EJERCICIOS SOBRE COMPUESTOS AROMÁTICOS 1 La secuencia de reacciones que sigue se emplea en la síntesis del ftalilsulfatiazol

(profármaco del sulfatiazol) que presenta en N4 un grupo polar que hace que la absorción oral sea escasa o nula. Sin embargo, en el tramo final del intestino experimenta una activación metabólica por acción de microorganismos de la flora intestinal que hidrolizan el grupo carboxamido liberando el sulfatiazol, por lo que el ftalilsulfatiazol es utilizado en el tratamiento de las infecciones bacterianas a nivel intestinal. Propón las estructuras de los compuestos A, B, C, D, E.

Anilina

A BClCO2Et

Cclorosulfonación

DN

SH2N

O

O

OE

NaOH SNH

HN

N

SO

O

OHO O

Ftalilsulfatiazol SOLUCIÓN

A B

ClCO2Et

C

clorosulfonación

NSH2NNH2

NHCO2EtNHCO2Et

SO2Cl

ClSO3H

O

O

O

D E

NaOH

NHCO2Et

SO2NHN

S

NH2

SO2NHN

S

SNH

HN

NS

O

O

OHO O

Ftalilsulfatiazol

2 La siguiente secuencia sintética forma parte de un programa encaminado a la síntesis de fenoles que inhiben la acción de las hormonas que intervienen en el proceso de la coagulación de la sangre. La primera reacción es una alquilación de Friedel-Crafts a partir de un alcohol. ¿Cuál es la estructura de A y C? ¿Y la de los reactivos B y D?

etapa 1A

BCH3CH3CH3

CH3OH

Cetapa 2

D+

CH3

CH3OH

(CH2)5COOH

F

Br

SOLUCIÓN

A

BCH3HOCH3

CH3OH

C

D

(CH2)5COOH

F

H3O+

(CH2)5COOH

FBr2 / AlBr3

3 La octopamina es una ariletanolamina simpatomimética, usada como estimulante cardíaco.

OH

CHCH2NH2HO

Octopamina A continuación se muestra una posible vía sintética de la octopamina, partiendo de fenol e

hidrocloruro de aminoacetonitrilo, mediante una reacción de sustitución electrofílica aromática en la primera etapa. Completa el esquema sintético.

OH

+ N C CH2NH2

. HCl

AlCl3 OctopaminaH2O

A

SOLUCIÓN

OH

+ N C CH2NH2.HClAlCl3

OH

C CH2NH2O

H2

Ni-Raney

H2O

B

A

OH

CHCH2NH2HO

Octopamina

4 La dopamina es un neurotransmisor excitador a nivel de sistema nervioso central. Tiene una estructura molecular muy sencilla, se trata de una fenetilamina, y dada su similitud estructural con las ariletanolaminas se comporta también como agonista adrenérgico. A nivel periférico, esta acción justifica el uso de la dopamina como cardiotónico por su capacidad de estimular los receptores β1 cardíacos. Su síntesis se inicia a partir del o-dimetoxibenceno, haciendo uso de una reacción

clorometilación de anillos bencénicos activados, con metanal y cloruro de hidrógeno. Escribe las estructuras de los compuestos intermedios hasta llegar a la dopamina.

HCl KCNCH3O

CH3O

+ CH2O H2

catalizadorA B

HBr HO

HO

CH2CH2NH2

Dopamina

C H2

catalizador

SOLUCIÓN

HCl KCNCH3O

CH3O

+ CH2O CH3O

CH3O

CH2Cl

A

HBr H2

catalizadorCH3O

CH3O

CH2CN CH3O

CH3O

CH2CH2NH2

B C

HBr HO

HO

CH2CH2NH2

Dopamina

5 La dobutamina es un análogo del neurotransmisor dopamina, capaz de estimular los receptores β1 cardíacos, lo que justifica el uso de la dobutamina como agente cardiotónico. Completa el esquema indicado a continuación que conduce a la obtención de la dobutamina.

HCHOBACH3O

CH3OHCl

(C9H11ClO2)

KCN

(C10H11NO2)

H2

Ni-RaC

(C10H15NO2)

HBrD

(C8H11NO2)

D + OCH3CH2CH2CO

CH3H2

Pd-CE

(C19H25NO3)

HIDobutamina

(C18H23NO3) SOLUCIÓN

KCN

A

CH3O

CH3O

CH2ClCH3O

CH3O

HCHO

HClB

CH3O

CH3O

CH2CN

H2

Ni-RaC

HBr

D

CH3O

CH3O

CH2CH2NH2 HO

HO

CH2CH2NH2

D

+ OCH3CH2CH2CO

CH3HO

HO

CH2CH2NH2

H2

Pd-C

HO

HO

CH2CH2N OCH3CH2CH2CCH3

E

HIHO

HO

CH2CH2N OCH3CH2CH2CHCH3H

Dobutamina

HO

HO

CH2CH2N OHCH2CH2CHCH3H

6 La observación de que las sulfamidas antibacterianas producían acidosis metabólica y

alcalinización de la orina condujo a la obtención de diversas familias de fármacos diuréticos, a una de las cuales pertenece la bumetanida, utilizado en clínica como antihipertensivo y para el tratamiento del edema asociado a insuficiencia cardíaca, enfermedad renal, hepática o pulmonar. Completa la siguiente secuencia sintética que lleva a la obtención de la bumetanida.

COOH

Cl ClSO3HA

HNO3B

H2SO4

D

PhONa

NH3C

EHCl

SnCOOH

OPhH2NO2S N

HCH3

Bumetanida

F

SOLUCIÓN

COOH

Cl ClSO3H

A

HNO3

B

H2SO4COOH

ClSO2Cl

COOH

ClSO2Cl

O2N

D

PhONaNH3

CCOOH

ClSO2NH2

O2N COOH

PhOSO2NH2

O2N COOH

PhOSO2NH2

H2NE

HCl

Sn

F

I CH3

COOH

OPhH2NO2S N

HCH3

Bumetanida

7 La furosemida es uno de los diuréticos más efectivos, desarrollado a partir de las sulfonamidas antibacterianas. Propón una posible vía de síntesis de la furosemida a partir del ácido 2,4-diclorobenzoico, furfurilamina y los reactivos que consideres necesarios.

OCH2

NHCOOH

SO2NH2

Cl

Furosemida

OCH2NH2 Furfurilamina

ClCOOH

ClÁcido 2,4-diclorobenzoico

SOLUCIÓN

ClCOOH

SO2NH2

Cl

ClCOOH

SO2ClCl

NH3

ClCOOH

Cl

ClSO3H

ClCOOH

SO2NH2

Cl

OCH2NH2

OCH2

NHCOOH

SO2NH2

Cl

8 La tolpropamina, utilizada como antialérgico, pertene a una de las familias clásicas de

antihistamínicos H1, las propilaminas. Completa su secuencia sintética.

A

HCHO

HN(CH3)2

B C D calor

BrMgTolpropamina

H2CH3

Pd-C

H3O+ ClCOCH3

AlCl3 SOLUCIÓN

ClCOCH3

AlCl3

CH3O

A

HCHO

HN(CH3)2

O

N(CH3)2

B

BrMg CH3

H2O

C

D

calor

Tolpropamina

H2

Pd-C

H3O+

HO

N(CH3)2N(CH3)2 N(CH3)2

CH3 CH3 CH3

9 El cloranfenicol (cloromicetina) fue un agente antibacteriano muy usado en la década de los cincuenta. En la actualidad, a pesar de presentar problemas tóxicos (puede producir anemia aplásica por su posible interacción con el ADN) que han restringido su uso, sigue siendo importante en el tratamiento de ciertas infecciones.

OH

NO2

HO

NHCOCl2

H

HCloranfenicol

Fue el primer producto farmacéutico de origen natural que tenía un grupo nitro y el primero que

se obtuvo por síntesis química total, aunque también era viable aplicar la ruta de fermentación. La primera ruta sintética industrial del cloranfenicol se iniciaba con la condensación del

benzaldehído y el β-nitroetanol. Tras la separación de los isómeros eritro y treo, se llevaba a cabo la reducción del grupo nitro en la mezcla racémica de los isómeros treo (R,R y S,S); seguidamente se resolvía la mezcla racémica con ácido (+)-tartárico, aislándose el isómero (R,R), se introducía el grupo nitro en posición aromática y por último se realizaba una dicloroacilación del grupo amino.

Escribe todas las reacciones descritas que conducen al antibacteriano cloranfenicol. SOLUCIÓN

CHO + HOCH2CH2NO2 C CHH

OH

NO2

CH2OH

1. Separación2. H2 / Pd

(eritro/treo 2:1)

OH

O2N

HO

NH2

H

H

C CHH

OH

NH2

CH2OH

Mezcla racémica delos isómeros treo

1. ac. (+)-tartárico2. Acetilación

3. Nitración (HNO3/H2SO4)4. Desacetilación

Cl2CHCOOCH3

O2N

OH

HO

NHCOCHCl2

H

H

10 Aplica el análisis retrosintético al antiséptico nitrofural y sintetízalo, en una sola etapa, partiendo de los reactivos adecuados.

O CHO2N N NH C NH2O

Nitrofural

SOLUCIÓN Una desconexión adecuada es la que se señala en la estructura.

O CHO2N N NH C NH2O

Síntesis en un solo paso. Formación de semicarbazona a partir del aldehído correspondiente y

de la semicarbazida. El mecanismo es el de adición-eliminación de un nucleófilo con nitrógeno sobre un grupo

carbonilo.

H2OO CO2N

OH + H2N

NC

NH2

H

O

O CO2N N

H

NH C NH2

O

Nitrofural5-Nitrofurfural Semicarbazida 11 La última etapa de una de las síntesis industriales del antiinflamatorio no esteroidal

ibuprofeno, utilizado terapéuticamente como antiinflamatorio vaginal, consiste en la carbonilación del alcohol con monóxido de carbono dando el ácido carboxílico.

CHCH3CH3

CH2 CH CH3OH

CO PdCl2 HCl

PPh3 CH3COCH2CH3

Ibuprofeno

Esta síntesis no es estereoespecífica y se obtiene una mezcla racémica de ambos

enantiómeros. Escribe la estructura de los dos enantiómeros del ibuprofeno. SOLUCIÓN La estructura del ibuprofeno sin estereoquímica es

CHCH3CH3

CH2 CH COOHCH3

*

Los dos enantiómeros de este fármaco tienen las siguientes estructuras moleculares:

CHCH3CH3

CH2 COOH

CH3HCHCH2HOOC

CH3 H

CH3

CH3

12 La sulfanilamida fue uno de los primeros quimioterápicos que se sintetizaron. Completa el

siguiente esquema de síntesis.

NCH3

O

H

A BClSO3H NH3 NaOH

Sulfanilamida

SOLUCIÓN El compuesto A es el cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo y el compuesto B es la 4-

acetamidobencenosulfonamida. El esquema de síntesis completo es:

NCH3

O

H A

ClSO3H NH3

NCH3

O

H

SO2Cl

NaOH

SulfanilamidaB

NCH3

O

H

SO2NH2

H2N

SO2NH2

13 La obtención del tuberculostático PAS (ácido p-aminosalicílico) es un ejemplo de orto-

carboxilación de un fenol dando el correspondiente ácido orto-hidroxibencenocarboxílico (Síntesis de Kolbe-Schmitt).

Escribe la reacción para obtener PAS (ácido 4-amino-2-hidroxibenzoico) a partir de m-

aminofenol. SOLUCIÓN

+ CO2

OH

COOHNH2 5-10 at

H2N

OHKHCO3

PAS 14 Escribe el mecanismo de la síntesis del tuberculostático isoniazida.

N

C

NH2

N

C

Isonicotinatode etilo

O OCH2CH3 O NHNH2

NH2

Isoniazida

SOLUCIÓN La formación de isoniazida a partir de isonicotinato de etilo e hidrazina es un proceso de

adición + eliminación similar a la formación de amidas a partir de ésteres por reacción con NH3.

La hidracina ataca nucleofílicamente al carbono del carboxilo y sale eliminado el etanol.

N

CNH2

O OCH2CH3

NH2

N

C OCH3CH2O

NNH2HH

N

CO NHNH2

+ CH3CH2OH

hidrazida del ácido isonicotínico

N

C OCH3CH2O

NHNH2H

15 Dibuja las estructuras de los productos intermedios representados por letras en la secuencia

de reacciones que integran la síntesis total de la mostaza nitrogenada antineoplásica clorambucilo.

HNO3 HCl, CH3OH(CH2)3CO2CH3

H2, Pd

H2SO4

BA C

O H2OD E

N

CH2CH2CH2COOH

CH2CH2ClClCH2CH2

Clorambucilo

POCl32

SOLUCIÓN

NO2

CH2CH2CH2COOH

A

B

NO2

CH2CH2CH2COOCH3

NH2

CH2CH2CH2COOCH3

C

N

CH2CH2CH2COOCH3

CH2CH2OHHOCH2CH2

D

N

CH2CH2CH2COOCH3

CH2CH2ClClCH2CH2

E

16 El (S)-naproxeno es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo perteneciente al grupo de los ácidos α-arilpropiónicos. El proceso de síntesis desarrollado por los Laboratorios Zambon permite la obtención del (S)-naproxeno enantioméricamente puro mediante la utilización de tartrato de metilo como auxiliar quiral, evitándose así la resolución óptica.

CH3O

CCOOH

HH3C

(S)-Naproxeno

La estrategia sintética, partiendo de la 1-(6-metoxi-2-naftil)-propan-1-ona, consta de cinco

etapas. Escribe los reactivos necesarios para cada una de las cinco etapas:

CH3O CH3O

O O O

COOCH3CH3OOC1)

CH3O

O O

COOCH3CH3OOC

CH3O

O O

COOCH3CH3OOC

Br

BrRRS >> RRR

2)

CH3O

O O

COOHHOOC

Br

BrRRS

CH3O

O O

COOCH3CH3OOC

Br

BrRRS

3)

CH3O

O O

COOHHOOC4)

Br

Br

CH3O

CCOOH

HCH3

Br

CH3O

CCOOH

HCH3

(S)-Naproxeno

CH3O

CCOOH

HCH3

Br

5)

SOLUCIÓN 1. Utilización del auxiliar quiral (2R,3R)-tartrato de dimetilo: entra en la primera etapa y sale en la

cuarta etapa.

CH3O

CH3O

OO O

COOCH3CH3OOC

HCOOCH3

OH

COOCH3HO H+

2. Reacción de bromación: presenta una alta diastereoselectividad (RRS >> RRR).

CH3O

O O

COOCH3CH3OOC

CH3O

O O

COOCH3CH3OOC

Br

Br

Br2

3. Hidrólisis del diéster.

CH3O

CH3

O O

COOHHOOC

Br

Br

HCH3O

CH3

O O

COOCH3CH3OOC

Br

Br

H

H3O+

4. Transposición del arilo y conversión del cetal cíclico en ácido carboxílico.

CH3OCH3

O OCOOHHOOC

Br

BrH CH3O

CH3C

Br

H

OHO

H+

∆

CH3O

HCH3

Br

COOH

5. Reducción del bromo en la posición 5 del anillo aromático.

CH3O

HCH3

Br

COOH H2

Ni (Raney) CH3O

HCH3COOH

17 Los derivados de ácidos arilacéticos y arilpropiónicos constituyen dos de las familias más

representativas de fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Dado el enorme interés terapéutico de estos fármacos, se han desarrollado numerosos métodos sintéticos para su obtención. A continuación se muestran dos vías alternativas para la síntesis del ibuprofeno (ácido 2-arilpropiónico antiinflamatorio).

Propón las estructuras de los compuestos indicados con letras.

1. ClCOCH(CH3)2 AlCl3

2. Zn-Hg/HClA

ClCH2COOEtAlCl3

B1. EtONa

2. ClCOOEtC

DE

1. H3O+

2. calor

COOH

Ibuprofeno

FClCOCH3

AlCl3KCN

H3O+G

HI/P

SOLUCIÓN

ClCH2COOEt

AlCl3

B

1. EtONa

2. ClCOOEt

1. ClCOCH(CH3)2 AlCl3

2. Zn-Hg/HCl

A

COOEt

C

EtOOC COOEt

D

E

HNa

ICH3

EtOOC COOEt1. H3O+

2. calor

COOH

Ibuprofeno

G

HI/P

A

ClCOCH3

AlCl3

O

F

KCNH3O+

HOCN

Ibuprofeno

COOH

18 Los derivados de ácidos arilalcanoicos (ibuprofeno, flubiprofeno, naproxeno, indometacina,

etc) constituyen el grupo más numeroso de AINES (antiinflamatorios no esteroideos), grupo en el que se encuentran descritos hasta la fecha los antinflamatorios más potentes. A continuación se muestra una posible vía de síntesis del antiinflamatorio flubiprofeno.

a) Completa la secuencia sintética que conduce a la obtención del flubiprofeno. b) Sugiere un mecanismo para la conversión de A en B.

A

B C1. HNa

2. CH3I

1. KOH2. HCl

3. calor

F CH2 CO

OEt EtO OEtO

EtONaFlubiprofeno

SOLUCIÓN a)

A

EtO OEtO

EtONa

FO

OEt

B

1. HNa

2. CH3I

FO

OEt

O OEt

Flubiprofeno

FO

OHCH3

C

1. KOH2. HCl

3. calorF

OOEt

O OEtCH3

b)

A

EtO

EtOO

EtONaFO

OEt

FO

OEt

EtOH

(base)

HH

B

FO

OEt

O OEt

19 a) Completa la síntesis del antiinflamatorio no esteroideo pirprofeno. b) Explica qué tipo de transformación tiene lugar en cada etapa. c) ¿Qué finalidad tiene el anhídrido acético?

CHCOOHCH3

NCl

Pirprofeno

CH2Br 1. Mg

2. CO2/H3O+A

EtOH

H3O+B

HNO3

H2SO4C

1. NaH

2. CH3ID

SnHCl

EAc2O

FCl2

AlCl3G

H3O+

HBrCH2CH=CHCH2Br

Pirprofeno

SOLUCIÓN a)

A C D

CH2COOH

B

CH2COOEt CH2COOEt

NO2

CHCOOEt

NO2

CH3

E

CHCOOEt

NH2

CH3

F

CHCOOEt

NHCOCH3

CH3

G

CHCOOEt

NHCOCH3

CH3

Cl

H

CHCOOH

NH2

CH3

Cl

b) ¬ Formación del magnesiano y carboxilación: compuesto A ¬ Esterificación: compuesto B ¬ Nitración: compuesto C ¬ Alquilación en el carbono α al carbonilo del grupo éster: compuesto D ¬ Reducción del grupo nitro: compuesto E ¬ Formación de la amida: compuesto F ¬ Cloración: compuesto G ¬ Hidrólisis de la amida: compuesto H ¬ Formación del pirprofeno a partir de H:

CHCOOHCH3

NCl

Pirprofeno

CHCOOH

NH2

CH3

Cl CH2CH=CHCH2BrBr

CHCOOH

HN

CH3

Cl

Br

− HBr

− HBr

c) El uso del anhídrido acético tiene como objetivo convertir el grupo amino, que es un grupo

fuertemente activante, en un grupo carboxamido, que es moderadamente activante; de esta forma, se puede conseguir en la cloración que el cloro entre exclusivamente en una de las dos posiciones orto al grupo carboxamido.

20 La benzocaína es un anestésico local de aplicación exclusivamente tópica debido a su baja

solubilidad en agua.

COOCH2CH3N

H

HBenzocaínap-aminobenzoato de etilo

a) Analiza las desconexiones sucesivas que deben aplicarse a la estructura molecular de la

benzocaína para su obtención.

b) Escribe una estrategia de síntesis de la benzocaína a partir de tolueno. SOLUCIÓN

a) Análisis retrosintético

COO - CH2CH3H2N

b) Estrategia sintética

CH3

HNO3

H2SO4CH3O2N

KMnO4COOHO2N

COOHH2NH2

Pd/C

EtOHH2SO4

COOCH2CH3H2N

Benzocaína

21 ¿Cómo se podría preparar el analgésico derivado del ácido salicílico, la etenzamida (2-

etoxibenzamida), a partir de la salicilamida (2-hidroxibenzamida)?

CONH2OCH2CH3

Etenzamida

CONH2OH

Salicilamida SOLUCIÓN Formación de un etilariléter, por reacción del fenol correspondiente con un agente alquilante, el

sulfato de dietilo.

CONH2OH

Salicilamida

+ CH3CH2 O SO

OO CH2CH3

NaOH

Sulfato de dietilo

CONH2OCH2CH3

Etenzamida El hidróxido sódico transforma el fenol en fenóxido de sodio, que es un buen nucleófilo.

CONH2OH

+ NaOH

CONH2O Na

+ H2O

La alquilación tiene lugar mediante un mecanismo SN2, con el sulfato de dietilo (Et2SO4) como sustrato y el anión fenóxido (PhO− Na+) como nucleófilo.

CONH2O

+ CH3CH2 O SO

OO CH2CH3

SN2

CONH2OCH2CH3

Etenzamida 22 La búsqueda de compuestos estructuralmente relacionados con la morfina condujo a la

obtención de la metadona, interesante por sus propiedades analgésicas, pero que conserva los efectos secundarios de la morfina, aunque con menor intensidad, por lo que se suele utilizar en el tratamiento de los síntomas del síndrome de abstinencia. A continuación se muestra una secuencia sintética que lleva a la obtención de metadona racémica.

a) Dibuja las estructuras de los compuestos indicados por letras.

b) La metadona presenta un centro estereogénico. Indica qué procedimiento permitirá disponer de (R)-metadona enantioméricamente pura.

CHO1.BrMgPh

ASOCl2

BKCN

C1. base

2.

DEH3O+

Metadonaracémica

2. H3O+

ClCH2CHCH3

N(CH3)2

BrMgEt

SOLUCIÓN a)

CH

A

OHPh CH

B

ClPh CH

C

CNPh C

D

CNPh CH2CHN(CH3)2

CH3

C

E

C

Ph CH2CHN(CH3)2

CH3

Et NH

C

Metadona racémica

C

Ph CH2CHN(CH3)2CH3

Et O

b) Para obtener (R)-metadona enantioméricamente pura podríamos llevar a cabo una resolución

de la mezcla racémica de (R) y (S)-metadona, utilizando ácido (-)-dibenzoiltartárico. La reacción de la mezcla racémica con el ácido (−)-dibenzoil-tartárico daría lugar a la formación

de las sales diastereoméricas correspondientes, cuya separación por cristalización y posterior hidrólisis conduciría a la obtención de la (R)-metadona enantioméricamente pura.

C

(R)-Metadona

CPh

Et O

NH CH3

CH3

CH3

23 El paracetamol es un analgésico antitérmico, que proviene del metabolismo tanto de la acetanilida como de la acetofenetidina, utilizados inicialmente con esta finalidad terapéutica.

Completa el esquema de síntesis del paracetamol, escribiendo sobre las flechas los reactivos necesarios para cada uno de los procesos químicos implicados.

OH OH

NH2

OH

NO2

Paracetamol

OH

NH C

O

CH3

SOLUCIÓN El procedimiento de obtención del paracetamol tal como se muestra en el esquema consiste

en tres etapas:

¬ La primera transformación es la nitración del fenol, según una reacción SEAr.

¬ En la siguiente etapa: El p-nitrofenol se reduce mediante una hidrogenación catalítica, transformándose en 4-aminofenol

OH

HNO3 H2

Ni-RaneyOH

NH2

OH

NO2

¬ Por último, el 4-aminofenol se acetila con anhídrido acético sobre el átomo de nitrógeno del

grupo amino, más nucleófilo que el oxígeno del hidroxilo.

Paracetamol

OH

NH2CH3 O CH3

O O

OH

NH CO

CH3

+ CH3COOH

24 La entacapona es un fármaco de reciente aparición, utilizado para el tratamiento de la

enfermedad de Parkinson asociado con la L-Dopa. La entacapona es resultado del diseño de inhibidores selectivos de la COMT (catecol O-metiltransferasa), enzima que metaboliza las catecolaminas. Esta inhibición enzimática reduce el metabolismo de la dopamina en el cerebro y potencia la acción de la L-Dopa.

La síntesis de la entacapona consta de las etapas siguientes:

CHO

OCH3

HO

NO2CHO

OCH3

HO CH3COOH

HNO3 HBr conc

∆

CHO

OHHO

NO2

NC N CH3

O

CH3CHO

OHHO

NO2+

N H

OHHO

NO2 N

O

CH3

CH3CN Entacapona

Propón mecanismos para: a) La rotura del metiléter. b) La condensación que tiene lugar en la última etapa de la síntesis. SOLUCIÓN a) Ruptura del éter en medio ácido. La protonación del grupo metoxilo favorece el desplazamiento

del fenol que es un buen grupo saliente y el ataque nucleofílico del bromuro sobre el metilo.

CHO

OHO

O2N

CH3

H Br

CHO

OHO

O2N

CH3 H

Br

CHO

OHO

O2N

H

b) Se trata de una condensación de tipo aldólico. La piperidina es una base suficientemente fuerte para arrancar el protón del metileno activo y

formar un anión nucleófilo que ataca posteriormente al carbonilo del benzaldehído. El alcohol que se forma pierde agua transformándose en la amida α,β-insaturada que es la entacapona.

NC N CH3

O

CH3

+ NH NC N CH3

O

CH3

+ NH

H

C

OHHO

O2N

O

HNC N CH3

O

CH3

OHHO

O2N N

O

CH3

CH3CN

O

- H2O

OHHO

O2N N

O

CH3

CH3CN

EntacaponaOH

HO

O2N N

O

CH3

CH3CN

OH

25 El haloperidol, cabeza de serie de los neurolépticos derivados de la butirofenona, es un

antipsicótico de uso muy generalizado, cuyo descubrimiento fue resultado de la manipulación estructural de la petidina, uno de los análogos estructurales más antiguos de la morfina.

NCH3

CO2EtN

O

CO2Et

Petidina (meperidina)(analgésico)

Análogo butirofenónicode la Petidina(analgésico y neuroléptico)

N

F

O

OH

ClHaloperidol(neuroléptico)

El haloperidol, como es una molécula relativamente compleja, se obtiene por la reacción de dos sintones, que a su vez se preparan por separado, a partir de compuestos más simples.

a) Aplica el análisis retrosintético a la molécula de haloperidol y propón la desconexión más adecuada.

b) Escribe una posible vía de síntesis de ambos sintones. SOLUCIÓN a) La desconexión está señalada sobre la estructura:

N

F

OOH

Cl

Los dos sintones que deben reaccionar para dar el haloperidol son:

F CO

CH2CH2CH2Cl

γ-cloro-p-fluoro-butirofenona

NHOH

Cl

+ Haloperidol

4-(4-clorofenil)-piperidin-4-ol b) El agente alquilante, la γ-cloro-p-fluorobutirofenona, se prepara por una acilación de

Friedel-Crafts sobre el anillo de fluorobenceno.

AlCl3F + ClCOCH2CH2CH2Cl F CO

CH2CH2CH2Cl

La piperidina disustituida en la posición 4 se obtiene mediante la siguiente secuencia de

reacciones químicas:

NH3Cl CCH2

CH3 + 2 O CH

HC CH2

CH3

CH2 NH

CH2HO

Cl

ClO

NHCH3 H3O+

Cl C CH2

CH3CH2 N CH2

OH H

H2O

Cl C CH2

CH2

CH2 N

CH2

H

Cl NHHBr H2O

Cl NH

HO

26 El antidepresivo melitraceno se prepara a partir de la 10H-antracen-9-ona. En la primera etapa de la secuencia sintética hay una doble alquilación en medio básico sobre el metileno activo de la posición 10 del antraceno. Como agente alquilante empleamos yoduro de metilo. El compuesto resultante de la alquilación anterior se trata con el magnesiano adecuado. Por último, la eliminación de agua en medio ácido conduce al fármaco.

O

+ I CH3NaOH

O

CH3 CH3

ClMg N CH3

CH3 HO

CH3 CH3

N CH3CH3

HCl

CH3 CH3

NCH3

CH3

Melitraceno Escribe el mecanismo detallado de la primera reacción de la síntesis. ¿A qué tipo de reacción

pertenece? SOLUCIÓN En medio básico se forma un anión, al perderse un hidrógeno ácido en el metileno del

antraceno. El anión resultante ataca nucleofílicamente al ioduro de metilo.

O

H H

OH

O

H

I CH3

O

H CH3

SN2

La segunda alquilación (metilación) se produce siguiendo un mecanismo idéntico, con el otro

hidrógeno ácido que queda sobre el carbono 10 del antraceno.

O

H CH3

OH− I CH3

O

CH3 CH3 27 La maprotilina es un prototipo de los antidepresivos tetracíclicos. En su síntesis se aprovecha

la reactividad del sistema diénico del antraceno frente a dienófilos en reacciones de Diels-Alder. Identifica los reactivos que corresponden a cada una de las etapas.

O

NaOCH3

O

CH2CH2CN

H2O

a b

O

CH2CH2COOH

c

CH2CH2COOH

CH2 CH2

CH2CH2COOHd

CH2CH2COCl

CH2CH2CONHCH3

f

CH2CH2CH2NHCH3

Maprotilina

e

SOLUCIÓN ¬ Reacción de adición de Michael e hidrólisis ácida del grupo nitrilo.

O

CH2 CH

NaCH3OO

CH2CH2CNH2SO4

H2O

abCN

¬ Reducción del grupo carbonilo y deshidratación del alcohol correspondiente.

O

CH2CH2COOHZn/NH3

CH2CH2COOHc

¬ Reacción de Diels-Alder entre el sistema diénico del antraceno y el eteno como dienófilo,

creando un nuevo puente en la molécula. Conversión del ácido carboxílico en cloruro de ácido.

CH2 CH2

CH2CH2COOHSOCl2

CH2CH2COCld

¬ El cloruro de acilo formado se transforma en la amida N-metilsustituida, que se reduce, por último, hasta la amina correspondiente.

CH3NH2CH2CH2CONHCH3

LiAlH4CH2CH2CH2NHCH3

Maprotilina

e f

28 Completa el esquema de síntesis del ácido acetrizoico, medio de contraste para rayos X,

escribiendo los reactivos que faltan.

COOH COOH

O2N

COOH

NH2

a b c

COOH

NH2

I

I

I COOH

NH

I

I

I

CCH3

O

Ácido Acetrizoico

d

Explica la causa de que se produzca directamente la trihalogenación del anillo aromático. SOLUCIÓN

a) Partimos del ácido benzoico, que se nitra con ácido nítrico y ácido sulfúrico. El grupo nitro se reduce a amina con hierro en medio ácido. Posteriormente, se introducen tres átomos de yodo en las posiciones 2, 4 y 6, mediante el cloruro de yodo como electrófilo. La última etapa de la síntesis consiste en la acetilación del grupo amina, empleando anhídrido acético.

COOH + HNO3 (conc)H2SO4 (conc)

COOH

aO2N

Fe / HClCOOH

NH2

reducción halogenaciónCOOH

NH2

I

I

IICl

b c

COOH

NH2

I

I

IAc2O

COOH

NH

I

I

I

CCH3

O

Ácido Acetrizoicod

b) El grupo amino es fuertemente activante, por lo que la sustitución electrofílica está favorecida. La entrada del primer átomo de yodo en el anillo aromático aumenta la reactividad y las sucesivas sustituciones electrofílicas aromaticas de los átomos de yodo están cinéticamente favorecidas.

29 La adipiodona se emplea como medio de contraste radiológico. Propón una síntesis para la

adipiodona, partiendo del ácido 3-amino-2,4,6-triiodobenzoico.

COOH

NH

I I

I

COOH

HN

II

I

O

O

Adipiodona

SOLUCIÓN Dos moléculas del ácido 3-amino-2,4,6-triodobenzoico reaccionan con el dicloruro de

hexanodioilo obteniéndose la adipiodona.

COOH

NH2

I

I

Iformaciónde la amida

+ Cl ClO

O

COOH

NH

I I

I

COOH

HN

II

I

O

O

Adipiodona