UNIVERSIDAD AUTÓNOMA METROPOLITANA

Unidad Xochimilco

DIVISIÓN: Ciencias Biológicas y de la Salud

Departamento de Sistemas Biológicos

CARRERA: Químico Farmacéutico Biólogo

MÓDULO: Obtención de materias primas para la producción de medicamentos

PRÁCTICA 1:

Síntesis de isoxazoles. Obtención de 3,5-dimetilisoxazol

DOCENTES:

Dra. Irma Rojas Oviedo

Dra. Ma. Concepción Lozada García

POR:

Cuautla Vargas Olga Lidia 209372862

De la Luz Cuéllar Yarim Elideth 209359149

Espinosa Bustos Vanessa 209327752

Mendoza Colín Perla Anahí 209244221

Vargas Benítez Ana Yadira 209358915

GRUPO: BE01Q TRIMESTRE: 11/Otoño

14 de Octubre de 2011

2

ÍNDICE

Objetivos…………………………………………………….……………3

Antecedentes…………………………………………….………………4

Reacción y estequiometría………………………………………….… 6

Propiedades físicas de los reactivos y productos…………….……. 8

Procedimiento experimental…………………………………………. 10

Observaciones…………………………………………………………. 11

Resultados……………………………………………………………… 11

Análisis de resultados……………………………………………….... 11

Bibliografía………………………………………………………….….. 12

3

OBJETIVOS DEL EXPERIMENTO

Efectuar la reacción de compuestos 1,3-dicarbonílicos con derivados de amoniaco para

obtener un anillo de 5 miembros con dos heteroátomos.

Preparar 3,5.dimetilisoxasol de acuerdo a las condiciones de reacción establecidas en la

técnica.

Conocer el interés biológico de los isoxazoles.

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ANTECEDENTES

El isoxazol y el isotiazol son líquidos móviles (p. eb. 95°C y 113°C, respectivamente), de olor precido

a la piridina. La química de los isoxazoles se comenzó a investigar en el siglo pasado.

Hay varios isoxazoles naturales con actividad farmacológica importante. El muscimol, del hongo

manita muscaria (toronja matamoscas), tiene poderosos efectos psicotrópicos. Esta sustancia

muestra actividad sobre las célular nerviosas del cerebro que utilizan ácido -aminobuttírico (GBA; -

aminobuthyric acid) como neurotransmisor. Se ha aptovechdo esta estructura como base para el

diseño de algunos isoxazoles sintéticos como posibles de analgésicos. La cicloserina es un

antibiótico antituberculoso natural, y la isoxazolina es un antibiótico antitumoral, que también se

encuentra en la naturaleza. Algunas penicilinas semisintéticas comerciales ( oxacilina, cloxacilina y

dicloxacilina) poseen cadenas laterales de isoxazoles. El 4-hidroxiisoxazol es un inhibidor natural de

la germinación de semilla.

Los isoxazoles, en particular, han sido utilizados ampliamente como reactivo de síntesis, porque el

sistema anular tiene la estabilidad suficiente para permitir la sustitución y manipulación de grupos

funcionales, pero se rompe con facilidad, cuando es necesario, por reducción u otros métodos.

Los dos métodos generales más importantes para construir el anillo isoxazol son (a) la reacción de la

hidroxilamina con un componente de tres átomos de carbono, como una 1,3-dicetona o una cetona

α,β-insaturada, y (b) la reacción de un óxido de nitrilo con un alqueno o alquino. El segundo método

ofrece una ruta versátil para sintetizar isoxazoles, porque los sustituyentes de ambos componentes

pueden variar ampliamente.

Las reacciones de cicloadición de nitronas también conducen a la formación del sistema anular de

isoxazol, aunque con un nivel más bajo de oxidación. La reacción de la hidroxilamina con 1,3-

dicetonas, es un buen método para obtener isoxazoles 3,5 disustituido; hay muchas variantes de la

reacción, que permiten formar otros isómeros. Por ejemplo, el éter de enol y otros compuestos

similares, reaccionan con hidroxilamina para dar oxazoles 4,5 –disustituidos. También es posible

emplear compuestos carbobnilicos acetilénicos en estas reacciones, si el grupo carbonilico es

aldehídico, o es reactivo por alguna otra causa, el proceso inicial es la formación de la oxima, pero

en otros casos la estructura del isoxzol que se forma indica que la hidroxilamina reacciona por

adición conjugada al triple enlace. [1]

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Interés bioquímico y farmacéutico de isoxazoles y sus análogos

Isoxazoles sustituidos y su utilización como antibióticos: Los compuestos de fórmula (I), donde X es O, NH, OCO, NH-CO, NH-COO, NH-CO-NH, NH-CS o NH-CS-NH; R4 es H, (C1-C3)-alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, o un radical heterocíclico de carbono seleccionado entre varias posibilidades; R1 y R3 son H o F; y R2 es un radical heterocíclico de nitrógeno o carbono, son útiles para el tratamiento de infecciones microbianas en el cuerpo humano o animal. Diversos agentes terapéuticos contienen en su estructura anillos de 1,2-azol, entre ellos se

encuentran la Fenilbutazona, utilizada en el tratamiento de la artritis severa y la Leflunomida, que se

emplea en la terapia de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide. Muchos derivados

de pirazol se utilizan como colorantes, la Tartracina es una pirazolona que se utiliza como colorante

alimentario.

Tiazoles: La vitamina B1, también llamada tiamina y ocasionalmente aneurina, es una sal de tiazolio.

Su pirofosfato es una coenzima que ha sido aislada en forma cristalina a partir de cascarilla de arroz

y de levadura y que está involucrada en la descarboxilación del ácido pirúvico a acetaldehído. La

tiamina puede convertirse en pirofosfato por calentamiento con acido ortofosfórico y pirofosfato de

sodio. La deficiencia de tiamina en el hombre produce beriberi y polineuritis.

El método clave de degradación que condujo rápidamente a la estructura de la vitamina se efectuó

con sulfito de sodio. Los productos fueron una pirimidina y un tiazol que por oxidación con ácido

nítrico produjo el ácido 4-metil-tiazol-5-carboxilico ya conocido; éste ácido también se puede obtener

por oxidación directa de la tiamina con ácido nítrico.

El pirofosfato de tiamina es una coenzima que está involucrada en forma importante en el

metabolismo de los carbohidratos. El tiocromo, pigmento fuerte fluorescente, puede obtenerse de la

tiamnina por oxidación con ferrocianuro de potasio alcalino y también se encuentra junto con la

tiamina en la levadura.

El sulfatiazol es un agente antimicrobiano muy útil. La luciferina es el compuesto luminiscente de la

luciérnaga americana, que ha sido sintetizado y puede ser formado en vivo a partir de benzoquinona

y cisterna. La reacción de luminiscencia se efectúa con formación del anhídrido mixto debido a una

reacción con trifosfato de adenosina. [2]

6

REACCIÓN Y ESTEQUIOMETRÍA

7

8

PROPIEDADES FÍSICAS DE LOS REACTIVOS Y PRODUCTOS [3], [4]

Nombre y molécula Formula Estado de

agregación

Masa

molar P.f. P.e. Solubilidad Toxicidad

Acetato de etilo

C4H8O2 Líquido

incoloro 88.1 77°C Agua

La sustancia

irrita los ojos, la

piel y el tracto

respiratorio

Acetilacetona

C5H8O2 Líquido

incoloro 100.13 140°C

Agua, 1g/100

ml

Irritaciones en el

tracto

respiratorio.

Carbonato de sodio

NNa2CO3

Sólido

color

blanco

105.98 854ºc

10.9g por

cada100ml

de agua.

Causa irritación

de mucosas, en

la boca,

garganta,

esófago y

estomago.

Clorhidrato de hidroxilamina

(NH3OH)Cl Cristales

blancos 69.49 151°C

1000 g/l en

agua a 20°C

Irrita los ojos y la

piel

Cloruro férrico

Fecl3

Líquido

Marrón

oscuro

162,20 315 °C Agua

Aguda, irritación

en tracto

respiratorio.

Diclorometano

CH2Cl2 Líquido

incoloro 84.9 40°C

Agua, 1g/100

ml a 20°C

Es irritante para

los ojos, piel y

las membranas

mucosas. En

exposiciones

agudas puede

causar efectos

narcóticos.

3,3,5-dimetilisoxasol

C5H7NO

Líquido

aceitoso

color

marrón

92.05 141 -

143 °C

Agua,

50.9 g/l

(20 °C)

9

Etanol

C2H5OH Líquido

incoloro 46.1 79°C

Miscible en

agua

La sustancia

irrita los ojos. La

inhalación de

altas

concentraciones

puede originar

irritación de los

ojos y del tracto

respiratorio.

H hidroxido de sodio

Naoh

Sólido

blanco

cristalino

40.0 318°C

Agua,

alcoholes,

glicerol.

Sensación de

quemazón, tos,

dificultad

respiratoria,

jadeo, dolor de

garganta;

Quemaduras

cutáneas graves,

dolor; visión

borrosa,

quemaduras

profundas

graves.

Sulfato de sodio

Na2SO4

Sustancia

incolora

cristalina

142.1 888°C

Solubilidad

en agua muy

elevada

Dolor

abdominal,

diarrea, náuseas,

vómitos.

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PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL

Se pesan 0.71 g de clorhidrato de hidroxilamina, se le agregan 5 mL de agua y 5 mL acetilacetona;

se calientan y se ponen a reflujo durante 45 minutos, se realiza prueba del FeCl3 (al 3%) a la mezcla

de reacción. Se agregan 25 mL de agua (en hielo) y se hace extracción (x3) de la mezcla de

reacción con 25, 10 y 5 ml de acetato de etilo, respectivamente (40 ml en total). Secar con sulfato de

sodio anhidro, y se realiza filtración rápida. Procede la destilación hasta obtener un líquido aceitoso

de color café-amarillento.

11

OBSERVACIONES SOBRE EL DESARROLLO EXPERIMENTAL

El procedimiento experimental que llevamos a cabo fue favorecido debido a la rapidez con que se

efectuó la reacción (45 min), pues la prueba del cloruro férrico resultó negativa y no fue necesario

continuar con el reflujo.

Para conocer el resultado positivo en esta prueba, se realizó la misma al producto final del desarrollo

experimental en la siguiente sesión en el laboratorio; fue posible ver el color rojo oscuro.

RESULTADOS

Peso del vial: 5.90 g 6.37-5.90= 0.47 g obtenido

Peso con muestra: 6.37g

Rendimiento:

0.97g-----------------100%

0.47g---------------- x

x = 48.45%

Cromatografía

ANÁLISIS DE RESULTADOS

A pesar de haber obtenido un rendimiento relativamente bajo, pudimos observar en la cromatografía

que la reacción se llevó a cabo de manera adecuada, y que no quedaron remanentes de materia

prima en nuestro producto final.

Rf = 0.62

3,5-dimetilisoxazol acetilacetona

Rf = 0.57

12

BIBLIOGRAFÍA

1. T. L. Gilchrist, “Química Heterocíclic”, 2da ed.Addison-Wesley Iberoamericana , Pág 313-316.

2. Paquette Leo A; “Fundamentos de química heterocíclica”, Limusa; México (2004), pág 189-

196

3. The Merck Index

4. Sci Finder Scholar