FRMACOS QUE ACTAN EN EL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO (SNA) Y LA PLACA NEUROMUSCULAR

1. Organizacin anatomofuncional del SNA Caracterizacin anatmica, neuroqumica y farmacolgica.

El Sistema Nervioso Autnomo junto con el Sistema Endcrino coordina la regulacin e integracin de las funciones corporales. Sistema Nervioso-------Transmisin rpida de impulsos elctricos que se diseminan por las fibras nerviosas que terminan en las clulas efectoras en donde producen efectos especficos tras la liberacin de sustancias neuromediadoras.

Los frmacos que producen su efecto teraputico primario por imitacin o alteracin de las funciones del S.N.A se conocen como AGENTES AUTNOMOS, los cuales estimulan al S.N.A o en algunos casos bloquean la accin de los nervios autnomos

S.N.A------visceral, vegetativo o involuntario

Incluye: nervios, ganglios y plexos que se distribuyen en el corazn, los Vasos sanguneos, glndulas, otras vsceras y m. de la fibra lisa en diversos tejidos.

S.N

Cualquier nervio que entre o salga del S.N.C

PERIFRICO

CENTRAL (encfalo y mdula espinal)

RAMA EFERENTE

RAMA AFERENTE

AUTNOMO

SOMTICO: Funciones voluntarias

PARASIMPTICO

SIMPTICO

S.N.A: Involuntario, regula las necesidades y requerimientos diarios del organismo sin la participacin consciente del sujeto. Constituido principalmente por neuronas viscerales motrices localizadas en m. liso de las vsceras, vasculatura y glndulas excrinas.

Constituido por: N. eferentes: Las neuronas llevan las seales desde el encfalo y la mdula hasta tejidos perifricos (S.N.C------rganos efectores), mediante dos tipos de neuronas eferentes:

Pregaglionar: Conexin sinptica en los ganglios, sale del tallo cerebral. Posganglionar: se localiza en los ganglios, generalmente est NO Mielinizada, termina en rganos efectores: m.liso de las vsceras, m. cardiaco, glndulas excrinas.

N. Aferente: Cuyas neuronas transmiten la informacin perifrica hasta el nivel central. Regulacin refleja del S.N.A p. ejemplo: al detectar la presin sobre el seno carotdeo y el cayado artico y enviar seales al S.N.C que se propaga hacia la porcin eferente del sistema a responder.

N. Simpticas: lucha o huda, aumenta F.C, midriasis y flujo sanguneo.

Preganglionares: Toracolumbar, hacen sinapsis en 2 cadenas de ganglios, semejantes a cordones que discurren a lo largo de su trayecto Posganglionar: Axones que se extienden desde los ganglios hasta las glndulas y las vsceras.

N. Parasimptico: disminuye la P.A, F.C, miosis.

Preganglionares: Craneal y sacra. Hacen sinapsis en los ganglios cercanos o adosados a los rganos efectores. Conexiones Posganglionares

Fenmenos de mezcla, propulsin y absorcin de nutrientes en las vas gastrointestinales Neuronas sensitivas aferentes y diversos nervios motores e interneuronas plexo de Meissner (secrecin y absorcin del epitelio GI, corriente sangunea local y actividades neuroinmunitarias) y plexo de Auerbach (contraccin y relajacin del m.liso GI) Posee elementos simpticos y parasimpticos La acetilcolina, adems de ser el trasmisor de nervios parasimpticos al SNE, es el transmisor excitatorio primario que acta en receptores acetilcolnicos nicotnicos en las vas intramurales ascendentes. El bloqueo de la neurotransmisin colinrgica por medio de frmacos no anula del todo dicha transmisin excitatoria, porque junto con la acetilcolina se liberan cotransmisores taquicinincos como las sustancia P y la neurocinina A y contribuyen a la respuestas excitatoria.

*El Sistema Nervioso Entrico

A nivel de cada unin neuromuscular, la terminacin axoniana pierde su vaina de mielina y forma una arborizacin terminal que sobrepone a una superficie especializada de la membrana muscular, denominada placa motora.

Qumica de los neurotransmisores del SNA La acetilcolina es el neurotransmisor de todas las fibras

preganglionares de tipo autnomo, todas las parasimpticos posganglionares y de unas cuantas simpticas posganglionares. Las fibras adrenrgicas comprenden la mayor parte de las simpticas posganglionares; - Parasimpatico (msculo cardiaco y liso, clulas glandulares y terminales nerviosas) +Fibras preganglionares nicotinicas, liberan acetilcolina +Fibras posganglionares muscarinicas, liberan acetilcolina

- Simpatico

+Fibras preganglionares nicotinicas, liberan acetilcolina +Fibras posganglionares -muscarinicas, liberan acetilcolina (glndulas sudorparas)

-alfa y beta, liberan noradrenalina (msculo cardiaco y liso, clulas glandulares, terminales nerviosas)

-de la medula suprarenal, liberan adrenalina y noradrenalina

2. Receptores del sistema nervioso autnomo Receptores colinrgicos (colinorreceptores): Los colinoceptores son miembros de la familia de receptores unidos a protena G (muscarnicos), o de la familia de receptores de los conductos inicos (nicotnicos); por eso se han desarrollado frmacos, q tienen alto grado de selectividad, de manera q se puede lograr el efecto deseado al mismo tiempo q se evitan o minimizan los efectos adversos. Se conocen dos familias de colinorreceptores, llamados muscarnicos y nicotnicos. Tal distincin se basa en su afinidad diferencial por agentes que imitan la accin de la acetilcolina (frmacos colinomimticos).

RECEPTORES MUSCARNICOS Adems de unirse a la acetilcolina, estos receptores reconocen la muscarina, que es un alcaloide presente en ciertos hongos venenosos. Este tipo de receptores posee una dbil afinidad por la nicotina. Al aplicar estudios de unin e inhibidores especficos es posible identificar varias subclases de receptores muscarnicos que se conocen como M1,M2,M3,M4 y M5.

An cuando los cinco subtipos se hallan en neuronas: M1: se localizan en clulas parietales del estmago (secrecin Neuronas del SNC. Formacin de IP3 y de DAG, aumento del calcio intracelular M2: en clulas cardiacas y m.liso. Apertura de los canales de algunos sitios presipticos. Inhibicin de la adenililciclasa. Disminuye la F.C al disminuir la velocidad de despolarizacin. M3: gl. Excrinas y m. liso (contraccin y secrecin).Formacin de IP3 y de DAG, aumento del calcio intracelular. M4, abunda en el pncreas y el pulmn M5, se cree que acta a nivel de las glndulas salivales y el msculo ciliar

MECANISMOS DE TRANSDUCCIN DE LA SEAL DE ACETILCOLINA Son varios los mecanismos moleculares que transmiten la seal que genera la unin de la acetilcolina con su receptor. Los colinomimeticos pueden actuar directamente unindose al receptor y activndolo, o indirectamente al inhibir la accin de la acetilcolinesterasa (la cual hidroliza a la acetilcolina) y as amplificando la accin de la acetilcolina. Tambin puede ser q algunos colinomimeticos acten al mismo tiempo de forma directa e indirecta como por ej. la neostigmina. Por ejemplo: cuando se activan los receptores M1 o M3 sufren un cambio conformacional e interactan con una protena G, que a su vez activa a la fosfolipasa C. Esto conduce a la hidrlisis de fosfatidilinositol (4,5)-bifosfato (PIP2), de la que se obtiene Diacilglicerol (DAG) e IP3 (incremento del Ca intracelular). La activacin de receptores M2 en el msculo cardiaco estimula una protena G que inhibe la ciclasa de adenilato y aumenta la permeabilidad a K, al que el corazn reacciona con disminucin de la frecuencia y fuerza de contraccin.

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS MUSCARNICOS Pirencepina: frmaco anticolinrgico tricclico que suprime de modo selectivo los receptores muscarnicos M1, por ejemplo en la mucosa gstrica. Puede ser til en el tratamiento de lceras gstricas y duodenales Nota: hasta el momento no se conocen agentes de importancia clnica que tengan accin sobre receptores M4 y M5.

Adems de unirse a la acetilcolina, estos receptores reconocen la nicotina, aunque muestran baja afinidad por la muscarina. La nicotina produce primero una estimulacin y luego un bloqueo del receptor. Se localizan en el SNC, mdula suprarrenal, ganglios autnomos y unin neuromuscular Los frmacos con accin nicotnica estimulan los receptores correspondientes en esos tejidos. Los receptores nicotnicos de los ganglios autnomos difieren de aquellos situados en la unin neuromuscular. Por ejemplo: el hexametonio bloquea de forma selectiva los receptores ganglionares, en tanto que la tubocurarina bloquea de modo especfico los receptores de la unin neuromuscular

NICOTNICOS

ADRENRGICOS Receptores adrenrgicos (adrenorreceptores): En el sistema nervioso simptico se pueden distinguir varios tipos de adrenorreceptores por medios farmacolgicos. En un principio se identificaron dos familias de receptores, que se designaron y , de acuerdo con su respuesta a los agonistas adrenrgicos adrenalina, noradrenalina e isoproterenol. Con el uso de frmacos bloqueadores especficos y la clonacin de genes se han identificado diversos subtipos moleculares de receptores. Estas protenas pertenecen a una familia multignica. Las alteraciones de la estructura primaria de los receptores modifica su afinidad por diversas sustancias.

1.-RECEPTORES 1 Y 2 Los adrenorreceptores alfa inducen una reaccin dbil cuando los estimula el agonista sinttico isoproterenol, pero su actividad es intensa al estimularlos con catecolaminas naturales como adrenalina y noradrenalina. Para los receptores alfa el nivel de potencial se califica de la siguiente manera: Adrenalina--------noradrenalina-----------isoproterenol

Los adrenorreceptores alfa se subdividen en dos grupos, 1 y 2, segn sea su afinidad por los agonistas alfa y los frmacos bloqueadores. Por ejemplo: los receptores 1 tienen mayor afinidad por la fenilefrina que los receptores 2. Por el contrario, la clonidina se une en forma selectiva a receptores 2 y tiene menor efecto sobre los 1.

RECEPTORES 1 Estos receptores se encuentran en la membrana postsinptica de los rganos Efectores pueden mediar muchos efectos caractersticos, que se designaron de forma inicial como adrenrgicos 1 , incluida la contraccin del msculo liso. Clulas efectoras post- Formacin de IP3 y de DAG, sinpticas y en particular aumento en el Ca+ intracelular de msculo liso. Vasoconstriccin, incremento de la resistencia perifrica, elevacin de la presin arterial, midriasis, incremento del cierre del esfnter interno de la vejiga urinaria. La activacin de los receptores 1 inicia una serie de reacciones mediadas por la activacin con protenas G de la fosfolipasa C, lo cual da lugar a la formacin de IP3 a partir de fosfatidilinositol, sustancia capaz de liberar Ca hacia el retculo endoplsmico hacia el citosol.

RECEPTORES 2 Se ubican principalmente en las terminaciones nerviosas presinpticas o en otras clulas como las beta del pncreas, controlan el neuromediador adrengico y la excrecin de insulina, respectivamente. Cuando se estimula un nervio adrenrgico simptico, la noradrenalina que se libera atraviesa la hendidura sinptica e interacta con el receptor alfa 1. Una fraccin de la noradrenalina liberada se recicla y activa al receptor alfa 2 de la membrana neuronal. La estimulacin del receptor alfa 2 produce una retroalimentacin inhibitoria de la liberacin de noradrenalina en la neurona adrenrgica estimulada. Dicha accin inhibitoria disminuye la secrecin continua del mediador y sirve como un mecanismo modulador local para reducir la excrecin de neuromediador simptico mientras exista una actividad simptica intensa. La inhibicin de la ciclasa de adenilato y una disminucin de los niveles de MPAc intracelular median los efectos que resultan de la unin a receptores alfa 2. Terminales nerviosas Inhibicin de adenililciclasa y adrenergicas presinpticas, disminucin de cAMP plaquetas, lipocitos, msculo liso Inhibicin de la liberacin de la noradrenalina, inhibicin de la liberacin de insulina.

RECEPTORES Los receptores beta muestran diversas respuestas distintas a las de los receptores alfa. Estas reacciones se reconocen por una gran actividad por estimulacin con isoproterenol as como sensibilidad menor a la adrenalina y noradrenalina. En el caso de los receptores beta, la clasificacin de potencia es la siguiente: Isoproterenol--------adrenalina---noradrenalina Los adrenorreceptores beta se pueden subdividir en grupos 1, 2, 3 que se han identificado con base a su afinidad por agonistas y antagonistas adrenrgicos

Receptores beta 1 tienen una afinidad casi idntica por adrenalina y noradrenalina. Clulas efectoras postsinapticas Estimulacin de adenililciclasa y en especial el corazn, lipocitos y aumento de cAMP. , encfalo, terminales nerviosas adrenergicas presinpticas y colinrgicas. Taquicardia, aumento de la liplisis, mayor contractilidad miocrdica.

Receptores beta 2 poseen mayor afinidad por adrenalina que por noradrenalina. Los tejidos en los que predominan este tipo de receptores como la vasculatura del msculo esqueltico son en particular reactivos a los efectos de la adrenalina circulante que libera la mdula suprarrenal. Clulas efectoras postsinapticas Estimulacin de adenililciclasa y en especial msculo liso y aumento de cAMP Vasodilatacin, disminucin discreta de la resistencia perifrica, broncodilatacin, incremento de la glucogenlisis en msculo e hgado, aumento de la liberacin de glucagon, relajacin del msculo liso del tero.

Beta3 Clulas efectoras postsinapticas Estimulacin de adenililciclasa y en especial lipocitos. y aumento de cAMP. La unin del neurotransmisor al receptor beta1 o beta 2 activa la ciclasa de adenilato y, en consecuencia, incrementa la concentracin de AMPc en el interior celular.

GRACIAS BIBLIOGRAFA Harvey Richard, Champe P. Farmacologa. Editorial Mc Graw Hill. 2da edicin 2005 pp.31-71 Bases Terapeuticas de la Farmacologia Goodman y Gilman`s. 11 Edicion