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Revista CENIC. Ciencias Biolgicas

ISSN: 0253-5688

editorial.cenic@cnic.edu.cu

Centro Nacional de Investigaciones Cientficas

Cuba

Mosquera Sierra, Jos Javier; Cabrera Rab, Leila

Validacin y las buenas prcticas de fabricacin en la produccin de ingredientes farmacuticos

activos no esteriles de origen natural.

Revista CENIC. Ciencias Biolgicas, vol. 36, 2005

Centro Nacional de Investigaciones Cientficas

Ciudad de La Habana, Cuba

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=181220525046

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Revista CENIC Ciencias Biolgicas, Vol. 36, No. Especial, 2005

Validacin y las buenas prcticas de fabricacin en

produccin de ingredientes farmacuticos activos estriles de origen natural.Jos Javier Mosquera Sierra, Leila Cabrera Rab

Centro Nacional de Investigaciones Cientficas, tel. 271 9577, 271 9698, e-mail javier.mosquera@cnic.edu.c

RESUMEN: El surgimiento de Las Buenas Prcticas de Fabricacin (BPF) y del trmino Validacin, se debehistoria de reacciones a lamentables accidentes y fraudes en la industria farmacutica que parten desde del pasado siglo. En la actualidad todos los Sistemas de Aseguramiento de Calidad de las organizacproductoras de Ingredientes Farmacuticos Activos (IFA) estn obligados a establecer un programa de validpara demostrar, con evidencias documentadas, y de acuerdo a los principios de las BPF, que cua

procedimiento, proceso, equipamiento, material, actividad o sistema conduce realmente a los resuesperados. El presente trabajo tiene como objetivo describir las vas para implementar un programa efectvalidacin, a travs de un enfoque integrado y cientfico, para los procesos de obtencin de IFA (no estrilorigen natural. Se parte del establecimiento de la poltica de validacin por la direccin de la organizacin, mantendr el concepto de ciclo de vidade la validacin: empieza con el desarrollo del programa y no acabaque el producto sea retirado del mercado. Se aborda adems la importancia del traspaso de informacinetapa de investigacin-desarrollo a la de produccin de lotes comerciales. El trabajo describe tambin detaejemplos para establecer los planes maestros de validacin, los protocolos, y la redaccin de los reportes fde validacin. Por ltimo, se discuten otros temas como las desviaciones y fallas, control de cambios, y tendedel proceso, elementos pertenecientes al programa de validacin que relacionan directamente al Aseguramde la Calidad con la parte de produccin de IFA. No se trata lo relacionado a la validacin de los mtodlimpieza ya que stos se deben establecer in-situ por cada organizacin, en dependencia de las caractersticlas producciones que se realicen.

ABSTRACT: The emergence of The Good Manufacturing Practice (GMP) and the term Validation it is duhistory of reactions, lamentable accidents and frauds in the pharmaceutical industry that start from beginnithe last century. At present all Systems of Quality Assurance of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) proorganizations are forced to establish a validation program to demonstrate, with documented evidences, aaccordance with the principles of the GMP that any procedure, process, equipment, material, activity or sreally leads to the expected results. The present work has as objective to implement an effective progrvalidation through an integrated and scientific approach for the processes of (not sterile) natural origiobtaining. It starts from the validation politics established by the head of the organization, which will maintaconcept of life cycle of the validation: it begins with the development of the program and it doesn't end up unproduct is removed from the market. It also tackles the importance of information transfer from the reseadevelopment stage to that of production of commercial batches. The work also describes details and exampestablish the master validation planning, the protocols, and the phrasing of the ultimate validation reports. Fother topics as deviations and fault, control of changes, and tendencies of the process, elements belonging

validation program, are discussed; these relate directly the Quality Assurance with APIs production partvalidation of the methods of cleaning is not considered since these should be established in-situ by organization, depending on the characteristics of the productions carried out.

Palabras clave:Buenas Prcticas de Fabricacin (BPF), Ingrediente Farmacutico Activo (IFA), ValidacinMaestro de Validacin, Programa de Validacin.

Key Words: Good Manufacturing Practice (GMP), Active Pharmaceutical Ingredient (API), Validation, ValiMaster Planning, Validation Program.

INTRODUCCIN.

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En 1906 se edit en los Estados Unidos (EU) un libro llamado La Jungla del el autor Upton Sinclair, en el cdescriba cun malas y turbias eran las condiciones del empaque de la carne comercializada en la ind

crnica de Chicago, los norteamericanos redujeron el consumo de carne a la mitad. La respuesta del entpresidente Teddy Roosevelt fue persuadir al Congreso a la creacin de la Food and Drug Administration Esta legislacin comunicaba un mensaje: prevenir adulteraciones.Treinta y un aos despus un farmacutico en Tennessee cometi el error de usar una sustancia altamente tel dietilen-glicol, en un nuevo elxir de sulfanilamida. Ms de 100 muertes resultaron de esto. El Congreso drespondi con la Ley que creaba la Food, Drug and Cosmentic (FD&C). El prximo mensaje era: probar segdel producto.Finalmente, en 1976, la FDA propuso un nuevo sistema regulatorio sobre las Buenas Prcticas de Fabric(BPF) en la industria farmacutica (IF). Luego de tres aos de audiencias pblicas estas nuevas regulacionconvirtieron en ley. Ya a finales de 1979 se postulaba que un incumplimiento de las BPF poda conllevar demanda por un acto criminal. Las nuevas BPF daban a la FDA mucho ms poder regulatorio.El mensaje clave transmitido por estas nuevas regulaciones fue validar, validar mtodos analticos, vprocesos de manufactura de medicamentos aspticos, estriles y no estriles; y validar sistemas de computaHasta aqu se ha presentado una sntesis del surgimiento de las BPF y del trmino validacin, que com

aprecia, lamentablemente es una historia de reaccin a los accidentes y los fraudes en la IF. Entonces, lason un conjunto de normas que forman parte de los Sistemas de Aseguramiento de Calidad (SAC) garantizan que los productos se producen de forma homognea y se controlan para conseguir los nivelcalidad adecuados a su uso previsto, con arreglo a los requisitos de la Autorizacin de la Comercializacinotra parte al revisar las regulaciones y guas establecidas por los diferentes organismos regulainternacionales y por supuesto, del Centro Nacional para el Control de Medicamentos (CECMED) coincidencia en los siguientes aspectos:- Todos los procesos de fabricacin deben definirse claramente y revisarse de forma sistemtica teniencuenta la experiencia, y demostrar que son capaces de fabricar de forma homognea medicamentos de la cnecesaria y que cumplan sus especificaciones.- Las fases crticas de los procesos de fabricacin los mtodos de ensayo y los cambios significativos de dprocesos deben estar validados.- Se debe disponer de instalaciones, personal calificado y procedimientos aprobados necesarios prealizacin del muestreo, inspeccin y control de los materiales de partida, , materiales de acondicionam

productos intermedios, a granel y terminados.Como puede apreciarse el trmino validacin es un importante componente dentro de las BPF y de los SACIF. Entre muchas, la definicin ms conocida de validacin de procesos es la planteada por la establecimiento de evidencias documentadas que proporcionen un alto grado de seguridad de qproceso especfico producir, consistentemente, un producto que rena sus especificaciones y atride calidad preestablecidos .El presente trabajo tiene como objetivo describir las vas para implementar un programa efectivo de validacilos procesos de obtencin de IFA (no estriles) de origen natural a travs de un enfoque integrado y cientficparte del establecimiento de la poltica de validacin por la direccin de la organizacin, la cual mantenconcepto de ciclo de vidade la validacin. Se aborda adems la importancia del traspaso de informacinetapa de investigacin-desarrollo a la de produccin de lotes comerciales. El trabajo describe tambin detamuestra ejemplos para establecer los planes maestros de validacin, los protocolos, y la redaccin de los repde validacin. Por ltimo, se discuten otros temas como las desviaciones y fallas, control de cahomogeneidad, y tendencias del proceso, elementos pertenecientes al programa de validacin que relac

directamente al Aseguramiento de la Calidad (AC) con la produccin de IFA.Establecimiento del programa de validacin.Un programa de validacin est integrado por varios componentes que incluyen la documentacin (poprocedimientos, protocolos, etc), el personal (investigadores, personal de ingeniera, personal de AC, consultetc) y las actividades (entrenamientos, estudios prevalidacin, calificaciones de equipamiento y sistemas cretc), muchos de lo cuales deben ser perfectamente implementados con anterioridad (cumplimiento de laspor tanto para lograr el xito de un programa de validacin su establecimiento debe comenzar en las fasetempranas de desarrollo del proceso para la obtencin de un IFA, y solo culminar con la retirada del producmercado, es a esto lo que algunos entendidos en el tema llaman ciclo de vida de la validacin..La poltica establecida por la alta direccin de la organizacin que desarrolle un programa de validacin es dimportancia, pues en primer lugar, si la direccin no est consciente de la importancia de esta activdisponiendo del tiempo y de los recursos humanos y materiales necesarios para ello, ser imposible la realizexitosa de los procesos de validacin.

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En la figura 1 se muestra la pirmide del programa de validacin, donde se aprecia el orden jerrquico dcomponentes. Puede observarse que en la cima aparece la poltica de validacin de la direccin, sin la cu

existira la base del xito: la ciencia que se pone en el desarrollo del proceso, equipamiento y calificaciones instalaciones, el desarrollo mtodos analticos, etc. y finalmente en el entrenamiento y la especializacipersonal

2.

Un aspecto importante de la mencionada polticaes la exposicin al personal involucrado queparticipar en tareas de especial importancia, deesta forma ellos se entrenaran mejor, concientesde su papel en el programa de validacin. Losinvestigadores, por ejemplo, realizaran susexperimentos con vistas a obtener un producto deforma reproducible en la escala comercial, sus

datos, que luego sern empleados en el escalado yen los protocolos de validacin, estarn muchomejor organizados.Otro rasgo importante de la poltica debe ser laparticipacin del personal de desarrollo en losprocesos de validacin. Obviamente el personal dedesarrollo es el ms conocedor acerca delproceso, y puede asegurar que la tecnologa se hatransferido apropiadamente a la escala deproduccin comercial..De lo anterior puede deducirse que los trabajos devalidacin no pueden ser planificados y realizadossolo por el personal de un departamento, porejemplo AC, sino que esta actividad debe ser

realizada por un grupo multidisciplinario cuyacreacin debe ser parte de las directrices de la altadireccin de la organizacin.Debe describirse el sistema de control de cambios, as como los anlisis que se realizaran ante las desviaciotendencias del proceso. Finalmente, la poltica debe describir la responsabilidad de mantener la condicvalidado del proceso de obtencin de IFA durante la vida del producto.Creo que el mayor problema que he visto en los procesos de validacin es que no hay un reconocimiento dede vida de la validacin. Me gusta decir que la validacin prospectiva no es el fin, con la prueba de tres esperanzadoramente es el fin del comienzo

3.

Informe de desarrollo del p roceso.La actividad de validacin debe comenzar, como se seal, en las fases ms tempranas, cuando se preseninforme de desarrollo de proceso (IDP) para la obtencin de un IFA. Es de primersima importancia que informe agrupe los reportes y datos realizados desde los primeros experimentos de obtencin en el labor

hasta la etapa de escalado. Segn la experiencia de los autores, en muchas ocasiones la informacin entregequipo que realizar el trabajo concreto de la validacin del proceso es incompleta, lo que lleva a ginnecesarios de tiempo y dinero en el momento de implementar un proceso de obtencin de IFA que luegvalidado, sobre todo aquellos que parten de materias primas de origen natural en las que existe gran variabSin un conocimiento adecuado del proceso es imposible ejecutar los trabajos de validacin. El IDP suministrar datos para la evaluacin de los materiales de partida y/o materias primas, los pasos y parmcrticos del proceso y cmo establecer su control. Adems debe aparecer una caracterizacin del peimpurezas del producto y deben dejarse claras las especificaciones del IFA a obtener, as como los manalticos empleados para la evaluacin de dichas especificaciones.El IDP es un documento viviente que debe ser actualizado continuamente durante todo el ciclo de vidproducto en cuestin. Luego de que el proceso de obtencin ha sido establecido y validado ste puede mejoo sufrir cambios por otras razones, esos cambios posiblemente requieran trabajos de validacin adicionalactualizacin del IDP con los cambios efectuados, como mnimo reflejar una buena disciplina cientfica.

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Plan Maestro de Validacin

Un programa de validacin requiere de una preparacin meticulosa y de una planificacin cuidadosa. El Plan MaeValidacin (PMV) es un documento aprobado que describe de forma general la filosofa y el compromiso de una organi

para desarrollar un programa de validacin. Especficamente en el PMV se definen las responsabilidades de cada gruporganizacin en la ejecucin del programa de validacin; para su elaboracin, como en la mayora de las tareas de validse necesita la colaboracin de expertos de varias disciplinas (farmacuticos, tecnlogos, ingenieros, microbimetrlogos, analistas de laboratorio, etc). En l se identifican los procesos, equipos, sistemas y mtodos de anlisis quesometidos a la validacin, de acuerdo al criterio de cuan crticos sean stos en el proceso de obtencin del IFA. Se desbrevemente los mtodos yprocedimientos que sernempleados.

Se exponen los criterios deaceptacin que sernutilizados para demostrar lavalidacin ,

siempre a partir de unapoltica de cumplimiento delas regulaciones, estoscriterios sern

preferiblementecuantitativos y tendrn unbasamento cientfico.En la Tabla 1 se muestranalgunos componentestpicos de un PMV. Estedocumento tambin debeser actualizado en correspondencia con los cambios que puedan hacerse en el tiempo de vida del IFA siempre que esto

bien fundamentados, es necesario sealar aqu que en la medida en que se adicionen cambios, as mismo crece el crituna mala planificacin inicial de los trabajos de validacin.

Protocolo de validacin

El protocolo de validacin es un documento fechado, elaborado y aprobado por personas competentes en el que se descriforma detallada la planificacin del proceso de validacin de que se trate. Todos los procedimientos que sern usados debdescritos sin ambigedades o se har referencia a los que estn ya elaborados como parte del SAC y del cumplimientoBPF.

En la Tabla 2 se muestran los elementos que deben tenerse en cuenta para la redaccin de un protocolo de validacin.

Este documento deberedactarse de forma clara yconcisa, en los casos en quesea posible contendrn losmodelos donde se registrarn

los datos primarios de lasmediciones que se realicen.Aparecern tambin loscriterios de aceptacinutilizados sobre losparmetros crticos, enconcordancia con el PMV.

El protocolo debe identificarlos componentes yparmetros de proceso que,de ser cambiados, se

requerira una revalidacin.

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Este documento se estudiar por todo el personal involucrado en la validacin antes de su implementacin.

Parmetros crticos.

La identificacin de los parmetros crticos es clave para realizar un proceso de validacin satisfactorio. En muchas ocael personal involucrado en las actividades de validacin puede no tener claridad en este aspecto y el estudio puede parmetros que realmente no son crticos, ocasionando prdidas de tiempo innecesarias. En el anlisis para la determinatales criterios para un proceso de obtencin de IFA deben tenerse en cuenta los siguientes aspectos 5.

- Especificaciones de liberacin, tambin llamadas especificaciones regulatorias, se refieren a los atributos que debeel IFA en el momento de la liberacin de un lote al mercado.

- Especificaciones de estabilidad, son las caractersticas que como mnimo debe tener el IFA para mantener su acfarmacutica, basado en los estudios de estabilidad.

- Especificaciones dependientes del proceso, datos que provienen del anlisis estadstico de los parmetros crticodespeo del proceso.

Los dos primeros aspectos son muy familiares para cualquier persona ligada a la IF, quiz el tercero lo sea menos. El testadstica muchas veces atemoriza a las personas que no son especialistas en esta materia, pero su importancia es vithora de acometer los ejercicios de validacin.

Hay muchas herramientas estadsticas (cartas de control, estudios de capacidad de proceso, diseo de experimentos, plamuestreo, anlisis de varianza, etc). que pueden ser usadas en la demostracin documentada de que un proceso prodforma repetible y consistente lotes de IFA con las especificaciones predefinidas.6 A diferencia de los IFA elaboradsntesis qumica, los que se obtienen a partir fuentes naturales muestran procesos con mayor variabilidad, siendohomogeneidad de la propia materia prima uno de los factores que ms influye en este fenmeno. En estos casos vuelv

clave los estudios realizados en la escala de planta piloto para determinar los parmetros crticos as como los rangos de ven que stos deben permanecer para lograr un proceso bajo control estadstico. En ocasiones, de forma equivocestablecen a priori las llamadas especificaciones de calidad de liberacin, de acuerdo a los resultados obtenidos en la esclaboratorio o por necesidades del mercado, y luego, al ejecutar las producciones a escala comercial stas no se cumplen a la capacidad real del proceso. Se sugiere entonces que usando herramientas estadsticos, como las cartas de contdemuestre el estado de control estadstico del proceso y a continuacin se evale la capacidad del mismo, lo cual peubicar los valores reales de los lmites inferior y superior del parmetro que se ha elegido como crtico.Otro error frecuente es obviar el criterio sobre los rendimientos finales o incluso de etapas intermedias del proces

rendimientos reales deben ser comparados con los rendimientos esperados que fueron establecidos en la etapa de desaLos valores de rendimientos, con rangos apropiados, deben ser establecidos basados en los estudios de laboratorio, piloto o por datos de la produccin comercial.Las desviaciones .en rendimiento asociadas con fases crticas del proceso deben ser investigadas para determinar su imppotencial impacto sobre los atributos de calidad del IFA.6

El CECMED, en una de sus guas para inspeccin7 se pregunta:7.3.3.1 La frmula Maestra incluye?:g) Indicacin del rendimiento esperado con los lmites de aceptabilidad y en los casos que corresponda con los rendim

intermedios pertinentes.

Sistemas y Equipamiento.

De acuerdo a la Figura 2donde se presentan lasdiferentes fases de lavalidacin en el tiempo, esgeneralmente preferible quelos sistemas y equipamientocrticos, as como lasinstalaciones sean calificadas

satisfactoriamente (CI, CO)antes de acometer lavalidacin de procesos. Lacalificacin del desempeo(CD) de estos elementospuede ejecutarse durante lavalidacin del proceso deforma concurrente. Algunos

autores sugieren que en tales

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casos se debe redactar un protocolo separado para ello, el cual ser referenciado en el protocolo de validacin de procesootra parte existen organizaciones que incluyen todos los pasos antes mencionados (CI, CO, CD) en el mismo protoc

validacin de procesos, con el objetivo de hacer menos compleja la documentacin. En opinin de los autores cada fcalificacin, tanto del equipamiento como de los sistemas, debe ser documentada por separado para una mejor organde la documentacin, esto adems viabilizar el sistema de control de cambios. En la medida de lo posible es muy conve

realizar tales calificaciones en el tiempo tal y como se indica en la figura 2.

Reporte de validacin

Es tambin un documento fechado elaborado y aprobado por personal competente. Al igual que el protocolo el repovalidacin tiene un contenido cientfico y como tal debe ser conciso y claro, es el resumen de los trabajos de valrealizados, se refleja el anlisis de los mismos y sus conclusiones. En la Tabla 3 se exponen las secciones tpicas de un rde validacin Este documento da por terminada la tarea de validacin y se corresponde con uno o varios protocoespecfico, dando el resultado de si realmente una tarea de validacin ha tenido el resultado esperado o no, lo cual depencumplimiento de los criterios de aceptacin previamente establecidos en los protocolos. El reporte debe redactarse auencuentren discrepancias o desviaciones durante los ejercicios de validacin, en tales casos el reporte debe descr

investigacin realizada ante este hecho as como las acciones correctivas para erradicar el problema.

Programas de Apoyo a la Validacin

Como se ha planteado con anterioridad una organizacin no podr iniciar un proceso de validacin sin antes haber implexitosamente las BPF. Los llamados programas de apoyo a la validacin no son ms que elementos de las BPF exigidos pagencias regulatorias, bsicamente son: Programa de Mantenimiento Preventivo y Aseguramiento Metrolgico, Progra

Monitoreo Ambiental y de los Sistemas Crticos, Programa de Capacitacin y Programa de Control de Cambios; sus no

indican por si mismos su importancia y de su implantacin e interrelacin armnica depender en gran medida el cumplimde las BPF, solo se harn algunos comentarios prcticos sobre ellos.

Programa de Mantenimiento Preventivo (PMP) y Programa de Aseguramiento Metrolgico (PAM).

Es evidente que el establecimiento y real cumplimiento de un plan de mantenimiento preventivo asegurar la continuidadproceso de obtencin de IFA, evitando paradas innecesarias y posibles prdidas econmicas debido al rechazo de prointermedios y finales. Tradicionalmente estos planes preventivos no incluyen el mantenimiento constructivo, lo cualllevar a la contaminacin ambiental de las reas crticas y en correspondencia a la de los productos que son expuestosambiente luego de realizarse operaciones como las de centrifugacin , secado y molido, bsicas en cualquier procobtencin de IFA de origen natural. Por otra parte si la organizacin no cuenta con un PAM bien implementado es muy

demostrar confianza en las mediciones realizadas sobre los parmetros de proceso, y de los resultados emitidos laboratorio de control, lo que irremediablemente elimina cualquier condicin de validado.

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Programa de Monitoreo Ambiental y de los Sistemas Crticos (PMA/SC),

La implementacin de tal programa demostrar documentalmente que la organizacin tiene pleno control sobre la calidambiente en el que se desarrollan los procesos, y que puede identificarse cualquier desviacin o tendencia de los parmelos sistemas crticos, esto ltimo est ntimamente relacionado con el mantenimiento de la validacin, pues como

mencionado con anterioridad la condicin de validado debe seguirse demostrando hasta que el producto se retire del mer

Programa de Capacitacin (PC).

El PC debe demostrar que el todo el personal de la organizacin est capacitado para realizar con calidad la actividad en

trabaja, hay que recordar que pese al alto grado de automatizacin de la actualidad, son los hombres los que tomdecisiones finales.

Programa de Control de Cambios (PCC).

Quizs sea el control de cambios, junto con el tratamiento de las desviaciones y fallas uno de los tpicos ms polmicos de las BPF en la IF. La clasificacin de los cambios as como el procedimiento a seguir es tratada de diferentes formautores de artculos y guas. Un cambio puedevenir dado por la variacin en cualquiera de loselementos que integran un SAC en la IF, lafigura 3 esquematiza este aspecto. Los autoresopinan que mediante el establecimiento de un

PCC se documentarn todos los cambiosrealizados que afecten directamente la calidaddel producto o la condicin de validado de unproceso, equipo o sistema (muchasorganizaciones solo revalidan cuando se haefectuado un cambio que puede afectar lacondicin de validado de un objeto

determinado), stos deben estar justificadoscientficamente, sern analizados por todas lasespecialidades a las que involucra y suaprobacin final la dar AC. Debe sealarseque en la medida en que aumenten los cambios,as crecern las dudas de cualquier inspectorsobre el conocimiento del proceso de obtencin de IFA y de la solidez del SAC implementado en la organizacin.

DETENCIN DELPROCESO

INVESTIGACINEL LABORATO

DETECCIN DEDESVIACIN /

RFE

INVESTIGACINFUERA DEL

LABORATORIO

Figura 4 Pasos para la investigacin de las desviaciones y

REMUESTRDETECCIN DE

LAS CAUSAS

ACCIONESCORRECTIVAS

INFORME FINAL REINICIAR P

El tratamiento de las desviaciones, fallas y resultados fuera de especificacin (RFE) debe realizarse de acuerdo

procedimiento escrito, estos fenmenos deben ser investigados hasta llegar a la causa que los produjo y se debernacciones correctivas para evitar surepeticin. Aunque la validacin demtodos analticos no es objetivo de estetrabajo es importante sealar algunosaspectos prcticos al respecto. Cuando seproduce un nuevo IFA adems del IDP, yatratado en este trabajo, se deben poner en

manos de AC, los mtodos de anlisispreviamente validados a travs de loscuales se controlar la calidad delproducto. Los parmetros de validacin(linealidad, exactitud, precisin, robustez,etc) y los criterios de aceptacin para ellosson muy conocidos por las personasinvolucradas en estas tareas, pero los

autores consideran que muchas veces sedesconocen las aplicaciones prcticas de

datos como el del lmites de la

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repetibilidad que es el valor menor o igual al de la diferencia absoluta de dos resultados obtenidos bajo condiciorepetibilidad que puede ser esperado con una probabilidad del 95%9. Como puede observarse en la figura 4 una investi

de desviaciones del proceso comienza por el cuestionamiento del trabajo del laboratorio, donde se analizan los datos primel entrenamiento del personal, la actualizacin de los procedimientos, la calibracin del equipamiento, etc.

Es importante entonces que el laboratorio de control tenga la certeza de que sus resultados son exactos y precisdesviacin tpica del lmite de la repetibilidad (Sr) puede ser usada para chequear la aceptabilidad de los resultados decidir que accin tomar ante una desviacin9. Lo anterior puede ser ilustrado con el siguiente ejemplo:A los resultados de las tres rplicas hechas por un mismo tcnico en condiciones de repetibilidad se le debe calcular el re(valor prctico Vp), que no es ms que la diferencia entre el valor mximo menos el valor mnimo y el resultado ddiferencia se compara con el valor terico (Vt).Recorrido = X mximo - X mnimo. = Vp

X mximo = valor mximo de las rplicas.

X mnimo = menor valor de las rplicas.

El valor terico (Vt) se calcula multiplicando la desviacin de la repetibilidad del mtodo analtico (Sr, determinada en los e

de precisin) por un factor que corresponde al nmero de rplicas analizadas10

.Vt = Sr * 3.3 = 4.36 para tres rplicas

Vt = Sr * 3.6 = 4.75 para cuatro rplicas

Se deben analizar las posteriormente las siguientes posibilidades:

- Si, Vp Vt entonces, se promedian las tres rplicas y se emite el resultado.

- Si, Vp Vt entoces, se realiza una cuarta rplica y se calcula nuevamente Vp y Vt:

- Si, Vp Vt entonces, se promedian las cuatro rplicas y se emite este resultado.

Si Vp Vt entonces, se calcula el valor de la mediana ordenando los cuatro valores en orden creciente, sumndose lvalores centrales y dividindose entre dos. Se emite este valor como el resultado del anlisis10.

CONCLUSIONES.

Un programa de validacin comienza con el compromiso de la ms alta direccin de la organizacin que se lo proponvital que se comprenda que su ejecucin requiere de significativos recursos financieros, de tiempo y de personal, l

debern estar disponibles en el momento apropiado; estos recursos podrn optimizarse en la medida en que los trabavalidacin sean adecuadamente planificados de acuerdo a un PMV y a protocolos cientficamente desarrollados; y acuando se ha transferido adecuadamente la tecnologa de obtencin del IFA de origen natural a la fase de produccin com. Es imposible una conclusin exitosa de las tareas de validacin si en la organizacin no se cumplen las BPF, lcontempla programas de apoyo a la validacin como los de Control de Cambios, Capacitacin, MantenimiAseguramiento Metrolgico. Debe concluirse adems que la validacin no finaliza con la declaracin de la condicvalidado en un reporte final, esta condicin debe mantenerse y demostrarse hasta que el producto no se retire del mercado

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