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CRONOBIOLOGIA
ANDREA MÁRQUEZ LÓPEZ MATO PABLO BERETTA www.ipbi.com.ar
ANDREA MÁRQUEZ LÓPEZ MATO PABLO BERETTA www.ipbi.com.ar
Es la disciplina que estudia los Es la disciplina que estudia los mecanismosmecanismos
y alteraciones de las y alteraciones de las estructuras estructuras
subyacentes subyacentes a los procesos temporales de a los procesos temporales de
cada organismo bajo diversas situaciones cada organismo bajo diversas situaciones
Halberg et al., 1977Halberg et al., 1977
• RITMO: manifestación de un fenómeno
que se repite en el mismo período temporal.
• PERIODO: intervalo de tiempo en que un ciclo se completa.
• AMPLITUD: rango de valores entre los cuales varía un ritmo.
• FASE: FASE: determinado punto dentro del período.determinado punto dentro del período.
• ACROFASE:ACROFASE: punto máximo.punto máximo.
• NADIR:NADIR: punto mínimo.punto mínimo.
SINCRONIZACION
• Capacidad de los ritmos biológicos para ajustar su período endógeno con el del sincronizador
• Asegura la correspondencia del tiempo biológico con el tiempo geológico
• Sincronización mediante zeitgebers,
dadores de tiempo
ZEITGEBERSZEITGEBERS
• El cambio cíclico ambiental que es capaz de El cambio cíclico ambiental que es capaz de
SINCRONIZAR un ritmo endógenoSINCRONIZAR un ritmo endógeno
Halberg, 1977
• Sincronización con el ambiente y reaccionar a sus Sincronización con el ambiente y reaccionar a sus cambioscambios
• Los osciladores externos son losLos osciladores externos son los
"dadores de tiempo""dadores de tiempo""dadores de tiempo""dadores de tiempo"
• Zeitgebers - Luz (más común y efectivo)
- Temperatura
- Disponibilidad de alimento
- Interacciones sociales
• Zeitstorers - Disruptor químico, físico o psicosocial
que disrupciona ritmos
RITMOS Y SOCIEDAD
Zeitgeber social son las relaciones personales, las exigencias sociales o laborales y las tareas de entrenamiento
Zeitstorers sociales son las perdidas vinculares, los cambios de horarios, los deadlines, los neonatos
Swartz H, Frank E. Interpersonal and social rhythm therapy
Mendlewickz J 2008 Circadian rythms and depression
• Enright (1981): según frecuencia de su oscilación:
1. Ritmos Ultradianos: ciclos que ocurren varias veces en un día, tienen períodos menores a 19 Hs.
2. Ritmos Circadianos: período cercano a las 24 hs, en el intervalo de 19 a 29 Hs.
3. Ritmos Infradianos: período mayor a 29 horas
CLASIFICACION DE RITMOS
RITMOS ULTRADIANOS
CICLO PERIODO
Ondas cerebrales 0,1 seg
Cardíaco 1 seg
Respiratorio (humanos) 5 seg.
Celular 20 min. a hs.
Mareal 12,6 hs.
RITMOS INFRADIANOS
CICLO PERIODO
Estrogénico (roedores) 4-5 días
Semilunar 14,8 días
Menstrual 28 días
Lunar 29,5 días
Anual 365 días
DETERMINACION DE LOS RITMOS BIOLOGICOS
FISIOLOGIA DEL SISTEMA CIRCADIANO
CIRCUITO RETINO-SUPRAQUIASMATICO-PINEAL
• Recepción de luz en fotorreceptores retinianos (en anfibios, reptiles, aves y mamíferos)(en anfibios, reptiles, aves y mamíferos)
• Células ganglionares W (no participan (no participan enen formación formación de imágenes, son sensibles a la intensidad lumínica y de imágenes, son sensibles a la intensidad lumínica y forman parte del tracto óptico)forman parte del tracto óptico)
RETINA
Corpus callosum
Ventromedial Nucleus
Thalamus
Third ventricle
Pineal gland
PVN
Optic chiasm
SCN
Pituitary
Spinal cord SCN: suprachiasmatic nucleusPVN: paraventricular nucleus
PVNPosterior Nucleus
Anterior NucleusSCN
PVN
Lateral preoptic Nucleus
Median preopticNucleus
NUCLEO SUPRAQUIASMATICO
• Dos regiones, según contenido de péptidos: – Dorsomedial y rostral (vasopresina) – Ventrolateral (VIP)
En todo el NSQ además hay: GABA, glutámico, bombesina, somatostatina,
gastrina, serotonina y NPY
• Luz estimula el 80% de las neuronas del NSQ aumentando su excitabilidad por la activación de receptores: – Glutamatérgicos (AMPA, NMDA) – GABA secundariamente
PINEAL o EPIFISIS
• Forma parte del diencéfalo
• Segrega, entre otros productos indólicos, melatonina quien actúa de señal humoral determinando la extensión de la noche
• El sistema pineal actuaría de traductor químico de estímulos físicos en señales PNIE para permitirnos vivir en consonancia con el ecosistema.
MELATONINA
• Base de los relojes (circadiano y circanual)
• Participa de la adaptación a los cambios estacionales
• Pico máximo de secreción: entre las 2:00 y 6:00 AM (independiente de la fase del sueño)
Salti R, 2000
•Receptores específicos ML-1 NSQ y retina ML-1 NSQ y retina
ML-2 Hipotálamo y corteza cerebral ML-2 Hipotálamo y corteza cerebral
ML-3 PinealML-3 Pineal
Síntesis extrapineal de melatonina Síntesis extrapineal de melatonina (acción solamente local e incierta)(acción solamente local e incierta)
RetinaRetina
Gland. lagrimales Gland. lagrimales
Intestino Intestino
MELATONINA
MELATONINA E INMUNIDADMELATONINA E INMUNIDAD
Alteración de gen CLOCK (innata) da ratones “maniacos”,insomnes con mas tendencia a adicción y a la obesidad.
McClung, ed. electrónica Proceedings of the National Academy of Sciences Universidad de Texas , 2008
Depleción de GSK3 en MEFs (fibroblastos de embrión de ratón) resulta en un significativo retardo de la periodicidad del reloj endógeno, particularmente en el período ciclante de mPer2.
La inhibición de la actividad GSK por el antagonista kenpaullone o por litio como inhibidor directo induce un retardo de fase en
mPer2 similar.
Glycogen synthase kinase 3, circadian rhythms, and bipolar disorder: a molecular link in therapeutic action of lithium Kaladchibachi S; Doble B; Anthopoulos N; J Circadian
Rhythm 5:30; 2007
RITMOS CIRCADIANOS EN HUMANOS
Modified from Czeisler and Khalsa 2000
Time
Urine volume
3
2
1
Cortisol
20
10
0
Core body temperature
37.5
37.0
36.5
36.0
W WS
Thyroid StimulatingHormone 1
3
5
Parathyroid Hormone25
15
Motor activity
16 24 8 16
16
0
32
TEMPERATURA CORPORAL
• Valor máx. entre las 16-18 hs. y un mín. entre las 2-4hs. Valor máx. entre las 16-18 hs. y un mín. entre las 2-4hs.
• La diferencia es de aproximadamente 0,5ºC - 1ºC.La diferencia es de aproximadamente 0,5ºC - 1ºC.• El ciclo de la temperatura esta sincronizado con el de El ciclo de la temperatura esta sincronizado con el de
actividad-reposo: actividad-reposo: el inicio del sueño se da entre 5-6 horas el inicio del sueño se da entre 5-6 horas antes del mínimo de TC, y se acaba unas 2 horas después antes del mínimo de TC, y se acaba unas 2 horas después de haberse iniciado la curva ascendente.de haberse iniciado la curva ascendente.
SUEÑOREM
Guidelines for Community Noise (World Health Organization)
SUEÑOE
tapa
s de
l sue
ño * * * * * * 0WR1234
oh
m x
10
–4 Temperatura de la piel (oC)353331
292725
1 2 3 4 5 6 7 8 910 Sueño (horas)
Erlik et al., J Am Med Assoc 1981
FRECUENCIA CARDIACA
• Depende del tipo de actividad que se realice.• máximo a la tarde (16-17 hs.) y un mínimo entre
las 2-4hs.
CORTISOLCORTISOL
• Nivel mínimo de cortisol al acabar el día, coincidiendo con el Nivel mínimo de cortisol al acabar el día, coincidiendo con el ir a dormir. ir a dormir.
• Durante la noche, hay un ascenso gradual (coincidiendo Durante la noche, hay un ascenso gradual (coincidiendo con el sueño, pero sin relación con las etapas del mismo). con el sueño, pero sin relación con las etapas del mismo).
• La máxima concentración es matinal. La máxima concentración es matinal.
HORMONA TIROIDEA
• Secreción pulsátil con picos de poca amplitud.
• Niveles de TRH son bajos durante el día y aumentan hacia la noche.
• A pesar del aumento nocturno del factor estimulador, los niveles de T3 y T4 circulantes
son bajos por disminución de las proteínas plasmáticas transportadoras.
PROLACTINA• Aumenta su secreción a los 60-90 minutos de iniciado el
sueño. Seguido por episodios secretorios de gran amplitud.• Concentraciones máximas alrededor de 5 a 7 AM.• Nadir entre las 10 hs. y las primeras horas de la tarde. • La ingesta y otras situaciones físicas como la succión
aumentan su secreción. • El stress incrementa su secreción pero si es crónico puede
ocasionar pérdida de ritmicidad.
HORMONA DE CRECIMIENTO
• Pico máximo en el primer ciclo de sueño de ondas lentas, aprox. a los 50-60 min. iniciado el sueño nocturno.
• Pasado este período, desciende rápidamente y durante el resto de la noche y del día no se produce liberación de HC.
HORMONAS SEXUALES
• FSH y LH tienen un ritmo de secreción pulsátil que varía a lo largo del ciclo menstrual en respuesta a las hormonas gonadales circulantes.
• LHRH cambia su ritmo secretorio en la pubertad: pasa de una secreción fásica predominantemente nocturna, premenárquica, a una secreción tónica diurna-nocturna en adulto.
RITMO CIRCADIANO DE NEUROGENESIS
6 am 6 pmnoon midnight 6 am noon
Neu
roge
nes
is
NeurogenesisHipocampal
Aprendizaje Y
Memoria
Aimone JB et al. Trends in Cognitive Sci. 2010; Holmes MM et al. J Neurosci Res. 2004. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.
DESORDENES PRIMARIOS CIRCADIANOS Y DEL HUMOR COMPARTEN ALGUNOS RIESGOS
GENETICOS
Courtet Eur Psychiatry 2007, Gallego & Virshup Nature Reviews Molecular Biology 2007
VARIACIONES EN RITMOS CIRCADIANOS
• DEPRESIÓN• FASPS• Alondra• Normal• Búho • DSPS• SAD• MANIA????????????????
20
40
60
80
100
6 9 12 15 18 21 24 3 6 9
Sleep
Melatonina plasmática (pg/mL)
Time
Controles sanos
Depresivos
Souetre et al., Am J Psychiatry 1988; 145:1133-7; Psychiatry Res 1989; 28:263-78
RITMOS CIRCADIANOS ACHATADOS Y DESFASADOS EN DEPRESIVOS
DLMODLMO
PADPAD MSMS
DLMO = Dim light melatonin onsetPAD = Phase Angle DifferenceMS = Mid Sleep
DLMO = Dim light melatonin onsetPAD = Phase Angle DifferenceMS = Mid Sleep
RITMOS CIRCADIANOS en DEPRESIÓN
6 am 6 pmnoon midnight 6 am noon
Mel
aton
in (p
g/m
l) 100
20
40
60
80
Body
Te
mpe
ratu
re (°
C)37.2
36.436.6
36.8
37.0
Corti
sol (
ng/m
l) 220
20
70
120
170
sanos
Depresivos
Souȇtre E et al. Psychiatry Res. 1989.
RITMO ANIMICO EN DESORDENES AFECTIVOS
Adapted from Murray 2007
Mood scoreMood score
Time of day
0.4
0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0.88:15 11:15 14:15 17:15 20:15
HealthyDepressed
Mood scoreMood score30
28
26
24
22
208 10 12 14 16 18 22 24
Time of day
Low depressionHigh depression
rs= – 0.61, P=0.01
SEVERIDAD DE LA DEPRESIÓN CORRELACIONA CON LA SEVERIDAD
DE LA ALTERACION DE FASEH
AM-D
Sco
re
0
5
10
15
20
25
Severity of Phase Delay
Emens J et al. Psychiatry Res. 2009; Lewy AJ et al. J Biol Rhythms. 1999.
Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.
DEPRESION: RUPTURA RELOJ CIRCADIANO
Depresión
• Cambios de fase• Cambios
neurogénesis• Alteración temperatura• Alteración melatonina• Alteración cortisol
Bechtold DA et al. Trends in Pharmacological Sci. 2010; Tardito D et al. Medicographia. 2010. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.
PACIENTES N=286
115
30
45
2274
Hipersecreción con inversión o aplanamiento del ritmo
Valores normales con tendencia a aplanamiento
Hipersecreción discreta con ritmo normal
Hiposecreción
Valores normales
EJE HPA, RITMOS CIRCADIANOS Y SUBTIPOS DE DEPRESIÓN
Lopez Mato A, Beretta P, Maresca T, Congress on circadian Rhythms. ISPNE. Berlin 2010Lopez Mato A, Beretta P, Maresca T, Congress on circadian Rhythms. ISPNE. Berlin 2010
115115
Total:286Total:286
EJE HPA, RITMOS CIRCADIANOS Y SUBTIPOS DE DEPRESION
•Hiperactividad del eje HHA con perdida del ritmo: mayor inhibición, más síntomas psicóticos, agresión y suicidio.
•Hipoactividad adrenal: PTSD o eventos atípicos.
•Ansiedad puede aumentar secreción de cortisol
•DST alterada en subgrupo pequeño y con depresión grave
Lopez Mato A, Beretta P, Maresca T, Congress on Circadian Rhythms. ISPNE. Berlin 2010Lopez Mato A, Beretta P, Maresca T, Congress on Circadian Rhythms. ISPNE. Berlin 2010
DEPRESION ESTACIONAL
• Atrasa el pico de secreción de varias hormonasAtrasa el pico de secreción de varias hormonas• Disminución umbral de secreción de melatoninaDisminución umbral de secreción de melatonina• Menor respuesta de melatonina a la estimulación Menor respuesta de melatonina a la estimulación
lumínica, sobretodo en invierno lumínica, sobretodo en invierno • Mayor sensibilidad serotoninérgicaMayor sensibilidad serotoninérgica
SomaticdiseaseSomaticdisease
Traumatic “Life events” Traumatic “Life events”
Psychosocial environment Psychosocial environment
Genetic circadian profile
Depression
SCN SCN
Social circadian profile
Circadian rhythm disturbance Circadian rhythm disturbance
Altered Zeitgeber- function
Altered Zeitgeber- function
Depresion Hajak et al. 2009
MT1, MT2, 5-HT2C
receptors
Nueva conceptualización de la Depresión
TRASTORNOS DE ANSIEDAD
• Severos problemas para dormir Severos problemas para dormir • La PSG muestra, en forma poco específica:La PSG muestra, en forma poco específica:
- Latencia de sueño prolongada - Latencia de sueño prolongada
- Eficiencia de sueño disminuida- Eficiencia de sueño disminuida
- Múltiples despertares nocturnos - Múltiples despertares nocturnos
- Disminución del sueño lento- Disminución del sueño lento
ATAQUES DE PANICO
• Pueden ocurrir durante la noche Pueden ocurrir durante la noche (PSG para (PSG para diferenciación de otras crisis como las epilepsias y diferenciación de otras crisis como las epilepsias y las parasomnias)las parasomnias)
• Ocurren habitualmente durante la etapa 2 Ocurren habitualmente durante la etapa 2 NoREM, o en la transición 2 y 3.NoREM, o en la transición 2 y 3.
TOC
• Depende de la presencia de depresión comórbidaDepende de la presencia de depresión comórbida
Biol Psych 2010, 67Biol Psych 2010, 67
ALCOHOLISMOALCOHOLISMO
• Marcada alteración del ritmo circadiano Marcada alteración del ritmo circadiano • Ingesta antes de acostarse: incremento del sueño Ingesta antes de acostarse: incremento del sueño
delta en la primera mitad de la noche y aumento delta en la primera mitad de la noche y aumento REM y de los despertares en la segunda mitad. REM y de los despertares en la segunda mitad.
• Uso crónico de alcohol conduce a una Uso crónico de alcohol conduce a una disminución del tiempo total de sueño y disminución del tiempo total de sueño y fragmentaciónfragmentación
• Abstinencia alcohólica: sueño corto, fragmentado Abstinencia alcohólica: sueño corto, fragmentado y con significativa reducción sueño deltay con significativa reducción sueño delta
• Reducción de la latencia REM Reducción de la latencia REM (depresión sintomática o (depresión sintomática o tóxica?).tóxica?).
ESQUIZOFRENIAESQUIZOFRENIA
• Alteraciones del sueño ya descriptas por BleulerAlteraciones del sueño ya descriptas por Bleuler• La similitud de ensueños con las alucinaciones La similitud de ensueños con las alucinaciones
genera la teoría de que la SQZ podría ser un genera la teoría de que la SQZ podría ser un estado de intrusión del REM en la vigilia estado de intrusión del REM en la vigilia
• La disminución del sueño lento (etapas 3-4 La disminución del sueño lento (etapas 3-4 NoREM) es el hallazgo más consistente NoREM) es el hallazgo más consistente
• Alargamiento de la latencia REM Alargamiento de la latencia REM • La secreción de melatonina es menor de nocheLa secreción de melatonina es menor de noche
DEMENCIAS
• Insomnio y las alteraciones del ritmo Insomnio y las alteraciones del ritmo circadiano son graves y precoces circadiano son graves y precoces
• El sueño se torna fragmentado, con El sueño se torna fragmentado, con despertares frecuentesdespertares frecuentes
• Dificultad en la conciliación y despertar Dificultad en la conciliación y despertar temprano en la mañanatemprano en la mañana
DEMENCIAS
• La PSG muestra :La PSG muestra : -- eficiencia de sueño muy disminuida eficiencia de sueño muy disminuida -- aumento del número y duración de despertaresaumento del número y duración de despertares -- disminución de las etapas 3-4 NoREM disminución de las etapas 3-4 NoREM (sueño delta) (sueño delta)
- disminución del porcentaje sueño REM en las - disminución del porcentaje sueño REM en las etapas tardías etapas tardías
- latencia REM no se afecta - latencia REM no se afecta (Dx. diferencial con la (Dx. diferencial con la depresión involutiva, el síndrome de delirio y confusión depresión involutiva, el síndrome de delirio y confusión crepuscular -sundowning- ).crepuscular -sundowning- ).
Más allá de la depresión …
• Angor : más de 7 AM a 12 AM,
• Crisis de asma: mas de 1 AM a 6 AM
• Picos hipertensión: mas de 1 a 6 PM
• Rinitis alérgica: mas de 6 a 12 AM,
• Jaquecas: mas de 6 a 11 AM
• Dolores artríticos:mas de 6 a 12 AM
• Comienzo t. parto: mas de 0 a 6 AM Smolensky y Lamberg
Mas aca y mas alla ….
• Alterar ritmos circadianos predispone a la depresión
• Y a otras enfermedades ritmopáticas
• Pero sobre todo al síndrome metabólico
Tomado de Cardinali, Medem
Tomado de Cardinali, Medem
CRONOPATOLOGIA Y TERAPEUTICA
• La cronopatología nos permitirá mejores aproximaciones diagnósticas y pronósticas y modificará futuramente las determinaciones terapéuticas.
• Al administrar un psicofármaco no se deberá tener en cuenta solamente factores farmacocinéticos y farmacodinámicos particulares, sino además conocer aspectos cronopatológicos
• Conociendo el ritmo alterado de la patología para la cual indicamos la utilización de un fármaco se posibilitará su administración racional y segura.
……Todos vivimos tras dos relojes: Todos vivimos tras dos relojes:
uno siendo el reloj externo que marca nuestras décadas y nos trae los cambios estacionales;
el otro siendo el reloj interno, manejado por nosotros como relojeros, que determina nuestra propia cronología, nuestro propio clima y nuestra velocidad de vivir…
Max LernerMax Lerner