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LAB-2883 VERSIÓN MAESTRA EN ESPAÑOL

Mavyret™

(glecaprevir y pibrentasvir) comprimidos, para uso oralSolo con recetaPUNTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓNEstos puntos destacados no incluyen toda la información necesaria para utilizar MAVYRET con seguridad y eficacia. Consulte la información de prescripción completa de MAVYRET. MAVYRETTM (glecaprevir y pibrentasvir) comprimidos, para uso oral Aprobación inicial en los EE. UU.: 2017

ADVERTENCIA: RIESGO DE REACTIVACIÓN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B EN PACIENTES COINFECTADOS POR EL VHC Y EL VHB

Consulte la información de prescripción completa para ver el recuadro de advertencia completo.

Se ha informado reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos dio como resultado hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte. (5.1)

–––––––––– CAMBIOS DE IMPORTANCIA RECIENTES ––––––––––Indicaciones y uso (1) 4/2019Dosificación y administración Dosificación recomendada en pacientes adultos y pediátricos de 9/2019

12 años y más o que pesan al menos 45 kg (2.2) Receptores de trasplante de hígado o riñón (2.3) 4/2019 Deterioro hepático (2.4) 9/2019 Contraindicaciones (4) 9/2019Advertencias y precauciones (5.2) 9/2019

––––––––––––––––– INDICACIONES Y USO –––––––––––––––––• MAVYRET es una combinación de dosis fija de glecaprevir, un inhibidor de la

proteasa NS3/4A del virus de la hepatitis C (VHC), y pibrentasvir, un inhibidor de NS5A del VHC; y está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años y más o que pesen al menos 45 kg, con una infección crónica por los genotipos (GT) 1, 2, 3, 4, 5 o 6 del VHC, sin cirrosis o con cirrosis compensada (Child-Pugh A).

• MAVYRET está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años y más o que pesen al menos 45 kg, con una infección por el genotipo 1 del VHC, que previamente han sido tratados con un régimen que contenía un inhibidor de NS5A del VHC o un inhibidor de la proteasa NS3/4A, pero no ambos. (1)

–––––––––––– DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ––––––––––––• Pruebas previas al inicio de la terapia: evalúe a todos los pacientes para detectar

infección por VHB mediante la medición de los niveles de HBsAg y anti-HBc. (2.1) • Dosificación recomendada en pacientes adultos y pediátricos de 12 años y más o

que pesan al menos 45 kg: tres comprimidos tomados al mismo tiempo por vía oral, una vez al día (dosis diaria total: glecaprevir 300 mg y pibrentasvir 120 mg), con alimentos. (2.2)

• Consulte la duración recomendada del tratamiento en las tablas a continuación. (2.2)

Pacientes sin tratamiento previo

Genotipo del VHCDuración del tratamiento

Sin cirrosis Cirrosis compensada (Child-Pugh A)

1, 2, 3, 4, 5 o 6 8 semanas 8 semanas

Pacientes con tratamiento previo Duración del tratamiento

Genotipo del VHC

Pacientes tratados previamente con un régimen que contenía:

Sin cirrosis

Cirrosis compensada

(Child-Pugh A)

1

Un inhibidor de NS5A1 sin tratamiento previo con un inhibidor de la proteasa (IP) NS3/4A

16 semanas 16 semanas

Un IP NS3/4A2 sin tratamiento previo con un inhibidor de NS5A 12 semanas 12 semanas

1, 2, 4, 5 o 6 PRS3 8 semanas 12 semanas3 PRS3 16 semanas 16 semanas

1. Tratados con regímenes previos que contenían ledipasvir y sofosbuvir o daclatasvir con interferón pegilado y ribavirina.

2. Tratados con regímenes previos que contenían simeprevir y sofosbuvir; o simeprevir, boceprevir o telaprevir con interferón pegilado y ribavirina.

3. PRS = Experiencia de tratamiento previo con regímenes que contenían interferón pegilado, ribavirina y/o sofosbuvir, pero sin experiencia de tratamiento previo con un IP NS3/4A o un inhibidor de NS5A del VHC.

• Coinfección por VHC/VIH-1 y pacientes con cualquier grado de deterioro renal: siga las recomendaciones de dosis de las tablas que aparecen más arriba. (2.2)

• Receptores de trasplante de hígado o riñón: MAVYRET se recomienda durante 12 semanas en pacientes adultos y pediátricos de 12 años y más o que pesan al menos 45 kg que son receptores de trasplante de hígado o riñón. Se recomienda un tratamiento de 16 semanas de duración en pacientes infectados por el genotipo 1 con tratamiento previo con un inhibidor de NS5A y sin tratamiento previo con un IP NS3/4A, o en pacientes infectados por el genotipo 3 con tratamiento previo con PRS. (2.3)

–––– CONCENTRACIONES Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN ––––Comprimidos: 100 mg de glecaprevir y 40 mg pibrentasvir. (3)

–––––––––––––––––––– CONTRAINDICACIONES ––––––––––––––––––––• Pacientes con deterioro hepático moderado o grave (Child-Pugh B o C) o

personas con algún antecedente de descompensación hepática previa. (4, 5.2) • Coadministración con atazanavir y rifampicina. (4)

––––––––––––– ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES –––––––––––––• Riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B: evalúe a todos los pacientes para

detectar evidencia de infección por VHB actual o previa antes de iniciar el tratamiento para el VHC. Monitoree a los pacientes coinfectados por el VHC/VHB para detectar una reactivación del VHB y una exacerbación de la hepatitis durante el tratamiento para el VHC y el seguimiento posterior al tratamiento. Inicie el manejo adecuado del paciente para una infección por VHB según se indique clínicamente. (5.1)

• Riesgo de descompensación o insuficiencia hepática en pacientes con evidencia de enfermedad hepática avanzada: se ha informado descompensación o insuficiencia hepática, incluidos desenlaces mortales, principalmente en pacientes con cirrosis y deterioro hepático moderado o grave (Child-Pugh B o C) al inicio. Monitoree a los pacientes para detectar evidencia clínica y de laboratorio de descompensación hepática. Interrumpa el uso de MAVYRET en los pacientes que desarrollen evidencia de descompensación o insuficiencia hepática. (5.2)

–––––––––—––– REACCIONES ADVERSAS ––––—––––––––En sujetos que recibieron MAVYRET, las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia (más del 10 %) son dolor de cabeza y fatiga. (6.1)

Para informar REACCIONES ADVERSAS SOSPECHADAS, comuníquese con AbbVie Inc. llamando al 1-800-633-9110 o con la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) llamando al 1-800-FDA-1088 o visite www.fda.gov/medwatch.

–––––––––––– INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS ––––––––––––• La carbamazepina, el efavirenz y la hierba de San Juan pueden reducir

las concentraciones de glecaprevir y pibrentasvir. No se recomienda la coadministración de carbamazepina, regímenes que contienen efavirenz, y hierba de San Juan con MAVYRET. (5.3)

• La eliminación de la infección por VHC con antivirales de acción directa puede producir cambios en la función hepática, que pueden afectar el uso seguro y eficaz de los medicamentos concomitantes. Puede ser necesario un monitoreo frecuente de los parámetros de laboratorio relevantes (índice internacional normalizado [international normalized ratio, INR] o glucosa en sangre) y ajustes de las dosis de determinados medicamentos concomitantes. (7.3)

• Tratamiento asistido con medicamentos (medication-assisted treatment, MAT) para el trastorno por consumo de opioides. (7.4)

• Consulte la información de prescripción completa antes y durante el tratamiento para ver las posibles interacciones farmacológicas. (4, 7, 12.3)

Consulte la Sección 17 para ver la INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA PACIENTES y el prospecto para el paciente aprobado por la FDA.

Revisada: 9/2019

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: CONTENIDO*

ADVERTENCIA: RIESGO DE REACTIVACIÓN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B EN PACIENTES COINFECTADOS POR EL VHC Y EL VHB1 INDICACIONES Y USO2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

2.1 Pruebas previas al inicio de la terapia2.2 Dosificación recomendada en pacientes adultos y pediátricos de 12 años y más o

que pesan al menos 45 kg2.3 Receptores de trasplante de hígado o riñón2.4 Deterioro hepático

03-C008 Mavyret 8.5x11(14)_ES-US.indd 1 10/30/19 12:50 PM

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1 INDICACIONES Y USOMAVYRET está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años y más o que pesan al menos 45 kg con una infección crónica por los genotipos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 del virus de la hepatitis C (VHC), sin cirrosis o con cirrosis compensada (Child-Pugh A). MAVYRET está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años y más o que pesan al menos 45 kg con una infección por el genotipo 1 del VHC, que previamente han sido tratados con un régimen que contenía un inhibidor de NS5A del VHC o un inhibidor de la proteasa (IP) NS3/4A, pero no ambos [consulte Dosificación y administración (2.2) y Estudios clínicos (14)].

2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

2.1 Pruebas previas al inicio de la terapiaEvalúe a todos los pacientes para detectar evidencia de infección actual o previa por VHB mediante la medición del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y el anticuerpo central contra la hepatitis B (anti-HBc) antes de iniciar un tratamiento para el VHC con MAVYRET [consulte Advertencias y precauciones (5.1)].

2.2 Dosificación recomendada en pacientes adultos y pediátricos de 12 años y más o que pesan al menos 45 kgMAVYRET es un producto combinado de dosis fija que contiene glecaprevir 100 mg y pibrentasvir 40 mg en cada comprimido. La dosis oral recomendada de MAVYRET es 3 comprimidos tomados al mismo tiempo una vez al día con alimentos (dosis diaria total: glecaprevir 300 mg y pibrentasvir 120 mg) [consulte Farmacología clínica (12.3)]. Las Tablas 1 y 2 presentan la duración recomendada del tratamiento con MAVYRET en función de la población de pacientes en pacientes monoinfectados por el VHC y pacientes coinfectados por el VHC/VIH-1, con enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis), y con o sin deterioro renal, incluidos pacientes que reciben diálisis [consulte Contraindicaciones (4) y Estudios clínicos (14)]. Consulte Interacciones farmacológicas (7) para ver las recomendaciones de dosis para los fármacos antivirales contra el VIH-1 concomitantes.

Tabla 1. Duración recomendada para pacientes sin tratamiento previo

Genotipo del VHCDuración del tratamiento

Sin cirrosis Cirrosis compensada (Child-Pugh A)

1, 2, 3, 4, 5 o 6 8 semanas 8 semanas

Tabla 2. Duración recomendada para pacientes con tratamiento previo Duración del tratamiento

Genotipo del VHC

Pacientes tratados previamente con un régimen que contenía:

Sin cirrosis

Cirrosis compensada

(Child-Pugh A)

1

Un inhibidor de NS5A1 sin tratamiento previo con un inhibidor de la proteasa (IP) NS3/4A

16 semanas 16 semanas

Un IP NS3/4A2 sin tratamiento previo con un inhibidor de NS5A 12 semanas 12 semanas

1, 2, 4, 5 o 6 PRS3 8 semanas 12 semanas3 PRS3 16 semanas 16 semanas

1. En ensayos clínicos, los sujetos fueron tratados con regímenes previos que contenían ledipasvir y sofosbuvir o daclatasvir con interferón pegilado y ribavirina.

2. En ensayos clínicos, los sujetos fueron tratados con regímenes previos que contenían simeprevir y sofosbuvir; o simeprevir, boceprevir o telaprevir con interferón pegilado y ribavirina.

3. PRS = Experiencia de tratamiento previo con regímenes que contenían interferón pegilado, ribavirina y/o sofosbuvir, pero sin experiencia de tratamiento previo con un IP NS3/4A o un inhibidor de NS5A del VHC.

2.3 Receptores de trasplante de hígado o riñónMAVYRET se recomienda durante 12 semanas en pacientes adultos y pediátricos de 12 años y más o que pesan al menos 45 kg que son receptores de trasplante de hígado o riñón. Se recomienda un tratamiento de 16 semanas de duración en pacientes infectados por el genotipo 1 con tratamiento previo con un inhibidor de NS5A y sin tratamiento previo con un inhibidor de la proteasa NS3/4A, o en pacientes infectados por el genotipo 3 con tratamiento previo con PRS [consulte Estudios clínicos (14.8)].

2.4 Deterioro hepáticoMAVYRET está contraindicado en pacientes con deterioro hepático moderado o grave (Child-Pugh B o C) o personas con antecedentes de descompensación hepática previa [consulte Contraindicaciones (4), Advertencias y precauciones (5.2), Uso en poblaciones específicas (8.7) y Farmacología clínica (12.3)].

3 CONCENTRACIONES Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN4 CONTRAINDICACIONES5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes coinfectados por el VHC y el VHB

5.2 Riesgo de descompensación o insuficiencia hepática en pacientes con evidencia de enfermedad hepática avanzada

5.3 Riesgo de efecto terapéutico reducido debido al uso concomitante de MAVYRET con carbamazepina, regímenes que contienen efavirenz o hierba de San Juan

6 REACCIONES ADVERSAS6.1 Experiencia en ensayos clínicos6.2 Experiencia posterior a la comercialización

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS7.1 Mecanismos para el posible efecto de MAVYRET sobre otros fármacos7.2 Mecanismos para el posible efecto de otros fármacos sobre MAVYRET7.3 Interacciones establecidas y otras posibles interacciones farmacológicas7.4 Tratamiento asistido con medicamentos (MAT) para el trastorno por consumo

de opioides7.5 Fármacos sin interacciones clínicamente significativas observadas con

MAVYRET8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo8.2 Lactancia8.4 Uso pediátrico8.5 Uso geriátrico8.6 Deterioro renal8.7 Deterioro hepático

10 SOBREDOSIS11 DESCRIPCIÓN12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acción12.2 Farmacodinámica12.3 Farmacocinética12.4 Microbiología

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

14 ESTUDIOS CLÍNICOS14.1 Descripción de los ensayos clínicos14.2 Adultos sin tratamiento previo o con tratamiento previo con PRS,

con infección por los genotipos 1, 2, 4, 5 o 6 del VHC, sin cirrosis14.3 Adultos sin tratamiento previo con infección por los genotipos 1 a 6 del

VHC, con cirrosis compensada; o adultos con tratamiento previo con PRS, con infección por los genotipos 1, 2, 4, 5 o 6 del VHC, con cirrosis compensada

14.4 Adultos sin tratamiento previo o con tratamiento previo con PRS, con infección por el genotipo 3 del VHC, sin cirrosis o con cirrosis compensada

14.5 Adultos sin tratamiento previo y con tratamiento previo con PRS, con enfermedad renal crónica (ERC) en estadio 4 y 5, e infección crónica por VHC, sin cirrosis o con cirrosis compensada

14.6 Adultos con tratamiento previo con un inhibidor de NS5A o un inhibidor de la proteasa (IP) NS3/4A, sin cirrosis o con cirrosis compensada

14.7 Adultos sin tratamiento previo o con tratamiento previo con PRS, con coinfección por VHC/VIH-1, sin cirrosis o con cirrosis compensada

14.8 Adultos sin tratamiento previo o con tratamiento previo con PRS, con trasplante de hígado o riñón, sin cirrosis

14.9 Ensayo clínico en sujetos pediátricos (12 años a menos de 18 años)16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA PACIENTES

*No se indican las secciones o subsecciones omitidas de la información de prescripción completa.

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA

ADVERTENCIA: RIESGO DE REACTIVACIÓN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B EN PACIENTES COINFECTADOS POR EL VHC Y EL

VHBEvalúe a todos los pacientes para detectar evidencia de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) actual o previa antes de iniciar el tratamiento con MAVYRET. Se ha informado reactivación del VHB en pacientes coinfectados por el VHC/VHB que estaban recibiendo o habían finalizado un tratamiento con antivirales de acción directa contra el VHC y no recibían una terapia antiviral contra el VHB. Algunos casos han dado como resultado hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte. Monitoree a los pacientes coinfectados por VHC/VHB para detectar una exacerbación de la hepatitis o reactivación del VHB durante el tratamiento para el VHC y el seguimiento posterior al tratamiento. Inicie el manejo adecuado del paciente para una infección por VHB según se indique clínicamente [consulte Advertencias y precauciones (5.1)].


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6 REACCIONES ADVERSAS

6.1 Experiencia en ensayos clínicosDebido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones que varían ampliamente, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de MAVYRET no pueden compararse directamente con las tasas en ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica. Reacciones adversas generales en adultos infectados por el VHC, sin cirrosis o con cirrosis compensada (Child-Pugh A)Los datos sobre reacciones adversas para MAVYRET en sujetos sin cirrosis o con cirrosis compensada (Child-Pugh A) se obtuvieron de nueve ensayos de registro de fase 2 y 3 que evaluaron aproximadamente a 2,300 sujetos infectados por los genotipos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 del VHC que recibieron MAVYRET durante 8, 12 o 16 semanas [consulte Estudios clínicos (14)]. La proporción general de sujetos que interrumpieron de manera permanente el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 0.1 % para sujetos los que recibieron MAVYRET durante 8, 12 o 16 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes, de todos los grados, observadas en una cantidad equivalente o superior al 5 % de los sujetos que recibieron 8, 12 o 16 semanas de tratamiento con MAVYRET fueron dolor de cabeza (13 %), fatiga (11 %) y náuseas (8 %). En sujetos que recibieron MAVYRET y experimentaron reacciones adversas, el 80 % tuvo una reacción adversa de gravedad leve (grado 1). Un sujeto experimentó una reacción adversa grave. Las reacciones adversas (tipo y gravedad) fueron similares para los sujetos que recibieron MAVYRET durante 8, 12 o 16 semanas. El tipo y la gravedad de las reacciones adversas en sujetos con cirrosis compensada (Child-Pugh A) fueron similares a los observados en sujetos sin cirrosis. Reacciones adversas en adultos infectados por el VHC, sin cirrosis, tratados con MAVYRET en ensayos controladosENDURANCE-2Entre los 302 adultos infectados por el genotipo 2 del VHC sin tratamiento previo o con tratamiento previo con PRS, sin cirrosis, inscritos en ENDURANCE-2, las reacciones adversas (de todas las intensidades) que se produjeron en al menos el 5 % de los sujetos tratados con MAVYRET durante 12 semanas se presentan en la Tabla 3. En los sujetos tratados con MAVYRET durante 12 semanas, el 32 % informó una reacción adversa, de los cuales el 98 % tuvo reacciones adversas de gravedad leve o moderada. Ningún sujeto tratado con MAVYRET o placebo en ENDURANCE-2 interrumpió de manera permanente el tratamiento debido a una reacción adversa medicamentosa.

Tabla 3. Reacciones adversas informadas en ≥5 % de los adultos sin tratamiento previo y con tratamiento previo con PRS, sin cirrosis, que recibieron MAVYRET durante 12 semanas en ENDURANCE-2

Reacción adversa

MAVYRET durante 12 semanas

(N=202) %

Placebo durante

12 semanas (N=100)

%Dolor de cabeza 9 6Náuseas 6 2Diarrea 5 2

ENDURANCE-3Entre los 505 adultos infectados por el genotipo 3 del VHC, sin tratamiento previo y sin cirrosis inscritos en ENDURANCE-3, las reacciones adversas (de todas las intensidades) que se produjeron en al menos el 5 % de los sujetos tratados con MAVYRET durante 8 o 12 semanas se presentan en la Tabla 4. En los sujetos tratados con MAVYRET, el 45 % informó una reacción adversa, de los cuales el 99 % tuvo reacciones adversas de gravedad leve o moderada. La proporción de sujetos que interrumpieron de manera permanente el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 0 %, <1 % y 1 % para el grupo de 8 semanas de MAVYRET, el grupo de 12 semanas de MAVYRET y el grupo de DCV + SOF, respectivamente.

Tabla 4. Reacciones adversas informadas en ≥5 % de los adultos sin tratamiento previo y sin cirrosis, que recibieron MAVYRET durante 8 o 12 semanas en ENDURANCE-3

Reacción adversa

MAVYRET* durante

8 semanas (N=157)

%

MAVYRET durante

12 semanas (N=233)

%

DCV1 + SOF2 durante

12 semanas (N=115)

%Dolor de cabeza 16 17 15Fatiga 11 14 12Náuseas 9 12 12Diarrea 7 3 31 DCV = daclatasvir 2 SOF = sofosbuvir * El grupo de 8 semanas fue un grupo de tratamiento no aleatorizado.

3 CONCENTRACIONES Y FORMAS DE DOSIFICACIÓNCada comprimido de MAVYRET contiene 100 mg de glecaprevir y 40 mg de pibrentasvir. Los comprimidos son de color rosa, de forma oblonga, recubiertos y tienen “NXT” grabado en uno de los lados.

4 CONTRAINDICACIONES• MAVYRET está contraindicado en pacientes con deterioro hepático moderado

o grave (Child-Pugh B o C) o personas con antecedentes de descompensación hepática previa [consulte Advertencias y precauciones (5.2), Uso en poblaciones específicas (8.7) y Farmacología clínica (12.3)].

• MAVYRET está contraindicado con atazanavir o rifampicina [consulte Interacción farmacológica (7.3) y Farmacología clínica (12.3)].

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes coinfectados por el VHC y el VHBSe ha informado la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes coinfectados por el VHC/VHB que estaban recibiendo o habían finalizado un tratamiento con antivirales de acción directa contra el VHC y no recibían terapia antiviral contra el VHB. Algunos casos han dado como resultado hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte. Se han informado casos en pacientes que son positivos para HBsAg y también en pacientes con evidencia serológica de infección por VHB resuelta (es decir, negativos para HBsAg y positivos para anti-HBc). También se ha informado la reactivación del VHB en pacientes que recibieron ciertos agentes inmunosupresores o quimioterapéuticos; el riesgo de reactivación del VHB asociado al tratamiento con antivirales de acción directa contra el VHC puede aumentar en estos pacientes. Una reactivación del VHB se caracteriza por un aumento abrupto en la replicación del VHB que se manifiesta como un aumento rápido en el nivel de ADN del VHB en suero. En pacientes con una infección por VHB resuelta, puede producirse una reaparición del HBsAg. La reactivación de la replicación del VHB puede estar acompañada por hepatitis, es decir, aumento en los niveles de aminotransferasas y, en casos graves, aumentos en los niveles de bilirrubina, insuficiencia hepática y muerte. Evalúe a todos los pacientes para detectar evidencia de infección por VHB actual o previa mediante la medición de los niveles de HBsAg y anti-HBc antes de iniciar el tratamiento para el VHC con MAVYRET. En pacientes con evidencia serológica de infección por VHB, monitoree la presencia de signos clínicos y de laboratorio de exacerbación de la hepatitis o reactivación del VHB durante el tratamiento para el VHC con MAVYRET y durante el seguimiento posterior al tratamiento. Inicie el manejo adecuado del paciente para una infección por VHB según se indique clínicamente.

5.2 Riesgo de descompensación o insuficiencia hepática en pacientes con evidencia de enfermedad hepática avanzadaSe han informado casos posteriores a la comercialización de descompensación o insuficiencia hepática, incluidos casos con desenlaces mortales, en pacientes tratados con regímenes que contenían inhibidores de la proteasa NS3/4A del VHC, incluido MAVYRET. Debido a que estos eventos son informados voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de modo confiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco. La mayoría de los pacientes con desenlaces graves tenía evidencia de enfermedad hepática avanzada con deterioro hepático moderado o grave (Child-Pugh B o C) antes de iniciar la terapia con MAVYRET, incluidos algunos pacientes que se informaron como con cirrosis compensada con deterioro hepático leve (Child-Pugh A) al inicio pero con un evento de descompensación previo (es decir, antecedentes previos de ascitis, hemorragia varicosa, encefalopatía). Se informaron casos raros de descompensación o insuficiencia hepática en pacientes sin cirrosis o con cirrosis compensada (Child-Pugh A); muchos de estos pacientes tenían evidencia de hipertensión portal. También se produjeron eventos en pacientes que tomaban un medicamento concomitante no recomendado para la coadministración, o en pacientes con factores de confusión, como comorbilidades médicas o quirúrgicas graves relacionadas con el hígado. Los casos se produjeron generalmente dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento (mediana de 27 días). En pacientes con cirrosis compensada (Child-Pugh A) o con evidencia de enfermedad hepática avanzada, como hipertensión portal, realice análisis de laboratorio hepáticos según esté clínicamente indicado; y monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas de descompensación hepática, como la presencia de ictericia, ascitis, encefalopatía hepática y hemorragia varicosa. Interrumpa el uso de MAVYRET en los pacientes que desarrollen evidencia de descompensación o insuficiencia hepática. MAVYRET está contraindicado en pacientes con deterioro hepático moderado a grave (Child-Pugh B o C) o personas con antecedentes de descompensación hepática previa [consulte Contraindicaciones (4), Reacciones adversas (6.1), Uso en poblaciones específicas (8.7) y Farmacología clínica (12.3)].

5.3 Riesgo de efecto terapéutico reducido debido al uso concomitante de MAVYRET con carbamazepina, regímenes que contienen efavirenz o hierba de San Juan La carbamazepina, el efavirenz y la hierba de San Juan pueden reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de glecaprevir y pibrentasvir, dando lugar a una reducción del efecto terapéutico de MAVYRET. No se recomienda el uso de estos agentes con MAVYRET.


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6.2 Experiencia posterior a la comercializaciónSe han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de MAVYRET posterior a la aprobación. Debido a que estas reacciones fueron informadas voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de modo confiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Angioedema Trastornos hepatobiliares: Descompensación hepática, insuficiencia hepática [consulte Advertencias y precauciones (5.2)].

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

7.1 Mecanismos para el posible efecto de MAVYRET sobre otros fármacosEl glecaprevir y el pibrentasvir son inhibidores de la glucoproteína P (P-glycoprotein, P-gp), la proteína de resistencia al cáncer de mama (breast cancer resistance protein, BCRP) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos (organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1/3. La coadministración con MAVYRET puede aumentar la concentración plasmática de los fármacos que son sustratos de P-gp, BCRP, OATP1B1 u OATP1B3. El glecaprevir y el pibrentasvir son inhibidores débiles del citocromo P450 (CYP) 3A, CYP1A2 y la glucuronosiltransferasa uridina (uridine glucuronosyltransferase, UGT) 1A1.

7.2 Mecanismos para el posible efecto de otros fármacos sobre MAVYRETEl glecaprevir y el pibrentasvir son sustratos de la P-gp y/o la BCRP. El glecaprevir es un sustrato de OATP1B1/3. La coadministración de MAVYRET con fármacos que inhiben la P-gp hepática, la BCRP u OATP1B1/3 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de glecaprevir y/o pibrentasvir. La coadministración de MAVYRET con fármacos que inducen la P-gp/CYP3A puede reducir las concentraciones plasmáticas de glecaprevir y pibrentasvir. La carbamazepina, la fenitoína, el efavirenz y la hierba de San Juan pueden reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de glecaprevir y pibrentasvir, dando lugar a una reducción del efecto terapéutico de MAVYRET. No se recomienda el uso de estos agentes con MAVYRET [consulte Advertencias y precauciones (5.3) y Farmacología clínica (12.3)].

7.3 Interacciones establecidas y otras posibles interacciones farmacológicasLa eliminación de la infección por VHC con antivirales de acción directa puede producir cambios en la función hepática, que pueden afectar el uso seguro y eficaz de los medicamentos concomitantes. Por ejemplo, se han informado alteraciones del control de glucosa en sangre que provocaron hipoglucemia sintomática grave en pacientes diabéticos en informes de casos posteriores a la comercialización y estudios epidemiológicos publicados. Para el manejo de la hipoglucemia en estos casos fue necesario interrumpir o modificar la dosis de los medicamentos concomitantes utilizados para el tratamiento de la diabetes. Se recomienda un monitoreo frecuente de los parámetros de laboratorio relevantes (p. ej., índice internacional normalizado [INR] en pacientes que toman warfarina; niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos) o de las concentraciones de los medicamentos concomitantes, como los sustratos de CYP P450 con un índice terapéutico estrecho (p. ej., determinados inmunosupresores) para garantizar el uso seguro y eficaz. Pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los medicamentos concomitantes. La Tabla 5 presenta el efecto de MAVYRET sobre las concentraciones de los fármacos coadministrados y el efecto de los fármacos coadministrados sobre el glecaprevir y el pibrentasvir [consulte Contraindicaciones (4), Advertencias y precauciones (5.3) y Farmacología clínica (12.3)].

Tabla 5. Interacciones farmacológicas posiblemente significativas identificadas en estudios de interacción farmacológica

Clase de fármaco concomitante:

Nombre del fármaco

Efecto sobre la concentración Comentarios clínicos

Antiarrítmicos:Digoxina ↑ digoxina Mida las concentraciones de digoxina

en suero antes de iniciar MAVYRET. Reduzca las concentraciones de digoxina disminuyendo la dosis en aproximadamente un 50 % o modificando la frecuencia de la dosis y continúe con el monitoreo.

Anticoagulantes:Dabigatrán etexilato ↑ dabigatrán Si se coadministran MAVYRET

y dabigatrán etexilato, consulte la información de prescripción de dabigatrán etexilato para las modificaciones de dosis de dabigatrán etexilato en combinación con inhibidores de P-gp en un contexto de deterioro renal.

Reacciones adversas en sujetos con cirrosis compensada (Child-Pugh A) La seguridad de MAVYRET en adultos con los GT 1, 2, 3, 4, 5 o 6 del VHC, con cirrosis compensada, se basa en los datos de 288 sujetos de ensayos de registro de fase 2/3 tratados con MAVYRET durante 12 semanas o más y 343 sujetos de EXPEDITION-8 tratados con MAVYRET durante 8 semanas. En general, las reacciones adversas observadas fueron congruentes con aquellas observadas en los estudios clínicos de MAVYRET en adultos sin cirrosis [consulte Estudios clínicos (14.9)]. En los ensayos de registro de fase 2/3, las reacciones adversas informadas en una cantidad equivalente o superior al 5 % de los sujetos con cirrosis compensada (n=288) tratados en todas las duraciones de MAVYRET fueron fatiga (15 %), dolor de cabeza (14 %), náuseas (8 %), diarrea (6 %) y prurito (6 %). En EXPEDITION-8, las reacciones adversas informadas en una cantidad equivalente o superior al 5 % de los sujetos con cirrosis compensada (n=343) fueron fatiga (8 %), prurito (7 %) y dolor de cabeza (6 %). Ninguno de los sujetos con cirrosis compensada en los ensayos de registro de fase 2/3 (sin deterioro renal grave) o en EXPEDITION-8 interrumpió el tratamiento con MAVYRET debido a una reacción adversa. Reacciones adversas en adultos infectados por el VHC con deterioro renal grave, incluidos los sujetos que reciben diálisis La seguridad de MAVYRET en sujetos con enfermedad renal crónica (estadio 4 o 5, incluidos los sujetos que reciben diálisis) con una infección crónica por los genotipos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 del VHC, sin cirrosis o con cirrosis compensada (Child-Pugh A) se evaluó en 104 sujetos (EXPEDITION-4) que recibieron MAVYRET durante 12 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes observadas en una cantidad equivalente o superior al 5 % de los sujetos que recibieron 12 semanas de tratamiento con MAVYRET fueron prurito (17 %), fatiga (12 %), náuseas (9 %), astenia (7 %) y dolor de cabeza (6 %). En sujetos tratados con MAVYRET que informaron una reacción adversa, el 90 % tuvo reacciones adversas de gravedad leve o moderada (grado 1 o 2). La proporción de sujetos que interrumpieron de manera permanente el tratamiento debido a las reacciones adversas fue del 2 %. Reacciones adversas en sujetos coinfectados por el VHC/VIH-1La seguridad de MAVYRET en sujetos con coinfección por VIH-1 con infección crónica por los genotipos 1, 2, 3, 4 o 6 del VHC, sin cirrosis o con cirrosis compensada (Child-Pugh A), se evaluó en 153 sujetos (EXPEDITION-2) que recibieron MAVYRET durante 8 o 12 semanas. Treinta y tres sujetos con coinfección por VIH-1 también recibieron terapia durante 8 o 12 semanas en ENDURANCE-1. El perfil general de seguridad en los sujetos coinfectados por el VHC/VIH-1 (ENDURANCE-1 y EXPEDITION-2) fue similar al observado en sujetos monoinfectados por el VHC. Las reacciones adversas observadas en cantidad equivalente o superior al 5 % de los sujetos que recibieron MAVYRET en EXPEDITION-2 durante 8 o 12 semanas fueron fatiga (10 %), náuseas (8 %) y dolor de cabeza (5 %). Reacciones adversas en sujetos con trasplante de hígado o riñónLa seguridad de MAVYRET se evaluó en 100 receptores de trasplante de hígado o riñón con infección crónica por los genotipos 1, 2, 3, 4 o 6 del VHC, sin cirrosis (MAGELLAN-2). El perfil general de seguridad en los receptores de trasplante fue similar al observado en los sujetos de los estudios de fase 2 y 3, sin antecedentes de trasplante. Las reacciones adversas observadas en una cantidad equivalente o superior al 5 % de los sujetos que recibieron MAVYRET durante 12 semanas fueron dolor de cabeza (17 %), fatiga (16 %), náuseas (8 %) y prurito (7 %). En sujetos tratados con MAVYRET que informaron una reacción adversa, el 81 % tuvo reacciones adversas de gravedad leve. El 2 % de los sujetos experimentó una reacción adversa grave, y ningún sujeto interrumpió el tratamiento de manera permanente debido a reacciones adversas. Reacciones adversas en sujetos adolescentesLa seguridad de MAVYRET en adolescentes infectados por los GT 1, 2, 3 o 4 del VHC se basa en datos de un ensayo de fase 2/3, abierto, en 47 sujetos de 12 años a menos de 18 años sin cirrosis tratados con MAVYRET durante 8 o 16 semanas (DORA-Parte 1). Las reacciones adversas observadas fueron congruentes con aquellas observadas en los estudios clínicos de MAVYRET en adultos [consulte Estudios clínicos (14.9)]. La única reacción adversa al fármaco observada en el 5 % o más de los sujetos que recibieron MAVYRET fue fatiga (6 %). Ningún sujeto suspendió o interrumpió el tratamiento con MAVYRET debido a una reacción adversa. Anormalidades de laboratorioElevaciones de la bilirrubina séricaLas elevaciones de la bilirrubina total de al menos 2 veces el límite superior de lo normal se produjeron en el 3.5 % de los sujetos tratados con MAVYRET en comparación con 0 % en placebo; estas elevaciones se observaron en el 1.2 % de los sujetos de los ensayos de fase 2 y 3. En los sujetos con cirrosis compensada (Child-Pugh A), el 17 % experimentó elevaciones de la bilirrubina tempranas y transitorias posteriores al inicio por encima del límite superior de lo normal. Estas elevaciones de la bilirrubina fueron normalmente inferiores a dos veces el límite superior de lo normal, se produjeron en general dentro de las primeras 2 semanas de tratamiento y se resolvieron con la continuación del tratamiento. Los sujetos con cirrosis compensada y elevaciones de la bilirrubina no tuvieron aumentos concurrentes de ALT o AST ni signos de descompensación o insuficiencia hepática; y estos eventos de laboratorio no produjeron la interrupción del tratamiento. MAVYRET inhibe el OATP1B1/3 y es un inhibidor débil de UGT1A1 y puede tener el potencial de afectar el transporte y el metabolismo de la bilirrubina, incluidas la bilirrubina directa e indirecta. Pocos sujetos experimentaron ictericia o ictericia ocular, y los niveles totales de bilirrubina disminuyeron después de completar MAVYRET.


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7.4 Tratamiento asistido con medicamentos (MAT) para el trastorno por consumo de opioidesNo se requiere ningún ajuste de la dosis de metadona o buprenorfina/naloxona cuando se usan de forma concomitante con MAVYRET. No hay información suficiente como para hacer una recomendación con respecto al uso concomitante de naltrexona con MAVYRET.

7.5 Fármacos sin interacciones clínicamente significativas observadas con MAVYRETNo se requiere ningún ajuste de dosis cuando se coadministra MAVYRET con los siguientes medicamentos: abacavir, amlodipina, cafeína, dextrometorfano, dolutegravir, elvitegravir/cobicistat, emtricitabina, felodipina, lamivudina, lamotrigina, losartán, midazolam, noretindrona u otro anticonceptivo de progestina únicamente, omeprazol, raltegravir, rilpivirina, sofosbuvir, tacrolimús, tenofovir alafenamida, fumarato de disoproxilo de tenofovir, tolbutamida y valsartán.

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 EmbarazoResumen de riesgosNo se dispone de datos adecuados en seres humanos para determinar si MAVYRET supone un riesgo para el desenlace del embarazo. En estudios de reproducción en animales, no se observó ningún efecto adverso sobre el desarrollo cuando los componentes de MAVYRET se administraron por separado durante la organogénesis a exposiciones de hasta 53 veces (ratas; glecaprevir) o 51 y 1.5 veces (ratones hembra y conejas, respectivamente; pibrentasvir) las exposiciones humanas a la dosis recomendada de MAVYRET (consulte Datos). No fue posible sacar conclusiones definitivas respecto de los posibles efectos del glecaprevir sobre el desarrollo en conejas, dado que la exposición a glecaprevir más alta alcanzada en esta especie fue de apenas el 7 % (0.07 veces) de la exposición humana a la dosis recomendada. No hubo efectos de ninguno de los dos compuestos en los estudios de desarrollo pre/posnatal en roedores hembra, en los cuales las exposiciones sistémicas maternas (área bajo a curva [area under the curve, AUC]) a glecaprevir y a pibrentasvir fueron de aproximadamente 47 y 74 veces, respectivamente, la exposición en seres humanos a la dosis recomendada (consulte Datos). Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente confirmados es de 2 % a 4 % y de 15 % a 20 %, respectivamente. DatosGlecaprevirEl glecaprevir se administró por vía oral a ratas (hasta 120 mg/kg/día) y conejas (hasta 60 mg/kg/día) preñadas durante el período de organogénesis (en los días de gestación [gestation days, GD] 6 a 18 y GD 7 a 19, respectivamente). No se observaron efectos embriofetales en ratas a niveles de dosis de hasta 120 mg/kg/día (53 veces las exposiciones en seres humanos a la dosis humana recomendada [recommended human dose, RHD]). En conejas, la exposición más alta a glecaprevir alcanzada fue del 7 % (0.07 veces) de la exposición en seres humanos a la RHD. En consecuencia, no hay datos disponibles en conejas durante la organogénesis para las exposiciones sistémicas a glecaprevir a exposiciones equivalentes o superiores en seres humanos a la RHD. En el estudio de desarrollo pre/postnatal en ratas, se administró glecaprevir por vía oral (hasta 120 mg/kg/día) desde el GD 6 hasta el día de lactancia 20. No se observó ningún efecto con exposiciones maternas 47 veces las exposiciones en seres humanos a la RHD. PibrentasvirEl pibrentasvir se administró por vía oral a ratones hembra y conejas preñadas (hasta 100 mg/kg/día) durante el período de organogénesis (GD 6 a 15, y GD 7 a 19, respectivamente). No se observaron efectos embriofetales en ningún nivel de dosis estudiado en ninguna de las especies. Las exposiciones sistémicas en las dosis más altas fueron de 51 veces (ratones hembra) y 1.5 veces (conejas) las exposiciones en seres humanos a la RHD. En el estudio de desarrollo pre/postnatal en ratones hembra, se administró pibrentasvir por vía oral (hasta 100 mg/kg/día) desde el GD 6 hasta el día de lactancia 20. No se observó ningún efecto a exposiciones maternas aproximadamente 74 veces las exposiciones en seres humanos a la RHD.

8.2 LactanciaResumen de riesgosSe desconoce si los componentes de MAVYRET se excretan en la leche materna humana, afectan la producción de la leche humana o tienen efectos en el bebé lactante. Cuando se administró a roedores lactantes, hubo componentes de MAVYRET presentes en la leche, sin ningún efecto sobre el crecimiento y el desarrollo observado en las crías lactantes (consulte Datos). Se deben considerar los beneficios de amamantar en el desarrollo y la salud, junto con la necesidad clínica de MAVYRET que tenga la madre, y cualquier posible efecto adverso de MAVYRET o de la enfermedad materna subyacente en el niño lactante.

Clase de fármaco concomitante:

Nombre del fármaco

Efecto sobre la concentración Comentarios clínicos

Anticonvulsivos:Carbamazepina ↓ glecaprevir

↓ pibrentasvir La coadministración puede dar lugar a un efecto terapéutico reducido de MAVYRET y no se recomienda.

Antimicobacterianos:Rifampicina ↓ glecaprevir

↓ pibrentasvir La coadministración está contraindicada debido a la posible pérdida de efecto terapéutico [consulte Contraindicaciones (4)].

Productos que contienen etinilestradiol:Medicamentos que contienen etinilestradiol, como los anticonceptivos orales combinados

↔ glecaprevir ↔ pibrentasvir

La coadministración de MAVYRET puede aumentar el riesgo de elevaciones de la ALT y no se recomienda.

Productos a base de hierbas:Hierba de San Juan (hypericum perforatum)

↓ glecaprevir ↓ pibrentasvir

La coadministración puede dar lugar a un efecto terapéutico reducido de MAVYRET y no se recomienda.

Agentes antivirales para el VIH:Atazanavir ↑ glecaprevir

↑ pibrentasvir La coadministración está contraindicada debido a un aumento del riesgo de elevaciones de la ALT [consulte Contraindicaciones (4)].

Darunavir Lopinavir Ritonavir

↑ glecaprevir ↑ pibrentasvir

No se recomienda la coadministración.

Efavirenz ↓ glecaprevir ↓ pibrentasvir

La coadministración puede dar lugar a un efecto terapéutico reducido de MAVYRET y no se recomienda.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa:Atorvastatina Lovastatina Simvastatina

↑ atorvastatina ↑ lovastatina ↑ simvastatina

La coadministración puede aumentar la concentración de atorvastatina, lovastatina y simvastatina. La mayor concentración de estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis. No se recomienda la coadministración con estas estatinas.

Pravastatina ↑ pravastatina La coadministración puede aumentar la concentración de pravastatina. La mayor concentración de estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis. Reduzca la dosis de pravastatina en un 50 % cuando se coadministra con MAVYRET.

Rosuvastatina ↑ rosuvastatina La coadministración puede aumentar significativamente la concentración de rosuvastatina. La mayor concentración de estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis. La rosuvastatina puede administrarse con MAVYRET en una dosis que no exceda los 10 mg.

Fluvastatina Pitavastatina

↑ fluvastatina ↑ pitavastatina

La coadministración puede aumentar las concentraciones de fluvastatina y pitavastatina. La mayor concentración de estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis. Use la dosis aprobada más baja de fluvastatina o pitavastatina. Si se necesitan dosis más altas, use la dosis de estatina necesaria más baja en función de una evaluación de riesgo/beneficio.

Inmunosupresores:Ciclosporina ↑ glecaprevir

↑ pibrentasvir MAVYRET no se recomienda para el uso en pacientes que requieren dosis de ciclosporina estables >100 mg por día.

Consulte Farmacología clínica, Tablas 8 y 9. ↑ = aumento; ↓ = disminución; ↔ = sin efecto


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Principio activo glecaprevir:La denominación química del glecaprevir es (3aR,7S,10S,12R,21E,24aR)-7-tert-butil-N-{(1R,2R)-2-(difluorometil)-1-[(1-metilciclopropano-1-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}-20,20-difluoro-5,8-dioxo-2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,23,24a-dodecah id ro -1H , 10H -9 ,12 -me tanoc ic lopen ta [18 ,19 ] [1 ,10 ,17 ,3 ,6 ]trioxadiazaciclononadecino[11,12-b]quinoxalina-10-hidrato de carboxamida. La fórmula molecular es C38H46F4N6O9S (anhidrato) y el peso molecular del principio activo es 838.87 g/mol (anhidrato). La concentración de glecaprevir se basa en el glecaprevir anhidro. El glecaprevir es un polvo cristalino blanco a blanquecino con una solubilidad inferior a 0.1 a 0.3 mg/ml en un rango de pH de 2–7 a 37 °C y es prácticamente insoluble en agua, pero es limitadamente soluble en etanol. El glecaprevir tiene la siguiente estructura molecular:

O(R)(R)

N(S)(S)

O

N

N

(S)(S)

O

NH

O(R)(R)(R)(R)

O

O

F F(E)

HN(R)(R)

(R)(R)

O

F

NH

SO O

F

X H2O

Principio activo pibrentasvir:La denominación química del pibrentasvir es metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidina-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidina-2-il}-1H-benzimidazol- 5-il)pirrolidina-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidina-1-il]-3-metoxi-1-oxobután-2-il}carbamato. La fórmula molecular es C57H65F5N10O8 y el peso molecular del principio activo es 1113.18 g/mol. El pibrentasvir es un polvo cristalino blanco a blanquecino a amarillo claro con una solubilidad inferior a 0.1 mg/ml en un rango de pH de 1–7 a 37 °C y es prácticamente insoluble en agua, pero es libremente soluble en etanol. El pibrentasvir tiene la siguiente estructura molecular:

(R)(R)N(R)(R)

N

HN NH

N(S)(S)

(S)(S)

F F

N

F

FFN N

(S)(S)

O

(S)(S)

HN

(R)(R)

OH3C

H3C

O

OO

CH3

NH

(R)(R)

OCH3

OO

H3C

CH3

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acciónMecanismo de acción MAVYRET es una combinación de dosis fija de glecaprevir y pibrentasvir, que son agentes antivirales de acción directa contra el virus de la hepatitis C [consulte Microbiología (12.4)].

12.2 FarmacodinámicaElectrofisiología cardíacaEl efecto de dosis de hasta 600 mg de glecaprevir (2 veces la dosis recomendada) con dosis de hasta 240 mg de pibrentasvir (2 veces la dosis recomendada) sobre el intervalo QTc se evaluó en un estudio de QT exhaustivo con control activo (moxifloxacina 400 mg). A 20 veces las concentraciones terapéuticas de glecaprevir y 5 veces las de pibrentasvir, la combinación de glecaprevir y pibrentasvir no prolonga el intervalo QTc en una medida clínicamente relevante.

12.3 FarmacocinéticaLas propiedades farmacocinéticas de los componentes de MAVYRET en sujetos sanos se indican en la Tabla 6. Los parámetros farmacocinéticos en estado estable de glecaprevir y pibrentasvir en sujetos infectados por el VHC, sin cirrosis se incluyen en la Tabla 7.

Tabla 6. Propiedades farmacocinéticas de los componentes de MAVYRET en sujetos sanos Glecaprevir PibrentasvirAbsorciónTmáx (h)a 5.0 5.0

DatosNo se observó ningún efecto significativo del glecaprevir o del pibrentasvir sobre el crecimiento y el desarrollo posnatal en crías lactantes a las dosis más altas evaluadas (120 mg/kg/día para glecaprevir y 100 mg/kg/día para pibrentasvir). La exposición sistémica materna (AUC) a glecaprevir y pibrentasvir fue de aproximadamente 47 y 74 veces la exposición en seres humanos a la RHD. La exposición sistémica en crías lactantes el día 14 posnatal fue de aproximadamente 0.6 a 2.2 % de la exposición materna para glecaprevir y aproximadamente de un cuarto a un tercio de la exposición materna para pibrentasvir. Se administró glecaprevir o pibrentasvir (dosis única; 5 mg/kg oral) a ratas lactantes, 8 a 12 días después del parto. El glecaprevir presente en la leche fue 13 veces más bajo que en el plasma y el pibrentasvir presente en la leche fue 1.5 veces más alto que en el plasma. El fármaco principal (glecaprevir o pibrentasvir) representó la mayoría (>96 %) del material total relacionado con el fármaco en la leche.

8.4 Uso pediátricoNo se requiere ningún ajuste de dosis de MAVYRET en pacientes pediátricos de 12 años y más o que pesan al menos 45 kg [consulte Dosificación y administración (2.2), Farmacología clínica (12.3) y Estudios clínicos (14.9)]. La seguridad, la eficacia y la farmacocinética de MAVYRET en pacientes pediátricos infectados por el GT 1, 2, 3 o 4 del VHC de 12 años y más o que pesan al menos 45 kg se basa en datos de un ensayo abierto en 47 sujetos sin cirrosis de 12 a 18 años, ya sea sin tratamiento previo (n=36) o con tratamiento previo (n=11), que recibieron MAVYRET durante 8 o 16 semanas (DORA-Parte 1). Los resultados de seguridad y eficacia observados en este ensayo fueron congruentes con aquellos observados en los estudios clínicos de MAVYRET en adultos. En pacientes pediátricos con cirrosis, antecedentes de un trasplante de riñón y/o hígado, o infección por los GT 5 o 6 del VHC, la seguridad y la eficacia de MAVYRET están respaldadas por las exposiciones comparables a glecaprevir y pibrentasvir observadas entre adolescentes y adultos [consulte Farmacología clínica (12.3)]. No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de MAVYRET en niños menores de 12 años.

8.5 Uso geriátricoEn ensayos clínicos de MAVYRET, 328 sujetos tenían 65 años o más (14 % de la cantidad total de sujetos en los ensayos clínicos de fase 2 y 3) y 47 sujetos tenían 75 años o más (2 %). No se observaron diferencias generales en la seguridad ni en la eficacia entre estos sujetos en comparación con sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas informadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los más jóvenes. No se justifica un ajuste de la dosis de MAVYRET en pacientes geriátricos [consulte Farmacología clínica (12.3)].

8.6 Deterioro renalNo se requiere ningún ajuste de la dosis de MAVYRET en pacientes con deterioro renal leve, moderado o grave, incluidos aquellos que reciben diálisis [consulte Farmacología clínica (12.3) y Estudios clínicos (14.5)].

8.7 Deterioro hepáticoNo se requiere ningún ajuste de la dosis de MAVYRET en pacientes con deterioro hepático leve (Child-Pugh A). MAVYRET no ha sido evaluado y está contraindicado en pacientes infectados por el VHC con deterioro hepático moderado o grave (Child-Pugh B o Child-Pugh C) o en personas con antecedentes de descompensación hepática previa [consulte Contraindicaciones (4)]. Se han informado casos posteriores a la comercialización de descompensación o insuficiencia hepática en estos pacientes [consulte Advertencias y precauciones (5.2)]. Se produjeron exposiciones más altas de glecaprevir y pibrentasvir en sujetos con deterioro hepático grave (Child-Pugh C) [consulte Farmacología clínica (12.3)].

10 SOBREDOSISEn caso de sobredosis, debe monitorearse al paciente para detectar cualquier signo o síntoma de toxicidades. Debe iniciarse un tratamiento sintomático adecuado de inmediato. El glecaprevir y el pibrentasvir no se eliminan significativamente mediante hemodiálisis.

11 DESCRIPCIÓNMAVYRET es un comprimido combinado de dosis fija que contiene glecaprevir y pibrentasvir para administración oral. El glecaprevir es un IP NS3/4A del VHC, y el pibrentasvir es un inhibidor de NS5A del VHC. Comprimidos de glecaprevir/pibrentasvir de liberación inmediata, recubiertosCada comprimido contiene 100 mg de glecaprevir y 40 mg de pibrentasvir. El glecaprevir y el pibrentasvir se presentan como un comprimido combinado de dosis fija, de formulación conjunta, liberación inmediata y doble capa. El comprimido contiene los siguientes ingredientes inactivos: dióxido de silicio coloidal, copovidona (tipo K 28), croscarmelosa sódica, hipromelosa 2910, óxido de hierro rojo, monohidrato de lactosa, polietilenglicol 3350, monocaprilato de propilenglicol (tipo II), estearil fumarato de sodio, dióxido de titanio y vitamina E (tocoferol) polietilenglicol succinato. Los comprimidos no contienen gluten.


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glecaprevir/pibrentasvir con otros fármacos que mostraron cambios posiblemente relevantes desde el punto de vista clínico. No se esperan interacciones significativas cuando se coadministra MAVYRET con sustratos de CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 o UGT1A4.

Tabla 8. Interacciones farmacológicas: Cambios en los parámetros farmacocinéticos de glecaprevir (GLE) o pibrentasvir (PIB) en presencia del fármaco coadministrado

Fármaco coadminis-

trado

Régimen del fármaco coadminis-trado (mg)

Régimen de GLE/PIB (mg)

N DAA Relación de valor central (IC del 90 %)

Cmáx AUC Cmín

Atazanavir + ritonavir

300 + 100 una vez al día

300/120 una vez al díaa

12 GLE ≥4.06 (3.15, 5.23)

≥6.53 (5.24, 8.14)

≥14.3 (9.85, 20.7)

PIB ≥1.29 (1.15, 1.45)

≥1.64 (1.48, 1.82)

≥2.29 (1.95, 2.68)

Carbamazepina 200 dos veces al día

300/120 dosis única

10 GLE 0.33 (0.27, 0.41)

0.34 (0.28, 0.40) --

PIB 0.50 (0.42, 0.59)

0.49 (0.43, 0.55) --

Ciclosporina 100 dosis única

300/120 una vez al día

12 GLEb 1.30 (0.95, 1.78)

1.37 (1.13, 1.66)

1.34 (1.12, 1.60)

PIB ↔ ↔ 1.26 (1.15, 1.37)

400 dosis única


11 GLE 4.51 (3.63, 6.05)

5.08 (4.11, 6.29) --

PIB ↔ 1.93 (1.78, 2.09) --

Darunavir + ritonavir

800 + 100 una vez al día


8 GLE 3.09 (2.26, 4.20)

4.97 (3.62, 6.84)

8.24 (4.40, 15.4)

PIB ↔ ↔ 1.66 (1.25, 2.21)

Elvitegravir/cobicistat/

emtricitabina/tenofovir

alafenamida

150/150/ 200/10

una vez al día


11 GLE 2.50 (2.08, 3.00)

3.05 (2.55, 3.64)

4.58 (3.15, 6.65)

PIB ↔ 1.57 (1.39, 1.76)

1.89 (1.63, 2.19)

Omeprazol 20 una vez al día


9 GLE 0.78 (0.60, 1.00)

0.71 (0.58, 0.86)

--

PIB ↔ ↔ --40 una vez

al día (1 hora antes de GLE/

PIB)


12 GLE 0.36 (0.21, 0.59)

0.49 (0.35, 0.68)

--

PIB ↔ ↔ --

Rifampicina 600 (primera dosis)


12 GLE 6.52 (5.06, 8.41)

8.55 (7.01, 10.4)

--

PIB ↔ ↔ --600 una vez

al día 300/120,

dosis únicac

12 GLE 0.14 (0.11, 0.19)

0.12 (0.09, 0.15)

--

PIB 0.17 (0.14, 0.20)

0.13 (0.11, 0.15)

--

Lopinavir/ritonavir

400/100 dos veces

al día


9 GLE 2.55 (1.84, 3.52)

4.38 (3.02, 6.36)

18.6 (10.4, 33.5)

PIB 1.40 (1.17, 1.67)

2.46 (2.07, 2.92)

5.24 (4.18, 6.58)

↔ = Ningún cambio (relación de valor central 0.80 a 1.25) a. Se informa el efecto de atazanavir y ritonavir sobre la primera dosis de glecaprevir y pibrentasvir. b. Los receptores de trasplantes infectados por el VHC, que recibieron dosis de ciclosporina de 100 mg o menos por día tuvieron una media de exposiciones a glecaprevir de 2.4 veces respecto de aquellos que no recibieron ciclosporina. c. Efecto de la rifampicina sobre el glecaprevir y el pibrentasvir 24 horas después de la dosis final de rifampicina.

Tabla 9. Interacciones farmacológicas: Parámetros farmacocinéticos del fármaco coadministrado en presencia de la combinación de glecaprevir/pibrentasvir (GLE/PIB)

Fármaco coadminis-

trado

Régimen del fármaco

coadministrado (mg)


N Relación de valor central (IC del 90 %)

Cmáx AUC Cmín

Abacavir ABC/DTG/3TC 600/50/300 una

vez al día

300/120 una vez al

día

12 ↔ ↔ 1.31 (1.05, 1.63)

Glecaprevir PibrentasvirEfecto de una comida (en comparación con el ayuno)b ↑ 83-163 % ↑ 40-53 %

Distribución% de unión a las proteínas plasmáticas humanas 97.5 >99.9

Relación sangre a plasma 0.57 0.62Eliminaciónt1/2 (h) 6 13Metabolismo secundario,

CYP3A Ninguna

Vía principal de excreción biliar-fecal biliar-fecal% de la dosis excretada en la orinac 0.7 0% de la dosis excretada en las hecesc 92.1 96.6a. Mediana de Tmáx después de dosis únicas de glecaprevir y pibrentasvir en sujetos sanos. b. Media de exposiciones sistémicas con comidas con contenido graso de moderado a alto. c. Administración de dosis única de glecaprevir o pibrentasvir radiomarcado en estudios de equilibrio de masas.

Tabla 7. Parámetros farmacocinéticos en estado estable de glecaprevir y pibrentasvir después de la administración de MAVYRET en sujetos infectados por el VHC, sin cirrosis Parámetro farmacocinético Glecaprevirb Pibrentasvirc

Cmáx (ng/ml)a 597 (114) 110 (49)AUC24,ss (ng• h/ml)a 4800 (122) 1430 (57)a Media geométrica (%CV) de los valores individuales estimados de Cmáx y AUC24,ss b En comparación con los sujetos sanos, la Cmáx del glecaprevir fue un 51 % más baja y el AUC24,ss fue similar (10 % de diferencia) en los sujetos infectados por el VHC, sin cirrosis, respectivamente c En comparación con los sujetos sanos, la Cmáx y el AUC24,ss del pibrentasvir fueron un 63 % y 34 % más bajas, respectivamente, en los sujetos infectados por el VHC, sin cirrosis, respectivamente

Poblaciones específicasPacientes pediátricosLas exposiciones [media geométrica (%CV)] de glecaprevir y pibrentasvir en 14 pacientes pediátricos de 12 años y más que recibieron una dosis diaria de MAVYRET (300 mg de glecaprevir y 120 mg de pibrentasvir) fueron 4790 (72) y 1380 (40) ng•h/ml para el AUC24,ss y 1040 (86) y 174 (36) ng/ml para la Cmáx, respectivamente, y fueron comparables con aquellas observadas en los adultos que recibieron la misma dosis. No se han establecido la farmacocinética de glecaprevir y pibrentasvir en niños menores de 12 años. Sujetos con deterioro renalEl AUC del glecaprevir y el pibrentasvir aumentó ≤56 % en sujetos no infectados por el VHC con deterioro renal leve, moderado, grave o terminal (tasa de filtración glomerular [TFG] estimada usando la Modificación de la dieta en la enfermedad renal) que no reciben diálisis, en comparación con los sujetos con una función renal normal. El AUC del glecaprevir y el pibrentasvir fue similar con y sin diálisis (≤18 % de diferencia) en sujetos no infectados por el VHC dependientes de diálisis. En sujetos infectados por el VHC, se observó un AUC 86 % más alta para el glecaprevir y 54 % más alta para el pibrentasvir en sujetos con enfermedad renal terminal, con o sin diálisis, en comparación con los sujetos con una función renal normal. Sujetos con deterioro hepáticoDespués de la administración de MAVYRET en sujetos infectados por el VHC, con cirrosis compensada (Child-Pugh A), la exposición a glecaprevir fue aproximadamente 2 veces superior y la exposición de pibrentasvir fue similar a la de los sujetos infectados por el VHC, sin cirrosis. A la dosis clínica, en comparación con los sujetos no infectados por el VHC con una función hepática normal, el AUC del glecaprevir fue un 100 % más alta en sujetos con Child-Pugh B y aumentó 11 veces en sujetos con Child-Pugh C. El AUC del pibrentasvir fue un 26 % más alta en sujetos con Child-Pugh B y 114 % más alta en sujetos Child-Pugh C. Edad/sexo/raza/peso corporalNo se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética del glecaprevir o el pibrentasvir en función de la edad [12 a 88 años], el sexo, la raza/el origen étnico o el peso corporal. Estudios de interacciones farmacológicas Se realizaron estudios de la interacción de glecaprevir/pibrentasvir con otros fármacos que pueden ser coadministrados, como así también con algunos fármacos que se utilizan comúnmente como sondas para interacciones farmacocinéticas. Las Tablas 8 y 9 resumen los efectos farmacocinéticos cuando se coadministró


8


Fármaco coadminis-

trado


coadministrado (mg)



Cmáx AUC Cmín

Tacrolimús 1 dosis única

300/120 una vez al

día

10 1.50 (1.24, 1.82)

1.45 (1.24, 1.70) --

Tenofovir EFV/FTC/TDF 300/200/300 una

vez al día

300/120 una vez al

día

12 ↔ 1.29 (1.23, 1.35)

1.38 (1.31, 1.46)

Valsartán 80 dosis única 300/120 una vez al

día

12 1.36 (1.17, 1.58)

1.31 (1.16, 1.49) --

↔ = Ningún cambio (relación de valor central 0.80 a 1.25) 3TC – lamivudina; ABC – abacavir; COBI – cobicistat; DRV – darunavir; DTG – dolutegravir; EFV – efavirenz; EVG – elvitegravir; FTC – emtricitabina; RTV – ritonavir; TAF – tenofovir alafenamida; TDF – fumarato de disoproxilo de tenofovir

12.4 MicrobiologíaMecanismo de acciónGlecaprevirEl glecaprevir es un inhibidor de la proteasa NS3/4A del VHC, que es necesaria para la división proteolítica de la poliproteína codificada del VHC (en formas maduras de las proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) y es esencial para la replicación viral. En un ensayo de bioquímica, el glecaprevir inhibió la actividad proteolítica de las enzimas NS3/4A recombinantes de aislados clínicos de los genotipos 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a del VHC con valores de IC50 que van de 3.5 a 11.3 nM. PibrentasvirEl pibrentasvir es un inhibidor de NS5A del VHC, que es esencial para la replicación del ARN viral y el ensamblaje de viriones. El mecanismo de acción del pibrentasvir se ha caracterizado en función de la actividad antiviral en cultivos celulares y estudios de mapeo de resistencia al fármaco. Actividad antiviralEn ensayos de replicones del VHC, el glecaprevir tuvo valores medios de EC50 de 0.08-4.6 nM contra aislados de laboratorio y clínicos de los subtipos 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a y 6a. El pibrentasvir tuvo valores medios de EC50 de 0.5-4.3 pM contra aislados de laboratorio y clínicos de los subtipos 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4b, 4d, 5a, 6a, 6e y 6p. Actividad antiviral de la combinación La evaluación de la combinación de glecaprevir y pibrentasvir no mostró ningún antagonismo en la actividad antiviral en los ensayos de replicones del genotipo 1 del VHC en cultivos celulares. ResistenciaEn cultivo celularLa selección de replicones de los genotipos 1a, 1b, 2a, 3a, 4a o 6a del VHC para una reducción de la susceptibilidad al glecaprevir dio lugar a la aparición de sustituciones de aminoácidos más frecuentemente en las posiciones A156 o D/Q168 de la NS3. Las sustituciones individuales en la posición de aminoácidos A156 de la NS3 introducidas en los replicones del VHC mediante mutagénesis dirigida provocaron, en general, las mayores reducciones (>100 veces) en la susceptibilidad al glecaprevir. Las sustituciones individuales en la posición D/Q168 de la NS3 tuvieron efectos diversos en la susceptibilidad al glecaprevir según el genotipo/subtipo de VHC y el cambio específico de aminoácidos, y las mayores reducciones (>30 veces) se observaron en los genotipos 1a (D168F/Y), 3a (Q168R) y 6a (D168A/G/H/V/Y). Las combinaciones de sustituciones Y56H más D/Q168 de la NS3 dieron lugar a mayores reducciones en la susceptibilidad al glecaprevir. Una sustitución Q80K de la NS3 en el genotipo 3a provocó una reducción 21 veces superior en la susceptibilidad al glecaprevir, mientras que las sustituciones Q80 en los genotipos 1a y 1b (incluido el genotipo 1a Q80K) no redujeron la susceptibilidad al glecaprevir. Las sustituciones de aminoácidos individuales asociadas a la resistencia a otros inhibidores de la proteasa del VHC en las posiciones 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 o 170 de la NS3, en general, no redujeron la susceptibilidad al glecaprevir. La selección de replicones de los genotipos 1a, 2a o 3a del VHC para una reducción de la susceptibilidad al pibrentasvir dio lugar a la aparición de sustituciones de aminoácidos en posiciones conocidas asociadas a la resistencia al inhibidor de NS5A, que incluyeron Q30D/deleción, Y93D/H/N o H58D +Y93H en los replicones del genotipo 1a; F28S + M31I o P29S + K30G en los replicones del genotipo 2a; y Y93H en los replicones del genotipo 3a. La mayoría de las sustituciones de aminoácidos individuales asociadas a la resistencia a otros inhibidores de NS5A del VHC en las posiciones 24, 28, 30, 31, 58, 92 o 93 de NS5A no redujo la susceptibilidad al pibrentasvir. Las sustituciones de aminoácidos de la NS5A individuales que redujeron la susceptibilidad al pibrentasvir incluyen M28G o Q30D en un replicón del genotipo 1a (244 y 94 veces, respectivamente) y la deleción de P32 en un replicón del genotipo 1b (1,036 veces). Algunas

Fármaco coadminis-

trado


coadministrado (mg)



Cmáx AUC Cmín

Atorvastatina 10 una vez al día 400/120 una vez al

día

11 22.0 (16.4, 29.6)

8.28 (6.06, 11.3) --

Cafeína 100 dosis única 300/120 una vez al

día

12 ↔ 1.35 (1.23, 1.48) --

Dabigatrán Dabigatrán etexilato 150 dosis

única

300/120 una vez al

día

11 2.05 (1.72, 2.44)

2.38 (2.11, 2.70) --

Darunavir DRV + RTV 800 + 100 una vez

al día

300/120 una vez al

día 12

1.30 (1.21, 1.40)

1.29 (1.18, 1.42)

↔

Ritonavir 2.03 (1.78, 2.32)

1.87 (1.74, 2.02)

↔

Dextrometor-fano

Hidrobromuro de dextrometorfano 30 dosis única

300/120 una vez al

día 12 0.70

(0.61, 0.81) 0.75

(0.66, 0.85) --

Digoxina 0.5 dosis única 400/120

una vez al día

12 1.72 (1.45, 2.04)

1.48 (1.40, 1.57) --

Etinilestradiol (EE)

EE/norgestimato 35 µg/250 µg una

vez al día

300/120 una vez al

día

11 1.31 (1.24, 1.38)

1.28 (1.23, 1.32)

1.38 (1.25, 1.52)

Norgestrel 1.54 (1.34, 1.76)

1.63 (1.50, 1.76)

1.75 (1.62, 1.89)

Norgestromina ↔ 1.44 (1.34, 1.54)

1.45 (1.33, 1.58)

Etinilestradiol EE/levonorgestrel 20 µg/100 µg una

vez al día

300/120 una vez al

día

12 1.30 (1.18, 1.44)

1.40 (1.33, 1.48)

1.56 (1.41, 1.72)

Norgestrel 1.37 (1.23, 1.52)

1.68 (1.57, 1.80)

1.77 (1.58, 1.98)

Elvitegravir EVG/COBI/FTC/ TAF 150/

150/200/10 una vez al día

300/120 una vez al

día

12 1.36 (1.24, 1.49)

1.47 (1.37, 1.57)

1.71 (1.50, 1.95)

Tenofovir ↔ ↔ ↔

Felodipina 2.5 dosis única 300/120 una vez al

día

11 1.31 (1.05, 1.62)

1.31 (1.08, 1.58) --

Losartán 50 dosis única 300/120 una vez al

día

12 2.51 (2.00, 3.15)

1.56 (1.28, 1.89) --

Losartán ácido

carboxílico

2.18 (1.88, 2.53) ↔ --

Lovastatina Lovastatina 10 una vez al día

300/120 una vez al

día

12 ↔ 1.70 (1.40, 2.06) --

Lovastatina ácido

5.73 (4.65, 7.07)

4.10 (3.45, 4.87) --

Midazolam 1 dosis única 300/120 una vez al

día

12 ↔ 1.27 (1.11, 1.45) --

Omeprazol 20 dosis única 300/120 una vez al

día

12 0.57 (0.43, 0.75)

0.79 (0.70, 0.90) --

Pravastatina 10 una vez al día 400/120 una vez al

día

12 2.23 (1.87, 2.65)

2.30 (1.91, 2.76) --

Raltegravir 400 dos veces al día

300/120 una vez al

día

12 1.34 (0.89, 1.98)

1.47 (1.15, 1.87)

2.64 (1.42, 4.91)

Rilpivirina 25 una vez al día 300/120 una vez al

día

12 2.05 (1.73, 2.43)

1.84 (1.72, 1.98)

1.77 (1.59, 1.96)

Rosuvastatina 5 una vez al día 400/120 una vez al

día

11 5.62 (4.80, 6.59)

2.15 (1.88, 2.46) --

Simvastatina Simvastatina 5 una vez al día

300/120 una vez al

día

12 1.99 (1.60, 2.48)

2.32 (1.93, 2.79) --

Simvastatina ácido

10.7 (7.88, 14.6)

4.48 (3.11, 6.46) --

Sofosbuvir Sofosbuvir 400 una vez al día

400/120 una vez al

día

8 1.66 (1.23, 1.22)

2.25 (1.86, 2.72) --

GS-331007 ↔ ↔ 1.85 (1.67, 2.04)


9


SVR12 en 2 de 3 (67 %) sujetos infectados por el genotipo 3 con polimorfismo inicial Y93H de NS5A. Resistencia cruzadaEn función de los patrones de resistencia observados en los estudios de réplica de cultivo celular y los sujetos infectados por el VHC, es posible la resistencia cruzada entre glecaprevir y otros IP de la NS3/4A del VHC y entre el pibrentasvir y otros inhibidores de la NS5A del VHC. No se espera una resistencia cruzada entre MAVYRET y sofosbuvir, interferón pegilado o ribavirina. En el estudio MAGELLAN-1, los sujetos infectados por el genotipo 1 del VHC, que habían experimentado un fracaso del tratamiento previo con inhibidores de la proteasa NS3/4A y/o de NS5A, fueron tratados con MAVYRET durante 12 o 16 semanas. Las secuencias iniciales se analizaron mediante secuenciación de última generación con un umbral de detección del 15 %. De los 23 sujetos con tratamiento previo con un IP NS3/4A/sin tratamiento previo con un inhibidor de NS5A, que recibieron MAVYRET durante 12 semanas en MAGELLAN-1 (a excepción de 2 sujetos sin fracaso virológico), 2 sujetos tuvieron sustituciones de NS3 R155K o D168E/V iniciales; los 23 sujetos lograron una SVR12. En los sujetos con tratamiento previo con un inhibidor de NS5A/sin tratamiento previo con un IP, que recibieron MAVYRET durante 16 semanas, se detectaron sustituciones de NS5A asociadas a la resistencia iniciales (R30Q [n=1], Y93H/N [n=5], M28A+Q30R [n=1], Q30H+Y93H [n=1], Q30R+L31M [n=2], L31M+H58P [n=1]) en el 73 % (11/15) de los sujetos con datos disponibles, de los cuales el 91 % (10/11) logró una SVR12. El sujeto sin una SVR12 experimentó un fracaso virológico durante el tratamiento y tenía una infección por el genotipo 1a con sustituciones de NS5A iniciales Q30R y L31M. Persistencia de las sustituciones asociadas a la resistenciaNo hay datos disponibles sobre la persistencia de las sustituciones asociadas a la resistencia al glecaprevir y al pibrentasvir. En pacientes tratados con otros inhibidores de NS5A, se han detectado sustituciones de NS5A asociadas a la resistencia que persistieron durante más de 1 año. En pacientes tratados con otros IP NS3/4A, se halló que las poblaciones virales con sustituciones de NS3 asociadas a la resistencia disminuyeron en algunos pacientes hasta las semanas 24 y 48 posteriores al tratamiento. No se conoce el impacto clínico a largo plazo de la aparición o persistencia de virus que contienen sustituciones asociadas a la resistencia al glecaprevir o al pibrentasvir.

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidadCarcinogénesis y mutagénesisEl glecaprevir y el pibrentasvir no fueron genotóxicos en una batería de análisis in vitro o in vivo, que incluyeron mutagenicidad bacteriana, aberración cromosómica usando linfocitos de sangre periférica humana y análisis del micronúcleo de roedores in vivo. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con glecaprevir y pibrentasvir. Deterioro de la fertilidadNo se observaron efectos sobre el apareamiento, la fertilidad femenina o masculina ni el desarrollo embriónico temprano en roedores hasta la dosis más alta evaluada. Las exposiciones sistémicas (AUC) al glecaprevir y pibrentasvir fueron aproximadamente 63 y 102 veces más altas, respectivamente, que la exposición en seres humanos a la dosis recomendada.

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 Descripción de los ensayos clínicosLa Tabla 10 resume los ensayos clínicos realizados para respaldar la eficacia de MAVYRET en sujetos con infección por los genotipos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 del VHC y enfermedad hepática compensada (incluida cirrosis Child-Pugh A), según antecedentes de tratamiento y estado de cirrosis.

Tabla 10. Ensayos clínicos realizados con MAVYRET en sujetos con infección por los genotipos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 del VHC y enfermedad hepática compensada Genotipo (GT)

Ensayo clínico (Número de NCT) Duración del tratamiento*

Sujetos TN y PRS-TE sin cirrosisGT 1** ENDURANCE-1

(NCT02604017) MAVYRET durante 8 (n=351) o 12 semanas (n=352)

GT 2 SURVEYOR-2 (NCT02243293)

MAVYRET durante 8 semanas (n=197)

GT 3 ENDURANCE-3 (NCT02640157)

MAVYRET durante 8 (n=157) o 12 semanas (n=233) sofosbuvir + daclatasvir durante 12 semanas (n=115)

SURVEYOR-2 MAVYRET durante 16 (PRS-TE únicamente) semanas (n=22)

combinaciones de dos o más sustituciones de aminoácidos asociadas a la resistencia a inhibidores de NS5A pueden dar lugar a mayores reducciones en la susceptibilidad al pibrentasvir. En estudios clínicosEstudios en sujetos sin tratamiento previo y con tratamiento previo con interferón pegilado, ribavirina y/o sofosbuvir, con o sin cirrosisEn análisis agrupados de sujetos sin tratamiento previo con un IP NS3/4A y un inhibidor de NS5A que recibieron MAVYRET durante 8, 12 o 16 semanas en estudios clínicos de registro de fase 2 y 3 (incluidos EXPEDITION-2 y MAGELLAN-2), se realizaron análisis de resistencia emergente del tratamiento en 24 sujetos que experimentaron fracaso virológico (2 infectados por el genotipo 1, 2 infectados por el genotipo 2, 20 infectados por el genotipo 3). Ningún sujeto con infección por los genotipos 4, 5 o 6 del VHC experimentó fracaso virológico. Los dos sujetos infectados por el genotipo 1 que experimentaron fracaso virológico tenían una infección por el subtipo 1a. Un sujeto tuvo las sustituciones emergentes del tratamiento A156V en la NS3; y Q30R, L31M y H58D en la NS5A (también se detectó Q30R y L31M a una frecuencia baja en el inicio). Un sujeto tuvo Q30R y H58D emergentes del tratamiento (mientras se observó Y93N en el inicio y después del tratamiento) en la NS5A. Los dos sujetos infectados por el genotipo 2 que experimentaron fracaso virológico tenían una infección por el subtipo 2a, y no se observó ninguna sustitución emergente del tratamiento en la NS3 o la NS5A. De los 20 sujetos infectados por el genotipo 3 que experimentaron fracaso virológico se observaron las sustituciones de NS3 emergentes del tratamiento Y56H/N, Q80K/R, A156G o Q168L/R en 13 sujetos. Se observó A166S o Q168R en el inicio y después del tratamiento en 5 sujetos. Se observaron sustituciones de NS5A emergentes del tratamiento S24F, M28G/K, A30G/K, L31F, P58T o Y93H en 17 sujetos; y 14 sujetos tuvieron A30K (n=9) o Y93H (n=6) en el inicio y después del tratamiento. Estudios en sujetos con o sin cirrosis, con tratamiento previo con inhibidores de la proteasa NS3/4A y/o de NS5ASe realizaron análisis de resistencia emergente del tratamiento en 11 sujetos infectados por el genotipo 1 del VHC (10 con el genotipo 1a, 1 con el genotipo 1b) con tratamiento previo con un IP NS3/4A o un inhibidor de NS5A que experimentaron fracaso virológico con MAVYRET, con o sin ribavirina, en el estudio MAGELLAN-1. Se observaron las sustituciones de NS3 emergentes del tratamiento V36A/M, Y56H, R155K/T, A156G/T/V o D168A/T en el 73 % (8/11) de los sujetos. Nueve de 10 sujetos (90 %, sin incluir a un sujeto con datos de NS5A faltantes al momento del fracaso) tuvieron las sustituciones de NS5A emergentes del tratamiento M28A/G (o L28M para el genotipo 1b), P29Q/R, Q30K/R, H58D o Y93H/N. Los 11 sujetos también tuvieron sustituciones asociadas a la resistencia al inhibidor de NS5A detectadas en el inicio, y 7/11 tuvieron sustituciones asociadas a la resistencia al IP NS3 detectadas en el inicio (consulte Resistencia cruzada para conocer el efecto de las sustituciones iniciales asociadas a la resistencia sobre la respuesta al tratamiento en pacientes con tratamiento previo con un IP NS3/4A o un inhibidor de NS5A). Efecto de los polimorfismos iniciales de aminoácidos del VHC sobre la respuesta al tratamiento (sujetos sin tratamiento previo con un IP NS3/4A y un inhibidor de NS5A) Se realizó un análisis agrupado de sujetos sin tratamiento previo con un IP NS3/4A y un inhibidor de NS5A, que recibieron MAVYRET en los estudios clínicos de fase 2 y fase 3, para identificar los subtipos de VHC representados y explorar la asociación entre los polimorfismos iniciales de aminoácidos y el resultado del tratamiento. Los polimorfismos iniciales relacionados con una secuencia de referencia específica del subtipo en las posiciones de aminoácidos asociadas a la resistencia 155, 156 y 168 de la NS3, y 24, 28, 30, 31, 58, 92 y 93 de la NS5A se evaluaron en un umbral de detección del 15 % mediante secuenciación de última generación. En los sujetos que recibieron MAVYRET durante 8, 12 o 16 semanas, se detectaron polimorfismos iniciales en la NS3 en 1 % (9/845), 1 % (3/398), 2 % (10/613), 1 % (2/164), 42 % (13/31) y 3 % (1/34) de los sujetos con infección por los genotipos 1, 2, 3, 4, 5 y 6 del VHC, respectivamente. No se detectaron polimorfismos iniciales en la posición 156 de aminoácidos de la NS3 en ninguno de los genotipos. Se detectaron polimorfismos iniciales en la NS5A en 27 % (225/841), 80 % (331/415), 22 % (136/615), 50 % (80/161), 13 % (4/31) y 54 % (20/37) de los sujetos con infección por los genotipos 1, 2, 3, 4, 5 y 6 del VHC, respectivamente. Genotipos 1, 2, 4, 5 y 6: los polimorfismos del VHC iniciales en los genotipos 1, 2, 4, 5 y 6 no tuvieron impacto alguno sobre el resultado del tratamiento. Genotipo 3: en sujetos infectados por el genotipo 3 sin tratamiento previo, sin cirrosis, que recibieron MAVYRET durante 8 semanas, se detectó un polimorfismo A30K de NS5A en 10 % (18/181) de los sujetos, de los cuales el 78 % (14/18) logró una respuesta virológica sostenida (sustained virological response, SVR) a las 12 semanas (SVR12). Los datos disponibles son limitados como para caracterizar el impacto del polimorfismo A30K en los sujetos infectados por el genotipo 3, con cirrosis (n=3 que recibieron MAVYRET durante 8 semanas, todos lograron una SVR12) o tratamiento previo (n=1 que recibió MAVYRET durante 16 semanas, recaída). En los ensayos de fase 2 y 3 combinados, incluido EXPEDITION-8, todos los sujetos infectados por el genotipo 3 (100 %, 15/15) con Y93H en NS5A en el inicio, que recibieron los regímenes recomendados de MAVYRET, lograron una SVR12. En MAGELLAN-2 (en sujetos sometidos a un trasplante), se logró una


10


tratamiento en sujetos sin cirrosis, con infección por el genotipo 1, con o sin coinfección por VIH-1 (n=33 coinfectados). La Tabla 11 presenta la SVR12 en sujetos infectados por el genotipo 1 tratados con MAVYRET para el grupo de tratamiento de 8 semanas. Debido a la eficacia numéricamente similar, MAVYRET se recomienda durante 8 semanas para sujetos con el genotipo 1 sin tratamiento previo y con tratamiento previo con PRS, sin cirrosis, en lugar de 12 semanas [consulte Dosificación y administración (2.2)].

Tabla 11. ENDURANCE-1: eficacia en adultos sin tratamiento previo o con tratamiento previo con PRS, con infección por el genotipo 1 del VHC, sin cirrosis


GT 1 N=351

SVR12 99 % (348/351)Resultado para los sujetos sin SVR12 FV durante el tratamiento <1 % (1/351) Recaída 0/349 Otro* <1 % (2/351) FV = fracaso virológico * Incluye sujetos que interrumpieron su participación debido a un evento adverso, pérdida para el seguimiento o retiro del sujeto.

Para facilitar su visualización, los datos de SVR12 de los ensayos abiertos SURVEYOR-2 (Partes 2 y 4) y ENDURANCE-5,6, se agrupan por genotipo, según corresponde, en la Tabla 12.

Tabla 12. SURVEYOR-2 (Parte 2 y Parte 4) y ENDURANCE-5,6: eficacia en adultos sin tratamiento previo o con tratamiento previo con PRS, con infección por los genotipos 2, 4, 5 o 6 del VHC, sin cirrosis

MAVYRET durante 8 semanasGT 2

N=197GT 4 N=46

GT 5 N=22

GT 6 N=65

SVR 12 98 % (193/197)

93 % (43/46)

95 % (21/22)

100 % (65/65)

Resultado para los sujetos sin SVR12 FV durante el tratamiento 0/197 0/46 0/22 0/65 Recaída 1 %

(2/195) 0/45 5 % (1/22) 0/65

Otro* 1 % (2/197)

7 % (3/46) 0/22 0/65

GT = genotipo; FV = fracaso virológico * Incluye sujetos que interrumpieron su participación debido a un evento adverso, pérdida para el seguimiento o retiro del sujeto.

14.3 Adultos sin tratamiento previo con infección por los genotipos 1 a 6 del VHC, con cirrosis compensada; o adultos con tratamiento previo con PRS, con infección por los genotipos 1, 2, 4, 5 o 6 del VHC, con cirrosis compensada La eficacia de MAVYRET en sujetos sin tratamiento previo con infección crónica por los genotipos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 del VHC y cirrosis compensada (Child-Pugh A) se estudió en EXPEDITION-8, un ensayo abierto, de un solo grupo en 343 sujetos que recibieron MAVYRET durante 8 semanas.

Tabla 13. EXPEDITION-8: eficacia en adultos sin tratamiento previo con infección por los genotipos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 del VHC, con cirrosis compensada

MAVYRET durante 8 semanas (N=343)

Total (todos los

GT) (N=343)

GT 1 (N=231)

GT 2 (N=26)

GT 3 (N=63)

GT 4 (N=13)

GT 5 (N=1)

GT 6 (N=9)

SVR12 98 % (335/343)

98 % (226/231)

100% (26/26)

95 % (60/63)

100 % (13/13)

100 % (1/1)

100 % (9/9)

Resultado para los sujetos sin SVR12 FV

durante el tratamiento

0/343 0/231 0/26 0/63 0/13 0/1 0/9

Recaída <1 % (1/336) 0/225 0/26 2 %

(1/62) 0/13 0/1 0/9

Otro* 2 % (7/343)

2 % (5/231) 0/26 3 %

(2/63) 0/13 0/1 0/9

GT = genotipo; FV = fracaso virológico * Incluye sujetos que interrumpieron su participación debido a pérdida para el seguimiento o retiro del sujeto.

GT 4, 5, 6 ENDURANCE-5.6 (NCT02966795)

MAVYRET durante 8 semanas (GT 5, n=20; GT 6, n=55)

SURVEYOR-2 MAVYRET durante 8 semanas (GT 4, n=46; GT 5, n=2; GT 6, n=10)

Sujetos TN y PRS-TE con cirrosis compensada

GT 1, 2, 4, 5, 6 EXPEDITION-1 (NCT02642432) MAVYRET durante 12 semanas (n=146)

GT 1, 2, 3, 4, 5, 6

EXPEDITION-8 (NCT03089944)

MAVYRET durante 8 semanas (n=343) (TN únicamente)

GT 3 SURVEYOR-2 MAVYRET durante 16 semanas (PRS-TE únicamente) (n=47)

GT 5, 6 ENDURANCE-5,6 MAVYRET durante 12 semanas (GT 5, n=3; GT 6, n=6)

Sujetos con ERC en estadio 4 y 5, sin cirrosis o con cirrosis compensada

GT 1-6 EXPEDITION-4 (NCT02651194) MAVYRET durante 12 semanas (n=104)

Sujetos con tratamiento previo con un IP o un inhibidor de NS5A, sin cirrosis o con cirrosis compensadaGT 1 MAGELLAN-1

(NCT02446717) MAVYRET durante 12 (n=25) o 16 semanas (n=17)

Sujetos coinfectados por el VHC/VIH-1, sin cirrosis o con cirrosis compensada

GT 1, 2, 3, 4, 6 EXPEDITION-2 (NCT02738138)

MAVYRET durante 8 (n=137) o 12 semanas (n=16)

Receptores de trasplante de hígado o riñón, sin cirrosis

GT 1, 2, 3, 4, 6 MAGELLAN-2 (NCT02692703) MAVYRET durante 12 semanas (n=100)

Sujetos adolescentes (12 años a menos de 18 años)

GT 1, 2, 3, 4 DORA (Parte 1) (NCT03067129)

MAVYRET durante 8 semanas (n=44) o 16 semanas (n=3)

TN = sin tratamiento previo; IP = inhibidor de la proteasa; ERC = enfermedad renal crónica PRS-TE = definido como experiencia con tratamiento previo con regímenes que contenían interferón pegilado, ribavirina y/o sofosbuvir, pero sin tratamiento previo con un IP NS3/4A o un inhibidor de NS5A del VHC. * Las duraciones del tratamiento para algunos grupos de ensayo que se muestran en esta tabla no reflejan la dosis recomendada para los genotipos respectivos, los antecedentes de tratamiento previo y/o el estado de cirrosis. Para la dosis recomendada en pacientes adultos y pediátricos de 12 años y más o que pesan al menos 45 kg [consulte Dosificación y administración (2.2)]. ** ENDURANCE-1 incluyó a 33 sujetos coinfectados por el VIH-1.

Los valores de ARN del VHC en suero se midieron durante los ensayos clínicos usando la prueba de VHC COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan de Roche (versión 2.0) con un límite inferior de cuantificación (lower limit of quantification, LLOQ) de 15 UI/ml (a excepción de SURVEYOR-2, que usaron el ensayo de transcriptasa inversa-PCR [reverse transcriptase-PCR, RT-PCR] en tiempo real COBAS TaqMan de Roche v. 2.0 con un LLOQ de 25 UI/ml). El criterio de valoración primario en todos los ensayos clínicos fue una respuesta virológica sostenida (SVR12), definida como ARN del VHC inferior al LLOQ 12 semanas después del fin del tratamiento. Una recaída se definió como ARN del VHC ≥ LLOQ después de la respuesta de fin del tratamiento en los sujetos que completaron el tratamiento. Los sujetos con datos de ARN del VHC faltantes, como aquellos que interrumpieron su participación debido a un evento adverso, retiro del sujeto o pérdida para el seguimiento fueron contabilizados como fracasos de SVR12. Características demográficas e iniciales de los ensayos clínicos en adultos sin tratamiento previo o con tratamiento previo con interferón pegilado, ribavirina y/o sofosbuvir (PRS), sin cirrosis o con cirrosis compensada (Child-Pugh A)De los 2,152 sujetos sin cirrosis o con cirrosis compensada, sin tratamiento previo o con tratamiento previo con combinaciones de interferón pegilado, ribavirina y/o sofosbuvir (PRS) tratados en los estudios de registro, a excepción de EXPEDITION-4 y MAGELLAN-1, la mediana de edad fue de 54 años (rango: 19 a 88); el 73 % no había recibido tratamiento previo, el 27 % había recibido tratamiento previo con PRS, el 39 % tenía el genotipo 1 del VHC, el 21 % tenía el genotipo 2 del VHC, el 29 % tenía el genotipo 3 del VHC, el 7 % tenía el genotipo 4 del VHC, el 4 % tenía los genotipos 5 o 6 del VHC, el 13 % tenía ≥65 años, el 54 % eran hombres, el 5 % eran negros, el 12 % tenía cirrosis, el 20 % tenía un índice de masa corporal de al menos 30 kg por m2; y la mediana del nivel de ARN del VHC inicial fue de 6.2 log10 UI/ml.

14.2 Adultos sin tratamiento previo o con tratamiento previo con PRS, con infección por los genotipos 1, 2, 4, 5 o 6 del VHC, sin cirrosisLa eficacia de MAVYRET en sujetos sin tratamiento previo o con tratamiento previo con combinaciones de interferón pegilado, ribavirina y/o sofosbuvir (PRS) con infección crónica por los genotipos 1, 2, 4, 5 o 6 del VHC, sin cirrosis, se estudió en tres ensayos de 8 semanas de duración: ENDURANCE-1, ENDURANCE-5,6 y SURVEYOR-2 (Parte 2 y Parte 4). ENDURANCE-1 fue un ensayo aleatorizado (1:1), abierto, multinacional, que comparó la eficacia de 8 semanas de tratamiento con MAVYRET frente a 12 semanas de


11


Tabla 16. SURVEYOR-2, Parte 3: eficacia en adultos con tratamiento previo con PRS, con infección por el genotipo 3 del VHC, sin cirrosis o con cirrosis compensada Con tratamiento previo con PRS sin

cirrosis o con cirrosis compensada


(N=69)SVR12 96 % (66/69)Resultado para los sujetos sin SVR12 FV durante el tratamiento 1 % (1/69) Recaída 3 % (2/68) Otro* 0/69SVR12 por estado de cirrosis Sin cirrosis 95 % (21/22) Con cirrosis compensada 96 % (45/47)FV = fracaso virológico * Incluye sujetos que interrumpieron su participación debido a un evento adverso, pérdida para el seguimiento o retiro del sujeto.

14.5 Adultos sin tratamiento previo y con tratamiento previo con PRS, con enfermedad renal crónica (ERC) en estadio 4 y 5, e infección crónica por VHC, sin cirrosis o con cirrosis compensada EXPEDITION-4 fue un ensayo abierto, de un solo grupo, multicéntrico, para evaluar la seguridad y eficacia en sujetos con deterioro renal grave (ERC en estadio 4 y 5), con enfermedad hepática compensada (con y sin cirrosis Child-Pugh A). Hubo 104 sujetos inscritos; el 82 % recibía hemodiálisis, y el 53 %, 15 %, 11 %, 19 %, 1 % y 1 % estaban infectados por los genotipos 1, 2, 3, 4, 5 y 6 de VHC, respectivamente. En general, el 19 % de los sujetos tenía cirrosis compensada y el 81 % de los sujetos no tenían cirrosis; el 58 % y el 42 % de los sujetos no habían recibido tratamiento previo y habían recibido tratamiento previo con PRS, respectivamente. La tasa de SVR12 general fue del 98 %, y ningún sujeto experimentó fracaso virológico. La presencia de deterioro renal no afectó la eficacia; no se requirieron ajustes de la dosis durante el ensayo.

14.6 Adultos con tratamiento previo con un inhibidor de NS5A o un inhibidor de la proteasa (IP) NS3/4A, sin cirrosis o con cirrosis compensadaMAGELLAN-1 fue un ensayo aleatorizado, de múltiples partes, abierto, en 141 sujetos infectados por el genotipo 1 o 4 que habían experimentado el fracaso de un régimen previo con un inhibidor de NS5A y/o IP NS3/4A. La Parte 1 (n = 50) fue un ensayo aleatorizado que exploró 12 semanas de glecaprevir 200 mg y pibrentasvir 80 mg, glecaprevir 300 mg y pibrentasvir 120 mg, con y sin ribavirina (solo los datos de glecaprevir 300 mg más pibrentasvir 120 mg sin ribavirina se incluyen en estos análisis). La Parte 2 (n=91) aleatorizó sujetos infectados por el genotipo 1 o 4, sin cirrosis o con cirrosis compensada, para recibir 12 o 16 semanas de tratamiento con MAVYRET. De los 42 sujetos infectados por el genotipo 1 tratados en las Partes 1 y 2, que habían recibido tratamiento previo únicamente con un inhibidor de NS5A (y fueron tratados durante 16 semanas), o que habían recibido tratamiento previo únicamente con un IP NS3/4A (y fueron tratados durante 12 semanas), la mediana de edad fue de 58 años (rango: 34 a 70); el 40 % de los sujetos había recibido tratamiento previo únicamente con NS5A y el 60 % había recibido tratamiento previo únicamente con un IP; el 24 % tenía cirrosis; el 19 % tenía ≥65 años; el 69 % eran hombres; el 26 % eran negros; el 43 % tenía un índice de masa corporal ≥30 kg/m2; el 67 % tenía niveles iniciales de ARN del VHC de al menos 1,000,000 UI por ml; el 79 % tenía una infección por el subtipo 1a, el 17 % tenía una infección por el subtipo 1b y el 5 % tenía una infección sin 1a/1b. Debido a mayores tasas de fracaso virológico y resistencia al fármaco emergente del tratamiento, los datos no respaldan un etiquetado para el tratamiento de pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC que recibieron tratamiento previo con un IP NS3/4A y un inhibidor de NS5A.

Tabla 17. MAGELLAN-1: eficacia en adultos infectados por el genotipo 1 del VHC, con tratamiento previo con un IP NS3/4A o un inhibidor de NS5A, sin cirrosis o con cirrosis compensada

Tratamiento previo con un IP1

(sin tratamiento previo con un

inhibidor de NS5A)

Tratamiento previo con un

inhibidor de NS5A2 (sin tratamiento

previo con un IP)MAVYRET

durante 12 semanas (N=25)


(N=17)SVR12 92 % (23/25) 94 % (16/17)

La eficacia de MAVYRET en sujetos con tratamiento previo con PRS, con infección crónica por los genotipos 1, 2, 4, 5 o 6 del VHC, con cirrosis compensada (Child-Pugh A) se estudió en EXPEDITION-1 un ensayo abierto, de un solo grupo, que incluyó 146 sujetos (TN N=110, TE-PRS N=36) tratados con MAVYRET durante 12 semanas y en ENDURANCE-5,6, un ensayo abierto en 84 sujetos (TN N=76, TE-PRS N=8) con infección crónica por los genotipos 5 o 6 del VHC, 9 de los cuales tenían cirrosis compensada (GT 5, N=3; GT 6 N=6) y recibieron MAVYRET durante 12 semanas.

Tabla 14. EXPEDITION-1 y ENDURANCE-5,6: eficacia en adultos sin tratamiento previo y con tratamiento previo con PRS, con infección por los genotipos 1, 2, 4, 5 o 6 del VHC, con cirrosis compensada

MAVYRET durante 12 semanasTotal

(todos los GT)

(N=155)GT 1

(N=90)GT 2

(N=31)GT 4

(N=16)GT 5 (N=5)

GT 6 (N=13)

SVR12 99 % (153/155)

99 % (89/90)

100 % (31/31)

100 % (16/16)

100 % (5/5)

92 % (12/13)

Resultado para los sujetos sin SVR12 FV

durante el tratamiento

<1 % (1/155) 0/90 0/31 0/16 0/5 8 % (1/13)

Recaída <1 % (1/152) 1 % (1/88) 0/31 0/16 0/5 0/12GT = genotipo; FV = fracaso virológico

14.4 Adultos sin tratamiento previo o con tratamiento previo con PRS, con infección por el genotipo 3 del VHC, sin cirrosis o con cirrosis compensada La eficacia de MAVYRET en sujetos sin tratamiento previo o con tratamiento previo con combinaciones de interferón pegilado, ribavirina y/o sofosbuvir (PRS), con infección crónica por el genotipo 3 del VHC, sin cirrosis o con cirrosis compensada, se estudió en ENDURANCE-3, EXPEDITION-8 y SURVEYOR-2, Parte 3. ENDURANCE-3 fue un ensayo parcialmente aleatorizado, abierto, con control activo, en sujetos sin tratamiento previo, sin cirrosis. Los sujetos fueron aleatorizados (2:1) para recibir MAVYRET durante 12 semanas o la combinación de sofosbuvir y daclatasvir durante 12 semanas; posteriormente, el ensayo incluyó a un tercer grupo sin aleatorización con MAVYRET durante 8 semanas. Los datos de SVR12 se resumen en la Tabla 15. Debido a una eficacia numéricamente similar, MAVYRET se recomienda durante 8 semanas para sujetos con el genotipo 3, sin tratamiento previo y sin cirrosis, en lugar de 12 semanas [consulte Dosificación y administración (2.2)].

Tabla 15. ENDURANCE-3: eficacia en sujetos infectados por el genotipo 3 del VHC, sin tratamiento previo y sin cirrosis

MAVYRET1 durante

8 semanas (N=157)

MAVYRET durante

12 semanas* (N=233)

DCV + SOF durante

12 semanas (N=115)

SVR12 95 % (149/157) 95 % (222/233)* 97 % (111/115)Resultado para los sujetos sin SVR12 FV durante el

tratamiento 1 % (1/157) <1 % (1/233) 0/115

Recaída 3 % (5/150) 1 % (3/222) 1 % (1/114) Otro2 1 % (2/157) 3 % (7/233) 3 % (3/115)

FV = fracaso virológico 1 MAVYRET durante 8 semanas fue un grupo de tratamiento sin aleatorización. 2 Incluye sujetos que interrumpieron su participación debido a un evento adverso, pérdida para el seguimiento o retiro del sujeto. * Los datos para el tratamiento de 12 semanas con MAVYRET se muestran para reflejar el diseño aleatorizado original del estudio. La diferencia de tratamiento (intervalo de confianza del 95 %) fue del -1.2 % (-5.6, 3.1) entre los grupos aleatorizados de MAVYRET durante 12 semanas y DCV + SOF durante 12 semanas.

La eficacia de MAVYRET en los sujetos sin tratamiento previo con infección crónica por el genotipo 3 del VHC y cirrosis compensada se estudió en EXPEDITION-8. El índice de SVR12 de los sujetos sin tratamiento previo con genotipo 3 y cirrosis compensada fue del 95 % (60/63), y un sujeto experimentó una recaída virológica [consulte Estudios clínicos (14.3)]. SURVEYOR-2, Parte 3, fue un ensayo abierto que aleatorizó a sujetos con tratamiento previo con PRS, con infección por el genotipo 3, sin cirrosis, para recibir 16 semanas de tratamiento. Asimismo, el ensayo evaluó la eficacia de MAVYRET en sujetos con tratamiento previo con PRS infectados por el genotipo 3, con cirrosis compensada, durante 16 semanas. En los sujetos con tratamiento previo con PRS tratados con MAVYRET durante 16 semanas, el 49 % (34/69) había experimentado el fracaso de un régimen previo con sofosbuvir.


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Los números de NDC son: • Caja para 4 semanas: 0074-2625-28 • Caja para 8 semanas: 0074-2625-56• Frasco para uso institucional únicamente: 0074-2625-80

Almacénelas a 30 °C (86 °F) o menos.

17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA PACIENTESAconseje al paciente que lea el prospecto para el paciente aprobado por la FDA (Información para el paciente). Riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes coinfectados por el VHC y el VHBInforme a los pacientes que puede producirse una reactivación del VHB en pacientes coinfectados por el VHB durante o después del tratamiento de una infección por el VHC. Aconseje a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica si tienen antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B [consulte Advertencias y precauciones (5.1)]. Riesgo de descompensación o insuficiencia hepática en pacientes con evidencia de enfermedad hepática avanzadaAconseje a los pacientes que se realicen una evaluación médica de inmediato en caso de síntomas de empeoramiento de problemas hepáticos, como náuseas, cansancio, coloración amarillenta de la piel o la parte blanca de los ojos, sangrado o formación de moretones más fácilmente que lo normal, confusión, pérdida del apetito, diarrea, orina oscura o de color marrón, heces oscuras o con sangre, hinchazón del área del estómago (abdomen) o dolor en el lado superior derecho del área del estómago, somnolencia o vómitos de sangre [consulte Advertencias y precauciones (5.2) ]. Interacciones farmacológicasInforme a los pacientes que MAVYRET puede interactuar con algunos fármacos; por consiguiente, se debe aconsejar a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica sobre el uso de cualquier medicamento de venta con receta y de venta libre o de productos a base de hierbas [consulte Contraindicaciones (4), Advertencias y precauciones (5.3) e Interacciones farmacológicas (7)]. Administración Informe a los pacientes que es importante que tomen los tres comprimidos al mismo tiempo, una vez al día, con alimentos, según las indicaciones. Informe a los pacientes que es importante no olvidar o saltearse dosis y tomar MAVYRET durante el tiempo recomendado por el médico [consulte Dosificación y administración (2.2)]. Si olvida tomar una dosis y:

• Pasaron menos de 18 horas desde la hora habitual a la que debería haberse tomado MAVYRET, aconseje al paciente que tome la dosis lo antes posible y luego tome la siguiente dosis en el horario habitual.

• Pasaron más de 18 horas desde la hora habitual a la que debería haberse tomado MAVYRET, aconseje al paciente que no tome la dosis omitida y tome la siguiente dosis en el horario habitual.

Fabricado por AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064 MAVYRET es una marca comercial de AbbVie Inc. © 2019 AbbVie Inc. Todos los derechos reservados. Ref.: 03-C008

LAB-2803 VERSIÓN MAESTRA EN INGLÉS

LAB-2883 VERSIÓN MAESTRA EN ESPAÑOL

Resultado para los sujetos sin SVR Fracaso virológico durante el

tratamiento 0/25 6 % (1/17)

Recaída 0/25 0/16 Otro3 8 % (2/25) 0/17IP = inhibidor de la proteasa 1 Incluye sujetos que fueron tratados con un régimen que contenía un IP NS3/4A (simeprevir con sofosbuvir; o simeprevir, boceprevir o telaprevir con interferón pegilado y ribavirina) y sin tratamiento previo con un inhibidor de NS5A. 2 Incluye sujetos que fueron tratados con un régimen que contenía un inhibidor de NS5A (ledipasvir con sofosbuvir, o daclatasvir con interferón pegilado y ribavirina) y sin tratamiento previo con un IP NS3/4A. 3 Incluye sujetos que interrumpieron su participación debido a un evento adverso, pérdida para el seguimiento o retiro del sujeto.

14.7 Adultos sin tratamiento previo o con tratamiento previo con PRS, con coinfección por VHC/VIH-1, sin cirrosis o con cirrosis compensada EXPEDITION-2 fue un estudio abierto realizado en 153 sujetos coinfectados por el VHC/VIH-1. Los sujetos sin cirrosis recibieron MAVYRET durante 8 semanas y los sujetos con cirrosis compensada recibieron MAVYRET durante 12 semanas. El estudio incluyó a sujetos sin tratamiento previo para el VHC o con tratamiento previo con combinaciones de interferón pegilado, ribavirina y/o sofosbuvir, a excepción de los sujetos infectados por el genotipo 3, sin tratamiento previo. De los 153 sujetos tratados, la mediana de edad fue de 45 años (rango: 23 a 74); el 63 % tenía el genotipo 1 del VHC, el 7 % tenía el genotipo 2 del VHC, el 17 % tenía el genotipo 3 del VHC, el 11 % tenía el genotipo 4 del VHC, el 2 % tenía el genotipo 6 del VHC, el 11 % tenía cirrosis, el 84 % eran hombres y el 16 % eran negros. En EXPEDITION-2, la tasa de SVR12 en sujetos coinfectados por el VHC/VIH-1 fue del 98 % (150/153). Un sujeto experimentó un fracaso virológico durante el tratamiento, y ningún sujeto sufrió una recaída.

14.8 Adultos sin tratamiento previo o con tratamiento previo con PRS, con trasplante de hígado o riñón, sin cirrosisMAGELLAN-2 fue un estudio abierto, de un solo grupo, en 100 sujetos infectados por los genotipos 1, 2, 3, 4, o 6 del VHC luego de un trasplante de hígado o riñón, sin cirrosis, que recibieron MAVYRET durante 12 semanas. El estudio incluyó a sujetos sin tratamiento previo para el VHC o con tratamiento previo con combinaciones de interferón pegilado, ribavirina y/o sofosbuvir, a excepción de los sujetos infectados por el genotipo 3, sin tratamiento previo. De los 100 sujetos tratados, la mediana de edad fue de 60 años (rango: 39 a 78); el 57 % tenía el genotipo 1 del VHC, el 13 % tenía el genotipo 2 del VHC, el 24 % tenía el genotipo 3 del VHC, el 4 % tenía el genotipo 4 del VHC, el 2 % tenía el genotipo 6 del VHC, el 75 % eran hombres, el 8 % eran negros, el 80 % se había sometido a un trasplante de hígado y el 20 % se había sometido a un trasplante de riñón. Los inmunosupresores permitidos para la coadministración fueron: ciclosporina ≤100 mg, tacrolimús, sirolimús, everolimús, azatioprina, ácido micofenólico, prednisona y prednisolona. La tasa de SVR12 general en sujetos sometidos a un trasplante fue del 98 % (98/100). Hubo una recaída y no hubo ningún fracaso virológico durante el tratamiento.

14.9 Ensayo clínico en sujetos pediátricos (12 años a menos de 18 años)La eficacia de MAVYRET se evaluó en un estudio abierto (DORA [Parte 1]) que evaluó a sujetos adolescentes de 12 años a menos de 18 años sin cirrosis que recibieron MAVYRET durante 8 o 16 semanas. La duración del tratamiento se eligió para que coincidiera con las duraciones aprobadas de los adultos con base en el genotipo de VHC y con tratamiento previo. 47 sujetos fueron inscritos en DORA (Parte 1). La mediana de edad fue de 14 años (rango: 12 a 17); el 79 % tuvo VHC genotipo 1, el 6 % tuvo VHC genotipo 2, el 9 % tuvo VHC genotipo 3, el 6 % tuvo VHC genotipo 4; el 55 % era de sexo femenino; el 9 % era de raza negra; el 77 % no tuvo tratamiento previo para el VHC; el 23 % tuvo tratamiento previo con interferón; el 4 % tuvo coinfección con VIH; ninguno de ellos tenía cirrosis; el peso medio fue de 59 kg (rango: 32 kg a 109 kg). El índice de SVR12 general fue del 100 % (47/47).

16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓNMAVYRET se entrega en una caja para 4 semanas (mensual), una caja para 8 semanas o un frasco para uso institucional únicamente. Cada caja semanal contiene siete estuches de dosis diarias. Cada caja mensual contiene cuatro cajas semanales. Cada caja para 8 semanas contiene 2 cajas mensuales. Cada estuche de dosis diaria a prueba de niños contiene tres comprimidos de 100 mg/40 mg de glecaprevir/pibrentasvir. Cada frasco para uso institucional únicamente contiene ochenta y cuatro comprimidos de 100 mg/40 mg de glecaprevir/pibrentasvir. Los comprimidos de MAVYRET son de color rosa, recubiertos, de forma oblonga biconvexa y tienen “NXT” grabado en uno de los lados.


13


Antes de tomar MAVYRET, informe a su proveedor de atención médica acerca de todas sus afecciones médicas, incluido lo siguiente:• Si ha tenido una infección por el virus de la

hepatitis B.• Si tiene problemas de hígado que no sean una

infección por el virus de la hepatitis C.• Si tiene una infección por el VIH-1.• Si ha tenido un trasplante de hígado o de riñón.• Si está embarazada o planea quedar embarazada.

Se desconoce si MAVYRET puede dañar a un bebé en gestación.

• Si está amamantando o planea amamantar. Se desconoce si MAVYRET pasa a la leche materna. Hable con su proveedor de atención médica sobre la mejor manera de alimentar a su bebé si toma MAVYRET.

Informe a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos de venta con receta y los de venta libre, las vitaminas y los suplementos a base de hierbas.MAVYRET y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente. Esto puede hacer que tenga exceso o insuficiencia de MAVYRET u otros medicamentos en el cuerpo. Esto puede afectar la forma en que MAVYRET o los otros medicamentos actúan, o puede ocasionar efectos secundarios. Mantenga una lista de sus medicamentos para mostrársela a su proveedor de atención médica y a su farmacéutico.• Puede pedirle a su proveedor de atención médica

o farmacéutico una lista de los medicamentos que interactúan con MAVYRET.

• No comience a utilizar un nuevo medicamento sin informar a su proveedor de atención médica. Su proveedor de atención médica puede informarle si es seguro tomar MAVYRET con otros medicamentos.

¿Cómo debo tomar MAVYRET?• Tome MAVYRET exactamente como se lo indique

su proveedor de atención médica. No cambie su dosis a menos que su proveedor de atención médica le indique hacerlo.

• No deje de tomar MAVYRET sin hablar antes con su proveedor de atención médica.

• Tome 3 comprimidos de MAVYRET al mismo tiempo cada día.

• Tome MAVYRET con alimentos.• Es importante que no se olvide de tomar las dosis

de MAVYRET durante el tratamiento ni las omita. • Si omite una dosis de MAVYRET y pasaron:◦ Menosde18horasdesdeelmomentoenque

habitualmente toma MAVYRET: tome la dosis omitida con alimentos lo antes posible. Luego tome su siguiente dosis en el horario habitual.

◦ Más de 18 horas desde elmomento en quehabitualmente toma MAVYRET: no tome la dosis omitida. Tome la dosis siguiente de forma habitual con alimentos.

• Si toma demasiado MAVYRET, llame a su proveedor de atención médica o acuda de inmediato a la sala de emergencias del hospital más cercano.

Información para el paciente MAVYRETTM (ma-vi-RET) (glecaprevir y pibrentasvir)

comprimidos ¿Cuál es la información más importante que debo saber acerca de MAVYRET?MAVYRET puede provocar efectos secundarios graves, incluidos los siguientes:Reactivación del virus de la hepatitis B. Antes de comenzar el tratamiento con MAVYRET, el proveedor de atención médica le hará un análisis de sangre para detectar si tiene una infección por el virus de la hepatitis B. Si alguna vez ha estado infectado por el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis B podría activarse de nuevo durante o después del tratamiento para el virus de la hepatitis C con MAVYRET. El virus de la hepatitis B que se activa de nuevo (denominada reactivación) puede ocasionar problemas de hígado graves que incluyen la insuficiencia hepática y la muerte. Su proveedor de atención médica monitoreará si tiene riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B durante el tratamiento y después de que deje de tomar MAVYRET. Para obtener más información sobre los efectos secundarios, consulte la sección “¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de MAVYRET?”.¿Qué es MAVYRET? MAVYRET es un medicamento de venta con receta que se usa para el tratamiento de adultos y niños de 12 años y más o que pesan al menos 99 libras (45 kilogramos) con:• Infección por el virus de la hepatitis C crónica

(prolongada en el tiempo) de genotipos 1, 2, 3, 4, 5 o 6, sin cirrosis o con cirrosis compensada.

• Infección por el genotipo 1 del VHC que han sido tratados previamente con un régimen que contenía un inhibidor de NS5A del VHC o un inhibidor de la proteasa (IP) NS3/4A, pero no ambos.

MAVYRET contiene dos medicamentos: glecaprevir y pibrentasvir. Se desconoce si MAVYRET es seguro y eficaz en niños menores de 12 años.

No tome MAVYRET si• Tiene determinados problemas de hígado.• Está tomando los siguientes medicamentos:◦ atazanavir◦ rifampicina


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¿Cuáles son los ingredientes de MAVYRET?Ingredientes activos: glecaprevir y pibrentasvir Ingredientes inactivos: dióxido de silicio coloidal, copovidona (tipo K 28), croscarmelosa sódica,hipromelosa 2910, óxido de hierro rojo, monohidrato de lactosa, polietilenglicol 3350, monocaprilato de propilenglicol (tipo II), estearil fumarato de sodio, dióxido de titanio y vitamina E (tocoferol) polietilenglicol succinato. Los comprimidos no contienen gluten.Fabricado por AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064.MAVYRET es una marca comercial de AbbVie Inc. Para obtener más información, visite www.MAVYRET.com ollameal1-800-633-9110.

Esta Información para el paciente fue aprobada por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU.

Revisada: Septiembre de 2019

Ref.:03-C008

LAB-2803VERSIÓN MAESTRA EN INGLÉS

LAB-2883VERSIÓN MAESTRA EN ESPAÑOL

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de MAVYRET? MAVYRET puede provocar efectos secundarios graves, incluidos los siguientes:• Reactivación del virus de la hepatitis B.

Consulte “¿Cuál es la información más importante que debo saber acerca de MAVYRET?”.

• En personas que tuvieron o tienen problemas de hígado avanzados antes de comenzar el tratamiento con MAVYRET: riesgo poco frecuente de empeoramiento de problemas de hígado, insuficiencia hepática y muerte. Su proveedor de atención médica lo controlará para detectar signos y síntomas de empeoramiento de problemas de hígado durante el tratamiento con MAVYRET. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si presenta alguno de los siguientes signos y síntomas: ◦ náuseas◦ cansancio◦ coloración

amarillenta de la piel o la parte blanca de los ojos

◦ sangradooformación de moretones más fácilmente que lo normal

◦ confusión◦ hecesoscuras,

negras o con sangre◦ pérdidadeapetito

◦ diarrea◦ orinaoscuraode

color marrón (color té)

◦ hinchazónodoloren el lado superior derecho del área del estómago (abdomen)

◦ somnolencia◦ vómitosdesangre◦ aturdimiento

Los efectos secundarios más frecuentes de MAVYRET incluyen dolor de cabeza y cansancio. Estos no son todos los efectos secundarios posibles de MAVYRET.Llame a su médico para recibir asesoramiento médico acerca de los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA llamando al1-800-FDA-1088.¿Cómo debo almacenar MAVYRET?•AlmaceneMAVYRETa86°F(30°C)omenos.• Conserve MAVYRET en su blíster original hasta

que esté listo para tomarlo.Mantenga MAVYRET y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.Información general sobre el uso seguro y eficaz de MAVYRETA veces los medicamentos se recetan con fines distintos a los detallados en un folleto de Información para el paciente. No use MAVYRET para una afección para la que no fue recetado. No comparta MAVYRET con otras personas, aunque estas tengan los mismos síntomas que usted. Podría causarles daño. Puede pedirle a su farmacéutico o a su proveedor de atención médica información sobre MAVYRET publicada para profesionales de la salud.


2883 versiÓn maestra en espaÑol mavyrethepatitis b en pacientes coinfectados por el vhc y el vhb 1...

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