18. neuromielitis óptica

289www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (5): 289-294

rEVISIÓN

Introducción

En 1894, Eugéne Devic caracterizó clínicamente a la enfermedad ahora conocida como neuromielitis óp-tica (NMO) en una descripción de 17 casos, aunque ya existían comunicaciones de padecimientos simi-lares desde 1870, realizados por otros autores [1]. Por su naturaleza desmielinizante y su comporta-miento clínico recurrente, se consideró durante mu-chos años como una variante de esclerosis múltiple (EM). Actualmente, se concibe como una entidad diferente a la EM, por sus características inmunopa-tológicas, comportamiento clínico, pronóstico y res-puesta al tratamiento distintos [1-4]. Esta revisión narrativa tiene como objetivo presentar los avances recientes más notables que han ayudado a conocer mejor este padecimiento. Es precisamente en este nuevo siglo cuando se ha caracterizado la inmuno-patogénesis de la NMO y nuevos criterios de diag-nóstico clínico han derivado de este conocimiento, que ha modificado sustancialmente la manera en que entendemos y diagnosticamos esta enfermedad, aun con respecto al pasado muy reciente [5-7].

Definición

La enfermedad de Devic constituye un trastorno desmielinizante, inflamatorio e idiopático del siste-ma nervioso central (SNC), caracterizado por ata-ques de neuritis óptica y mielitis aguda [1-3]. La evidencia clínica y serológica de autoinmunidad mediada por células B se ha observado en una ele-vada proporción de pacientes con NMO [2]. Así, los autoanticuerpos séricos antiacuaporina-4 (anti-AQP4, también llamados NMO-IgG) son un mar-cador muy sensible y específico [3]. El canal de agua AQP4 predomina en el SNC, particularmente en las zonas en íntimo contacto con el líquido cefa-lorraquídeo (LCR), como es el propio tejido epen-dimario [1,2].

Anticuerpos anti-AQP4 se pueden detectar en pacientes con neuritis óptica recurrente sin mieli-tis, así como también en casos con un solo ataque de mielitis aguda sin neuritis óptica [3,4]. Así, su pre-sencia es altamente predictiva de NMO en los si-guientes años, después de un evento aislado de mie-litis o neuritis óptica [3].

Neuromielitis óptica: actualización clínica

Erwin Chiquete, Jorge Navarro-Bonnet, Raúl Ayala-Armas, Noé Gutiérrez-Gutiérrez, Alejandro Solórzano-Meléndez, Diana Rodríguez-Tapia, Marianela Gómez-Rincón, José L. Ruiz-Sandoval

Introducción. La neuromielitis óptica (NMO) o enfermedad de Devic es un trastorno autoinmune, inflamatorio y desmieli-nizante del sistema nervioso central, que afecta principalmente al nervio óptico y la médula espinal. Avances recientes han permitido expandir sustancialmente el conocimiento sobre esta enfermedad.

Objetivo. Presentar una actualización clínica sobre el entendimiento actual de la naturaleza, progresión, diagnóstico y tratamiento de la NMO.

Desarrollo. Por su naturaleza desmielinizante y su comportamiento clínico recurrente en la mayoría de los casos, la NMO se consideró anteriormente como una forma de esclerosis múltiple (EM); sin embargo, hallazgos recientes han ayudado a concluir que la NMO es una entidad que presenta importantes diferencias inmunopatológicas, clínicas, de pronóstico y de respuesta al tratamiento, en comparación con la EM. Crucial en esto fue el descubrimiento de los anticuerpos antiacuapo-rina-4 (anti-AQP4, o también, NMO-IgG), que están presentes en la mayoría de los pacientes con NMO clínicamente defi-nida, y que se encuentran en una minoría de quienes padecen EM. No obstante el conocimiento sobre la inmunopatogé-nesis y avances notables en su diagnóstico, el tratamiento de la NMO es aún un reto importante.

Conclusión. La NMO es una enfermedad desmielinizante diferente a la EM. Los actuales criterios de diagnóstico se han enriquecido con la descripción reciente del trastorno humoral subyacente. Sin embargo, las opciones actuales de trata-miento para la NMO aún distan de ser las ideales.

Palabras clave. Anticuerpos antiacuaporina-4. Desmielinización. Enfermedad de Devic. Mielitis. Neuritis óptica. Neuro-mielitis óptica. NMO-IgG.

Servicio de Medicina Interna (E. Chiquete, N. Gutiérrez-Gutiérrez, A. Solórzano-Meléndez); Servicio de Neurología y Neurocirugía (J. Navarro-Bonnet, J.L. Ruiz-Sandoval); Hospital Civil de Guadalajara Fray Antonio Alcalde. Departamento de Clínicas Médicas, División de Disciplinas Clínicas (E. Chiquete); Departamento de Neurociencias (J.L. Ruiz-Sandoval); Centro Universitario de Ciencias de la Salud; Universidad de Guadalajara; Guadalajara, Jalisco. Servicio de Medicina Interna; Hospital General de Occidente (R. Ayala-Armas); Zapopan, Jalisco. Escuela de Medicina; Instituto Tecnológico de Estudios Superiores de Monterrey (D. Rodríguez-Tapia, M. Gómez-Rincón); Monterrey, Nuevo León, México.

Correspondencia: Dr. José Luis Ruiz Sandoval. Servicio de Neurología. Hospital Civil de Guadalajara Fray Antonio Alcalde. Hospital, 278. CP 44280. Guadalajara, Jalisco, México.

E-mail: [email protected]

Aceptado tras revisión externa: 27.04.10.

Cómo citar este artículo:Chiquete E, Navarro-Bonnet J, Ayala-Armas R, Gutiérrez-Gutiérrez N, Solórzano-Meléndez A, Rodríguez-Tapia D, et al. Neuromielitis óptica: actualización clínica. Rev Neurol 2010; 51: 289-94.

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E. Chiquete, et al

Autoanticuerpos

Recientemente, en el 2004, Lennon et al [4] notifi-caron la presencia de un autoanticuerpo dirigido contra AQP4, presente en el 73% de los pacientes con NMO. El canal AQP4 es de naturaleza proteica y está principalmente localizado en la propia barre-ra hematoencefálica, pía, subpía, espacios de Virchow-Robin y microvasculatura de la sustancia blanca y gris del cerebelo, mesencéfalo y médula espinal, co-incidiendo sorprendentemente con los principales puntos de lesión observados en la NMO [8]. A par-tir de aquella descripción original del 2004, nuevos estudios han notificado cifras distintas sobre la fre-cuencia de anti-AQP4 en casos de NMO. No obs-tante, de manera consistente se notifica que la enor-me mayoría de los casos de NMO clínicamente de-finida presentan anti-AQP4 en algún punto de su evolución clínica. Publicaciones recientes de miem-bros del grupo de estudio hispano-italiano detecta-ron anti-AQP4 en el 62,5% de los pacientes con NMO, el 50% de los pacientes con mielitis transver-sa extendida longitudinalmente, el 14,3% con neu-ritis óptica recurrente y en ningún paciente con EM ‘clásica’ [9]. Actualmente se sabe que anti-AQP4 se pueden observar en el 60-90% de casos de NMO, el 50% en mielitis longitudinal, el 14% en neuritis óp-tica aislada, el 54-60% en EM opticoespinal y el 0% en EM [2,3,8,9]. Además, anti-AQP4 se pueden ob-servar en otros padecimientos autoinmunes, como tiroiditis, lupus o síndrome de Sjögren en el 10-40% aun sin afección neurológica [10]. Por ello, la NMO se ha abordado recientemente con el modelo etio-patogénico clásico de autoinmunidad, en el que un trastorno inicialmente leve y policlonal de células B

lleva, en un individuo genéticamente susceptible, a la formación de autoanticuerpos que, al no ser su-primidos naturalmente, conduce de forma progre-siva a lesión autoinmune e inflamatoria de tejidos a los que se dirigen tales autoanticuerpos, causando así disfunción y enfermedad definida clínicamente. En las etapas iniciales, factores ambientales aún no descritos desempeñarían un papel en la perpetua-ción y potenciación de la autoinmunidad (Fig. 1).

Presentación clínica

Los ataques de neuritis óptica son más comúnmen-te unilaterales y usualmente preceden a la mielitis. Lo más común es que la presentación de ambos episodios sea secuencial y no simultánea, siendo monofásica en menos del 30% de los casos [11]. El intervalo entre la presentación de la mielitis y la neuritis óptica puede ser de años a décadas [1,11]. El dolor ocular con pérdida de la visión y mielitis con paraplejía o paraparesia, pérdida de la sensibili-dad por debajo de la lesión y disfunción vesical son las típicas manifestaciones de la NMO [5-7,12,13]. Cuando la mielitis cervical se extiende hacia el en-céfalo, puede originar fallo respiratorio agudo neu-rogénico, lo cual se presenta rara vez en la EM [12,13]. Otras manifestaciones comunes de desmie-linización de la médula espinal que se han visto tanto en NMO como en EM incluyen los espasmos tónicos paroxísticos de las extremidades y tronco, que suelen ser recurrentes, dolorosos y con dura-ción de entre 20 y 45 s [12]. También es inespecífico el signo de L’Hermitte, pues éste sólo apunta a una lesión medular cervical [12,13].

Figura 1. Modelo fisiopatológico actual en la neuromielitis óptica de Devic. Con la interacción de factores ambientales aún no identificados, en un individuo genéticamente susceptible al desarrollo de autoinmunidad, el sistema inmune pasa de la producción benigna de autoanticuerpos a la desregulación con activación humoral y celular que conduce al daño de los tejidos ricos en canales acuaporina 4 (AQP4).



Patogénesis

La pronunciada reactividad de inmunoglobulinas acompañada de activación del complemento sugie-re que el espacio perivascular es el sitio primario de daño en la NMO, debido a un anticuerpo contra an-tígenos vasculares [14]. Se cree que un conjunto de antígenos liberados en el SNC durante el curso del proceso destructivo puede alcanzar el espacio peri-vascular y ser reconocido por anticuerpos derivados de la circulación. Finalmente, ocurre una reacción inflamatoria inespecífica iniciada por el depósito de complejos inmunes circulantes [1,14]. De esta for-ma, se activa la vía clásica del complemento y dirige a macrófagos a los sitios perivasculares donde se unen, ya sea por vía del receptor de complemento o inmunoglobulina/receptor de Fc. Macrófagos acti-vados junto con eosinófilos y neutrófilos generan citocinas, proteasas y radicales libres que contribu-yen al daño vascular y del parénquima, dando como resultado un daño no selectivo de la sustancia gris o blanca, incluyendo tanto axones como oligodendro-citos [14]. El aumento de la permeabilidad vascular y edema consecuente pueden contribuir al daño del parénquima por isquemia, y pueden ser la causa de la típica lesión central en placas de la NMO dentro de la médula [1,3,14]. Antígenos liberados durante el proceso destructivo pueden amplificar la respues-ta inmune. La vía del complemento se activa ines-pecíficamente por la necrosis.

Diferencias inmunopatogénicas entre EM y NMO

En la EM, linfocitos T activados en sangre periférica actúan recíprocamente con células endoteliales, como un acontecimiento temprano que conduce a inflamación del SNC y a exacerbaciones clínicas [15]. Los linfocitos T presentan diapédesis a lo largo del endotelio y migran posteriormente a través de la barrera hematoencefálica mediante la liberación de proteinasas, como la MMP-9 [15,16]. Linfocitos T CD4+ se reactivan después de la interacción de su receptor con un autoantígeno desconocido, expues-to en el mismo SNC por células presentadoras de antígenos a través del complejo mayor de histocom-patibilidad de clase II [15]. La secreción intraparen-quimatosa de citocinas y quimocinas conduce a la quimioatracción de leucocitos circulantes, inclu-yendo linfocitos B, monocitos y linfocitos T CD8+. Esto conduce a desmielinizacion y daño axonal por diversos mecanismos. El análisis de LCR de pacien-tes con EM típicamente revela pequeñas concentra-ciones de linfocitos y productos oligoclonales (sobre todo IgG) [15,16]. En la NMO se desconoce el fenó-

meno de inmunización; sin embargo, el fondo auto-inmune implica a anticuerpos anti-AQP4 [1,2]. Esta inmuno globulina no puede tener acceso a cualquier parte del parénquima cerebral, pero sí lo tiene fácil-mente en las regiones ricas en moléculas de AQP4, donde el parénquima del SNC tiene íntimo contac-to con el LCR. La permeabilidad aumentada de la barrera hematoencefalica causada por la activación del complemento explicaría la infiltración masiva de leucocitos, incluyendo polimorfonucleares, en-contrándose en cantidades elevadas en el LCR en fases agudas [1]. El daño ocasionado por el comple-mento y el flujo celular causan desmielinización, daño neuronal y necrosis. La expansión clonal de células B en el SNC es rara, como lo indica la fre-cuencia baja de bandas oligoclonales en el LCR que se observa en los pacientes con NMO [1,2].

Neuroimagen

La tomografía axial computarizada no es útil en el diagnóstico de esta enfermedad, aunque ante un primer evento clínico podría ayudar a descartar otras entidades. Los hallazgos en la resonancia mag-nética (RM) son otra de las características que ayu-dan a diferenciar la NMO de la EM [1,2,17,18]. Las imágenes del encéfalo tomadas al inicio de la enfer-medad suelen ser normales. Una excepción a esto es durante los ataques de neuritis óptica, en donde se observa un aumento en la captación y realce del nervio óptico cuando se administra gadolinio. Sin embargo, a largo plazo, el 60% de los pacientes con NMO muestra lesiones en la sustancia blanca que no son específicas ni satisfacen los criterios para la EM, siendo usualmente asintomáticas y en la mayo-ría de los casos imaginológicamente reversibles [1, 17]. En niños, las lesiones cerebrales son más fre-cuentemente sintomáticas que en adultos; además, el hallazgo de una mielitis aguda es menos predicti-vo de NMO que en los últimos [2,19].

Las lesiones encefálicas en RM suelen localizar-se en áreas enriquecidas con AQP4, especialmente el tercer y cuarto ventrículos, a diferencia de la EM, en la que las lesiones suelen agruparse preferente-mente en torno a los ventrículos laterales [1,2]. Es-tas lesiones suelen ser más grandes, en menor nú-mero y de límites menos definidos, en comparación con la EM [17]. Otras localizaciones comunes son regiones periventriculares, hipotálamo, tálamo, ta-llo y cerebelo, adyacentes al acueducto de Silvio. A pesar de estas diferencias, en ocasiones las lesiones semejan aquéllas presentes en la EM, haciendo su diagnóstico diferencial más difícil. En la mielitis


E. Chiquete, et al

aguda del espectro NMO, las lesiones de RM en se-cuencias T2 y FLAIR involucran tres o más segmen-tos medulares contiguos, son centrales y en ocasio-nes se extienden hasta el tallo (Fig. 2) [2]. En se-cuencias T1, estas lesiones pueden ser hipointensas, indicando necrosis y cavitación, mientras que, si muestran realce con la administración de gadolinio, indican inflamación activa [1].

Diagnóstico diferencial de la mielitis transversa extendida longitudinalmente, típica de la NMO

La mielitis transversa extendida longitudinalmente se define como la presencia de una lesión en la mé-dula espinal que se extiende a lo largo de tres o más segmentos medulares en una imagen de RM en T2 o FLAIR de médula durante un episodio agudo de mielitis [18-20]. Este hallazgo típico de la NMO también se ha encontrado en el contexto de la EM en su variante opticoespinal descrita en poblacio-nes asiáticas [1], en la encefalomielitis aguda dise-minada, miastenia grave, lupus y como efecto ad-verso a largo plazo de la radioterapia medular [1,21-24]. Sin embargo, en la EM típica pueden presen-tarse lesiones medulares coalescentes que, al estu-dio de imagen, se observan como una sola lesión que se extiende longitudinalmente [17], y se han notificado casos de EM con mielitis transversa ex-tendida en pacientes pediátricos [25]. En los casos en los que exista duda en el diagnóstico, la seropo-sitividad a anticuerpos anti-AQP4 establece la dife-

rencia entre NMO y las otras causas de mielitis trans-versa extendida longitudinalmente.

Laboratorio

En el LCR se ha encontrado elevación de las proteí-nas en el 49% de los pacientes, pleocitosis en ~55% con predominio de neutrófilos (hallazgo que es in-usual en la EM) y bandas oligoclonales IgG super-numerarias en sólo el 15-30% de los pacientes con NMO, a diferencia de la EM, en la que se presentan en el 85% de los casos [1,2]. Por supuesto, la detec-ción de anti-AQP4 en suero se considera en tiem-pos modernos la prueba de laboratorio más impor-tante en el diagnóstico de NMO [3].

Nuevos criterios de diagnóstico

En 1999, la Clínica Mayo propuso los primeros cri-terios más o menos consensuados para el diagnós-tico de NMO, basados en hallazgos clínicos e ima-genológicos [11]. Con el descubrimiento en el 2004 de los anticuerpos anti-AQP4, se visualizó la nece-sidad de actualizar dichos criterios, para mejorar su certeza diagnóstica y distinguirla mejor de la EM y otros procesos parecidos. Así, en el 2006, miembros del grupo original de autores que descubrieron los anti-AQP4 publicaron una derivación y validación interna de los nuevos criterios (Tabla) [26]. En la notificación original, el cumplimiento con estos cri-terios establecía una sensibilidad del 99% y una es-pecificidad del 90% [26]. Un año más tarde [9], un grupo de autores independientes realizó una vali-dación externa de los criterios de Wingerchuk et al, resultando con una sensibilidad del 87,5%, especifi-cidad del 83,3%, valor predictivo positivo del 87,5% y negativo del 83,3%; mejores que los criterios de 1999, pero con un desempeño un tanto peor que en la propuesta original del 2006 [9].

Tratamiento

Por su relativa rareza, existe escasa información so-bre un tratamiento de elección para esta entidad que derive de ensayos clínicos aleatorizados y con-trolados. En general, el tratamiento de una exacer-bación aguda de NMO puede iniciarse con esteroi-des intravenosos (típicamente 1.000 mg/día de me-tilprednisolona durante 3-5 días consecutivos) [27]. La plasmaféresis debe considerarse en pacientes que presentan un síndrome clínico grave o si son refrac-

Figura 2. Neuroimagen realizada en un caso ilustrativo de NMO de los autores, positivo a anti-AQP4. a) Re-sonancia magnética (RM) de cráneo en corte axial, secuencia FLAIR, que muestra una lesión hiperintensa en el bulbo raquídeo; b) RM de cráneo en corte coronal, secuencia FLAIR, que muestra una lesión hiper-intensa en el bulbo raquídeo; c) RM de región craneocervical en corte sagital, secuencia T2, que muestra una lesión hiperintensa en el bulbo raquídeo y muy escasas en la médula espinal cervical; d) RM de re-gión craneocervical en corte sagital, secuencia T2, realizada nueve meses después de las imágenes ante-riores, que muestra una lesión hiperintensa casi resuelta en el bulbo raquídeo, con mayor carga de seña-les de intensidad aumentada en la médula espinal cervical y torácica alta.

a b c d



tarios al tratamiento con corticoesteroides [1,28]. Sin embargo, los efectos de la plasmaféresis no son consistentes y los anticuerpos anti-AQP4 se elevan rápidamente después de ella. Para tratar de preve-nir este rebote de la producción de anticuerpos, una combinación de inmunosupresores puede ser necesaria para algunos casos [27,28]. Los resultados insatisfactorios al tratamiento con plasmaféresis o inmunoabsorción indican que el objetivo primario se debe enfocar hacia las células plasmáticas que producen los autoanticuerpos patógenos. El inicio temprano de la plasmaféresis se recomienda espe-cialmente en los pacientes con NMO y mielitis cer-vical grave que tienen alto riesgo de depresión res-piratoria de origen neurogénico (se recomienda un recambio de 1 a 1,5 el volumen del plasma, por se-sión, durante dos semanas) [27-29]. De igual forma, la plasmaféresis ha mostrado beneficio en pacientes con pérdida visual aguda grave por neuritis óptica que no responde a corticoesteroides [27-29]. En el control de la producción de anticuerpos, la azatio-prina (2-3 mg/kg/día o 100 mg/día) puede utilizarse durante la fase de remisión, a menudo en combina-ción con prednisona vía oral (1 mg/kg/día) [27,28]. Recientemente, una investigación retrospectiva re-veló que los esteroides en dosis bajas reducen la tasa de recaídas [30]. La infusión intravenosa de mito-xantrona parece reducir las recaídas (12 mg/m2 men-sualmente durante seis meses, luego tres tratamien-tos adicionales cada tres meses) [31]. El rituximab representa una opción atractiva de tratamiento por su selectiva acción contra las células B (dosis de 375 mg/m2) [29]. Las pautas actuales tienden a re-comendar el uso de inmunosupresores antes del diagnóstico definitivo de NMO y después del pri-mer ataque de neuritis óptica o mielitis aisladas en pacientes que sean seropositivos para anti-AQP4 [27,28]. Aunque se ha usado el interferón-β en el tratamiento a largo plazo de la NMO, varias comu-nicaciones de casos en Japón documentan un em-peoramiento de la enfermedad [32], con desarrollo de lesiones intracraneales importantes, por lo que actualmente no se recomienda su uso. Esto, de he-cho, representa una diferencia fundamental más entre la NMO y la EM.

Pronóstico

En muchos casos, el pronóstico es malo, compara-do con pacientes que padecen EM [1,11,13,27]. Los pacientes con NMO tienen un inicio en edades más avanzadas, las mujeres son las más frecuentemente afectadas y su curso es más grave [11]. En un 60%,

las recaídas ocurren dentro del primer año y en el 90% dentro de los primeros tres años después del diagnóstico [11,13]. El máximo déficit clínico se podría esperar después de semanas o meses de un ataque agudo [1]. Dentro de los cinco años del ini-cio de la enfermedad, más del 50% de los pacientes queda ciego de uno o ambos ojos a causa de la neu-ritis óptica [11]. Dentro de los factores de mal pro-nóstico contamos a la asociación con lupus u otras enfermedades autoinmunes. Las muertes, por lo ge-neral, se asocian a fallo respiratorio neurogénico y a eventos que siguen a éste [13].

Conclusión

La NMO de Devic es un trastorno autoinmune y desmielinizante que semeja a la EM, pero que pre-senta importantes diferencias inmunopatológicas, clínicas, de pronóstico y respuesta al tratamiento, en comparación con ésta. Aunque el diagnóstico diferencial pudiera ser en ocasiones difícil, sobre todo en estadios iniciales, su correcta caracteriza-ción clínica mediante la medición de anti-AQP4 es crucial para el manejo eficaz. Información muy re-ciente ha cambiado radicalmente la manera en que se concibe a la NMO en la práctica clínica.

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Tabla. Criterios actuales para NMO a (revisados en el 2006) [27].

Criterios absolutos

Neuritis óptica

Mielitis aguda

Criterios de apoyo o suplementarios

RM cerebral que no cumple criterios para esclerosis múltiple

RM medular con una lesión que se extiende tres o más segmentos medulares

Seropositividad para anti-AQP4 (NMO-IgG)

a Para el diagnóstico de NMO definitiva se requieren dos criterios absolutos y, al menos, dos de apoyo o suplementarios. NMO: neuromielitis óptica; RM: resonan-cia magnética.


E. Chiquete, et al

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Neuromyelitis optica: a clinical update

Introduction. Neuromyelitis optica (NMO) or Devic’s disease is an autoimmune, inflammatory and demyelinating central nervous system disorder that affects mainly to optic nerve and spinal cord. Recent advances have substantially permitted to expand the knowledge about this entity.

Aim. To present a clinical update on the current understanding of the nature, progression, diagnosis and treatment of NMO.

Development. Due to its demyelinating nature and its recurrent behavior in most cases, NMO was first considered a form of multiple sclerosis (MS). However, recent findings have led to the conclusion that NMO is a distinct disorder, presenting important immunopathological, clinical, prognostic and therapeutic differences from MS. Fundamental in the under-standing of the disease was the recent discovery of antibodies directed against aquaporin-4 (anti-AQP4, also known as NMO-IgG), which are present in the majority of NMO cases clinically defined, and in a minority of patients with MS. Despite the knowledge on its immunopathogenesis and advances in diagnosis, the treatment of NMO is still challenging.

Conclusion. NMO is a demyelinating disease different from MS. Current diagnostic criteria have been enriched with the recent description of the humoral disorder underlying NMO. However, current treatment options for NMO are far from being ideal.

Key words. Anti-aquaporin-4 antibodies. Demyelination. Devic’s disease. NMO-IgG. Myelitis. Neuromyelitis optica. Optic neuritis.

18. neuromielitis óptica

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