las células apoptósicas y sus fragmentos experimentan varios cambios en las membranas que inducen de forma activa su fagocitosis, de forma que son eliminados antes de sufrir una necrosis secundaria y liberar su contenido celular (lo que podría determinar inflamación dañina). En las células sanas existe fosfatidilserina en la capa interna de la membrana plasmática, pero en las células apoptósicas este fosfolípido se «evierte» y se expresa en la capa externa de la membrana, donde se reconoce por varios receptores de los macrófagos, Las células que están muriendo en apoptosis secretan factores solubles, que atraen a los fagocitos. Algunos cuerpos apoptósicos expresan trombospondina, una glucoproteina adhesiva que se reconoce por los fagocitos, y los propios macrófagos pueden producir proteínas que se ligan a las células

apoptósicas (pero no a las células vivas), y esto marca a las células muertas para ser engullidas. Los cuerpos apoptósicos también se pueden rodear de anticuerpos naturales y proteínas del sistema del complemento, especialmente C1q, que son reconocidos por los fagocitos. Por tanto, numerosos receptores de los fagocitos y ligandos inducidos en las células apoptósicas participan en la unión y deglución de estas células. El proceso de fagocitosis de estas células apoptósicas es tan eficiente que las células muertas desaparecen, con frecuencia en minutos, sin dejar rastro, y no existe inflamación, aunque la apoptosis sea extensa.

CORRELACIONES CLÍNICO-PATOLÓGICAS: APOPTOSIS EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD

Ejemplos de apoptosis

Se sabe que la muerte celular se produce por apoptosis en muchas situaciones, y los ejemplos seleccionados que a continuación se recogen ilustran la importancia de esta vía de muerte en la fisiología normal y en la enfermedad. Falta de factores de crecimiento. Las células sensibles a hormonas que quedan privadas de la hormona importante, los linfocitos que no se estimulan por antígenos y citocinas, y las neuronas que no tienen factor de crecimiento nervioso mueren por apoptosis. En todas estas situaciones, la apoptosis se estimula por la vía intrínseca (mitocondrial) y se explica por una reducción de la síntesis de Bcl-2 y Bcl-x y activación de Bim y otros miembros proapoptósicos de la familia Bcl. Lesión del ADN. La exposición de las células a radioterapia o quimioterapias induce la apoptosis por un mecanismo que se inicia por la lesión del ADN (estrés genotóxico) y en el que participa el gen supresor de tumores p53. La proteína p53 se acumula en las células que sufren lesiones en el ADN y detiene el ciclo celular (en fase G1) para darle tiempo a repararse. Sin embargo, cuando las lesiones son demasiado graves para poder repararlas con éxito, p53 activa la apoptosis. Cuando p53 está mutado o ausente (como sucede en algunos cánceres), no consigue

inducir la apoptosis, y esto permite a las células con lesiones en el ADN sobrevivir. En estas células, las lesiones del ADN pueden causar mutaciones o traslocaciones que permiten la transformación neoplásica. Por tanto, p53 realiza una función esencial como interruptor de «vida o muerte» tras el estrés genotóxico. El mecanismo mediante el cual p53 activa la maquinaria efectora de la muerte en sentido distal, es decir, las caspasas, resulta complejo, pero parece participar su función en la activación de la transcripción. Dentro de las proteínas cuya producción se estimula por p53 se encuentran varios miembros proapoptósicos de la familia Bcl, sobre todo Bax, Bak y algunas proteínas que contienen de forma exclusiva BH3, que se han descrito antes. Mal plegamiento de las proteínas. Las chaperonas del RE controlan que el plegamiento de las proteínas recién sintetizadas sea correcto, y los polipéptidos mal plegados se marcan con ubicuitina y se eligen para la proteólisis en los proteasomas. Sin embargo, cuando las proteínas mal plegadas o no plegadas se acumulan en el RE por mutaciones hereditarias o estrés, se activan una serie de respuestas celulares, que se llaman en conjunto respuesta frente a las proteínas no plegadas. Esta respuesta frente a las proteínas no plegadas activa las vías de transmisión de señales que aumentan la producción de chaperonas, potencian la degradación por los proteasomas de las proteínas anormales y retrasan la traducción de las proteínas, para reducir la carga de proteínas mal plegadas en la célula. Sin embargo, cuando esta respuesta citoprotectora no consigue afrontar la acumulación de proteínas plegadas de forma errónea, la célula activa las caspasas e induce la apoptosis. Este proceso se llama estrés del RE. La acumulación intracelular de proteínas plegadas de forma anormal, causada por mutaciones genéticas, envejecimiento o factores ambientales desconocidos, se reconoce en este momento como una característica de algunas enfermedades neurodegenerativas, como las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington, y posiblemente de la diabetes de tipo 2. La falta de glucosa y oxígeno, y algunas situaciones de estrés, como el

calor, también determinan un mal plegamiento de las proteínas, que culmina en la lesión y muerte de las células. Apoptosis inducida por la familia del receptor de TNF. El FasL sobre las células T se une al Fas de los mismos linfocitos o de los vecinos. Esta interacción desempeña un papel en la eliminación de los linfocitos que reconocen los autoantígenos, y las mutaciones que afectan a Fas o a FasL se asocian a enfermedades autoinmunitarias en personas y ratones. La citocina TNF es un mediador importante de la reacción inflamatoria, pero también puede inducir la apoptosis (el nombre «factor de necrosis tumoral» se planteó no porque la citocina destruya de forma directa a las células, sino porque induce la trombosis de los vasos sanguíneos tumorales y determina la muerte por isquemia del tumor). La muerte mediada por TNF se demuestra con facilidad en cultivos celulares, pero se desconoce su significado patológico o fisiológico in vivo. De hecho, las principales funciones fisiológicas de TNF no vienen mediadas por la inducción de la apoptosis, sino por la activación del importante factor de transcripción NF-kB (factor nuclear kB), que favorece la supervivencia celular al estimular la síntesis de los miembros antiapoptósicos de la familia Bcl-2 y activa una serie de respuestas inflamatorias. Dado que TNF puede inducir la muerte celular y al tiempo promocionar la supervivencia celular, ¿qué determina si su acción es yin o yang? La respuesta no está clara, pero posiblemente depende de qué proteínas transmisoras de señales se ligan al receptor de TNF tras la unión de la citocina. Apoptosis mediada por linfocitos T citotóxicos. Los linfocitos T citotóxicos (LTC) reconocen antígenos extraños presentados sobre la superficie de las células del anfitrión infectadas. Cuando se activan, estos LTC secretan perforina, una molécula formadora de poros transmembrana que induce la entrada de las proteasas de serina de los gránulos de los LTC llamadas granzimas. Las granzimas pueden escindir las proteínas en los residuos aspartato y de este modo activan diversas caspasas celulares. Por eso, los LTC destruyen las células diana induciendo de forma directa la fase

efectora de la apoptosis. Los LTC también expresan FasL en su superficie y pueden destruir las células diana mediante la unión a los receptores Fas.

Trastornos asociados a una desregulación de la apoptosis

La apoptosis desregulada («excesiva o demasiado escasa») se ha planteado como explicación de algunos aspectos de múltiples enfermedades. Trastornos asociados a una apoptosis defectuosa con aumento de la supervivencia celular. Una frecuencia de apoptosis inadecuadamente baja puede permitir que sobrevivan células anormales, lo que se asocia a diversas consecuencias. Por ejemplo, si las células portadoras de mutaciones de p53 se someten a lesiones en el ADN, estas células no sólo no mueren, sino que además son susceptibles de que se acumulen las mutaciones, porque la reparación del ADN es defectuosa y estas alteraciones pueden ser origen de un cáncer. La importancia de la apoptosis en la prevención del cáncer se pone de manifiesto en que la mutación de p53 es la alteración genética más frecuente presente en los cánceres humanos. En otras situaciones, la apoptosis defectuosa condiciona un fallo en la eliminación de las células con capacidad lesiva, como los linfocitos capaces de reaccionar frente a autoantígenos, y en la eliminación de las células muertas, lo que sería una posible fuente de estos autoantígenos. Por tanto, los defectos de la apoptosis pueden ser la base de los trastornos autoinmunitarios. Trastornos asociados a un aumento de la apoptosis con una muerte celular excesiva. Estas enfermedades se caracterizan por la pérdida de células e incluyen: 1) enfermedades neurodegenerativas, que se traducen en pérdida de conjuntos específicos de neuronas en las que la apoptosis se produce por mutaciones y proteínas plegadas de forma errónea; 2) lesión isquémica, como el infarto de miocardio o el ictus, y 3) muerte de células infectadas por virus, en muchas infecciones virales. Autofagia

La autofagia es un proceso mediante el cual la célula se come su propio contenido. Se trata de un mecanismo de supervivencia en tiempos de falta

de nutrientes, cuando las células en ayuno sobreviven a través del canibalismo de ellas mismas y el reciclado del contenido digerido. En este proceso se produce en primer lugar un secuestro de los orgánulos intracelulares y partes del citosol desde el citoplasma en una vacuola autofágica, que posteriormente se fusiona con los lisosomas para generar un autofagolisosotna, y los componentes celulares se digieren por las enzimas lisosómicas. El interés por la autofagia se ha fomentado porque está regulada por un conjunto definido de «genes de la autofagia» (llamados Atgs) en los organismos unicelulares y las células de los mamíferos. Los productos de muchos de estos genes contribuyen a la formación de una vacuola autofágica, pero se ignora cómo lo consiguen. Se ha sugerido que la autofagia induce una muerte celular distinta de la necrosis y la apoptosis. Sin embargo, se desconoce el mecanismo de este tipo de muerte celular y no está claro si la muerte se debe a autofagia o al estrés que desencadena esta autofagia. En todo caso, se ha planteado que la autofagia puede ser un mecanismo de pérdida celular en distintas enfermedades, como algunas degenerativas del sistema nervioso y el músculo; en muchos de estos cuadros, las células lesionadas contienen abundantes vacuolas autofágicas.

ACUMULACIONES INTRACELULARES

DEFINICIÓN Y TIPOS Las células pueden acumular sustancias de forma anormal. Estas sustancias pueden causar daños a las células, o no provocar ningún tipo de problema. Suelen acumularse en el citoplasma, aunque también las podemos encontrar en el núcleo o en los organelos. Además pueden ser endógenas, o exógenas.

Hay tres tipos de acumulaciones:

Degeneraciones: Se producen por una acumulación de los componentes normales de la célula (lípidos, proteínas, e hidratos de carbono) debido a problemas con su eliminación o aumento de su producción. Pueden ocurrir por un metabolismo anormal intracelular.

Tesaurosmosis: Enfermedades formadas por la acumulación de sustancias anormales en la célula. Suelen ser congénitas y debidas a la falta de alguna enzima.

Pigmentaciones: Acumulación de pigmentos, son sustancias no digeribles, de diferentes colores, orígenes y de significación patológica variable.

DEGENERACIÓN GRASA

También conocida como esteatosis o metamorfosis grasa es un acúmulo de triglicéridos en el parénquima celular. Esta esteatosis va precedida por una tumefacción celular, que es reversible y no letal, pero puede pertenecer a las lesiones iniciales de la necrobiosis celular. Se produce principalmente en el hígado, corazón, músculo y riñones.

Puede ocurrir tras una exposición a toxinas como el alcohol, a causa de una malnutrición proteica, puede ser secundaria a una diabetes mellitus, obesidad y anorexia. La importancia de esta acumulación varía según su causa y su gravedad. Si es leve, puede no tener ningún efecto sobre la célula; pero si es grave, puede alterar la función celular normalmente de modo reversible, aunque puede existir también una grave afectación irreversible. Si esta forma grave se da, la célula puede experimentar la muerte celular.

colesterolosis-celulas espumosas en la lamina propia con acumulacion de colesterol- vesicula biliar

ACÚMULOS DE PROTEÍNAS

Estas acumulaciones de proteínas visibles, son menos frecuentes. Suelen ser acumulaciones de tipo estructural y puede ser por un exceso de

síntesis de proteínas en las propias células, o bien porque se acumulen sin más. Se pueden acumular tanto proteínas estructurales, las cuales no tienen mucha relevancia patológica; y proteínas no estructurales, cuya acumulación de denomina degeneración hialina.

Ejemplos de diferentes tipos de acumulaciones proteicas:

Hay diferentes ocasiones en las que las proteínas se pueden acumular en el interior de las células:

Tras la mitosis en un tejido, se pueden quedar fragmentos de ADN atrapados en el citoplasma de las células hijas, esta inclusión proteica puede durar mucho tiempo en el citoplasma, pero no tiene ninguna significación clínica.

Los cuerpos de Councilman son hepatocitos apoptóticos de citoplasma eosinófilo que se observan en la fiebre amarilla y en la hepatitis aguda viral.

Los cuerpos de Russell, son proteínas no eliminadas acumuladas en las células plasmáticas. Las inmunoglobulinas se cristalizan en el citoplasma de las células plasmáticas, las cuales adoptan una forma globulosa con el núcleo en la periferia. Esto ocurre en los focos de inflamación crónica.

El déficit congénito de alfa 1-anti-tripsina es una enfermedad en la que hay un acúmulo de material hialino proteico eosinófilo en los hepatocitos. Los pacientes que la sufren, también padecen enfisema, pancreatitis y en algunas ocasiones cirrosis.

ACUMULACIÓN DE PIGMENTOS

Podemos diferenciar entre la acumulación de pigmentos endógenos (producidos por nuestro propio cuerpo) y pigmentos exógenos.

Acumulación de pigmentos endógenos

La melanina es el principal pigmento endógeno de nuestro cuerpo. Es de color marrón oscuro y aparece en muchas células de origen

neuroendocrino. Otros pigmentos similares son: el pigmento de la ocronosis, el pigmento de la melanosis coli, los lipopigmentos y los pigmentos derivados del grupo hem.

Melanina

La melanina se forma a partir de la fenilalanina en los melanosomas de los melanocitos (formados en la cresta neural) y células nérvicas. Se encuentra en la piel, meninges, ojo, mucosas, sustancia negra del mesencéfalo, médula suprarrenal y en pequeñas cantidades en el ovario, tracto gastrointestinal y vejiga. Morfología: las acumulaciones de melanina pueden ocurrir por exceso o por defecto:

Aumento generalizado de melanina: sucede cuando la piel esta expuesta a rayos ultravioleta o cuando fallan los mecanismos hormonales que regulan de la síntesis de este pigmento. Este aumento puede dar lugar a patologías como la enfermedad de Addison, donde el incremento de melanina es debido a una insuficiencia de la cápsula suprarrenal, la cual condiciona el aumento de la secreción de ACTH. También influyen en un aumento de la melanina: la intoxicación crónica por arsénico, el aumento de la secreción de estrógenos, y la hemocromatosis.

Disminución generalizada de melanina. Aparece básicamente en enfermedades como el albinismo y la fenilcetonuria.

Exceso local de melanina. Ocurre en todas las lesiones melánicas como lentigos y efélides. En enfermedades que producen una destrucción de los melanocitos y células con melanina, se produce linfadenitis dermatopática (acumulo de macrófagos en la zona cortical del ganglio).

Déficit local de melanina. Se produce en el vitíligo en el que hay manchas blancas de bordes irregulares por el ataque de los autoanticuerpos sobre la membrana de los melanocitos. También son déficits locales de melanina la aparición de un mechón de pelo blanco, en las situaciones patológicas en las que hay destrucción de los melanocitos (que son células incapaces de regenerarse), en las quemaduras y cicatrices, y en una enfermedad de

transmisión sexual llamada frambuesia o pinta en la que hay una destrucción local exclusiva de los melanocitos de la piel.

Mala función de la melanina. En el xeroderma pigmentoso, la melanina no ejerce su papel protector frente a los rayos ultravioleta, los pacientes que sufren esta patología desarrollan tumores en la piel.

Melanosis coli Es una patología que afecta al intestino grueso, tiñéndolo de un intenso color negro. Ocurre por un acúmulo de macrófagos en la lámina propia de un pigmento PAS+ morfológicamente similar a la melanina. provoca da síntomas ni desarrolla otras enfermedades. Es probable que suceda por una absorción por parte del intestino grueso de productos de la degradación proteica.

LIPOPIGMENTOS

Son pigmentos derivados de las grasas como los lipógenos, o que tienen especial afinidad por alojarse en los adipocitos, como los lipocromos.

1. Lipógenos

Son pigmentos endógenos que tienen una proteína y sustancias grasas. Su color es amarillento. Los más importantes son la Lipofucsina y el pigmento ceroide. La lipofucsina, es un pigmento de color amarillo-pardo que aparece en el citoplasma de las células en forma de pequeños gránulos. Puede encontrarse en el hígado, músculo estriado, epidídimo, intersticio testicular y en las neuronas. Se origina en los residuos de membrana no digeridos en los autofagosomas, por autooxidación y polimerización. No es un pigmento patógeno y su acúmulo puede ser debido a cambios regresivos lentos de las células de parénquimas con cierto grado de atrofia en personas de edad avanzada. El pigmento ceroide, similar a la lipofucsina, se produce en los macrófagos a partir de grasas insaturadas fagocitadas.

2. Lipocromos

Son pigmentos de color rojo-amarillo. Son glúcidos de color propio que se encuentran en el tomate y la zanahoria. Tienen una especial afinidad por depositarse en la grasa tras su digestión, desde donde se eliminan lentamente. Dan una coloración característica a la piel, y no tienen significación patógena.

PIGMENTOS DERIVADOS DEL GRUPO HEM

El grupo hem es el resultado de la unión del Fe y la porfirina, cuando esto se produzca se unirá a la globina dando lugar a la hemoglobina. La coloración de la hemoglobina y de los pigmentos derivados se debe a la presencia de iones metálicos en su molécula, principalmente hierro, magnesio y cobalto. Los más importantes son la hemoglobina, la mioglobina, las porfirinas y la bilirrubina.

1. Hemoglobina. Es de color rojo intenso y se encuentra principalmente en

los hematíes. Aparece en el riñón tras la hemolisis aguda, cuando es masiva puede producir insuficiencia renal.

2. Mioglobina. Es el pigmento que da color al músculo y también aparece en el riñón tras miólisis agudas, sobre todo después de grandes traumatismos.

3. Porfirias. Son enfermedades producidas por anomalías hereditarias, a través de bloqueos de enzimas, del metabolismo de las porfirinas, presentes en la hemoglobina. Hay dos tipos:

o Porfirias eritropoyéticas

o Porfirias cutáneas

4. Bilirrubina. Formada por la hemoglobina de los hematíes viejos y por distintos componentes. Su elevación puede producir ictericia.

ACUMULACIÓN DE PIGMENTOS EXÓGENOS

Son pigmentos inertes e inorgánicos. Usan cualquier vía de entrada al organismo. Suelen ser fagocitados por los macrófagos que los integran a sus lisosomas para formar fagolisosomas.

1. Carbón. Su depósito en el pulmón se llama antracosis. Entra en las vías aéreas a través del aire que respiramos. En el pulmón es fagocitado por macrófagos que lo transportan hasta los ganglios linfáticos hasta que agotan su capacidad de almacenamiento, entonces pasara a acumularse en el intersticio del pulmón, dejando a este de color negro.

2. Tatuajes. Son la introducción de un pigmento en la piel por medio de micro punciones. Se usan para ello distintos pigmentos que son fagocitados inmediatamente por histiocitos de la piel.

3. Pigmentos argénticos. El nitrato de plata (usado para el tratamiento de verrugas) puede penetrar en el torrente circulatorio, acumulándose en la piel, riñones e hígado donde es fagocitado por los monocitos. Esta patología se llama argirosis, que puede aparecer también en la piel junto a empastes dentales.

4. Saturnismo. Es el depósito de plomo, generalmente en forma de sulfuro, que es de color verde oscuro. La intoxicación puede ser asíntomatica o producir síntomas agudos o crónicos. La mayor cantidad de plomo se acumula en el hueso, y es característica la aparición del llamado ribete de Burton, que es un depósito de plomo en la encías.

5. Enfermedad de Wilson. Se debe al depósito de cobre, normalmente en el cuerpo estriado, corteza cerebral, hígado y córnea: este depósito se debe a la disminución de la síntesis de la proteína que transporta el cobre (la ceruloplasmina), o a una alteración del metabolismo del cobre. Esta acumulación en el cerebro produce una encefalopatía, en el hígado produce hepatitis crónica y cirrosis, y en la cornea aparece el anillo de Kaiser-Fleischer.

CALCIFICACIÓN PATOLÓGICA

DEPÓSITOS DE CALCIO

Los depósitos de calcio o calcificaciones son frecuentes en muchas enfermedades. Según la constitución del tejido donde precipitan el calcio y según exista o no alteración del metabolismo del calcio y de la calcemia, existen tres tipos de calcificación: calcificación distrófica, calcificación metastásica, y la calcificación de etiología desconocida.

CALCIFICACIÓN DISTRÓFICA: Se produce en los tejidos alterados, en zonas de necrosis, en exudados retenidos y en la arterioesclerosis. En tejidos alterados, se produce una disminución pH, que el organismo intenta neutralizar precipitando el calcio. La calcemia, suele ser normal, los depósitos de calcio forman grandes masas. Con el tiempo se puede producir una osificación. Si esta calcificación ocurre en una célula aislada, el calcio se acumula formando cuerpos redondos con capas concéntricas llamados cuerpos de Psamoma. Este tipo de calcificación es la que aparece en las placas de arterioesclerosis.

CALCIFICACIÓN METASTÁSICA

Se debe al aumento de la calcemia debido a la movilización de calcio de otras áreas. Los cristales de calcio precipitan en medios ácidos y comienza por las membranas basales y fibras elásticas. En el riñón esta acumulación puede desencadenar una insuficiencia renal tubular, y la formación de cálculos. En el pulmón, el calcio se deposita en la pared de los alveolos, y en el

estómago, se acumula en relación con las glándulas profundas del cuerpo y fundus gástricos.

CALCIFICACIÓN IDIOPÁTICA

No tiene relación ni con hipercalcemia ni con alteración de los tejidos, su causa es por tanto, desconocida. En la calcicosis localizada aparecen calcificaciones del tejido celular subcutáneo. La calcicosis intersticial se caracteriza por el deposito de calcio alrededor de las articulaciones. La miositis osificante afecta al músculo estriado después de un traumatismo, y se caracteriza por la formación de tejido óseo. La osificación y calcificación es completa en la periferia de la lesión e incipiente en el centro.

DEGENERACIÓN HIALINA

Es la homogeneización de los espacios extracelulares por desnaturalización de la colágena o por depósito de sustancias de aspecto eosinófilo o vitreo. En las cicatrices antiguas, en algunas cicatrices hipertróficas (queloide) y en tumores mesenquimales, la colágena precipita tras la fibrinólisis por acidosis titulares. El resultado es que la colágena conserva su estriación transversal, pero no forma haces, a veces, llega a degradarse y pierde hasta la estriación. En el riñón a nivel tubular, se forman cilindros hialinos y proteicos que si son muy abundantes, se produce una tiroidización del riñón, es decir, el riñón se parece al tiroides.

ENVEJECIMIENTO CELULAR.

ENVEJECIMIENTO CELULAR

El envejecimiento celular es el resultado de un declinar progresivo de la capacidad proliferativa, de la duración de la vida de las células y de los efectos de una exposición continuada a factores exógenos que causan acumulación de daño celular y molecular. El proceso de envejecimiento está conservado desde las levaduras hasta los humanos y, al menos en los organismos de modelos simples, parece que está regulado por un número limitado de genes. La idea de que el envejecimiento está controlado por unos genes particulares ha espoleado un enorme interés en la definición de sus vías moleculares y en diseñar vías para manipular un proceso que otrora era considerado inexorable. Se sabe o se sospecha de varios mecanismos responsables del envejecimiento celular.

• Daño en el ADN. El envejecimiento celular se asocia con un aumento en el daño en el ADN, que puede suceder durante la replicación normal de éste y verse aumentado por radica les libres. Aunque la mayor parte del daño en el ADN es reparado por las enzimas de reparación de éste, persiste parte del daño y se va acumulando a medida que envejece la célula. Algunos síndromes del envejecimiento se asocian con defectos en los mecanismos de reparación del ADN, y la duración de la vida de los animales modelo puede aumentar si se favorecen las respuestas al daño en el ADN o si se introducen proteínas que estabilizan el ADN. De hecho, la intervención que de modo más consistente ha prolongado la duración de la vida en la mayoría de las especies es la restricción calórica. Se ha propuesto recientemente que la restricción calórica impone un nivel de estrés que activa las proteínas de la familia Sirtuina, como Sir2, que funcionan como histona desacetilasas. Estas proteínas pueden desacetilar

y de este modo activar las enzimas reparadoras del ADN, estabilizándolo; en ausencia de estas proteínas, el ADN es propenso al dalla.

• Disminución de la replicación ce/u lar. Todas las células norma les tienen una capacidad limitada de replicación, y después de un número fijo de divisiones la célula se detiene en un estado terminal en que no se divide, conocido como senescencia replicativa. El envejecimiento se asocia con una senescencia replicativa progresiva de las células. Las células de los niños tienen la capacidad de experimentar más ciclos de replicación que las de las personas mayores. Sin embargo, las células de los pacientes con síndrome de Werner, rara enfermedad caracterizada por un envejecimiento prematuro, tienen una duración de la vida in vitro acusadamente reducida. En las células humanas, el mecanismo de senescencia replicativa implica una replicación incompleta y un acortamiento progresivo de los telómeros, lo que en último término da lugar a parada del ciclo celular. Los telómeros son cortas secuencias repetidas de ADN presentes en las terminaciones lineales de los cromosomas y son importantes para asegurarse una replicación completa de las terminaciones crornosórnicas y proteger a las terminaciones para que no se fusionen y se degraden. Cuando las células somáticas se replican, una pequeña sección del telómero no se duplica, y los telómeros se vuelven progresivamente más cortos. A medida que se vuelven más corros, las terminaciones de los cromosomas no pueden ser protegidas y se observan como ADN roto, que señaliza la parada del ciclo celular. Por lo general, se mantienen las longitudes de los telómeros por adición de nucleótidos mediada por una enzima denominada telomerasa. Ésta es un complejo ARN -proteína especializada que utiliza su propio ARN como molde para añadir nucleótidos a los extremos de los cromosomas. La actividad telomerásica se expresa en las células germinales y se halla presente a bajos niveles en las células madre, pero suele estar ausente en la mayoría de los tejidos somáticos. Por consiguiente, a medida que las células envejecen sus telómeros se vuelven más cortos y abandonan el ciclo celular, lo que da lugar a incapacidad para generar nuevas células

con las que reemplazar las dañadas. A la inversa, en las células cancerosas inmorrales, la telomerasa es reactivada y los telómeros no están acortadas, lo que sugiere que la elongación telomérica podría ser una etapa importante, posiblemente esencial, en la formación de los rumores. No obstante, a pesar de tales atractivas observaciones, aún debe establecerse totalmente la relación de la actividad y la longitud del telómero con el envejecimiento y el cáncer.

• Menor capacidad regenerativa de las células madre tisulares. Estudios recientes sugieren que con la edad se acumula la proteína p16 (CDKN2A) en las células madre, que progresivamente pierden su capacidad para autorrenovarse. La proteína p16 es un inhibidor fisiológico de la progresión del ciclo celular; la supresión o las mutaciones con pérdida de función de p16 se asocian con el desarrollo de cáncer.

• Acumulación de daño metabólico. La duración de la vida celular está también determinada por un equilibrio entre el daño resultante de acontecimientos metabólicos que se producen en el interior de la célula y las respuestas moleculares contrapuestas que pueden reparar el daño. Un grupo de productos potencialmente tóxicos del metabolismo normal son las especies reactivas del oxígeno. Como se describe anteriormente en este capítulo, estos productos derivados de la fosforilación oxidativa causan modificaciones covalentes de las proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. Un mayor daño oxidativo podría ser consecuencia de una exposición ambiental repetida a tales influencias, como la radiación ionizante junto con una progresiva reducción de los mecanismos de defensa antioxidante. Las organelas celulares dañadas se acumulan a medida que las células envejecen. También podría ser el resultado del declinar en la función proteosómica, la máquina proteolítica que sirve para eliminar proteínas intracelulares anormal e indeseada.

• Los estudios en organismos modelo, como el gusano Caenorbabdítís elegans, han demostrado que los factores, de crecimiento, como el factor

de crecimiento tipo insulina y las vías de señalización intracelular desencadenadas por estas hormonas, tienden a reducir la duración de la vida Los mecanismos que subyacen no se comprenden totalmente, pero estos factores de crecimiento pueden atenuar las respuestas de Sir2 al estrés celular y reducir así la estabilidad del ADN.

Debe resultar manifiesto que las diversas formas de deterioros y adaptaciones celulares descritas en este capítulo cubren un amplio espectro, que va desde las adaptaciones en el tamaño, crecimiento y función celulares hasta las formas reversibles e irreversibles de lesión celular aguda y el tipo regulado de muerte celular representado por la apoptosis. En este libro se hace referencia a todas es tas alteraciones porque la lesión en todos los órganos y, en último término, todas las enfermedades clínicas surgen a partir de deterioros en la estructura y función celulares.

MECANISMOS DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR El envejecimiento de los individuos está condicionado por multitud de factores, como son: la dieta, la genética, aspectos sociales, patologías desarrolladas a causa de la edad, como pueden ser la diabetes y la hipertensión, y las alteraciones producidas por el envejecimiento celular. Nos centraremos en este último aspecto. Muchas de las funciones celulares se ven mermadas con el paso de los años, como la reducción de la fosforilación oxidativa por parte de las mitocondrias, la reducción en la formación de receptores celulares, proteínas estructurales, factores de transcripción, etc. Estas células envejecidas, tienen problemas para reparar las lesiones cromosómicas y para captar nutrientes. Una de las señales morfológicas de que una célula está envejeciendo, es el acumulo del pigmento lipofuccina (anteriormente descrito) además de unos núcleos anormales, deformación del Aparato de Golgi, y otros procesos.

Hay diversas teorías para explicar el envejecimiento celular, pero las más recientes son: La teoría del reloj, y la exposición continua a factores exógenos.

TEORIA DEL RELOJ

Esta teoría se centra en los aspectos de la división celular y se han explorado varios mecanismos: Acortamiento del telómero: este modelo viene a explicarnos que cuando se replica el ADN, hay una pequeña porción de él que no se duplica, y los telómeros se van acortando progresivamente. Esto implicaría que esos telómeros acortados, supusiesen una señal para la interrupción del crecimiento, haciendo así, envejecer a la célula. Genes del reloj: en los gusanos, se han observado cambios en la velocidad de desarrollo con la presencia de estos genes, llamados clk-1, llegando a aumentar la vida media del gusano hasta en un 50%. Se está trabajando en su búsqueda en los mamíferos.

ACONTECIMIENTOS METABÓLICOS, LESIÓN GENÉTICA Y ENVEJECIMIENTO.

Tras observar que en especies inferiores con metabolismos más rápidos, la vida es más corta, se ha concluido que el ciclo vital de una especie, está limitado por un consumo metabólico fijo durante su vida total. Un grupo de productos del metabolismo normal lo constituyen los metabolitos reactivos del oxígeno, que son productos intermedios de la fosforilación oxidativa y que causan modificaciones en gran parte de las moléculas de nuestro organismo. Parte del mecanismo del envejecimiento puede ser la lesión debida a la acumulación de los productos intermedios tóxicos del metabolismo, como los radicales del oxígeno. El incremento de la lesión oxidativa proviene de las exposiciones ambientales a factores como son las radiaciones ionizantes o la reducción de los mecanismos de defensa antioxidantes que posee nuestro cuerpo, como la vitamina E, por ejemplo.

Un punto importante, sería el reconocimiento y reparación del ADN lesionado. Hay enzimas que se encargan de reparar el ADN, pero algunas lesiones no pueden ser reparadas, así que persisten y se van acumulando a medida que las células envejecen. Por este proceso, si las enzimas que reparan el ADN resultan dañadas, nos enfrentaríamos a un envejecimiento prematuro, como sucede en algunas enfermedades como el Síndrome de Werner. En conclusión, el equilibrio entre la lesión metabólica acumulada y la respuesta de nuestro cuerpo frente a esta lesión, determinaría la velocidad a la que envejecemos; así que, si consiguiésemos disminuir el acumulo de lesión, o aumentar la respuesta frente a las lesiones ya existentes, podríamos retrasar el envejecimiento.

Bibliography

[1] Patología Estructural y funcional. Robbins. Ed. Mc-Graw-Hill Interamericana. 6a Edición. [2] Patología Humana. Robbins. Ed. Elservier. 7a Edición. 2004

Publicado 21st April 2012 por PatologiaHumanaUNHEVAL

Etiquetas: GRUPO N° 03 - Cátedra de Patología General y Especial - Facultad de

medicina Humana-UNHEVAL