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HERENCIA MULTIFACTORIAL

Y ENFERMEDADES COMUNES

Por: Flores Pelayo Susana

Gómez Rodríguez Abiud Emmanuelle

UNIVERSIDAD DE GUADALAJARACENTRO UNIVERSITARIO DE LA COSTALICENCIATURA EN MÉDICO CIRUJANO Y

PARTERO

Genética Prof.: Dr. Florencio Enrique Martínez Ayón

Abril /2010

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Herencia multifactorial

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Primeras décadas del S. XX

Otra herencia que explicara aquellos casos que no seguían los

criterios de la herencia mendeliana

+ de 1 gen

Ambiente

Herencia multifactorial o no mendeliana

GENET

ISTA

S

4

Herencia multifactorialIntervienen varios genes localizados en diferentes locus y diferentes cromosomas, generalmente de acción débil

pero aditiva. A esto hay que agregar la marcada influencia de los factores externos y ambientales, para

que puedan aparecer las alteraciones.

Características fi

siológicas

del ser h

umano

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Color de piel

Característica Mendeliana Autosómica

Dominante

No sucede así, existen múltiples variaciones en la intensidad y el color de la descendencia.

PIEL CLARA

PIEL OSCURA

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Gama de enfermedades: influencia ambiental y genética

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Genes afectados

Factores externos

ambientalesAlcohol, tabaco, exposición a

contaminantes y químicos, dieta cargada de carnes, y toda clase de

radiaciones ionizantes, ultravioletas, Rayos X

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Frecuencia de diferentes tipos de enfermedades genéticas

Tipo Incidencia al nacimiento

(por c/1,000)

Prevalencia a los 25

años (por 1,000)

Prevalencia en la

población (por 1,000)

Trastornos por mutaciones genómicas o cromosómicas

6 1.8 3.8

Trastornos por mutaciones monogénicas

10 3.6 20

Trastornos con herencia multifactorial

~50 50 ~600

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Características:1. El riesgo de que se presente el problema es tanto

mayor en los parientes de los enfermos, cuanto más rara es la enfermedad en la población general.

2. El riesgo de presentar la enfermedad o la frecuencia de la misma, aumenta con la severidad de dicha enfermedad.

3. El riesgo de la enfermedad es mayor en los descendientes del progenitor del sexo menos afectado.

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4. Su frecuencia o riesgo, aumenta con el número de afectados dentro de una misma familia.

5. La consanguinidad y la endogamia favorecen la aparición de estas enfermedades.

6. Los estudios de marcadores de susceptibilidad intentan establecer los riesgos para el desarrollo una enfermedad y hasta predecir su gravedad.

7. La identificación de factores predisponentes de tipo ambiental brinda la oportunidad para las acciones orientadas a la prevención primaria.

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Ejemplo:

Es muy difícil la comprobación de que una entidad patológica pertenece a la

categoría de la Herencia Multifactorial

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División de los fenotipos complejos de las enfermedades multifactoriales en dos

categorías principales

Rasgos cualitativos

Rasgos cuantitativos

Agregación familiar de las enfermedades

Concordancia y discordancia

Medida de la agregación familiar

Riesgo relativo

Prevalencia de la enfermedad en los parientes de una

persona afectada

Prevalencia de la enfermedad en la población general

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Rasgos cualitativos

Concordancia y alelos compartidos entre parientes

Estudios de gemelos

Controles de miembros familiares no emparentados

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Rasgos cuantitativos

Distribución normal Rango normal

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Enfermedades y malformaciones comunesHerencia compleja

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Enfermedades multifactoriales

•Los defectos del nacimiento, el infarto la miocardio, el cáncer, las enfermedades mentales, la diabetes y la enfermedad de Alzheimer.

•Alta mortalidad.•Vienen de familia•No sigue la pauta mendeliana• Interacción entre factores genético y el

ambiente

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Ejemplos de rasgos multifactoriales con factores genéticos y ambientales•Retinitis pigmentarias digénica•Trombosis venosa•Enfermedad de hirschsprung•Diabetes mellitus tipo 1•Enfermedad de Alzheimer•Malformaciones congénitas

multifactoriales•Enfermedades mentales

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Retinitis pigmentaria digénica• Degeneración retiniana “retinitis pigmentosa”

• Dos mutaciones raras de dos genes no relacionados en distancia.

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• Codifican periferina y Rom1 en la membrana de los discos.

• En heterocigotos una proteína defectuosa no pasa nada

• Las dos se desarrolla la enfermedad

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Trombosis venosa

•Trastornos de hipercoagulabilidad.

• relación entre dos genes mas factor ambiental.

•Coágulos arteriales y venosos.

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ejemplo

•Trombosis venosa cerebral idiopática.•2 genéticos y uno ambiental o no

genético.

Región no traducida 3’ del gen protrombin

a

Estrógenos orales

Cambio de sentido en el factor V

Arginina por

glutamina

2,5% blanco

s

A por G en el

20210

Aumento de riesgo de 3 a

7 veces

Aumento de riesgo de 14 a

22 veces

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Enfermedad de hirschsprung

•Anomalía de sistema parasimpático intestinal.

•Falta de células ganglionares de los plexos submucoso y mientérico del colon.

•Falta de peristaltismo “estreñimiento grave”

•Megacolon proximal a la “Zona” proximal aganglionar.

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•Se presenta mas en el hombre que en la mujer.

•Mutaciones en RET 10q 11.2 que codifica receptores de la tirosincinasa que recibe al factor neurotrófico derivado de líneas celulares gliales

•Genes EDNR (receptor de endotelina B)•Genes EDN3 (receptor de endotelina 3)•Desarrollo de colonias ganglionares

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•Es una enfermedad con pautas de herencia muy complejas en relación de riesgo alta y se puede:

•presentar a lo largo de generaciones •en concordancia de parentesco

(hermanos)

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Diabetes mellitus tipo 1

•Dos tipos de diabetes

1 DMID 10%

2 DMNID88%

•Las diferencias en la edad típica de inicio•Concordancia de gemelos monocigóticos•Asociación de con los alelos de CMH

Agregación familiar pero no

los dos tipos combinados.

Blancos menor grado africanos y asiáticas

Infancia y adolescenciaDestrucción autoinmune de las células β del páncreas

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Asociación del CMH en la diabetes tipo 1•El locus del CMH factor genético importante en

DMID•40% gemelos monocigóticos.•5% gemelos dicigóticos.

•En 95% de los casos heterocigotos asociados a los alelos HLA-DR3 o HLA-DR4

Pero no son los únicos son una docena que se sitúan en un locus llamado DRB1 otro grupo DQB1

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•DQB1 codifica cadena β para la proteína de clase II DQ.

Posición 57Acido asp

resistencia

Posición 57

alanina

serina valinajolie

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•El 90% de los homocigotos para los alelos DQB1 no codifican asp.

•Polimorfismos de repetición en tándem en el promotor de gen insulina.

•Polimorfismos de un nucleótido del gen que regula la inmunidad CTLA4 y en el gen PTPN22 (fosfatasa)

•40% genético y 60% ¿?

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Enfermedad de alzheimer

•Afeccion neurodegenerativa fatal.

•Perdida me memoria crónica y progresiva, así como de otras funciones intelectuales

•Muerte de neuronas corticales

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Factores de riesgo

•Edad, el género y la historia familiar.

•Dx definitivo es post mortem•Placas B-amiloides y ovillo neurofribilares

Existen 3 raras formas de la enfermedad

Y DONDE ESTOY, SABE, MEJOR ME VOY A MI CASA;

MMMMM Y SI TENGO CASA ?

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•Edad de inicio se sitúa entre la tercera y quinta década, y se desarrolla el Alzheimer a los 65 años (inicio tardío).

•Tiene agregación familiar, es decir que los parientes de pacientes de primer grado con enfermedad de Alzheimer

Tiene el gran riesgo de presentar la patología.

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•El alelo de E4 de la apolipoproteina E. (LDL)

• inicio tardío

• interactúa con receptores hepáticos para la eliminación.

•También es componente de las placas amiloides de la enfermedad.

Factores genéticos

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Cromosoma 19

•Gen APOE

Tres alelos e2, e3, y e4.

e4

Japón y

E.U.A

Hispana y

afroamerican

a

Aumenta cuando son dos

e4

Mas rápido e4/e4 y después

e4/e3

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Malformaciones congénitas multifactoriales.

•Algunas de las malformaciones congénitas mas importantes de herencia compleja son los defectos del tubo neural, labio leporino con o sin paladar hendido y cardiopatías congénitas

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Defectos del tubo neural

•La anencefalia y la espina bífida son DTN que ocurren en las mismas familias.

•Es una de las primeras causas de mortalidad de primera infancia

•Las afectadas en dos terceras parte por anencefalia son niñas

• en la espina bífida (falta de cierre de los arcos vertebrales)

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Factores

•Bridas amnióticas•Trastornos cromosómicos.•Defectos monogénicos de expresión

pleitrópica•Ciertos teratógenos.•Deficiencia de acido fólico materno.•Valores elevados de Homocisteína en las

madres.

(conexiones fibrosas entre el amnios y el feto causadas por la rotura temprana del amnios)

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Potenciación de la enfermedad•Variante genética en la enzima 5,10

metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR).

•Enzima menos estable.•Obstaculiza el reciclado de

Tetrahidrofolato e interfiere con la metilación de la homocisteina a metionina.

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Labio leporino y paladar hendido• una de las Mal formaciones congénitas mas

frecuentes.

•1,7 por 1000 japos•1,0 por 1000 blancos•0,4 por 1000 afroamoericanos.

•El LL(P) se origina por un fallo de la fusión del proceso frontal con el proceso maxilar alrededor del 35 de gestación..

60 a 80% son varones

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Sindrómico o no Sindrómico

•El Sindrómico es por trastorno mendeliano o trastorno cromosómico (trisomía 13 y 4p), exposición a rubeola, talidomida o anticonvulsivos).

•Mutaciones en dos genes de factores de transcripción, TBX1 y MSX1 y en el gen FGFR1

IRF6

Sindrome de

Van der Woude

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No Sindrómico

•El no Sindrómico se da de manera esporádica y se observa agregación familiar, el riesgo de recurrencia aumenta cuantos mas parientes afectados tenga un individuo en la familia.

•Mayor carga de alelos y mutaciones de estos tres genes con una frecuencia respectiva de 5%, 2% y 1%

IRF6

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Cardiopatías congénitas

•Combinación de defectos monogénicos, cromosómicos y exposición a teratógenos.

•Existen apenas algunas pruebas poblacionales de un grupo de enfermedades que afectan el flujo.

•Defecto septo ventricular•Persistencia del conducto arterioso•Defecto auricular•Estenosis aortica

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Enfermedades mentales

•Afectas al 4% de la población y va en aumento.

•Las mas graves son la esquizofrenia y el trastorno bipolar.

•Concordancia en gemelos monocigóticos alta en ambos casos

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Fuentes consultadas •Nussbaum, R. L. et al. Thompson &

Thompson GENÉTICA EN MEDICINA, 7ª edición. Editorial Elsevier Masson. Capítulo 8: Genética de las enfermedades comunes con herencia compleja.

• Acevedo, Marco Antonio. CAMPO DE LA GENÉTICA. Disponible en: http://desastres.usac.edu.gt/apuntes/VOL-2-NUM-1/CAPITULO%202-CAMPO%20DE%20LA%20GENETICA.pdf

• TALLER IV DE GENÉTICA: LA HERENCIA MULTIFACTORIAL. Material de lectura. Disponible en: http://www.fmed.uba.ar/depto/histo1a/genetica04.pdf

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Gracias….