1. lesion celular y adaptaciones celulares

CURSOPATOLOGIA GENERAL

(PATOLOGIA I)Texto

Robbins y CotranPatología Estructural y FuncionalEdición en español publicada el

2009

GRUPOS DE PRACTICAGRUPOS DE PRACTICA- Lunes de 1 a 3 y miércoles de 1 a 3- Lunes de 3 a 5 y miércoles de 3 a 5- Lunes de 5 a 7 y miércoles de 5 a 7- Martes de 1 a 3 y jueves de 1 a 3- Martes de 3 a 5 y jueves de 3 a 5- Martes de 5 a 7 y jueves de 5 a 7- Viernes de 11 a 3- Viernes de 3 a 7

EVALUACIONESEVALUACIONESTEORICASTEORICAS

• PRIMERA FASE:

• - CAPITULOS: LESION CELULAR E INFLAMACION Y REPARACION, SABADO 23 DE MARZO (2:30 PM)

• - CAPITULOS: INMUNOPATOLOGIA Y NEOPLASIAS, SABADO 13 DE ABRIL (2:30 PM)

INTRODUCCIÓN A LA INTRODUCCIÓN A LA PATOLOGIAPATOLOGIA

• DEFINICION

• SUBDIVISIONES: - Patología general

- Patología especial

(Patología sistémica)

INTRODUCCIÓN A LA INTRODUCCIÓN A LA PATOLOGIAPATOLOGIA

• CIENCIAS AFINES

• NIVELES DE ESTUDIO DE LA ENFERMEDAD:

Molecular – Subcelular – Celular – Tejidos – Organos

ASPECTOS DEL PROCESO ASPECTOS DEL PROCESO PATOLOGICOPATOLOGICO

- Etiología o causaIntrínseca o genéticaAdquirida

- PatogeniaSecuencia de acontecimientos en células

y tejidos que suceden por exposición al agente etiológico

ASPECTOS DEL PROCESO ASPECTOS DEL PROCESO PATOLOGICOPATOLOGICO

- Cambios morfológicosAlteraciones estructurales y bioquímicas

en células o tejidos consecuencia del proceso patológico

- Trastornos funcionales y manifestaciones clínicas

TEORIA CELULAR DE TEORIA CELULAR DE LA ENFERMEDADLA ENFERMEDAD

• Enunciada por Rudolf Virchow (padre de la Patología Moderna) en el siglo XIX

• Todos los proceso patológicos se inician con alteraciones celulares

• Las células en forma colectiva dan lugar a lesión de un tejido y a lesión de un órgano

ADAPTACIONES ADAPTACIONES CELULARES DEL CELULARES DEL

CRECIMIENTO Y LA CRECIMIENTO Y LA DIFERENCIACIONDIFERENCIACION

Respuestas celulares frente estímulos que no causan lesión

MECANISMOS DE MECANISMOS DE ADAPTACION CELULARADAPTACION CELULAR

• Inducción de la síntesis de proteínas diferentes a las normales

• Inducción de la síntesis de proteínas normales pero que usualmente no son sintetizadas por un tipo específico de célula

• Disminución de la síntesis proteica

• Aumento de la degradación proteica

• Proliferación celular

RESPUESTA CELULAR AL STRESS Y ALOS ESTIMULOS NOCIVOS

HIPERPLASIAHIPERPLASIAAumento en el número de células

de un órgano o tejido

Solo sucede en tejidos capaces de experimentar mitosis

HIPERPLASIA FISIOLOGICAHIPERPLASIA FISIOLOGICA

1) HormonalEjemplos: - Glándula mamaria – Utero

gestante

2) Compensadora: para reemplazo de células perdidas por muerte o resección

Ejemplo: Regeneración del hígado tras hepatectomía parcial

HIPERPLASIA PATOLOGICAHIPERPLASIA PATOLOGICA

• Exceso de estímulo hormonal o de factores de crecimiento

• Terreno fértil sobre el que se puede insertar una neoplasia

Ejemplos: - Hiperplasia endometrial (exceso de estrógenos) - Hiperplasia de la epidermis por infección viral (Papillomavirus humano)

MECANISMOS DE HIPERPLASIAMECANISMOS DE HIPERPLASIA

Aumento de la producción de factores de crecimiento y sus receptores

Los receptores activados estimulan alguna vía de señalización intracelular

Producción de factores de transcripción de genes que estimulan la proliferación

celular

• Las células que proliferan pueden ser:DiferenciadasCélulas madre (células stem)

PLASTICIDAD DE LAS CELULAS STEM DE LA MEDULA OSEA

HIPERPLASIA BENIGNA DE PROSTATA (PROLIFERACIONDEL EPITELIO Y ESTROMA PROSTATICOS

POR ACCION DE LA DIHIDROTESTOSTERONA)

HIPERPLASIA GLANDULAR Y ESTROMAL DE LA PROSTATA(MICROSCOPIA, SIMILAR A LO NORMAL), PERO EL PESOY EL TAMAÑO DE LA GLANDULA ESTAN AUMENTADOS

HIPERTROFIAHIPERTROFIAAumento en el tamaño de las células y

aumento de su capacidad funcional

Sucede en células que han perdido la capacidad de proliferación (músculo

estriado esquelético y cardiaco), pero también puede suceder en células que pueden proliferar (músculo liso uterino

durante el embarazo)

CAUSAS DE HIPERTROFIACAUSAS DE HIPERTROFIA

• Aumento de la demanda funcional

• Estimulación hormonal excesiva

HIPERTROFIA FISIOLOGICAHIPERTROFIA FISIOLOGICA

Causada por aumento de la demanda funcional

Ejemplos:

Físico-culturistas

Embarazo (combinación de hipertrofia e hiperplasia)

Lactancia (combinación de hipertrofia e hiperplasia)

HIPERTROFIA PATOLOGICAHIPERTROFIA PATOLOGICA

Ejemplos:

Hipertrofia del músculo del ventrículo izquierdo por hipertensión arterial sistémica

Hipertrofia del músculo del ventrículo derecho por hipertensión arterial pulmonar

MECANISMOS DE HIPERTROFIAMECANISMOS DE HIPERTROFIA

Aumento de la demanda funcional

Estimulación de vías de señalización intracelular

Inducción de genes que estimulan la síntesis de proteínas intracelulares

RELACIONES ENTRE LAS CELULAS MIOCARDICASNORMALES, ADAPTADAS (HIPERTROFIADAS),REVERSIBLEMENTE LESIONADAS, Y MUERTAS

(NECROSIS ISQUEMICA)

UTERO GRAVIDO VSUTERO NORMAL

MUSCULO LISO NORMAL VSMUSCULO LISO HIPERTROFICO

HIPERTROFIA DE VENTRICULO IZQUIERDO


• Desencadenante mecánico: La distensión

• Desencadenantes tróficos: Factores de crecimiento y agentes vasoactivos


• Se inducen genes embrionarios (la cadena pesada de la beta miosina, reemplaza a la cadena pesada de la alfa miosina que tiene mayor actividad ATPasa)

• Otro gen embrionario inducido: alfa actina esquelética


• Aumenta la síntesis de la cadena ligera de la miosina y de la alfa actina cardiaca

• En el embrión se produce Factor Natriurético Auricular en aurícula y ventrículo, en el adulto se produce solo en la aurícula, en la hipertrofia se reproduce lo encontrado en el embrión

CAMBIO EN LA EXPRESION DE GENES SELECCIONADOSY PROTEINAS DURANTE LA HIPERTROFIA DE MIOCARDIO

ATROFIAATROFIA

• Es una respuesta adaptativa que consiste en la ↓ del tamaño celular, ↓ en el Nº de células (↓ del tamaño y peso de diferentes órganos y tejidos), y ↓ en la disminución de la capacidad funcional

EJEMPLOS DE ATROFIA EJEMPLOS DE ATROFIA FISIOLOGICAFISIOLOGICA

Involución del músculo liso del útero después del parto

Involución de estructuras embrionarias (notocorda, conducto tirogloso)

CAUSAS DE ATROFIA CAUSAS DE ATROFIA PATOLOGICAPATOLOGICA

DesusoDenervaciónIsquemiaDesnutriciónDisminución hormonalEnvejecimientoPresión

MECANISMOS DE ATROFIAMECANISMOS DE ATROFIA

• Predomina la degradación proteica sobre la síntesis

• Se producen vacuolas autofágicas que contienen componentes celulares, después se fusionan con lisosomas


• Otra vía de degradación de componenetes celulares: vía ubicuitina – proteasoma

• Las proteínas a degradarse se marcan con ubicuitina y son reconocidas por un complejo multienzimático (proteasoma)

LAS CHAPERONAS REPARAN LAS PROTEINAS MALPLEGADAS, SI ESTO NO ES POSIBLE LAS CONDUCEN A SU

DEGRADACION POR MEDIO DEL SISTEMA UBICUITINA –PROTEASOMA, LA ACUMULACION DE PROTEINAS MALPLEGADAS CAUSA STRESS A LA CELULA Y LA PUEDE

CONDUCIR A LA APOPTOSIS

SISTEMAUBICUITINA –

PROTEASOMA


• En ocasiones la atrofia de un órgano o tejido es consecuencia de muerte celular programada (apoptosis fisiológica o patológica)

• Ejemplo: involución de un órgano o tejido durante la vida embrionaria

ATROFIA CEREBRAL PORDISMINUCIÓN DEL RIEGO

SANGUÍNEO DELCEREBRO POR

ARTERIOESCLEROSISAUMENTO DEL TAMAÑO

DE LOS SURCOS YESTRECHAMIENTOS

DE LAS CIRCUNVOLUCIONES

CEREBRO NORMAL

ATROFIA DE CORTEZA CEREBRAL

ATROFIA TESTICULAR

FIBRAS MUSCULARES ESTRIADAS HIPERTROFICASY ATROFICAS

METAPLASIAMETAPLASIA• Cambio de una célula adulta por otro tipo

de célula también adulta

• Respuesta adaptativa: el nuevo tipo celular está mejor preparado para soportar condiciones adversas

• Mas frecuente en epitelios

METAPLASIA ESCAMOSA (CAMBIO DE EPITELIOCILINDRICO SIMPLE A EPITELIO ESCAMOSO)

METAPLASIA ESCAMOSA DEL EPITELIO ENDOCERVICALDEL CUELLO UTERINO

METAPLASIA GLANDULAR, CAMBIO DE EPITELIOESCAMOSO A EPITELIO CILÍNDRICO SIMPLE

(ESOFAGO DE BARRET)

METAPLASIA GLANDULAR, CAMBIO DE EPITELIOESCAMOSO A EPITELIO CILÍNDRICO SIMPLE (ESOFAGO

DE BARRET)

METAPLASIA ESCAMOSA DEL EPITELIO RESPIRATORIOPRODUCTO DEL CIGARRILLO Y LA CONTAMINACION

AMBIENTAL

MECANISMOS DE METAPLASIAMECANISMOS DE METAPLASIA

• Reprogramación de las células madre o células stem en epitelios (TAMBIÉN LLAMADAS CÉLULAS DE RESERVA) o de células indiferenciadas del tejido conectivo

• La deficiencia de vitamina A induce metaplasia escamosa de diferentes epitelios y el exceso de esta vitamina suprime la queratinización

MECANISMOS DE METAPLASIAMECANISMOS DE METAPLASIA

• La reprogramación celular es consecuencia de acción de citoquinas, factores de crecimiento, componentes de la matriz extracelular y alteración en los patrones de metilación del DNA

• Los estímulos que producen metaplasia también pueden producir hiperplasia

ASPECTOS ASPECTOS GENERALES DE LA GENERALES DE LA LESION Y MUERTE LESION Y MUERTE

CELULARCELULAR

Estímulo agresor

Estrés celular que supera la capacidad de adaptación

Lesión celular reversible

Punto de no retorno (punto de irreversibilidad)

Lesión celular irreversible (muerte por necrosis o apoptosis)

CAUSAS DE LESION CELULARCAUSAS DE LESION CELULAR

• Privación de oxígeno

• Agentes físicos

• Agentes químicos y fármacos

• Reacciones inmunológicas

• Trastornos genéticos

• Desequilibrios nutricionales

MECANISMOS DE LESION MECANISMOS DE LESION CELULARCELULAR

• DEPLECCION DEL ATP

• DAÑO MITOCONDRIAL

• INFLUJO DEL CALCIO INTRACELULAR Y PÉRDIDA DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO

• ACUMULACION DE RADICALES LIBRES

• DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA

SITIOS CELULARES Y BIOQUIMICOS DE DAÑO EN LA AGRESION CELULAR

DEPLECCION DEL ATPDEPLECCION DEL ATP

• CausasHipoxiaIsquemia

La isquemia es mas grave que la hipoxia

IMPORTANCIA DEL ATP EN LA IMPORTANCIA DEL ATP EN LA CELULACELULA

Transporte activo a través de la membrana celular

Ejemplos: ATPasa de sodio y potasio y ATPasa de manganeso y calcio

Síntesis de proteínas, lípidos y carbohidratos en la célula

IMPORTANCIA DEL ATP EN LA IMPORTANCIA DEL ATP EN LA CELULA (CONTINUACION)CELULA (CONTINUACION)

Reacciones de desacetilación y reacetilación de fosfolípidos (necesaria para la manutención de la integridad de las membranas celulares)

ORIGEN DEL ATPORIGEN DEL ATP

• Ciclo de Krebs (fosforilación oxidativa), en la mitocondria, requiere oxígeno

• Vía glucolítica (en el citosol), no requiere oxígeno, requiere glucosa, produce ácido láctico como subproducto, menor eficiencia

CONSECUENCIAS DE LA CONSECUENCIAS DE LA DEFICIENCIA DE ATPDEFICIENCIA DE ATP

• Mala función de proteínas de transporte activo de la membrana celular

ATPasa de sodio y potasio: normalmente: salida de sodio de la célula e ingreso de potasio. Mala función: ingresa sodio a la célula y agua por fuerza osmótica

↓

Hinchazón de la célula y salida de potasio

CONSECUENCIAS DE LA CONSECUENCIAS DE LA DEFICIENCIA DE ATP DEFICIENCIA DE ATP

(CONTINUACION)(CONTINUACION)

ATPasa de Manganeso y Calcio: cuando funciona mal ingresa Calcio a la célula (múltiples efectos deletéreos)

ACTIVACION DE LA VIA ACTIVACION DE LA VIA GLICOLITICAGLICOLITICA

• Glucógeno → Glucosa (hígado y músculo, mediante la fosforilasa correspondiente, también puede proceder de la sangre)

• Acido láctico → acidosis metabólica

↓

Inactivación de enzimas celulares



• Desprendimiento de ribosomas del Retículo Endoplasmático Rugoso

• Disociación de polisomas

DA LUGAR A: Disminución de síntesis de proteínas



• Plegamiento erróneo de proteínas

↓

Lesión celular e incluso muerte celular

CONSECUENCIAS FUNCIONALES Y MORFOLOGICAS DE LADEFICIENCIA DE ATP DURANTE LA LESION CELULAR

DAÑO MITOCONDRIALDAÑO MITOCONDRIAL• El daño mitocondrial da lugar a la formación de

canales de alta conductibilidad no selectiva denominados poros de transición de la permeabilidad mitocondrial (TPM)

• Por estos canales salen iones H+ que dan lugar a pérdida de la fuerza protónica de las membranas mitocondriales y pérdida del potencial de membrana

DAÑO MITOCONDRIALDAÑO MITOCONDRIAL

• También sale por el canal mencionado citocromo c que es una enzima importante en la fosforilación oxidativa y que en el citosol inicia la apoptosis

DISFUNCION MITOCONDRIAL EN LA LESION CELULAR

CAUSAS DE DAÑO CAUSAS DE DAÑO MITOCONDRIALMITOCONDRIAL

• Aumento del calcio citosólico

• Lesión por radicales libres

• Activación de enzimas que atacan membranas celulares (fosfolipasas)

• Sustancias derivadas del metabolismo de fosfolípidos (ácidos grasos libres y ceramidas)

INGRESO DE CALCIO AL CITOSOL Y INGRESO DE CALCIO AL CITOSOL Y PERDIDA DE LA HOMEOSTASIS DEL PERDIDA DE LA HOMEOSTASIS DEL

CALCIOCALCIO

• Concentración normal del calcio en el citosol (menos de 0.1 micromoles)

• Concentración normal del calcio en el fluido extracelular (1.3 milimoles)

• Ubicación del calcio en la célula (secuestrado en la mitocondria y en el retículo endoplasmático liso)

INGRESO DE CALCIO AL CITOSOL Y INGRESO DE CALCIO AL CITOSOL Y PERDIDA DE LA HOMEOSTASIS DEL PERDIDA DE LA HOMEOSTASIS DEL

CALCIOCALCIO

• Mala función de la ATPasa de manganeso y calcio → ingresa calcio al citosol y se

libera el calcio secuestrado en organelas

↓

Activación de diversas enzimas celulares

INGRESO DE CALCIO INGRESO DE CALCIO AL CITOSOL …….AL CITOSOL …….

• Activación de fosfolipasas, proteasas, y nucleasas (endonucleasa dependiente de calcio muy importante en la apoptosis celular)

• Producción de canales o poros de alta conductividad mitocondrial (TPM)

• Inducción de apoptosis

FUENTES YCONSECUENCIASDEL AUMENTO DE

CALCIOEN EL CITOSOL

DEFINICION DE DEFINICION DE RADICAL LIBRERADICAL LIBRE

• Molécula inestable y muy reactiva con un electrón no apareado en la órbita mas externa

• Puede reaccionar con proteínas, ácidos nucleicos, lípidos, carbohidratos y moléculas inorgánicas

PROPAGACION EN LA PROPAGACION EN LA FORMACION DE FORMACION DE

RADICALES LIBRESRADICALES LIBRES• Cada molécula con la que reacciona se

convierte a su vez en OTRO RADICAL LIBRE dando lugar a una reacción en cadena de tipo autocatalítico

ORIGEN DE RADICALES ORIGEN DE RADICALES LIBRESLIBRES

• Absorción de energía radiante (luz ultravioleta, rayos X, radiación ionizante)

H2O → H. + OH.-

• Metabolismo enzimático de productos químicos

CCl4 + e- → CCl3. + Cl-


• Reacciones normales de óxido reducción en la mitocondria

Oxígeno + 4 electrones ↓Reducción total del oxígeno hacia H2O

Las moléculas resultantes de la reducción parcial son radicales libres derivados del oxígeno (ROS)


• Oxígeno + 1 electrón → ión superóxido (O2-)

• Oxígeno + 2 electrones → H2O2

• Oxígeno + 3 electrones → OH. Estas moléculas se generan en la mitocondria

En el citosol también se puede generar O2- por

acción de la xantina oxidasa (conversión de hipoxantina a ácido úrico)


• Reacción de Fenton (involucra metales de transición)

El Cu++ o el Fe++ donan o aceptan electronesEl hierro en estado ferroso (Fe++) reacciona con el peróxido

de hidrógeno para oxidarse y dar lugar al ión férrico (Fe+

++) y generar dos radicales libres (OH. y OH-)

• Generación de óxido nítrico (NO)Es un radical libre que se forma en las células endoteliales,

macrófagos y neuronas, puede originar otros radicales libres tales como el peroxinitrito ONOO-, el NO2 y el NO3

-

EFECTOS DE RADICALES EFECTOS DE RADICALES LIBRESLIBRES

Peroxidación lipídica: ataque a dobles enlaces de los ácidos grasos insaturados de la membrana celular por parte de los

ROS↓

Transformación del ácido graso atacado en otro radical libre (peróxido)

↓Reacción en cadena autocatalítica


Lípidos de membrana → peróxidos

↓

Acumulación de peróxidos: daño grave a membranas celulares y a membranas de

organelas


Modificación oxidativa de proteínas (oxidación de las cadenas laterales de los

aminoácidos que forman la proteína)

Proteínas así modificadas: degradadas por el complejo ubicuitina – proteasoma (detecta proteínas anormales y las

elimina)


Formación de enlaces disulfuro entre proteínas

-SH + HS- → S-S

Rupturas de una cadena en el DNA cuando interaccionan con timina

ELIMINACION DE ELIMINACION DE RADICALES LIBRESRADICALES LIBRES

• Degradación espontánea: al ser moléculas inestables, tienen vida media corta

• Atrapamiento por antioxidantes: vitaminas A, E, C y glutation reducido (GSH)

ELIMINACION DE ELIMINACION DE RADICALES LIBRESRADICALES LIBRES

• Bloqueo de la reacción de Fenton almacenando el hierro y cobre mediante su unión a proteínas tales como ferritina, lactoferrina, transferrina y ceruloplasmina

• Inactivación enzimática: superóxido dismutasa, catalasa, glutation reductasa

PAPEL DE LOS RADICALES LIBRES DERIVADOS DELOXIGENO EN LA LESION CELULAR

DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANADE LA MEMBRANA

La membrana celular puede ser dañada por:

- Deplección del ATP

- Pérdida de fosfolípidos de membrana (activación de fosfolipasas)

- Daño del citoesqueleto por proteasas (se pierde el anclaje de la membrana al citoesqueleto, despegamiento)

OTRAS CAUSAS DE DAÑO A LA OTRAS CAUSAS DE DAÑO A LA MEMBRANA CELULARMEMBRANA CELULAR

- ROS

- Productos de descomposición de los lípidos (acidos grasos libres, acilcarnitina y lisofosfolípidos)

CONSECUENCIAS DEL AUMENTO CONSECUENCIAS DEL AUMENTO DE PERMEABILIDAD DE LA DE PERMEABILIDAD DE LA

MEMBRANA CELULARMEMBRANA CELULAR

Salida de la célula de moléculas muy importantes (enzimas, coenzimas, proteínas estructurales, moléculas fosfatadas que pueden servir para

reconstituir ATP)

CONSECUENCIAS DEL AUMENTO CONSECUENCIAS DEL AUMENTO DE PERMEABILIDAD DE LA DE PERMEABILIDAD DE LA

MEMBRANAMEMBRANA

Pérdida de la homeostasis celular

Salida al citosol de enzimas empaquetadas en los lisosomas

↓

Digestión de componentes citosólicos

MECANISMOS DE DAÑO A LA MEMBRANA EN LALESION CELULAR

LESION CELULAR LESION CELULAR REVERSIBLE E REVERSIBLE E IRREVERSIBLEIRREVERSIBLE

LESION REVERSIBLE↓

PUNTO DE NO RETORNO↓

LESION IRREVERSIBLE

CARACTERISTICAS DEL CARACTERISTICAS DEL DAÑO CELULAR DAÑO CELULAR IRREVERSIBLEIRREVERSIBLE

• Incapacidad de la célula de revertir la mala función mitocondrial

• Trastornos graves de la permeabilidad de la membrana celular

DETECCION DE MUERTE CELULAR DETECCION DE MUERTE CELULAR EN LA PRACTICA CLINICAEN LA PRACTICA CLINICA

Muerte celular → Salida al exterior de

proteínas intracelulares

↓

Detección de estas proteínas en la sangre


Ejemplos:

Detección de muerte de células musculares cardiacas (infarto miocardico) por detección de CPK-MB (isoforma MB de la creatinafosfoquinasa, típica del músculo cardiaco, lo mismo sucede con la Troponina T)


Amilasa: detección de muerte celular en el parénquima pancreático por elevación en sangre

Lipasa: detección de muerte celular en el

parénquima pancreático por elevación en sangre

La Lipasa es mas específica porque la glándula parótida también contiene amilasa


El epitelio de las vías biliares contiene una isoforma de fosfatasa alcalina (isoforma termorresistente), por lo que la obstrucción biliar produce elevación de esta isoforma, detectable en un análisis de sangre

La neoformación ósea produce elevación de la isoforma ósea de la enzima fosfatasa alcalina

La placenta contiene una tercera isoforma de fosfatasa alcalina (fosfatasa alcalina placentaria)

MORFOLOGIA DE LA LESION MORFOLOGIA DE LA LESION Y NECROSIS CELULARESY NECROSIS CELULARES

Detección temprana (solo métodos bioquímicos o por microscopio electrónico)

Detección por microscopio óptico (tardía)

CRONOLOGIA DE LOS CAMBIOS BIOQUIMICOS Y MORFOLOGICOS EN LA AGRESION CELULAR

MORFOLOGIA DE LA LESION MORFOLOGIA DE LA LESION Y NECROSIS CELULARY NECROSIS CELULAR

• Ejemplo: solo se puede detectar la muerte celular en el músculo cardiaco con microscopio óptico 4 a 12 horas de producida, sin embargo la lesión celular irreversible ocurre entre 20 y 60 minutos de isquemia total

MORFOLOGIA DE LA LESION MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR REVERSIBLECELULAR REVERSIBLE

Al microscopio óptico solo se detectan dos patrones

Hinchazón celular Degeneración grasa


La hinchazón celular también se denomina degeneración hidrópica o degeneración vacuolar es consecuencia del ingreso de agua y sodio a la célula por mala función

de la ATPasa de sodio y potasio


La degeneración grasa consiste en que la célula se carga de lípidos, sucede en la

célula muscular cardiaca y en el hepatocito

MORFOLOGIA DE LA LESION MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR REVERSIBLECELULAR REVERSIBLE(ULTRAESTRUCTURA)(ULTRAESTRUCTURA)

• Alteraciones de la membrana plasmática: protrusiones, alteración de microvellosidades y relajación de uniones intercelulares

MORFOLOGIA DE LA LESION MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR REVERSIBLECELULAR REVERSIBLE(ULTRAESTRUCTURA)(ULTRAESTRUCTURA)

• Alteraciones mitocondriales: hinchazón y densidades amorfas pequeñas en la matriz

• RER: hinchazón y desprendimiento de ribosomas

• Núcleo: agrupamiento de la cromatina en grumos

REPRESENTACION ESQUEMATICA DE UNACELULA NORMAL Y LOS CAMBIOS

EN LA LESION CELULAR REVERSIBLE E IRREVERSIBLE

1

2

31.- CELULA NORMAL

2.- LESION REVERSIBLE

3.- LESION IRREVERSIBLE

MORFOLOGIA DE LA LESION MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR IRREVERSIBLE CELULAR IRREVERSIBLE

(NECROSIS)(NECROSIS)

• Necrosis: resultado de los cambios que sufre la célula como consecuencia de su muerte en un organismo vivo



• Si se toma una biopsia en un ser vivo y se realiza un corte histológico, se observan células muertas pero no necróticas porque tienen el mismo aspecto que las células viables y la fijación ha impedido los cambios morfológicos que siguen a la muerte celular


(NECROSIS(NECROSIS))

Los cambios que sufren las células muertas en un organismo vivo tienen dos orígenes

Desnaturalización de proteínas Digestión enzimática (enzimas de lisosomas

de la misma célula muerta o de los polimorfonucleares y macrófagos que acuden a los tejidos con células muertas)



Al microscopio óptico se observa:

Eosinofilia del citoplasma: degradación del RNA citoplasmático (que le da la coloración basófila) y avidez de la eosina por las proteínas desnaturalizadas

Vacuolización del citoplasma por la digestión enzimática



Cambios en el núcleo: cariolisis, picnosis y cariorrexis

Al final la célula puede convertirse en una masa de fosfolípidos que desaparece por fagocitosis



• Si predomina la desnaturalización de proteínas se habla de necrosis coagulativa

• Si predomina la digestión enzimatica se habla de necrosis licuefactiva o colicuativa

NECROSIS COAGULATIVANECROSIS COAGULATIVA

• Propia de la muerte celular por hipoxia o isquemia, siendo la excepción el tejido cerebral que sufre necrosis licuefactiva como consecuencia de la muerte celular por estas causas

NECROSIS COAGULATIVANECROSIS COAGULATIVA

• Los tejidos que han sufrido necrosis coagulativa de sus células conservan su arquitectura por algunos días

• Ejemplo: infarto miocárdico

MIOCARDIO NORMAL

MIOCARDIO CON NECROSIS COAGULATIVA,

LOS LEUCOCITOS ACUDENCOMO RESPUESTA A LA

NECROSIS

NECROSIS COAGULATIVA DEL MÚSCULO CARDIACOFIBRAS ANUCLEADAS Y CON FUERTE EOSINOFILIA

CITOPLASMATICA

LOS LEUCOCITOS POLIMORFONUCLEARES ACUDEN AL TEJIDO NECROTICO Y POSTERIORMENTE LO HACEN

MACROFAGOS E HISTIOCITOS EMPEZANDO LA FAGOCITOSIS DEL TEJIDO MUERTO

NECROSIS COAGULATIVA DEL PARENQUIMA RENALCAUSADA POR ISQUEMIA (LESION EN FORMA DE CUÑA)

NECROSIS COAGULATIVA DEL PARENQUIMA RENAL,POR ALGUNOS DÍAS SE CONSERVA LA FORMA CELULAR

NECROSIS COAGULATIVA DE LA CORTEZA ADRENAL(FORMA DE CUÑA Y ASPECTO ROSADO PALIDO)

NECROSIS COAGULATIVA EN EL BAZO

INFARTO HEMORRAGICO DE INTESTINOS LA LESION ES DEORIGEN ISQUEMICO PERO SE PRODUCE HEMORRAGIA

DEBIDO AL APORTE SANGUINEO DE VASOS COLATERALES

NECROSIS LICUEFACTIVANECROSIS LICUEFACTIVA

• Consecuencia de muerte celular por infecciones bacterianas o por hongos en las cuales se ha producido una respuesta inflamatoria aguda de gran magnitud y destrucción celular, puede formarse pus

NECROSIS COAGULATIVADEL RIÑON, CONSERVACION

DE LA FORMA Y CONTORNOS CELULARES

NECROSIS LICUEFACTIVADEL RIÑON, LEUCOCITOSY RESIDUOS CELULARES

(ABCESO)

DOS ABCESOSPULMONARES

(NECROSISLICUEFACTIVA),

FORMACION DE DOSCAVIDADES CON

MATERIAL NECROTICO

1

2

ABCESO HEPATICO CONSTITUIDO POR ABUNDANTESNEUTROFILOS

NECROSIS LICUEFACTIVA, DE CAUSA ISQUEMICA,EN EL PARENQUIMA CEREBRAL

NECROSIS LICUEFACTIVA EN EL CEREBRO (DE CAUSAISQUEMICA), PRESENCIA DE HISTIOCITOS Y MACROFAGOS

DE ASPECTO ESPUMOSO (POR LA GRASA FAGOCITADA)

NECROSIS LICUEFACTIVA EN EL PARENQUIMA CEREBRAL

NECROSIS GANGRENOSANECROSIS GANGRENOSA

• Es la necrosis coagulativa de una extremidad por isquemia, si no tiene infección sobreagregada se habla de gangrena seca, caso contrario, gangrena húmeda

AMPUTACION DE DEDOS POR GANGRENAHUMEDA EN UN PACIENTE DIABETICO

AMPUTACION DE PIERNA POR GANGRENAHUMEDA EN UN PACIENTE DIABETICO

NECROSIS COAGULATIVA EN UN DEDO POR ISQUEMIA(GANGRENA)

NECROSIS CASEOSANECROSIS CASEOSA

• Tipo de necrosis coagulativa típica de la tuberculosis, está rodeada por una reacción granulomatosa, al microscopio óptico se observa un material rosado granular

GANGLIO DEL HILIO PULMONAR CON

NECROSIS CASEOSA

NECROSIS CASEOSAMULTIFOCAL YCONFLUENTE

PULMON CON AREAS DE NECROSIS CASEOSA

NECROSIS CASEOSA, RODEADA PORREACCION GRANULOMATOSA

NECROSIS ENZIMATICANECROSIS ENZIMATICA

• Término aplicado a la necrosis del tejido adiposo peritoneal y peripancreático cuando sucede pancreatitis aguda

NECROSIS ENZIMATICANECROSIS ENZIMATICA

Pancreatitis aguda

Liberación de lipasa pancreática

Hidrólisis de triglicéridos de adipocitos peripancreáticos y peritoneales

Formación de ácidos grasos y glicerol

Combinación de los ácidos grasos con iones calcio de la sangre

Proceso de saponificación (formación de jabones de calcio con aspecto

macroscópico de tiza)

FOCOS DE NECROSIS GRASACON FORMACION DE JABONES DE CALCIO

(SAPONIFICACION) EN EL MESENTERIO

AREAS BLANCO AMARILLENTAS DE NECROSIS GRASA CONFORMACION DE JABONES DE CALCIO (SAPONIFICACION)

ASPECTO MICROSCOPICO DE LA NECROSIS GRASA,TAMBIÉN SE OBSERVA HEMORRAGIA

EJEMPLOS DE EJEMPLOS DE LESION Y LESION Y

NECROSIS NECROSIS CELULARCELULAR

Lesión isquémica e hipóxica

SECUENCIA POSTULADA DE ACONTECIMIENTOS EN LALESION CELULAR ISQUEMICA REVERSIBLE E

IRREVERSIBLE. LA ISQUEMIA PRODUCE DAÑO DIRECTO ENLA MEMBRANA INDEPENDIENTEMENTE DE SUS

EFECTOS EN LA PRODUCCION DE ATP

LESION POR ISQUEMIA - LESION POR ISQUEMIA - REPERFUSIONREPERFUSION

• Ocasionalmente una célula isquémica a la que se le restaura riego sanguíneo, en lugar de recuperarse por completo, se encamina mas rápidamente hacia la necrosis en comparación con lo que sucedería si continuara la isquemia (efecto paradójico de la reperfusión)


• Frecuente en: infarto miocárdico, ACV, traumatismos mayores, algunas cirugías y shock de diversas causas, en el hígado es causada por trasplante, resección, reconstrucción vascular y trauma


• La reperfusión da lugar a la formación de radicales libres derivados de oxígeno al aliviar la hipoxia

• La peroxidación de lípidos de membranas celulares puede detectarse mediante el dosaje del catabolito malondialdehído


• Los tejidos hipóxicos expresan mayor cantidad de moléculas de adhesión y citoquinas pro-inflamatorias, por lo que durante la reperfusión, experimentan aflujo de neutrófilos que dan lugar a inflamación (lesión del tejido)

• Se especula que la activación de la vía del complemento contribuye también con los efectos deletéreos de la reperfusión

LESION QUIMICALESION QUIMICA

• Los agentes químicos pueden combinarse directamente con alguna molécula crítica de la célula

• Ejemplo: Envenenamiento con cloruro de Mercurio (Cl2Hg). El mercurio se une a los grupos sulfidrilo (-SH) de las proteínas de las membranas celulares y citosol (células del tracto GI y riñón)

LESION QUIMICALESION QUIMICA• El cianuro se combina con la citocromo

oxidasa mitocondrial y la inactiva impidiendo la fosforilación oxidativa

• La mayoría de los compuestos químicos que causan lesión celular ingresan al organismo como moléculas inócuas, debiendo sufrir un proceso de activación


• La conversión de un compuesto químico en una sustancia tóxica requiere de la acción de enzimas encargadas del metabolismo de compuestos extraños (xenobióticos)

• Estas enzimas se denominan oxidasas de función mixta (P450), se ubican en el retículo endoplasmático liso (abundante en el hígado)


• Los metabolitos activos de las sustancias químicas pueden unirse covalentemente a proteínas y lípidos de las membranas celulares o funcionar como radicales libres

SECUENCIA DEACONTECIMIENTOSQUE DAN LUGAR A

DEGENERACION GRASA YNECROSIS CELULAR

EN LA TOXICIDAD PORTETRACLORURO DE CARBONO

DILATACION DEL RETICULO ENDOPLASMATICOY DESPRENDIMIENTO DE RIBOSOMAS (MITOCONDRIAS

DE ASPECTO NORMAL), TOXICIDAD DEL CCL4

EN EL HEPATOCITO

APOPTOSISAPOPTOSIS(MUERTE CELULAR (MUERTE CELULAR

PROGRAMADA)PROGRAMADA)

• Las células tienen un programa genético de autodestrucción que implica la activación de enzimas que las van a destruir

• La membrana celular permanece intacta a diferencia de la necrosis

• No da lugar a inflamación a diferencia de la necrosis

CAUSAS FISIOLOGICAS CAUSAS FISIOLOGICAS DE APOPTOSISDE APOPTOSIS

Destrucción programada de células durante la embriogénesis. Muchas estructuras del embrión han regresionado antes del nacimiento


Involución de tejidos dependientes de hormonas:

Endometrio – estrógenos y progesterona Atresia folicular – gonadotrofinas Mama lactante – prolactina Próstata – hormonas masculinas


Renovación de epitelios (piel, tubo digestivo etc.)

Eliminación de células que ya han cumplido su función (neutrófilos en una respuesta inflamatoria aguda y linfocitos al final de una reacción inmunológica)


Eliminación de linfocitos T autoreactivos en el timo

Eliminación de células infectadas por virus, de células neoplásicas y de células de órganos trasplantados (inducida por linfocitos T citotóxicos)

CAUSAS PATOLOGICAS CAUSAS PATOLOGICAS DE APOPTOSISDE APOPTOSIS

Apoptosis inducida por lesión al DNA (efectuada por radiación y fármacos antineoplásicos)

Apoptosis inducida por proteínas mal plegadas en la célula


Algunos virus desencadenan apoptosis en las células que infectan (hepatitis viral, SIDA)

Atrofia de órganos tras obstrucción ductal (páncreas, parótida y riñón)

Muerte celular en tumores


Apoptosis acelerada por alteraciones genéticas

Ejemplo: atrofia muscular espinal por mutaciones heredadas del gen SMN 1 (gen de la supervivencia de la neurona motora), situado en el cromosoma 5, cerca de este gen se ubica el gen de la proteina inhibidora de la apoptosis neuronal (NAIP), que puede estar delecionado

ALTERACIONES MORFOLOGICAS ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSISEN LA APOPTOSIS

• Encogimiento celular y aumento de la densidad del citoplasma por pérdida de agua y formación de enlaces cruzados entre proteínas del citoplasma (transglutaminasa)

• Condensación de la cromatina en masas que se pegan a la membrana nuclear

CARACTERISTICAS ULTRAESTRUCTURALES DE LAAPOPTOSIS. ALGUNOS FRAGMENTOS NUCLEARES

MUESTRAN SEMILUNAS PERIFERICAS DECROMATINA COMPACTADA

MIENTRAS QUE OTROS SON UNIFORMEMENTE DENSOS


• Formación de protrusiones citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos

• Fagocitosis de las células apoptóticas por macrófagos u otras células vecinas. Estas últimas migran o proliferan para reemplazar el espacio ocupado por la célula apoptótica

DIFERENCIAS ENTRE NECROSIS Y APOPTOSIS


• La dicotomía necrosis / apoptosis no es tan clara en la naturaleza porque existen casos de muerte celular con características tanto de necrosis como de apoptosis


• La integridad mantenida en las membranas celulares permite que se siga sintetizando ATP (mitocondrias) y proteínas (RER), lo cual es indispensable ya que para morir la célula invierte energía y requiere sintetizar una serie de proteínas


• La estabilidad de las membranas celulares también evita la ruptura de lisosomas y la digestión de componentes celulares típico de la necrosis

CARACTERISTICAS BIOQUÍMICAS CARACTERISTICAS BIOQUÍMICAS DE LA APOPTOSISDE LA APOPTOSIS

• Activación de proteasas especiales denominadas CASPASAS, significa cisteína (la enzima tiene cisteína en su centro activo) y significa aspártico (escinden las proteínas después de residuos de ácido aspártico)

• Actúan sobre las láminas, el armazón nuclear, el citoesqueleto y las DNAasas

asp

c

CARACTERISTICAS BIOQUÍMICAS CARACTERISTICAS BIOQUÍMICAS DE LA APOPTOSISDE LA APOPTOSIS

• El DNA se fragmenta en NUCLEOSOMAS (segmentos de 180 a 200 pares de bases o un múltiplo de estos números), por medio de endonucleasas dependientes de Ca y Mg, dando un patrón en escalera en la electroforesis, a diferencia del patrón continuo de la necrosis (en la que los segmentos de DNA tienen tamaño variable)

ELECTROFORESIS ENGEL DE AGAROSA

DEL DNA EXTRAIDO DECELULAS EN CULTIVO

(TINCION CON BROMURODE ETIDIO, FOTOGRAFIA

CON LUZ ULTRAVIOLETA).LINEA A: CULTIVO CONTROL.

LINEA B: APOPTOSIS PORCALOR.

LINEA C: NECROSIS

RECONOCIMIENTO FAGOCITICORECONOCIMIENTO FAGOCITICO

• Cmbio de orientación de fosfolípidos de la membrana tales como la fosfatidilserina de la superficie interna a la superficie externa (por pérdida del glicocálix), este cambio permite a la membrana celular fijar colorantes tales como la anexina V, que permiten reconocer a las células apoptóticas

RECONOCIMIENTO FAGOCITICORECONOCIMIENTO FAGOCITICO

• También la trombospondina (glucoproteína de adhesión) se expresa en la superficie externa de las células apoptóticas

• Estas moléculas permiten la fagocitosis sin liberación de componentes intracelulares al espacio extracelular (lo que causaría inflamación)

MECANISMOS DE MECANISMOS DE APOPTOSISAPOPTOSIS

• Fase de iniciación y Fase de ejecución

• Fase de iniciación (dos orígenes):

Vía extrínseca (iniciada en un receptor de la membrana celular)

Vía intrínseca (o mitocondrial)

VIA EXTRINSECA DE VIA EXTRINSECA DE LA APOPTOSISLA APOPTOSIS

Receptores de membrana celular: miembros de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (FNT)

Tienen una zona de la molécula que se une a un ligando, una zona intramembranosa y una zona intracitoplasmática (dominio de muerte)


• El dominio de muerte citoplasmático se une a una proteína adaptadora que también tiene un dominio de muerte denominada FADD (fas associated death domain)

• FADD activa a la caspasa 8 o 10 iniciando la apoptosis


• Los receptores de muerte mejor conocidos son el receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1) y la molécula fas (CD95)


• La molécula FLIP puede unirse a la pro-caspasa 8 y bloquearla por su incapacidad para activarla

• Algunos virus producen FLIP para evitar que la célula que están infectando sufra apoptosis

INICIACION DE LA VIA EXTRINSECA DE LA APOPTOSIS PORACTIVACION DE UN RECEPTOR DE LA MEMBRANA

CELULAR, EN ESTE CASO FAS

VIA INTRINSECA DE VIA INTRINSECA DE APOPTOSISAPOPTOSIS

Se desencadena por alteraciones de la permeabilidad mitocondrial, saliendo de esta organela al citosol moléculas proapoptóticas

Importancia en esta vía de la familia de proteínas bcl-2 (miembros pro-apoptóticos y antiapoptóticos)


• Miembros antiapoptóticos mas importantes: Bcl-2 y Bcl-xL, otros: Mcl-1, Bcl-w y A1

• Miembros proapoptóticos: Bax, Bak, Bim, Bcl-xS, Bad, Bik, Bid, y Bok


• Células estimuladas por factores de crecimiento u otras señales de supervivencia: aumenta la síntesis de los miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2.

• Cuando las células no reciben señales de supervivencia o están sometidas a stress: se producen canales de transición de permeabilidad mitocondrial, (aumento de la permeabilidad) saliendo el citocromo c al citosol y perdiendo Bcl-2 la membrana mitocondrial externa


• El citocromo c en el citosol se une a Apaf-1 Apoptosis activating factor 1 y el complejo activa a la caspasa 9 (iniciación de la vía intrínseca)

• El Bcl-2 puede inhibir directamente la activación de Apaf-1


• Otras proteínas mitocondriales tales como el factor inductor de la apoptosis (AIF), salen al citosol y bloquean a diversos inhibidores de la apoptosis

VIA INTRINSECA (MITOCONDRIAL) DE LA APOPTOSIS

FASE DE EJECUCION FASE DE EJECUCION DE LA APOPTOSISDE LA APOPTOSIS

• Está mediada por caspasas diferentes a las de iniciación, las mas importantes: caspasa 3 y caspasa 6

• Las caspasas de ejecución actúan sobre el citoesqueleto, sobre las proteínas de la matriz nuclear y sobre las proteínas implicadas en la transcripción, replicación y reparación del DNA

APOPTOSIS MEDIADA APOPTOSIS MEDIADA POR DAÑO AL DNAPOR DAÑO AL DNA

• Cuando el DNA está dañado se acumula p53 en la célula y detiene el ciclo celular en G1 esperando la reparación, si esta no es posible la célula se encamina a la apoptosis: p53 estimula la síntesis de moléculas pro-apoptóticas

P53, REPARACION DEL DNA Y APOPTOSIS

FNT Y SEÑALES DE APOPTOSIS FNT Y SEÑALES DE APOPTOSIS Y SUPERVIVENCIAY SUPERVIVENCIA

• El FNT puede en ocasiones no conducir a la célula a la apoptosis sino mas bien estimular su supervivencia

• A diferencia de la apoptosis iniciada por Fas, la apoptosis iniciada por FNT requiere de una segunda molécula adaptadora (TRADD), que también tiene un dominio de muerte


• TRADD se une a FADD por medio del dominio de muerte y en adelante el camino es el mismo que en el caso de Fas

• Cuando FNT va a estimular señales de supervivencia el adaptador que se une a TRADD es TRAF (factores asociados al receptor del FNT)


• TRAF estimula al al factor nuclear kB (FN-kB) que es un factor de transcripción importante en la supervivencia celular

• TRAF estimula a este factor degradando a su inhibidor (IkB)

FNT Y SEÑALES DE APOPTOSIS Y SUPERVIVENCIA

TRAF

APOPTOSIS MEDIADA POR APOPTOSIS MEDIADA POR EL LINFOCITO T CITOTÓXICOEL LINFOCITO T CITOTÓXICO

• Estos linfocitos reconocen los antígenos extraños a nuestro organismo situados en las membranas celulares y en respuesta segregan perforina, que forma poros en la membrana celular por los que ingresa Granzima B (proteasa de serina similar a caspasas), activando directamente la fase de ejecución de la apoptosis

MECANISMOS DE APOPTOSIS

CELULA APOPTOTICA DELA EPIDERMIS

CITOPLASMA EOSINOFILOINTENSO Y NUCLEO

PICNOTICO,LESION DE CAUSA

INMUNOLOGICA

HEPATOCITO APOPTOTICO,MUERTE CELULAR DE CAUSAINMUNOLOGICA, CITOPLASMAEOSINOFILO Y FRAGMENTOS

NUCLEARES

MACROFAGOS FAGOCITANDO LINFOCITOS MUERTOS PORAPOPTOSIS EN TIMO FETAL

HEPATOCITO APOPTOTICO, CITOPLASMA CON INTENSAEOSINOFILIA Y SIN RESTOS DE NUCLEO

RESPUESTAS SUBCELULARES RESPUESTAS SUBCELULARES A LA LESIONA LA LESION

• CATABOLISMO LISOSOMAL

Las enzimas de los lisosomas se sintetizan en el RER, se empaquetan en vesículas en el Ap. de Golgi (lisosomas primarios), se unen a una vacuola fagocítica, pinocítica o autofágica → lisosomas secundarios o fagolisosomas

CATABOLISMO LISOSOMALCATABOLISMO LISOSOMAL

Vacuolas fagocíticas: suceden en células especializadas en fagocitosis (neutrófilos y macrófagos)

Vacuolas autofágicas: se forman en abundancia durante la atrofia celular, durante la recuperación de la lesión celular (eliminación de organelas dañadas) y durante la remodelación (deben eliminarse organelas de la célula)


Los carbohidratos y proteínas generalmente se degradan por completo en el lisosoma pero los lípidos procedentes de las membranas celulares en ocasiones no se pueden digerir por completo y el lisosoma permanece en el citoplasma denominándose cuerpo residual


Gránulos de lipofuccina: CUERPOS RESIDUALES tienen color marrón y contienen residuos de la peroxidación de lípidos. Otro ejemplo son los pigmentos que permanecen en el citoplasma de los macrófagos de la piel (tatuajes)

REPRESENTACION ESQUEMATICA DE LA AUTOFAGIA Y LA HETEROFAGIA

MICROFOTOGRAFIAELECTRONICA

DE UN AUTOFAGOLISOSOMA

CONTIENE UNAMITOCONDRIADEGENERADAY MATERIAL

AMORFO

ENFERMEDADES POR ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO LISOSOMALALMACENAMIENTO LISOSOMAL

• Deficiencias hereditarias de diversas enzimas lisosomales que degradan macromoléculas normales, los compuestos no catabolizados se acumulan en esta organela

ENFERMEDAD POR ALMACENAMIENTO LISOSOMALACUMULACION DE MATERIALES ENDOGENOS

LISOSOMA NORMAL LISOSOMA CON MATERIALENDOGENO ALMACENADO

HIPERTROFIA DEL REL POR HIPERTROFIA DEL REL POR INDUCCIÓNINDUCCIÓN

El REL se encarga de detoxificar xenobióticos (mediante el sistema de oxidasas de función mixta P450), cuando existe un exceso de aporte de una sustancia a detoxificar se produce hipertrofia como respuesta adaptativa

HIPERTROFIA DEL REL POR HIPERTROFIA DEL REL POR INDUCCIÓNINDUCCIÓN

Dos ejemplos conocidos: uso de barbitúricos y alcohol

Las oxidasas de función mixta son abundantes en el hepatocito

MICROFOTOGRAFIA ELECTRONICA DE HEPATOCITODE RATA TRATADA CON FENOBARBITAL (HIPERTROFIA

DEL RETICULO ENDOPLASMATICO LISO)

ALTERACIONES ALTERACIONES MITOCONDRIALESMITOCONDRIALES

Durante la hipertrofia celular aumenta el # de mitocondrias en el citoplasma, durante la atrofia disminuye

Los hepatocitos contienen mitocondrias grandes y anormales por efecto del alcohol


La célula muscular esquelética tiene mitocondrias grandes con crestas anormales y cristaloides en enfermedades hereditarias tales como las miopatías mitocondriales


Como cambio degenerativo en algunos tejidos las células se cargan de mitocondrias, teniendo el citoplasma un aspecto rosado brillante (oncocitos)

Algunos tumores tienen también estas características denominándose oncocitomas

MITOCONDRIA GRANDE Y DE FORMA ANORMAL

ONCOCITOMA RENAL (CITOPLASMAS ROSADOS BRILLANTES

POR LA PRESENCIA DE ABUNDANTES MITOCONDRIAS)

ANOMALIAS DEL ANOMALIAS DEL CITOESQUELETOCITOESQUELETO

Los filamentos delgados son importantes en el movimiento y fagocitosis de células inflamatorias tales como PMN y macrófagos (actina, miosina y proteínas reguladoras)

La citocalacina B y la toxina del hongo Amanita phalloides afectan a la actina


Los microtúbulos también son importantes en la movilidad y fagocitosis de células inflamatorias

Las alteraciones de los microtúbulos pueden dar lugar a la Enfermedad del cilio inmóvil (la inmovilidad en el movimiento ciliar del epitelio respiratorio predispone a infecciones)


Los filamentos intermedios son desmina, vimentina, neurofilamentos, queratina y proteina acídica fibrilar glial.

El alcohol da lugar a la formación de ovillos de queratina en el citoplasma de hepatocitos (cuerpos de Mallory)

INCLUSIONES HIALINAS EN EL CITOPLASMA DELHEPATOCITO (CUERPOS DE MALLORY)

ACUMULO DE FILAMENTOS INTERMEDIOS (QUERATINA)Y UNA MATRIZ AMORFA (MICROFOTOGRAFÍAELECTRONICA DE UN CUERPO DE MALLORY)


Enfermedad de Alzheimer: presencia de ovillos neurofibrilares en las neuronas que contienen acúmulos de microtúbulos y neurofilamentos asociados a proteínas (reflejo de desorganización del citoesqueleto neuronal)

MATERIAL ROSADO FIBRILAR EN EL CITOPLASMA DENEURONAS (OVILLOS NEUROFIBRILARES)

ACUMULACIONES INTRACELULARES ACUMULACIONES INTRACELULARES DE TRIGLICÉRIDOSDE TRIGLICÉRIDOS

• También se denominan esteatosis o degeneración grasa, frecuente en el hígado, menos frecuente en músculo cardiaco, esquelético y riñón

• Esteato = grasa

CAUSAS DE ESTEATOSIS HEPATICACAUSAS DE ESTEATOSIS HEPATICA

Alcoholismo Desnutrición proteica (Kwashiorkor) Diabetes mellitus Obesidad Anoxia Intoxicación por tetracloruro de carbono Fármacos

ESTEATOSIS HEPATICAESTEATOSIS HEPATICA

Puede ser macrovesicular (la mas frecuente) y microvesicular

Microvesicular: causada por fármacos tales como tetraciclinas, salicilatos, fósforo

amarillo

Causan esteatosis macrovesicular : metrotexate y amiodarona.

MECANISMOS DE ACUMULACION DE MECANISMOS DE ACUMULACION DE TRIGLICERIDOS EN EL HEPATOCITOTRIGLICERIDOS EN EL HEPATOCITO

- Aumento del aporte de ácidos grasos al hígado (adelgazamiento severo, dieta rica

en grasas saturadas)


- Aumento de síntesis de triglicéridos en el hepatocito a partir del acetato

- Deficiente oxidación de ácidos grasos en la mitocondria → cuerpos cetónicos (disfunción mitocondrial por etanol)


- Deficiente exportación de triglicéridos y colesterol del hepatocito en la forma de

lipoproteÍnas de baja densidad (LDL), por defecto en la síntesis proteica por

malnutrición o intoxicación por CCl4

ACUMULACION DE GRASA EN EL CITOPLASMA DELHEPATOCITO (ESTEATOSIS HEPATICA)

DIAGRAMA ESQUEMATICO DE POSIBLES MECANISMOS DEACUMULACION DE TRIGLICERIDOS EN EL HEPATOCITO

EN LA ESTEATOSIS

HEPATOCITOS CON DEGENERACION GRASA, LA CELULA SE PARECE A UN ADIPOCITO

(CITOPLASMA Y NUCLEO RECHAZADOS POR UNA VACUOLA DE TRIGLICERIDOS)

HEPATOCITOS CON DEGENERACION GRASA, LA CELULASE PARECE A UN ADIPOCITO (CITOPLASMA Y NUCLEORECHAZADOS POR UNA VACUOLA DE TRIGLICERIDOS)

ACUMULOS DE COLESTEROL Y ACUMULOS DE COLESTEROL Y ESTERES DE COLESTEROLESTERES DE COLESTEROL

EJEMPLOS:

Ateroma arterioesclerótico: tiene colesterol intra y extracelular. En el interior de la célula se halla en histiocitos espumosos y en el exterior cristaliza en forma de agujas

CRISTALES DE COLESTEROL EN FORMA DE AGUJA


Xantomas y xantelasmas: suceden en

las hiperlipidemias, son acúmulos de histiocitos espumosos en piel y tendones

Colesterolosis: histiocitos espumosos en la lámina propia de la vesícula biliar

HISTIOCITOS ESPUMOSOS EN LA LAMINA PROPIADE LA MUCOSA DE LA VESICULA BILIAR

(COLESTEROLOSIS)


Inflamación y necrosis: los histiocitos

espumosos se acumulan en sitios de muerte celular. Se cargan de material graso por los lípidos de las membranas celulares fagocitadas

Enfermedad de Niemann-Pick tipo C: mutación de enzima involucrada en el tráfico intracelular de colesterol

ACUMULOS INTRACELULARES ACUMULOS INTRACELULARES DE PROTEINASDE PROTEINAS

En túbulos renales proximales en el caso de proteinuria (reabsorción por exposición a las proteínas de la orina). Es reversible

Cuerpos de Russell (síntesis excesiva de inmunoglobulinas en células plasmáticas con precipitación de las mismas)

MATERIAL EOSINOFILICO EN EL CITOPLASMA DE LASCELULAS DE LOS TUBULOS RENALES (MATERIAL

PROTEICO REABSORBIDO DE LA ORINA)

ACUMULOS DE PROTEINASACUMULOS DE PROTEINASMAL PLEGADASMAL PLEGADAS

Los dos tipos de plegamiento proteico mas importantes son las estructuras alfa

hélice y hojas beta

Las formas parcialmente plegadas pueden agregarse entre si

ACUMULOS DE PROTEINASACUMULOS DE PROTEINASMAL PLEGADASMAL PLEGADAS

Para evitar la agregación las proteÍnas parcialmente plegadas se unen a

proteínas especiales (chaperonas moleculares) que las estabilizan

Las chaperonas contribuyen con el plegamiento y el tráfico normal intracelular

entre el RER y el Ap. de Golgi

ACUMULOS DE PROTEINAS ACUMULOS DE PROTEINAS MAL PLEGADASMAL PLEGADAS

Si las chaperonas son incapaces de lograr un plegamiento normal conducen a la proteína anormal a la degradación vía ubicuitina –

proteasoma

La ubicuitina se une a la proteína dañada constituyendo una marca de reconocimiento para el proteasoma (organela multicatalítica)

que degradará a la proteína

MAL PLEGAMIENTO PROTEICO DE MAL PLEGAMIENTO PROTEICO DE ORIGEN GENETICOORIGEN GENETICO

Deficiencia de alfa 1 antitripsina: las mutaciones heredadas alteran el plegamiento

agregándose los precursores parcialmente plegados en el RER, sin poder pasar al Ap. de

Golgi

Hipercolesterolemia familiar: un defecto genético interfiere con el plegamiento adecuado de los receptores de LDL (existen otros tipos de

defectos)

OTRAS CAUSAS DE MAL OTRAS CAUSAS DE MAL PLEGAMIENTO PROTEICOPLEGAMIENTO PROTEICO

Deprivación de glucosa, oxígeno, aplicación de calor

La acumulación de proteínas mal plegadas causa stress celular y puede llevar a la célula a una

lesión reversible inicialmente y después a apoptosis

LAS CHAPERONAS AL IGUAL QUE LAS PROTEINAS DELSHOCK POR CALOR (Hsp), HEAT SHOCK PROTEINPROGEGEN A LAS PROTEINAS MAL PLEGADAS OPARCIALMENTE PLEGADAS DE LA DEGRADACIÓN

Y LAS GUÍAN HACIA LAS ORGANELAS

LAS CHAPERONAS REPARAN LAS PROTEINAS MALPLEGADAS, SI ESTO NO ES POSIBLE LAS CONDUCEN A SU

DEGRADACION POR MEDIO DEL SISTEMA UBICUITINA –PROTEASOMA, LA ACUMULACION DE PROTEINAS MALPLEGADAS CAUSA STRESS A LA CELULA Y LA PUEDE

CONDUCIR A LA APOPTOSIS

ACUMULACION DE PROTEINAS MAL PLEGADAS EN EL RETICULO ENDOPLASMATICO RUGOSO

INCLUSIONES PAS POSITIVAS EN EL CITOPLASMA DEHEPATOCITOS (DEFICIENCIA DE ALFA 1 ANTITRIPSINA),

DEFECTO DE PLEGAMIENTO

ACUMULOS EXTRACELULARES DE ACUMULOS EXTRACELULARES DE PROTEINAS – EJEMPLO: PROTEINAS – EJEMPLO:

AMILOIDOSISAMILOIDOSIS

Amiloide: material insoluble y resistente a la proteolisis, lleva este nombre por su afinidad por colorantes yodados (similar al almidón)

Tiene una estructura fibrilar polimérica

MATERIAL PROTEINACEO QUE SE TIÑE DE COLORNARANJA–ROSADO CON LA COLORACION ROJO DE CONGO

(AMILOIDE)

DEGENERACION HIALINADEGENERACION HIALINA• Es un termino descriptivo que solo se usa en la

microscopía óptica y significa la presencia de material rosado homogéneo y amorfo intra o extracelular

• Material hialino intracelular: precipitados de inmunoglobulinas en las células plasmáticas (cuerpos de Russell), cuerpos de Mallory en hepatocitos, material proteico en células tubulares renales en el caso de proteinuria severa

DEGENERACION HIALINADEGENERACION HIALINA

• Material hialino extracelular: colágeno de la fibrosis, amiloide, material tipo membrana basal y proteínas extravasadas que se depositan en las paredes de las arteriolas en hipertensión prolongada y en la diabetes mellitus

ACUMULOS INTRACELULARES ACUMULOS INTRACELULARES DE GLUCOGENODE GLUCOGENO

• Suceden en la diabetes mellitus (en el tubo contorneado proximal y en la rama descendente del asa de Henle), debido a glucosuria

• En las glucogenosis (deficiencias enzimáticas heredadas del metabolismo del glucógeno) se almacena glucógeno en células musculares cardiacas, esqueléticas, túbulos renales etc, dependiendo del defecto genético específico

DEPOSITO DE PIGMENTOSDEPOSITO DE PIGMENTOS• PIGMENTOS EXOGENOS

Carbón: antracosis, acumulación de polvo de carbón en parénquima pulmonar y ganglios del hilio del pulmón, (contaminación ambiental), es inocua, salvo en el caso de trabajadores de minas de carbón (neumoconiosis de los mineros de carbón)

Tatuajes: acumulación de carbón en macrófagos de la dermis

FINAS BANDAS NEGRAS EN LA SUPERFICIE DEL PULMON(ANTRACOSIS)

PIGMENTO ANTRACOTICO ACUMULADO EN UN GANGLIODEL HILIO PULMONAR

ACUMULACION DE MATERIAL EXOGENO NO DEGRADADOEN VACUOLAS FAGOCITICAS O FAGOLISOSOMAS

(CUERPOS RESIDUALES)

PIGMENTOS ENDOGENOSPIGMENTOS ENDOGENOS

Lipofuccina (lipocromo): pigmento marrón de localización perinuclear en forma de gránulos que contienen productos de la peroxidación de lípidos formando complejos con proteínas. Su acumulación es señal de envejecimiento celular

GRANULOS DELIPOFUCCINA

(MARRONES) EN ELMIOCITO CARDIACO

MICROFOTOGRAFIAELECTRONICA(GRANULOS DE

LIPOFUCCINA) DEUBICACIÓN

PERINUCLEARE INTRALISOSOMAL

GRANULOS DE LIPOFUCCINA EN EL HIGADO

PIGMENTOS ENDOGENOSPIGMENTOS ENDOGENOS Melanina: pigmento derivado del aminoácido

tirosina (oxidado por la tirosinasa hacia dihidroxifenilalanina), producido en melanocitos

Acido homogentísico: pigmento negro que se acumula cuando existe un defecto metabólico heredado (deficiencia de la oxidasa del ácido homogentísico). El pigmento se acumula en piel, tejido conectivo y cartílago


Hemosiderina: pigmento marrón derivado de la hemoglobina, constituye una forma de almacenamiento de hierro. Es un producto de la agregación en gránulos de ferritina (apoferritina + hierro), molécula de almacenamiento celular de hierro


El hierro depositado en tejidos como ferritina o hemosiderina se demuestra con la

coloración Azul de Prusia (formación de un precipitado granular azul por la

reacción del hierro con ferrocianuro de potasio que es incoloro dando lugar al

ferrocianuro férrico que es azul)

PIGMENTO DE COLORDORADO-MARRON,

GRANULOS DEHEMOSIDERINA EN

HEPATOCITOS

REACCION AZUL DE PRUSIAESPECIFICA PARA HIERRO,

GRANULOS AZULES ENEL CITOPLASMA DE

HEPATOCITOS

GRANULOS DE HEMOSIDERINA EN MACROFAGOS DEL ALVEOLO PULMONAR (EVIDENCIA DE SANGRADO INTRA-

ALVEOLAR EN INSUFICIENCIA CARDIACA IZQUIERDA)

REACCION AZUL DE PRUSIA ESPECIFICA PARA HIERRO,GRANULOS AZULES EN EL CITOPLASMA DE

HEPATOCITOS

REACCION AZUL DE PRUSIA ESPECIFICA PARA HIERRO,GRANULOS AZULES EN EL CITOPLASMA DE CELULAS DE

TUBULOS RENALES


• La bilirrubina es un pigmento de la bilis, procede de la hemoglobina y no contiene hierro, el exceso de este pigmento en células y tejidos se denomina ictericia

ICTERICIA EN LA ESCLERA (ACUMULO DELPIGMENTO BILIRRUBINA)

ACUMULOS DE BILIRRUBINA EN CONDUCTOS BILIARESPEQUEÑOS DEL HIGADO

CALCIFICACION PATOLOGICACALCIFICACION PATOLOGICA

• Deposito anormal de sales de calcio en los tejidos

• Puede ser:

Distrófica Metastásica

CALCIFICACION DISTROFICACALCIFICACION DISTROFICA

Sucede en presencia de niveles normales de calcio sérico, en tejidos en los que se ha producido muerte celular (depósito de sales de calcio)

EJEMPLOS DE CALCIFICACION EJEMPLOS DE CALCIFICACION DISTROFICADISTROFICA

Calcificación en ateromas arteriales y en válvulas cardiacas dañadas

Al microscopio óptico la calcificación se ve como material basofílico amorfo


Puede iniciarse en una célula (mitocondrias), en la lesión celular irreversible esta organela acumula calcio en la matriz

A nivel extracelular se inicia en restos de fosfolípidos de membranas celulares


Se deben generar grupos fosfato a partir de fosfolípidos de las membranas (fosfatasas asociadas a membranas celulares)

Estos grupos reaccionan con el calcio y posteriormente se produce la formación de microcristales de fosfato de calcio

CALCIFICACION METASTASICACALCIFICACION METASTASICA

Sucede en tejidos normales cuando existe hipercalcemia

Causas:

Hiperparatiroidismo: tumores de paratiroides y tumores malignos de cualquier tejido que produzcan el péptido relacionado con la parathormona

OTRAS CAUSAS DE OTRAS CAUSAS DE CALCIFICACION METASTASICACALCIFICACION METASTASICA

Destrucción del tejido óseo: metástasis tumoral a huesos, neoformación de hueso (tumores de hueso, enfermedad de Paget del hueso, mieloma múltiple, descalcificación generalizada por inmovilización)


Trastornos del metabolismo de la vitamina D: intoxicación por vitamina D, hipercalcemia idiopática de la infancia (Sindrome de Williams, sensibilidad anormal a vitamina D)


Hiperparatiroidismo secundario a insuficiencia renal

Intoxicación por aluminio

Ingesta excesiva de calcio: sindrome de leche-álcali (ingesta excesiva de leche o antiácidos como carbonato de calcio)

CALCIFICACION DISTROFICA DE VALVULA AORTICA

CALCIFICACION DISTROFICA EN LA PARED DEL ESTOMAGO Y EN LA PARED DE UNA ARTERIA

CALCIFICACION METASTASICA EN SEPTOS ALVEOLARESEN UN PACIENTE CON HIPERCALCEMIA

ENVEJECIMIENTO CELULARENVEJECIMIENTO CELULAR

• Consecuencia de exposición continuada a influencias exógenas que causan daño acumulativo

• Causa disminución de la capacidad proliferativa de la célula


• Las funciones celulares que declinan con la edad son:

Fosforilación oxidativa: mitocondriasSíntesis: de ácidos nucleicos, proteínas

enzimáticas y estructurales, receptores y factores de transcripción

Capacidad de reparar el DNA y captar nutrientes

OTRAS CARACTERISTICAS OTRAS CARACTERISTICAS DEL ENVEJECIMIENTO DEL ENVEJECIMIENTO

CELULARCELULAR

Acumulación de lipofuccina Acumulación de productos terminales de la

glucosilación avanzada (muy importantes en el envejecimiento acelerado de la DBT mellitus). Ejm: La glucosilación de proteínas del cristalino produce catarata senil


Acumulación de proteinas anormalmente plegadas

Acumulación de organelas anormales

En estos dos casos se produce stress celular

SENECENCIA REPLICATIVASENECENCIA REPLICATIVA

Los fibroblastos en cultivo (con el aporte adecuado de nutrientes) tienen diferentes capacidades de proliferación

Los de los niños pueden tener mas ciclos de replicación en comparación a los adultos (antes de que el cultivo se extinga)

SENECENCIA REPLICATIVASENECENCIA REPLICATIVA

Los pacientes con Sindrome de Werner (envejecimiento prematuro) tienen fibroblastos con menor potencial replicativo que una persona normal de la misma edad

Probablemente las células envejecidas expresan mayor cantidad de inhibidores del ciclo celular

DUPLICACIONES FINITAS DE LA POBLACION DE FIBROBLASTOSHUMANOS TOMADOS DE UN RECIEN NACIDO, DE UNA

PERSONA DE 100 AÑOS Y DE UN PACIENTEDE 20 AÑOS CON SINDROME DE WERNER

ACORTAMIENTO ACORTAMIENTO TELOMERICOTELOMERICO

Contribuye a explicar la limitada cantidad de divisiones que experimentan los fibroblastos en cultivo

El acortamiento es progresivo con cada ciclo celular hasta que llega a un límite mas allá del cual una nueva mitosis no es posible


• Los telómeros son repeticiones de una secuencia corta conocida (TTAGGG), y estabilizan los extremos del cromosoma

• La telomerasa sintetiza telómeros a partir de un molde de RNA incluido en ella misma (transcriptasa reversa)

LA TELOMERASA ALARGASOLO UNA DE LASCADENAS DE DNA,

LA OTRA ES COMPLETADAPOSIBLEMENTE POR LADNA POLIMERASA ALFA


• La telomerasa se expresa en células germinales y en células madre (celulas stem) pero está reprimida en la mayoría de tejidos somáticos

• Algunas células cancerosas tienen actividad telomerasa, lo que les da una capacidad de replicación infinita

HIPOTESIS TELOMERO –TELOMERASA Y

CAPACIDADPROLIFERATIVA,

LA LONGITUD DELTELOMERO SE

COMPARA CON ELNUMERO

DE DIVISIONESCELULARES


• Se considera que el envejecimiento celular es el resultado del daño metabólico y genético acumulado

• El daño metabólico es consecuencia de la acción de radicales libres generados por el metabolismo normal sobre diversos componentes celulares


• La acumulación del daño genético ligado al envejecimiento celular es consecuencia de la incapacidad creciente de la célula de reparar el daño al DNA

• Se observa envejecimiento prematuro en personas con enfermedades genéticas que involucran enzimas reparadoras del DNA

ENFERMEDADES CON DEFECTOS ENFERMEDADES CON DEFECTOS DE LA REPARACION DEL DNADE LA REPARACION DEL DNA

• Ejemplos: Ataxia-Telangiectasia (defecto heredado de una enzima que participa en la reparación de rupturas de doble cadena), y Sindrome de Werner (envejecimiento prematuro) que presenta un defecto heredado de una helicasa necesaria para el desenrrollamiento del DNA para reparación

MECANISMOS DE ENVEJECIMIENTO CELULAR, LOSFACTORES GENETICOS Y LAS AGRESIONES AMBIENTALES

SE COMBINAN PARA PRODUCIR ANOMALÍASCELULARES CARACTERÍSTICAS DEL ENVEJECIMIENTO

1. lesion celular y adaptaciones celulares

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