14-metabolismo del cobalto

5/9/2018 14-Metabolismo Del Cobalto

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Anuario 2000. Facultad de Ciencias Veterinarias. Universidad Nacional de la Pampa

APORTES DE LA BIOQuiMICA A LA INTERPRETACION DELMETABOLISMO DEL COBALTO

Viglierchio, M. del C. 1IJTP Exclusivo Quimica Biologica. Facultad de Ciencias Veterinarias. UNLPam.RESUMEN

Esta revision tiene por finalidad establecer el nexo existente entre un elementobiologico, en este caso el cobalto, con la interpretacion de su rol en la serie dereacciones que ocurren en un organismo vivo llamadas en conjunto: metabolismo. Enprimera instancia se analizara el efecto de la presencia de este elemento desde un puntode vista fisiologico y posteriormente luego se analizara el objeto de estudio desde eldeficit 0 exceso de concentracion de cobalto.INTRODUCCION

El cobalto se considera un elemento traza porque es requerido en cantidadescercanas a los 100 mg por kg de materia seca dietaria (Miller et al.,1991). Esta asociadocon los niveles y la funcionalidad de la Vitamina Bl2 0 cobalamina. Esta es unavitamina hidrosoluble perteneciente al grupo B, que se comporta como una coenzima ycuyo papel fundamental reside en la transferencia de grupos de 1(un) carbono.La vitamin a B12, tambien llamada Factor antianemia perniciosa, contiene un 4%de Co (Underwood, 1981).

Los vegetales no pueden sintetizar este compuesto organico, que constafundamentalmente de un anillo corrina (similar a una porfirina) al cual se le une comocentro del mismo, un atomo de Cob alto

Los microorganismos, bacterias y levaduras, si pueden sintetizar la vitamina B12,por 10 tanto es infrecuente casos de deficiencia en rumiantes ya que la flora ruminal (yla flora cecal en los monogastricos) aporta los requerimientos metabolicos necesarios dela vitamina mencionada, siempre que la concentracion de cobalto en el liquido ruminalsea superior a 0,5 mg/ml, si no queda inhibida la sintesis .de Bl2 en el rumen, ydisminuye el aporte a la sangre y otros tejidos (Underwood, 1981).

El cob alto es un nutriente esencial para las ovejas y el ganado vacuno,provocando su falta cuadros como: Enfermedad de la Costa (en ovejas), EnfermedadConsuntiva 0Marasmo Enzootico ,en vacunos (Underwood, 1981).

La deficiencia de vitamina Bl2 esta asociada con cuadros patologicos como laAciduria metilmalonica, anemia megaloblastica y anemia perniciosaj Murray, 1994).

Distrlbucien en el organismo animalLos niveles de este elemento son muy bajos en comparacion con otros metales

esenciales y la medicion esta determinada por analisis de activacion neutronica mas quepor espectrofotometria de absorcion atornica (Miller et al., 1991).

El cobalto en la mayoria de los tejidos se encuentra en una concentracion menora 0.2 mg/kg. La acumulacion no ocurre en ningun organa 0 tejido en particular, aunquehigado, corazon y hueso contienen la mayor concentracion. En edad fetal tampoco se

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acumula, pero la concentraci6n de cobalto de la madre tiene un impacto significativosobre el nivel del mineral en los recien nacidos.

En resumen, el nivel del cobalto en higado y rifion de adultos puede estarinfluenciado por la deficiencia 0 suplementaci6n del mismo. Esta normalmente asociadoa la vitamina B12 0 cobalamina, y cuando se presenta una deficiencia de cobaltotambien disminuye la vitamina B12.En vacas lecheras en lactaci6n, no suplementadas, se ha informado un nivel de60 a 80 ng/ml de plasma.

En la mayoria de los trabajos se informa la concentraci6n de vitamina B12 ensangre 0 plasma, y aunque no se informe el valor del cobalto, este se relacionadirectamente con el primero.

En el suero de ovinos la vitamina B12, se encuentra en un valor cercano a 400ng/lt mientras que en bovinos puede lIegar a 1000 ng/lt.. En ambas especies, lasuplementaci6n de cobalto puede incrementar apreciablemente el nivel de B12 en elsuero.Absorcion, deposito y excrecion

En los rumiantes el Co es absorbido con cierta dificultad. Luego de laadministraci6n oral 0 intrarruminal de Cobalto radio activo a los ovinos y bovinos, el 84al 98% aparece en las heces entre 5 a 14 dias despues, La escasa absorci6n puede serexplicada por la rapida captura de este elemento por parte de los microorganismosruminales. Incrementos del Hierro pueden deprimir la absorci6n de Cob alto y viceversa.

En animales monogastricos el Co esencial como componente de la vitamina B12.La absorci6n de la Bl2 depende de la sintesis por las celulas parietales de la mucosagastrica, de una glucoprotein a que es el Factor intrinseco y de una mucosa ileal sanapara elligamiento y transporte del complejo Bl2_Factor intrinseco.Se transporta bajo la forma de transcobalamina II; continua por sangre al higadodonde se deposita como transcobalamina I, previamente debe pasar por la membranaplasmatica como hidroxicobalamina (Murray, 1994).

Esta molecula se deposita en el higado como metilcobalamina,adenosilcobalamina 0 hidroxicobalamina.A nivel celular, atraviesa la membrana como hidroxicobalamina, luego se transforma enmeticobalamina en el citosol (forma activa) y en 5 'desoxiadenosilcobalamina en lamitocondria. .

En la mayoria de los animales experimentales, la distribuci6n tisular de Co* essimilar, con una rapida absorci6n inicial por higado y rifton y una menor recuperaci6npor bazo, pancreas y partes de tracto gastrointestinal. En polIos, luego de una inyecci6nintravenosa de C060, se visualiz6 la radiaci6n en la pared del intestino gruesoespecialmente, determinandose que este elemento fue activamente.secretado alIi.

La mayor cantidad de Co es eliminado por via urinaria, pero cantidadespequefias son tambien eliminadas por heces y sudor.EI contenido normal de la leche de las vacas contiene aproximadamente 0.5ug/lt en tanto que el calostro presenta 4 a 10 veces mas que la leche (Miller at al., 1991).Funciones esenciales en el metabolismo

La unica funci6n del Co en el metabolismo animal es ser un componente de laB12 y por 10 tanto esta directamente asociado con la eritropoyesis, granulopoyesis yhomeostasis de la glucosa.

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La B12 actua en el sitio catalitico de enzimas que catalizan mutacionesintramoleculares y en reacciones de transferencias de Carbono simple.

Sirve como cofactor de enzimas importantes como: la metilmalonil CoA mutasay la 5 metil-tetrahidrofolato-homocisteina metil transferasa.

La primera, cataliza el reordenamiento molecular del metilmalonil CoA aSuccinil CoA, en donde la 5 'adenosilcobalamina funciona como coenzima de lamutasa permitiendo la transformacion del metilmalonil CoA (proveniente delpropionato formado como producto de la fermentacion ruminal) en succinil CoA. Estaes una reaccion critic a para la homeostasis de la glucosa en rumiantes, porque ese acidograso volatil sera usado como precursor gluconeogenico.

propi oniI-CoAoIICH-CH-C-SCoA3 2 ATP + CO 2

op ionil-CoA earh oxllasaADP + Pi

H 0I II C-C-C-SCoA2 I

H 3C(S)-meti Imalonil-CoA

racemasaH 0

I IICH3C-C-SCoA\CO 2

(R)-meti Imalonil-CoAmetil malonil-CoA J mutasa

oII2C-CH2CH2C-SCoA

La siguiente enzima desmetila el 5 metil -tetrahidrofolato, en una reaccionacoplada, regenerando metionina y tetrahidrofolato, dos compuestos, esenciales para lasintesis de S-adenosilmetionina y acidos nucleicos (el tetrahidrofolato es un precursorde la sintesis de purinas y pirimidinas). La metilcobalamina es la forma activa de lavitamina B12 que actua como coenzima en ese proceso.

En cerebros de ratones diabeticos, fue detectada la presencia defosfatidiletanolamina metiltransferasa (PEMT), esta enzima cataliza la siguientereaccion:

metil malonil-CoA

succinil-CoA


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PEMTFosfatidi 1etanolamina ~ fosfatidil colina __ colina

S-adenosil metionina Homocisteina

< : = = = D l b .et! co alammaEl sustrato recibe de la S-adenosil metionina un grupo metilo y se transforma en

fosfatidil colina que es necesaria para la sintesis de colina. En estos animales delaboratorio, el aumento en la actividad de la PEMT sugiere que la fosfatidil colina esrequerida para reemplazar la mielina lesionada 0 suplir de colina 0 acetil colina que sonesenciales para el funcionamiento nervioso (Tashiro, 1983).Deficiencia de cob alto

Deficiencias leves y severas ocurren en rumiantes pastando en ciertas areas demuchos paises. La forma severa de la deficiencia de Co en ovinos y bovinos es conocidacomo bush-sickness (Nueva Zelandia), Coast disease (Australia del Sur) 0 enfermedadde la costa (Church, 1993), Wasting disease (0. de Australia), Nakumitis (Kenia),Pining (Gran Bretafia), Lecksucht (Rolanda y Alemania) y Grand Traverse disease(Michigan) (Miller et al.,1991), y cuadros tales como Mal de los arbustos, Enfermedaddebilitante, Enfermedad de la sal 0 consuntiva (Church, 1993).La deficiencia subclinica de Cobalto es de importancia econ6mica porque ocurreen areas muy extensas y es dificil de diagnosticar.

Los rumiantes pastando en areas deficientes 0 consumiendo dietas quecontienen menos de 0.07 a 0.11 mg/kg de materia seca muestran, disminuci6n delapetito, reducci6n del crecimiento 0 perdida del peso corporal seguida por emaciaci6nextrema, indiferencia, anemia normocitica y normocr6mica y eventualmente muerte(Church, 1993).

Ocurre degeneraci6n grasa del higado y hemosiderosis del bazo.La sintesis deB 12 en el rumen de rumiantes deficientes esta deprimida.Al ser el Cobalto un componente esencial de la vitamina B]2, los signos dedeficiencia son identicos a aquellos de esta ultima. La lipidosis hepatica y la anemiamegaloblastica puede ser atribuida a la reducci6n en la actividad de la 5'-metiltetrahidrofolato homocisteina- metil transferasa, por la reducci6n en laregeneraci6n de la metionina y tetrahidrofolato.

Metiltetrahidrofolato Tetrahldrofolato

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La disminucion en 1a sintesis de 1ametionina puede impedir 1a sintesis de colinay consecuentemente e1transporte de lipidos hepaticos hacia los tejidos extrahepaticos yfina1mente puede inducir 1alipidosis hepatica.

La menor produccion de tetrahidrofo1ato reducira 1a disponibilidad de donantesde metilos y por 10 tanto, reducira 1a biosintesis de purinas y ret ardara 1a divisionce1u1ar,resultando en un anemia megaloblastica,La reduccion de 1a actividad de 1ametilmalonil eoA mutasa, una enzima claveen 1a gluconeogenesis del propionato en rumiantes, provoca disminucion de glucosa ensangre, incrementando en e1 plasma e1 piruvato y e1 metilmalonato urinario. Laelevacion en sangre del piruvato y e1 metilmalonato suprime e1 centro de control delapetito en e1hipotalarno, resultando en anorexia y extrema emaciacion.

Recientemente, se ha reportado que 1a deficiencia de Cobalto disminuye 1a B12serica y afecta adversamente 1a funcion inmune de ovinos y bovinos, con severasconsecuencias particu1armente para 1aviabi1idad de sus crias.

La reposicion del Cobalto restaura 1a funcion neutrofi1ica en ambas especies(Miller et al., 1991).La respuesta a 1a terapia y una dieta conteniendo menos de 0.08 mg Co/kg de

MS son utiles para e1 diagnostico de 1a deficiencia de Co en rumiantes. La primerarespuesta notable a 1a alimentacion con Co es un aumento del apetito seguido poraumento en 1aconcentracion de Hb en sangre.

Los nive1es hepaticos y plasmaticos de B12 han sido usados extensamente paradefinir 0 determinar e1estado del cob alto del animal. La medicion del nive1 de malonatoplasmatico ha sido propuesta como un indicador funciona1 de coba1amina del animal.

La deficiencia de coba1amina 0 de fo1ato puede aumentar significativamente e1nive1 de homocisteina en sangre, siendo esta un nuevo marcador de riesgo vascular(Cordoba, 1998). La hiperhomocisteinemia adquirida puede causar arteriosclerosis ytrombosis, en humanos, ya sea por:1) inhibicion de 1apolimerizacion de 1aelastin a y desintegracion de 1aelastica intema;2) hiperp1asia de las celulas muscu1ares 1isas y aumento de 1a sintesis del tejido

conectivo extrace1u1ar;3) degradacion del glicocalix vascular y de 1a membrana basal debido a una

acumulacion de proteiglicosaminog1icanos;4) activacion de algunos factores de 1acoagulacion;5) estimulacion de 1asintesis de tromboxanos B2 por las p1aquetas;6) disminucion de 1a produccion de sustancias vasorre1ajantes y antiagregantes del

endote1io, tales como e1oxido nitroso, y7) inhibicion de 1aproteina C (Cordoba, 1998).Evidencias bioquimicas

Disminucion de los nive1es de glucosa en plasma.Disminucion de 1afosfatasa a1calina.Degeneracion grasa del higado.Hemosiderosis del bazo.Hipop1asia y anomalias de 1amedula osea,Baja concentracion de Hemoglobina.Bajo recuento de Globules Rojos.

..; .

Toxicosis por cob alto

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La toxicosis del cobalto es menos comun que ocurra que la deficiencia y losniveles toxicos son unas 3000 veces mayores que los requerimientos, en la mayoria delas especies (Miller et aI.,1991).

Casos de toxicidad son a menudo el resultado de accidentes de suplementacionexcesiva para prevenir la deficiencia. Cotidianamente la dosis de cob alto en exceso de 4mg y 1 mg/kg de peso corporal puede ser toxico para ovinos y bovinos respectivamente,pero concentraciones dietarias de 10 mg/kg parecen ser seguras (Miller et aI.,1991).

Signos de toxicosis inc1uyen policitemia en animales monogastricos y reduccionde la absorcion del alimento y del peso corporal, emaciacion y anemia, debilidad,incremento de la hemoglobina y empaquetamiento de celulas rojas y elevacion del nivelde Co en higado en rumiantes (Miller et aI.,1991).

Incrementar la proteina dietaria 0 administrar metionina pueden ser medidaspara aliviar la toxicosis del Co, como tambien selenio y vitamina E (Miller et aI.,1991).Interacciones con otros nutrientes

El Co interfiere con la absorci6n del hierro y viceversa. Esta interaccion implicaque ambos elementos pueden usar un transportador comun en la mucosa intestinal, yaque el pasaje esta determinado posiblemente por el mismo mecanismo (Church, 1993).

El Co puede sustituir al Zn en la enzima carboxipeptidasa y reemplazar parte delZn en la fosfatasa alcalina, por 10 tanto suplementos de Co pueden prevenir lesionesasociadas a deficiencias de Zn, en cerdos (Miller et al., 1991).

Tambien se ha informado que el Co puede interactuar con aminoacidos, Seadministro a cerdos 0.5 a 1% de metionina aliviandose la toxicosis causada poralimentacion con 600 mg de Co/kg (Miller et aI.,1991).

Si se suministran 500 mg de metionina a temeros, por via intravenosa, antes dela inyecci6n de 50 a 75 mg de Co, se previenen 0 disminuyen la severidad de los signosde toxicosis de ese elemento (Miller et aI.,1991).CONCLUSION

Los animales no rumiantes requieren vitamina B12preformada y deben siempreingerir tejidos animales u obtener su B12 a partir de microorganismos en el tractogastrointestinal 0 por coprofagia. .

La flora intestinal de cerdos y equinos pueden sintetizar Bl2 pero las cantidadesaportadas son inadecuadas para alcanzar las necesidades de estos animales. Si bien elaporte dietario es muy bajo en comparacion a los rumiantes, tienen una alta eficienciaen la absorci6n de esa vitamina siempre (Miller et al., 1991).BIBLIOGRAFiA . . . .1. Church, C.D. 1993. El rumiante. Fisiologia digestiva y Nutricion. Editorial AcribiaS.A Zaragoza. Espana. pag. 392.2. Cordoba, A; Blanco, F.; Gonzalez, F. 1998. Bases moleculares de la

hiperhomocisteinemia. Quimica Clinica. 17: 5-18.3. Miller, E.R.; Lei, x., Ullrey, D.E. 1991. Micronutrientes in Agriculture. Trace

Elements in Animal Nutrition (Chapter 16). Second Edition. Soil Science Society ofAmerica, Inc. Madison, Wisconsin, USA. Pag, 632-636.

4. Murray, R.K.; Granner, D.K.; Mayes, P.A, Rodwell, V.W. 1994. Bioquimica deHarper. 13 edici6n. Editorial El Manual Modemo. Mexico. 960 paginas,

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5. Tashiro, S.; Sudou, K.; Imoh, A.; Koide, M.; Akazawa, Y. 1983.Phosphatidy1ethano1amine methyltransferse activity in developing, demyelinating,and diabetic mouse brain. Tohoku 1. Exp. Med. Dec; 141. Aupp1: 485-90.

6. Underwood, E. 1. 1981. Los minerales en la Nutricion del Ganado. 20 edicion.Editorial Acribia. Zaragoza. Espana. Pag, 133.

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