6._antibioticos1[3]

5/16/2018 6._ANTIBIOTICOS1[3] - slidepdf.com

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ANTIBIÓTICOS



AISLAMIENTO Y CARACTERIZACION

De los productos microbianos fabricados comercialmente,probablemente lo más importantes son los antibióticos.

Los antibióticos son sustancia químicas producidas pormicroorganismos, que matan o inhiben el crecimiento de otros

microorganismos.El desarrollo de los antibióticos como agentes para el tratamiento deenfermedades infecciosas, probablemente ha tenido más impacto enla práctica médica que ningún otro avance por separado.

Los antibióticos son productos del metabolismo secundario.

Aunque su rendimiento es relativamente bajo en la mayoría de lasfermentaciones industriales, debido a su elevada actividadterapéutica y consecuentemente a su alto valor económico, puedenproducirse comercialmente por fermentación microbiana.



AISLAMIENTO Y CARACTERIZACION

Muchos antibióticos pueden sintetizarse químicamente, pero debido ala complejidad química de los antibióticos y al gran gasto económicoque supone su síntesis, raramente, si es que en algunos casos esposible, la síntesis química puede competir con la fermentaciónmicrobiana.

Los antibióticos comercialmente útiles están producidosprimordialmente por hongos filamentosos y por bacterias del grupode los actinomicetos.

Existen un cierto número de antibióticos químicamente relacionadaosy por ello se conocen como familias de antibióticos. Por tanto, losantibióticos pueden clasificarse de acuerdo con su estructura química.Ver Figura 1. Clasificación de los antibióticos de acuerdo con suestructura química. Se da un ejemplo representativo de cada grupo.



CLASIFICACION DE ANTIBIOTICOS DE ACUERDO A SU ESTRUCTURA QUIMICA

ANTIBIOTICOS EJEMPLO DE CADA UNO 1 .Antibióticos que contienen carbohidratos:

• Azúcares puros Nojirimicina

• Aminoglúcosidos Estreptomicina

• Ortosomicinas Evernimocina

• N-Glucósidos Estreptotricina

• C- Glucósidos Vancomicina

• Glucolípidos Monomicina

2. .Lactonas macrocíclicas• Antibióticos macrólidos Eritromicina

• Antibióticos poliénicos Candidicidina

• Ansamicinas Rifamicina

• Macrotetrólidos Tetranactina




ANTIBIOTICOS EJEMPLO DE CADA UNO 3. Quinonas y antibióticos relacionados

• Tetraciclinas Tetracicilina

• Antraciclinas Adriamicina

• Naftoquinonas Actinorhodina

• Benzoquinonas Mitomicina

4. Antibióticos, aminoácidos y péptidos• Derivados de aminoácidos Cicloserina

• Antibióticos beta-lactámicos Penicilina• Antibióticos peptídicos Bacitracina

• Cromopéptidos Actinomicinas

• Depsipéptidos Valinomicinas

• Péptidos formadores de quelatos Bleomicinas




ANTIBIOTICOS EJEMPLO DE CADA UNO

5. Antibióticos heterocíclicos que contienen nitrógeno• Antibióticos nucleósidos Polioxinas

6.Antibióticos heterocíclicos que contienen oxígeno• Antibióticos poliéter Monensina

7. .Derivados alicíclicos• Derivados cicloalcanos Cicloheximida• Antibióticos esteroides Acido fusídico




ANTIBIOTICOS EJEMPLO DE CADA UNO

8. Antibióticos aromáticos• Derivados del benceno Cloranfenicol

• Antibióticos aromáticos condensados Griseofulvina

• Eter aromático Novobiocina

9. Antibióticos alifáticos• Compuestos que contienen fósforo Fosfomicinas

http://images.google.com.pe/imgres?imgurl=http://www.med.univ-angers.fr/GEIHP/Images/Penicillium.jpg&imgrefurl=http://www.med.univ-angers.fr/GEIHP/English/Gallery.html&h=960&w=1280&sz=131&hl=es&start=14&um=1&tbnid=iLFb9-J8npisoM:&tbnh=113&tbnw=150&prev=/images%3Fq%3DPENICILLIUM%26svnum%3D10%26um%3D1%26hl%3Des



BUSQUEDA DE NUEVOS

ANTIBIOTICOSLos microorganismos que se han examinado para ver sucapacidad de producir antibióticos son miembros de unos pocosgéneros como: Streptomyces, Penicillium y Bacillus. Muchos

investigadores creen que se descubrirá un gran número de nuevosantibióticos, si se examinan otros grupos de microorganismos.

Las técnicas de ingeniería genética permitirán la construcciónartificial de nuevos antibióticos y que los modelos por ordenador

llegarán a reemplazar a los métodos tradicionales de rastreo“Screening” en busca de nuevos fármacos.

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http://images.google.com.pe/imgres?imgurl=http://www.techmicrobio.net/systematique/GramPositif/Autres_actinomycetales/imagesActinomycetales/StreptomycesMEBspores.gif&imgrefurl=http://www.techmicrobio.net/systematique/GramPositif/Autres_actinomycetales/Autres_actinomycetales.html&h=394&w=311&sz=110&hl=es&start=6&um=1&tbnid=PEyhoqMoL40SSM:&tbnh=124&tbnw=98&prev=/images%3Fq%3DSTREPTOMYCES%26svnum%3D10%26um%3D1%26hl%3Des%26sa%3DN

http://en.wikipedia.org/wiki/Image:Streptomyces_sp_01.png



Algunos Antibióticos Producidos

ComercialmenteANTIBIOTICO MICROORGANISMO TIPO ESPECTRO D

PRODUCTOR MICROORGANISMO ACCION

Bacitracina Bacilus licheniformis Bacteria esporulada Bacteria Gram(+)

Cefalosporina Cephalosporium sp. Hongo Amplio espectro Cloranfenicol Síntesis química (antes Amplio espectro

era producida por

Streptomyces venezuelae)

ClorotetraciclinaStreptomyces auereofaciens Actinomiceto Amplio espectro

Cicloheximida Streptomyces griseus Actinomiceto Levadura patógen Cicloserina Streptomyces orchidaceus Actinomiceto

Eritromicina Streptomyces erythreus Actinomiceto Bacteria Gram(+)

Estreptomicina Streptomyces griseus Actinomiceto Bacteria Gram(-)

Mycobacterium

Fumigilina Aspergillus fumigatus Hongo AmebasGriseofulvina Penicillium griseofulvin Hongo Hongos



Algunos Antibióticos Producidos

ComercialmenteANTIBIOTICO MICROORGANISMO TIPO ESPECTRO D

PRODUCTOR MICROORGANISMO ACCION

Bacitracina Bacilus licheniformis Bacteria esporulada Bacteria Gram(+)

Cefalosporina Cephalosporium sp. Hongo Amplio espectro Kanamicina Streptomyces kanamycetis Actinomiceto Bacterias Gram(+

Lincomicina Streptomyces lincolnensis Actinomiceto

Neomicina Streptomyces fradiae Actinomiceto Amplio espectro

Nistatina Streptomyces noursei Actinomiceto Hongos

Novobiocina Streptomyces niveus Actinomiceto Bacterias Gram(+ Oleondromicina Streptomyces antibioticus Actinomiceto Estafilococos

Oxitetraciclina Streptomyces rimosus Actinomiceto Amplio espectro

Penicilina Penicillium chrysogenum Hongo Bacterias Gram(+

Polimixina B Bacillus polymyxa Bacteria esporulada Bacterias Gram(-)

Tetraciclina Streptomyces rimosus Actinomiceto Amplio espectro



METODO POR ORDENADOR

Se utiliza este método para el diseño de un medicamento.

Se utiliza un ordenador para estudiar los modelos de interacciónentre la diana de un medicamento (por ejemplo: una proteína

específica) y una versión modificada de un fármaco conocido. Elordenador puede utilizarse por tanto para escrudar varios fármacoshipotéticos, y de hecho, predecir su eficacia.

Los compuestos identificados por este camino puede sintetizarseluego mediante modificaciones químicas o biológicas de los

compuestos existentes y ensayarse para comprobar su efectividadclínica.



METODO DEL RASTREO

Es el principal método por el que fueron descubiertos en el pasadolos nuevos antibióticos.

En este método se empieza por reunir un gran número de cultivosaxénicos (puros) de aislamientos de microorganismos posiblesproductores de antibióticos y luego estos aislamientos se prueban

para ver si producen antibiótico, observando si producen algúnmaterial difusible que sea inhibidor del crecimiento de las bacteriasusadas como control.

Las bacterias control se seleccionan entre una gran variedad detipos bacterianos, pero eligiendo que sean representativas de

patógenos bacterianos o relacionadas con ellos. El procedimiento clásico para ensayar nuevos aislamientos

microbianos es el de siembra en placa, por estría cruzada, utilizadopor primera vez por Fleming.



METODO DEL RASTREO

Los aislamientos que presenten evidencia de producción deantibiótico se estudian posteriormente para determinar si losantibióticos que producen son nuevos.

Cuando se descubre un productor de un antibiótico nuevo, seproduce el antibiótico en cantidad suficiente para realizar su

análisis estructural y luego se ensaya para determinar su toxicidady su actividad terapéutica en animales infectados..

Aislamiento y selección de

productores de antibióticos

Método para probar el espectro

de actividad antibiótica



ETAPAS HACIA LA PRODUCCION COMERCIAL

Un antibiótico primero debe ser producido con éxito enfermentadores industriales a gran escala.

Luego debe desarrollarse métodos de purificación eficientes. Debidoa que la cantidad de antibiótico presente en el líquido de

fermentación son relativamente pequeñas, se precisan métodos deextracción y purificación del antibiótico muy elaborados.

Si el antibiótico es soluble en un solvente orgánico que sea misciblecon el agua, puede ser relativamente fácil purificar el antibiótico,extrayéndolo en un pequeño volumen del solvente, concentrando de

este modo el antibiótico. Si el antibiótico no es soluble en un solvente, entonces debe retirarse

del medio por adsorción, por intercambio iónico o por precipitaciónquímica.




La meta es obtener un producto cristalino de elevada pureza, aunquealgunos antibióticos no cristalizan fácilmente y son difíciles depurificar.

Un problema relacionado es que con frecuencia los cultivos

producen otros productos finales, incluidos otros antibióticos, y esesencial acabar este proceso con un producto que sea un únicocompuesto químico.

Se puede pedir al químico que realiza la purificación que desarrollemétodos para eliminar los productos colaterales indeseables, pero en

algunos casos puede ser necesario que el microbiólogo busque cepasque no produzcan estos compuestos químicos no deseados.

Las cepas recién aisladas de la naturaleza, raramente producen elantibiótico deseado a una concentración que permita iniciarinmediatamente la producción comercial.

La meta principal es aislar nuevas Cepas De Alto Rendimiento.

Ó Ó



PURIFICACIÓN DE UN ANTIBIÓTICO Proceso Completo De Extracción Y Purificación

A. Proceso completo de extracción y purificación.

B. Instalación para la extracción, mediante un solvente, del antibiótico que estáen el caldo de cultivo.




LAS TÉCNICAS DE INGENIERÍA GENÉTICA PERMITENBUSCAR CEPAS DE ALTO RENDIMIENTO.

La técnica de ampliación de genes, permite situar copias adicionales

de un gen dentro de una célula, mediante un vector como unplásmido.

Las alteraciones en los procesos reguladores, también permitenincrementar los rendimientos.

Una dificultad del uso de procedimientos genéticos para aumentar el

rendimiento de antibiótico es que las vías biosintéticas para lasíntesis de la mayoría de los antibióticos implican gran número depasos con muchos genes, y no está claro qué genes habría que alteraren número, para así aumentar los rendimientos.



PRODUCCION INDUSTRIAL

Después que un antibiótico ha sido

caracterizado estructuralmente Ha resultado con efectividad médica

en los ensayos sobre animales deexperimentación

Resulta suficientemente no tóxico, y

finalmente ha pasado los ensayosclínicos (puede durar varios años)

Está listo para ser producidocomercialmente y lanzado almercado.

Para antibióticos como la penicilina, tetraciclina y la estreptomicina, estacarrera de vallas se superó hace mucho tiempo, actualmente, sontoneladas de estos antibióticos las que se producen para uso médico yveterinario.



PENICILINAS



ANTIBIOTICOS --LACTAMICOS La penicilina y sus parientes

La estructura básica de las penicilinas es el ácido 6-aminopenicilánico(6-APA) que consta de un anillo de tiazolidina condensado con unanillo -lactámico. El 6-APA lleva en la posición 6, una cadena lateralque es variable.

Residuo acilo

Anillo ß-actámico Anillo de tiazolidona

Acido 6-aminopenicilánico



Sïntesis delPeptiglucano

NAG

FOSFOENOLPIRUVICO

ANAM

AMINOACIDO

ANAM-TRIPEPTIDOS

D-ALANINA D-ALANINA

ANAM-PENTAPEPTIDOS

NAG

NAG-ANAM-PENTAPETIDOS/FOSFOLIPIDO

PARED CELULAR

BETALACTAMICOS

ENLACES CRUZADOS DE LAS CADENAS DE PEPTIDOGLUCANO

NAG: N-Acetil-Glucosamina ANAM: Acido N-AcetilMuramico ALA: Alanina



Síntesis del Peptiglucano



Mecanismo de acción

Provocar la pérdida de un inhibidor de enzimas endógenas quehidrolizan mureína (autolisinas), y que normalmente participanen el recambio de la pared celular y en la separación de lasbacterias después de la división celular. La falta del inhibidor

de las autolisinas provoca un metabolismo desequilibrado quelleva a la lisis bacteriana.



Mecanismo de acción

El efecto lítico de los -lactámicos se debea dos factores:

Al contener las bacterias una pared celulardefectuosa y poca rígida elmicroorganismo estalla por la entrada deagua que se produce como consecuencia dela alta presión osmótica.



Clasificación de las penicilinas

de acuerdo a su espectro de actividad antimicrobiana



ESTRUCTURA DE ALGUNAS

PENICILINAS IMPORTANTESDESIGNACION RESIDUO N-ACILO

1. PENICILINA NATURAL

• A. Benzilpenicilina Penicilina GAcido lábil

Actividad frente a Gram positiva

Sensible a beta-lactamasas

B. 2-PENTAPENCILINA CH3- CH2 - CH = CH - CH2 - CO

(PENICILINA F)

- CH2 - CO -



ESTRUCTURA DE ALGUNAS PENICILINAS IMPORTANTES

DESIGNACION RESIDUO N-ACILO

C. N-AMILPENCILINA CH3- (CH2)4 - CO -(PENICLINA DIHIDRO F)

D. N-HEPTILPENICILINA CH3- (CH2)6 - CO -(PENICILINA K)

E. P-HIDROXIBENCILPENICILINA

(PENICILINA X)- CH2 - CO



ESTRUCTURA DE ALGUNAS

PENICILINAS IMPORTANTESDESIGNACION RESIDUO N-ACILO

2. PENICILINAS BIOSINTETICAS

A. Bencilpencilina (Penicilina G)• Acido lábil

• Sensible a la beta-lactamasa

• Baja actividad contra bacterias

Gramnegativas

- CH2 - COOHAc. fenilacético





2. PENICILINAS BIOSINTETICAS

• B. Fenoximetilpenicilina Penicilina VResistente a los ácidos

Las demás propiedades

como la penicilina G

relativamente inactivofrente a gonococos y

Haemophilus

• C.Alimercaptometilpenicilina H2C=CH-CH2-S-CH2-COOH

(Penicilina O) Acido alimercaptoacético

- O - CH2 - COOHAc. fenoxiacético



BENCILPENICILINAS, SUS FORMASPARENTERALES DE ACCION PROLONGADA Y SUS

FORMAS ABSORBIBLES ORALMENTE

Penicilina G (Benzilpenicilina)

Penicilina V (fenoximetilpenicilina

300000U IM 0.9 ug/ml

500 mg VO 3 ug/ml





3. PENICILINA SEMISINTETICAS

A. Propicilina• Estable en ácidos

• Sensible a la beta-lactamasa

B. Metilcilina

• Acido estable

• Resistente a beta-lactamasas

-O-CH-CO-

H2C-CH2

OCH3

CO

OCH3




DESIGNACION RESIDUO N-ACILO3. PENICILINA SEMISINTETICAS

C. Oxacilina• Acido estable• Resistente a beta-lactamasas

D. Ampicilina• Espectro de actividad ampliado

• Especialmente frente a bacteriasGramnegativas

• Acido estable• Sensible a beta-lactamasas CH-CO-

NH2





3. PENICILINA SEMISINTETICAS

E. Carbenicilina• Espectro de actividad ampliado

• Especialmente frente a Pseudomona

aeuriginosa.

• Acido estable pero ineficaz por vía oral.

• Sensible a beta-lactamasas

CH-CO-

COOH



PENICILINAS RESISTENTES A LASPENICILINASAS

Meticilina

Nafcicilina

2g IM 20 ug/ml

Isoxazolilpenicilinas: Oxacilina

Dicloxacilina

Cloxacilina

Floxacilina

500 mg IM 15 ug/ml

1 g VO 5 - 10 ug/ml



3. PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO(AMINOPENICILINAS) ABSORBIBLES ORALMENTE

SEMEJANTE A LA PENICILINA

Ampicilina

500 mg VO 3 ug/ml

Amoxicilina

250 mg VO 4 ug/ml



4. PENICILINAS ANTIPSEUDOMONICAS

Carboxipenicilinas: Carbenicilina 1g VE 100 ug/ml

Ticarcilina 4g VE 300 ug/ml

Caxfecilina

Carindamicina Sulbenicilina.

Acil Ureido Penicilinas

• Piperacilina• Azlocillina

• Mezlocillina.



5. PENICILINAS COMBINADAS CONINHIBIDORES -LACTAMICOS.

Ticarcilina + Acido Clavulánico (Timentin).

Piperacillina + Tazobactam (Zozyn)

Amoxicilina + Acido Clavulánico

Ampicilina + Sulbactam



6. PENICILINAS RESISTENTES A -LACTAMASAS (DE ENTEROBACTERIAS)

ForamidocilinaEs una 6-foraimodopenicilina

TemocilinaEs derivado de la ticarcilina

RESISTENCIA A LOS ANTIBIOTICOS BETA



RESISTENCIA A LOS ANTIBIOTICOS BETA-LACTAMICOS

DESTRUCCION ENZIMATICALas enzimas betalactamasas destruyen el anillo betalactámico deforma que el antibiótico no puede unirse a las PBP e interferir con lasíntesis de la pared celular.Resistencia estafilococica a penicilina.Resistencia de Enterobacteriaceae y P. aeruriginosa a varias

penicilinas, cefalosporinas y aztreonam.




BLANCO ALTERADO

Cambios mutacionales en las PBP originales o adquisición dediferentes PBP que no se unen a betalactámicos con afinidad suficiente

como para inhibir la síntesis de la pared celular.

Resistencia estafilococica a meticilina

y otros betalactámicos disponibles.

Resistencia de Streptococcus pneumoniae

y S. Viridans a penicilina y cefalosporinas.




CAPTACION DISMINUIDA

Cambios en el número o las características de los canales de porinas (através de los que los betalactámicos atraviesan la membrana externa

para alcanzar la PBP de las bacterias gramnegativas) de forma que lacaptación de betalactámicos disminuye en grado sustancial. Resistenciade P. aeruginosa al imipinem.



MICROORGANISMOS GRAMPOSITIVOS

RESISTENCIA MEDIADA POR LA PRODUCCIÓN DEBETALACTAMASAS Y

LA ALTERACIÓN DE LOS BLANCOS DE PBP.



MICROORGANISMOS GRAMNEGATIVOS

RESISTENCIA MEDIADA POR LA DISMINUCIÓN DE LACAPTACIÓN A TRAVES DE LAS PORINAS.

POR LA PRODUCCIÓN DE BETALACTAMASAS

ALTERACIÓN DE LOS BLANCOS



REACCIONES ADVERSAS DE LA PENICILINA

Reacción de hipersensibilidad o alérgicas

Trastornos gastrointestinales

Aumento reversible de transaminasas

Trastornos hematológicos

Hipopotasemia:

Nefritis Intersticial

Encefalopatía

ESTRUCTURAS BÁSICAS DE LOS ANTIBIÓTICOS



ESTRUCTURAS BÁSICAS DE LOS ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÁMICOS QUE SE ENCUENTRAN DE

FORMA NATURAL Y PRINCIPALES ORGANISMOSQUE LOS PRODUCEN.

ESTRUCTURA ANTIBIÓTICOS ESPECIE PRODUCTORA

BASICA

Penema Pencilinas Penicillium chrysogenum

Aspergillus nidulansCephalosporium acremonium

Streptomyces clavuligerus



ANTIBIOTICOS --LACTAMICOS

Si la fermentación de la penicilina se realiza sin la adición deprecursores de la cadena lateral, se producen las PENICILINAS

NATURALES tales como la bencil penicilina (Penicilina G).

La fermentación puede estar mejor controlada si se añade al caldo de un precursor de la cadena lateral, de manera que así sólo se produzca lapenicilina deseada. El producto formado bajo estas condiciones seconoce como una PENCILINA BIOSINTENTICA.



ANTIBIOTICOS --LACTAMICOS

Para producir penicilinas más útiles, con actividad frente a bacteriasGram negativas, suele utilizarse una fermentación combinada con unprocedimiento químico, lo cual conduce a la producción de

PENICILINAS SEMISINTETICAS.

La benzil penicilina producida microbiológicamente se rompe, bien

químicamente o enzimáticamente, para tener ácido 6-APA y éste últimomodificado por la adición de una cadena lateral.

Las penicilinas semisintéticas poseen muchas ventajas clínicasimportantes en cuanto a su espectro de actividad, por ejemplo: laampicilina, puede tomarse por vía oral y por tanto no requiere una

inyección. Por estas razones, las penicilinas semisintéticas constituyenhoy el grueso del mercado de la penicilina.



PRODUCCION INDUSTRIAL DE PENICILINAS

La fermentación normal conduce a las pencilinas naturales, Si

durante la fermentación se añaden precursores específicos,



METODOS PARA LA PRODUCCION DE PENICILINA

METODO DE SUPERFICIE

METODO DE FERMENTACION

SUMERGIDA

FASES DE FABRICACION

• Fermentación

• Separación del micelio del caldo fermentado y extracción de la penicilinapor medio de disolventes.

• Purificación con disolventes y formación de la sal sodica de la penicilina.

• Ensayos de control, almacenamiento y venta.



MÉTODOS DE PRODUCCIÓN PARAANTIBIÓTICOS -LACTÁMICOS

• La penicilina G se produce utilizando un proceso defermentación sumergida en fermentadores de 40,000 a 200,000litros.

• La producción de penicilina es un proceso altamente aeróbico yes necesaria una eficiente aireación.

• La penicilina es un metabolito secundario típico.

• Durante la fase de crecimiento (trofase) se produce muy pocapenicilina, pero una vez que casi se ha agotado la fuente de

carbono (idiofase), empieza la fase de producción de penicilina.Alimentándola con varios componentes del medio de cultivo, lafase de producción puede alargarse durante varios días.



LA FORMACIÓN DE PENCILINA POR EL HONGO PENICILLIUM CHRYSOGENUM

Se muestra la separación entre la fase de crecimiento (trofase) y lafase de producción (idiofase). La mayoría del producto se producedespués de que el crecimiento ha entrado en la fase estacionaria.

Concentración de Azúcar

o de Penicilina, o número

de células

MÉTODOS DE PRODUCCIÓN PARA




• La penicilina, producida por el Penicillium chrysogenum, unhongo que puede cultivarse en fermentadores con agitación,constituye un ejemplo magnífico de fermentaciones en la que seaplica el ajuste cuidadoso de la composición del medio para lograrproducciones máximas.

• La producción rápida de células, que puede ocurrir cuando seutilizan niveles elevados de glucosa como fuente de carbono, noconduce a las producciones máximas de antibiótico.

• El aporte del disacárido lactosa, lentamente hidrolizado, junto conuna disponibilidad de nitrógeno limitada, estimulan una mayoracumulación de penicilina una vez que el crecimiento se hadetenido. El mismo resultado puede lograrse utilizando unalimentación continua pero lenta de glucosa.

MÉTODOS DE PRODUCCIÓN PARA




• Si se necesita una penicilina concreta, se añade al medio elprecursor específico. Por ejemplo, el ácido fenilacético se añadepara potenciar al máximo la producción de bencilpenicilina, quetiene una cadena lateral bencilo. Este proceso direccional se utilizapara lograr una producción máxima de los compuestos deseados.

• El pH del medio se mantiene alrededor de la neutralidad mediante

la adición de álcalis, que aseguran la estabilidad máxima de lapenicilina recién sintetizada.

• Después de 6 0 7 días la incubación se ha completado.• El caldo se separa del micelio fúngico• Luego el caldo filtrado se extrae el antibiótico con acetato de amilo

o de butilo.• Se procesa mediante adsorción, precipitación y cristalización para

producir penicilina altamente purificada.• Uno de los componentes principales del medio de producción de

penicilina es el “licor de maceración del maiz”(contienen lafuente de nitrógeno así como factores de crecimiento). La fuentede carbono es generalmente la lactosa.

CIN TICA DE LA FERMENTACI N



DE LA PENICILINACON PENICILLIUM CHRYSOGENUM

Biomasa (g/l)

carbohidratos,sales de amonio,

penicilina

(g/l x 10)

Observese que laproducción depenicilina tiene lugarcuando las célulasestán entrando en la

fase estacionaria y lamayor parte delcarbono y delnitrógeno se hanagotado. Reponer

nutrientes hace quese mantenga alta laproducción depenicilina.



EL ACIDO CLAVULANICO

• El ácido clavulánico es de especial intéres porque aunque por sí mismo no es muy activo como antibiótico, inhibe la actividad de las-lactamasas.

• Estas enzimas son producidas por ciertas bacterias y funcionandestruyendo los antibióticos -lactámicos, haciéndolos infectivos

para el tratamiento de las enfermedades.• Por ello, cuando se usa en combinación con penicilinas y

cefalosporinas sensibles a las -lactamasas, el ácido clavulánico haceque aumente notablemente la actividad de estos antibióticos.

http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.aerotechpk.com/images/Glossary/acremonium.jpg&imgrefurl=http://www.aerotechpk.com/Resources/MicrobialGlossary.aspx%3Fs%3Da%26e%3Dd%26t%3DB95B6E73-2AEA-4616-A1AF-18601325FB56&h=200&w=200&sz=12&hl=es&start=10&um=1&tbnid=2xQtYeTgq0-62M:&tbnh=104&tbnw=104&prev=/images%3Fq%3DCephalosporium%2Bacremonium%26svnum%3D10%26um%3D1%26hl%3Des%26sa%3DN



CEFALOSPORINAS

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LAS CEFALOSPORINAS

• Son antibióticos -lactámicos que se contienen una dihidrotizina enlugar de un sistema de anillo de tiazolidona. Las cefalosporinas sedescubrieron por primera vez como productos del hongoCephalosporium acremonium, pero otros muchos hongos producentambién antibióticos con este sistema de anillo. Además se produceun gran número de cefalosporinas semisintéticas.

• Las cefalosporinas son valiosas clínicamente, no sólo a causa de subaja toxicidad, sino también porque son antibióticos de amplioespectro.

• El intenso rastreo en busca de nuevos antibióticos -lactámicos ha

conducido al desarrollo de compuestos cuyas estructuras sondiferentes tanto de las penicilinas como de las cefalosporinas. Dentrode esta categoría están la nocardicina, el ácido clavulánico y latienamicina.

Estructuras básicas de los antibióticos beta-lactámicos que



Estructuras básicas de los antibióticos beta-lactámicos que se encuentran de forma natural y principales

organismos que los producen.

ESTRUCTURA ANTIBIOTICOS ESPECIESBASICA PRODUCTORAS

1. CEFEMA Cefalosporinas Cephalosporium acremonium

Nocardia lactamduransStreptomyces clavuligerus




Estructuras básicas de los antibióticos beta-lactámicos que se encuentran de forma natural y principales



2. CLAVAMA Ac. clavulanicos Streptomyces clavuligerus




Estructuras básicas de los antibióticos beta lactámicos que se encuentran de forma natural y principales



3. CARBAPEMADA Tienamicinas Streptomyces clavuligerus

Ac. olivanicos Streptomyces olivaceusEpitenamicinas Streptomyces clavuligerus







4. MONOLACTAMA Nocardicinas Nocardia uniformis

subsp. Tsuyamanesis







4. MONOLACTAMA Monobactamas Gluconbobacter sp.

Chromobacterium violaceum

Agrobacterium radiobacter

Pseudomonas acidophila

Pseudomona mesoacidophila

Flexibacter sp.

Acetobacter sp.



AMINOGLUCOSIDOS



ESTRUCTURA QUIMICA Y

PROPIEDADES GENERALES Química Están formados por una base nitrogenada unida a aminoazúcares. Destacan: Esreptomicina. Neomicina.

Gentamicina. Tobramicina. Amikamicina.

Propiedades generales comunes Tienen carácter básico.

Tienen efecto bactericida. Necesidad de la presencia de O2 en el medio para entrar en la célula. Farmacocinéticas: no se aborben intestinalmente (admin. por vía parenteral).

Se eliminan por filtración glomerular. Riesgo de Nefrotoxicidad (Gentam.) y Ototoxicidad (Estrept.).

http://es.wikipedia.org/wiki/Base_%28qu%C3%ADmica%29

http://es.wikipedia.org/wiki/Base_%28qu%C3%ADmica%29



PRODUCCION DE AMINOGLUCOSIDOS

La estreptomicina es un metabolito secundario producido porStreptomyces griseus, para el que los cambios en las condicionesambientales y en la disponibilidad del sustrato también influyen enla acumulación del producto final.

En ese proceso se utiliza un medio basado en semillas de soja conglucosa como fuente de carbono. Por lo tanto, la fuente denitrógeno se encuentra en forma combinada (harina de soja), loque limita el crecimiento.

Los niveles de antibiótico en el cultivo comienzan a aumentar trasel crecimiento en condiciones de limitación controlada denitrógeno.

PRODUCCIÓN DE ESTREPTOMICINA



PRODUCCIÓN DE ESTREPTOMICINA POR STREPTOMYCES GRISEUS.

• La producción de estreptomicina por la bacteria Streptomycesgriseus es un proceso extremadamente complejo. Sin embargo,una de las más interesantes características de al síntesis deestreptomicina es su regulación.

• Las tres partes de la molécula de la estreptomicina se sintetizanpor vías bioquímicas separadas y las subunidades se juntan alfinal.

• El intermediario final de la vía, la estreptomicina P, esbiológicamente inactiva pero se vuelve activa después de laeliminación del fosfato.

BIOSÍNTESIS DE LA ESTREPTOMICINA



Las tres vías que conducen a los

precursores de la estreptomicina:

•Estreptidina,

•Estreptosa y

• N-metilglucosamina

BIOSÍNTESIS DE



ESTREPTOMICINA

Las tres vías queconducen a losprecursores de la

estreptomicina:Estreptidina,Estreptosa y

N-metilglucosamina.



BIOSÍNTESIS DE ESTREPTOMICINA

La estreptomicina se sintetiza como un típico metabolito secundario.Un aspecto de la regulación implica la producción de un inductorllamado Factor A. El factor A no está químicamente relacionado conla estreptomicina, sino que está implicado en el metabolismo de los

hidratos de carbono.

Estructura del Factor A

de Streptomyces griseus

Las enzimas clave de la síntesis de estreptomicina no se sintetizanhasta que hay una cierta concentración del Factor A, lo que explicacómo podría funcionar esta sustancia como desencadenante del

metabolismo secundario.



BIOSÍNTESIS DE ESTREPTOMICINA

Durante la fase de crecimiento, el Factor A es excretado ygradualmente se va acumulando en el medio. Sin embargo, hastaque la concentración del Factor A no alcanza un valor crítico, no seinduce la síntesis de las enzimas clave de la biosíntesis de la

estreptomicina. El factor A no es en sí mismo un precursor de la 447

estreptomicina, como muestra su estructura y el hecho de que laAdición de muy pequeñas cantidades de Factor A puro, 1 ug, acultivos de un mutante Factor A negativo, puede conducir a la

producción de más de 1g de estreptomicina. Aunque otros procesosreguladores son importantes en la biosíntesis de la estreptomicina, elFactor A es un importante rasgo característico del control.



MECANISMO

DE ACCION

Inhiben la síntesis proteica actuando sobre la unidad 30s delos ribosomas. A pesar de actuar sobre la síntesis proteica,por lo que se tendería a clasificar como bacteriostáticos, suefecto es tan potente y de forma irreversible en la

subunidad 30S, que son considerados como bactericidas.



RESISTENCIA

Producción de enzimas inactivantes, enplásmidos. 13 enzimas. Ej.:

fosfotransferasas, acetilasas y adenilasas. Disminución de la entrada del antibiótico.

Alteración de las proteínas ribosómicas

diana.



ESPECTRO ANTIBACTERIANO E

INDICACIONES Espectro Antibacteriano Bacilos Gram- aerobios. Sinergismo con penicilinas. Ej.: ampicilina + gentamicina. Estreptomicina Vs. Mycobacterium tuberculosis.

Indicaciones Sepsis de origen desconocido, urinario (Gentamicina), biliar o

intestinal. Fiebre en pacientes neutropénicos (Pseudomonas). Infecciones por Pseudomona aeruginosa (Tobramicina). Infecciones severas donde ya han fracasado otros antibióticos.

(Amikacina).



Efectos Adversos

Nefrotoxicidad: elevación de la creatinina yla urea. Es reversible. Conveniente controlar

la dosis del medicamente. El másnefrotóxico: Gentamicina.

Ototoxicidad: alteran neuronas sensitivas de

las ramas coclear y/o vestibular del VIII parcraneal. Generalmente reversible. El másototóxico: Estreptomicina.



TETRACICLINAS



Tetraciclinas Clorotetraciclina Demeclociclina Doxiciclina Limeciclina Metaciclina Minociclina Oxitetraciclina Rolitetraciclina Tetraciclina

http://es.wikipedia.org/wiki/Clorotetraciclina

http://es.wikipedia.org/wiki/Oxitetraciclina

http://es.wikipedia.org/wiki/Oxitetraciclina

http://es.wikipedia.org/wiki/Clorotetraciclina



MECANISMO DE ACCION

Las tetraciclinas, que son bacteriostáticas, se unenreversiblemente a la subunidad 30S.

Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas al evitar que elaminoacil-ARNt entre en las zonas aceptoras del ribosoma.

Es acción no es selectivamente tóxica para los procariotas.

Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas sin células quecontienen ribosomas humanos.

La acción selectiva de las tetraciclinas se basa en que las

bacterias la captan mucho más que las células humanas.



INDICACIONES

Los antibióticos de tetraciclina se usan para tratar ciertasinfecciones como la clamidia, como también para eltratamiento de largo plazo del acné.

Quelantes de cationes divalentes (calcio, magnesio, hierro,etc.) Actúan fundamentalmente como bacteriostáticos a las

dosis habituales, aunque resultan bactericidas para algunosestreptococos. Provocan una inhibición de la síntesis

protéica en el ribosoma de la bacteria.

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Quelante&action=edit


http://es.wikipedia.org/wiki/Cati%C3%B3n

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Bacteriost%C3%A1tico&action=edit

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Bactericida&action=edit

http://es.wikipedia.org/wiki/Estreptococo

http://es.wikipedia.org/wiki/Ribosoma

http://es.wikipedia.org/wiki/Ribosoma

http://es.wikipedia.org/wiki/Estreptococo

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Bactericida&action=edit

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Bacteriost%C3%A1tico&action=edit

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PRODUCCIÓN DE TETRACICLINAS

La biosíntesis de una tetraciclina implica un gran número de pasosenzimáticos. En el caso de la clorotetraciclina pueden estarimplicados hasta 72 productos intermediarios, la mayoría de loscuales se conocen de forma muy general.

Los estudios sobre genética de Streptomyces aureofaciens, el

productor de la clorotetraciclina, han mostrado que están implicadosmás de 300 genes. La regulación de la biosíntesis de este antibióticoes muy compleja. Se conocen unas cuantas señales reguladoras y losesquemas de producción están bien establecidos.



PRODUCCIÓN DE TETRACICLINAS

La glucosa como el fosfato producen represión de la síntesis declorotetraciclina.

La represión por fosfatos es especialmente importante y por ello, elmedio que se utiliza para la producción comercial, contiene bajasconcentraciones de fosfato.

Se usa licor de maceración de maíz, para la producción a gran escalade clorotetraciclina y que se evita el uso de glucosa;

La producción de clorotetraciclina se realiza de forma típica, consacarosa como fuente de carbono.

Se evita la glucosa porque causa represión catabólica de la

producción del antibiótico.

ESQUEMA DE LA PRODUCCIÓN DECLOROTETRACICLINA CON



CLOROTETRACICLINA CON STREPTOMYCES AUEROFACIENS



MACROLIDOS

ANTIBIOTICOS MACROLIDOS



Los antibióticos macrólidos contienen grandesanillos lactona conectados a fragmentos deazúcares. Se conoce variación tanto en el anillomacrólido como en la porción azúcar porque

hay varios antibióticos macrólidos. El antibiótico macrólido mejor conocido es la

ERITROMICINA, pero otros macrólidosincluyen la OLEONDOMICINA, la

ESPIRAMICINA y la TILOSINA.

ANTIBIOTICOS MACROLIDOS



La complejidad de los antibióticos macrólidos es evidente apartir de su estructura.

Se conocen más de 25 etapas enzimáticas únicas que intervienenen la biosíntesis de la eritromicina.

La regulación de la bosíntesis se efectúa de varias formas.

Se sabe que la inhibición por glucosa y fosfato, y que eleritronólido B, uno de los productos intermedios en la biosíntesisde la eritromicina, inhibe su propia producción.

También se sabe que ocurre una inhibición del producto final porla eritromicina misma, sobre ciertas enzimas clave.

MACROLIDOS



MACROLIDOS

MECANISMO DE ACION La eritromicina, unagente bacteriostático, seune reversiblemente a lasubunidad 50Sribosómica.

La eritromicina se une al23S ARNr en lasubunidad 50S delribosoma y bloquea elpaso de la traslocaciónen la síntesis de

proteínica, lo que evita laliberación del ARNtdespués de la foramcióndel enlace peptídico.



INDICACIONES

La eritromicina se utiliza clínicamente, en lugar dela penicilina, en pacientes alérgicos a la penicilinau otros antibióticos beta-lactámicos.

La eritromicina ha sido particularmente valiosa enel tratamiento de la legionelosis, por susensibilidad del agente causal, la bacteria

Legionella pneumophila, a ese antibiótico.

Aislamiento y selecciónde productores de



de productores de antibióticos

• Utilizando medios selectivos para

Streptomyces e identificación delos productores de antibióticousando un organismo indicador.Se observa que la mayoría decolonias son de Streptomyces yalgunas están produciéndoantibióticos, como indican laszonas de inhibición delcrecimiento del organismoindicador (Staphylocococcusaureus) en torno a algunas

colonias.

Método para probar el espectrode actividad antibiótica



de actividad antibiótica

• El productor (una especie de Sreptomyces) sesembró por estría a través de un tercio de la

placa y se incubó la placa.• Después de obtenido un buen crecimiento, las

bacterias de prueba se sembraron por estríaperpendicularmente al Streptomyces y se incubónuevamente la placa.

• La incapacidad de varios organismos para crecercerca de la masa de crecimiento delStreptomyces ha producido un antibiótico activocontra estas bacterias, Los organismos de pruebade izquierda a derecha son: E. coli, Bacillussubtilis, Staphylococcus aureus, Klebsiellapneumoniae, Mycobacterium smegmatis.

6._antibioticos1[3]

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