RESUMEN

La colangitis autoinmune es una entidad discutida en cuanto asu localización nosológica. Se ha definido como un cuadro de co-lestasis hepática crónica autoinmune que recuerda clínica, bioquí-mica e histológicamente a la cirrosis biliar primaria, pero con undistinto perfil inmunológico. Carece de los anticuerpos antimito-condriales y en su lugar suele presentar otros datos de autoinmu-nidad, fundamentalmente positividad de los anticuerpos antinu-cleares. Discutimos aquí su localización nosológica basado en lasdescripciones de esta entidad y en sus comparaciones con la cirro-sis biliar primaria publicadas.

Palabras clave: Colangitis autoimmune. Cirrosis biliar prima-ria. Anticuerpos antimitocondriales. Síndromes de solapamiento.

Sánchez-Pobre P, Solís-Herruzo JA. Autoimmune cholangitis,nosological location. Rev Esp Enferm Dig 2003; 95: 791-794.

La cirrosis biliar primaria (CBP) y la hepatitis autoin-mune (HA) son enfermedades hepáticas autoinmunes si-tuadas en los extremos opuestos de la diana inmunológi-ca: el ducto biliar y el hepatocito, respectivamente. Estodetermina sus diferencias clínicas, bioquímicas, histoló-gicas y terapéuticas. Entre ambas se sitúan entidades desolapamiento o de transición de una a otra.

La CBP se caracteriza por la destrucción progresiva delos ductos biliares interlobulillares y se expresa por co-lestasis crónica lentamente progresiva (1). Su marcador

inmunológico es la presencia de anticuerpos antimitocon-driales (AMA) cuya diana son complejos enzimáticos dela membrana mitocondrial interna. La principal reactivi-dad de los AMA se dirige contra la subunidad E2 delcomplejo de la piruvato-deshidrogenasa (CPD), que co-rresponde a la fracción M2 que se aprecia por inmuno-fluorescencia (2,3). El antígeno diana se expresa de for-ma aberrante en la membrana epitelial del ducto biliarjunto al HLA-II (4,5). Sin embargo, en el 5 al 10% de loscasos típicos de CBP no se detectan AMA (1,3).

En los últimos años se ha descrito una entidad que hasido denominada por los diferentes autores como “inmu-nocolangitis”(6), colangiopatía autoinmune, colangitisautoinmune (CA) o “CBP con AMA negativos”. Para lamayoría de ellos, se define como un cuadro de colestasishepática crónica autoinmune, que imita clínica, bioquí-mica e histológicamente a la CBP, pero que carece de losAMA y frecuentemente presenta en su lugar positividadde los anticuerpos antinucleares (ANA) y/o de los anti-músculo liso (AML). Su localización nosológica es temade debate.

El análisis de las diferentes publicaciones muestra di-versas limitaciones: a) no todas las series utilizan los mis-mos criterios diagnósticos; b) casi todos los estudios sonretrospectivos; c) los criterios para establecer los casoscontrol comparativos de CBP AMA positiva tienen confrecuencia significación pronóstica; y d) hay casos de CAque probablemente son síndromes de solapamiento, cua-dros de transición o entidades asociadas a otras enferme-dades autoinmunes. Considerando estas limitaciones, elanálisis global de los casos publicados no muestra queexistan diferencias significativas en la clínica, analítica ehistología entre la CA y la CBP clásica, AMA positiva.Sin embargo, la gran variación existente en los casos des-critos sugiere que nos encontremos ante subgrupos den-tro de ella.

La CA es una entidad poco frecuente (representa el 5al 10% de los casos diagnosticados de CBP) (3,6,7-10),

Colangitis autoinmune, localización nosológica

P. Sánchez-Pobre y J. A. Solís-Herruzo

Servicio de Medicina Aparato Digestivo. Hospital 12 de Octubre. Madrid

1130-0108/2003/95/11/791-794REVISTA ESPAÑOLA DE ENFERMEDADES DIGESTIVASCopyright © 2003 ARÁN EDICIONES, S. L.

REV ESP ENFERM DIG (Madrid)Vol. 95. N.° 11, pp. 791-794, 2003

Recibido: 14-10-03.Aceptado: 21-10-03.

Correspondencia: Pilar Sánchez-Pobre Bejarano. Servicio de MedicinaAparato Digestivo. Hospital 12 de Octubre. Ctra. Andalucía km 4,5. 28041Madrid. Fax: 91-3908280. e-mail: psanchezp@meditex.es

PUNTO DE VISTA

afecta predominantemente a las mujeres de entre 40-60años y se asocia a otras enfermedades autoinmunes deforma similar a como lo hace la CBP AMA positiva. Seexpresa bioquímicamente como una colestasis crónica in-distinguible del de la CBP. Lo mismo ocurre a nivel his-tológico, en el que la CA y la CBP son indistinguibles. Setrata de una lesión colestásica crónica por lesión ductal,tipo colangitis crónica destructiva no supurativa (9-14).No existe un patrón histológico específico de la CA, aun-que en algún caso tiene un patrón de solapamiento con laHA y con la colangitis esclerosante primaria (CEP) (15),lo que obliga a realizar una colangiografía retrógrada en-doscópica (CPRE). En comparación con la HA, en la CAse describe que habitualmente hay menor componente dehepatitis lobulillar y de cuerpos acidófilos y un mayornúmero de granulomas, de ductopenia y de proliferaciónductulillar (13).

La diferencia principal entre la CA y la CBP AMA po-sitiva es su perfil inmunológico. Por definición, la CA ca-rece de AMA y frecuentemente presenta ANA. La CBPclásica, AMA positiva, también puede cursar con ANApositivos, pero esto es menos frecuente (25-50%) (16,17)y los títulos son menos elevados (7,9,12,13,15,18). Porotra parte la IgM suele estar menos elevada en la CA queen la CBP clásica (7,9, 11,15,18,19) y, por el contrario, laIgG suele estar más elevada (10). Todos estos rasgos in-munológicos (negatividad de los AMA, positividad delos ANA /AML, elevación de IgG y menores cifras deIgM), aproximan la CA más hacia la HA que hacia laCBP. En un intento de buscar marcadores específicos dela CA, se describió que los anticuerpos frente a la anhi-drasa carbónica del epitelio biliar parecían propios de laCA (20); pero esto no ha sido confirmado posteriormente(21,22).

Los AMA constituyen la característica serológica prin-cipal de la CBP (1). Se detectan en el 90-95% de los pa-cientes con CBP. Inicialmente se determinaban por inmu-nofluorescencia (IF) y se diferenciaban 9 subtiposdirigidos frente a distintos componentes de las mitocon-drias. De ellos, la fracción M2 era específica de la CBP.Los antígenos diana de estos anticuerpos son miembrosdel complejo enzimático mitocondrial de la 2-oxo-ácido-deshidrogenasa (C-2-OAD). Entre estos complejos sehan identificado 6 autoantígenos constituidos por poli-péptidos de distinto peso molecular. La fracción M2, quese identifica por IF, corresponde a la subunidad E2 delCPD o a todo el complejo C-2-OAD (23). La ausencia deestos AMA define la CA. Sin embargo, entre el 3 y el80% de los casos, se trata de falsas ausencias, ya quecuando se buscan empleando técnicas más sensibles quela IF, por ejemplo, por ELISA o inmunoblot, se puedendetectar (7,11,13,21,24,25). Además, la ausencia de losAMA debería ser confirmada mediante la búsqueda dereactividad a otros autoantígenos diferentes al E2-PDC(24).

Muchos autores (12,14), pero no todos (15) exigenpara diagnosticar la CA el que los ANA o los AML sean

positivos. El patrón de los ANA es variable de unas seriespublicadas a otras, aunque se trata de un dato no siempreanalizado. Los estudios de las proteínas nucleares que pu-dieran ser diana para los ANA que se encuentran en laCBP han mostrado al menos tres que serían específicasde esta enfermedad. Se trata de las proteínas Sp100 yPML intranucleares y la Gp210 de la membrana nuclear(26-30). Los anti-Sp100 son responsables del patrón mo-teado nuclear , los anti-Gp210, del anillo nuclear. Los pri-meros parecen tener una especificidad del 100% para laCBP y una sensibilidad del 13-44%. Los anti-Gp210 tie-nen una especificidad por la CBP del 99% y una especifi-cidad del 25%. Es decir, se trata de anticuerpos específi-cos pero poco sensibles (26,27,29). De modo que supositividad a título elevado permitiría el diagnóstico de laCBP, aún en ausencia de los AMA (29,31). En la CA es-tos anticuerpos se encuentran, al igual que ocurre en laCBP clásica, en el 47% de los pacientes (28). Por todo lodicho, el diagnóstico de CA exige confirmar que losAMA son negativos, mediante técnicas más fiables que laIF, por ejemplo, por ELISA o inmunoblot, y repetir la de-terminación a lo largo del tiempo. No sabemos si la deter-minación de los anti-Gp210 y anti-Sp100 permitirá dife-renciar en el futuro las CA de las CBP clásicas.

Cuando se compara la evolución de los pacientes conCA con la de los pacientes con CBP se encuentra que engeneral en ambos casos es similar en cuanto a desarrollode cirrosis, de complicaciones, de indicación de trasplan-te o de evolución tras el trasplante (32).

Hasta el momento, no se ha llegado a un consenso so-bre cómo tratar a estos pacientes. Los resultados obteni-dos son dispares y no existen estudios controlados. Teóri-camente, por su parentesco con la HA deberíanbeneficiarse de los corticoides y por su semejanza con laCBP deberían responder al UDCA. En un análisis recien-te de la respuesta terapéutica de todos los casos publica-dos de CA (33), se llega a la conclusión de que en el 83%de los casos se obtiene una respuesta bioquímica alUDCA y en el 57% a los corticoides. Respecto a la res-puesta histológica, se trata de algo que está aún sin con-cretar. En algunos estudios, se refiere que con los inmu-nosupresores disminuye la inflamación, pero no el dañoductal (10,34). Algunos autores proponen el empleo deinmunosupresión cuando la actividad inflamatoria seaalta (10,34); sin embargo, hasta ahora no disponemos deun marcador que nos indique el mejor tratamiento a acon-sejar.

Existe el consenso empírico de tratar a los pacientescon CA mediante UDCA. En el caso de no obtener res-puesta satisfactoria o de que existieran datos de solapa-miento con HA estaría justificado añadir o sustituirlo porcorticoides, asociados o no a azatioprina. Son necesariosmás estudios prospectivos, controlados, que incluyan elestudio histológico del hígado para conocer cuál es lamejor pauta terapéutica, pero se trata de estudios difíci-les, ya que la CA es una enfermedad rara.

El trasplante hepático tiene las mismas indicaciones en

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la CA que en la CBP. La tasa de supervivencia, recurren-cia de la enfermedad, rechazo y necesidad de retrasplantees similar en la CA que en la CBP clásica (32).

Para poder definir nosológicamente la CA se precisaconocer su etiología y patogenia. Basado en su caracterís-tica más llamativa, la ausencia de AMA, se ha analizadoel papel que estos puedan jugar en la aparición del dañoductal. En la CBP clásica, AMA positiva, hay argumen-tos a favor y en contra del papel patogénico de los AMA(35). Los AMA preceden al desarrollo casi invariable dela CBP (36), están dirigidos frente a la diana antigénicade la enfermedad (4); pero sus títulos no se correlacionancon la evolución de esta (37) y persisten tras el trasplante,sin que recidive el proceso (38). Se ha sugerido que en laCA la ausencia de los AMA sería un defecto de los linfo-citos B para producir estos autoanticuerpos (39) o en laproducción de sólo un subtipo de inmunoglobulina, queno se habría analizado específicamente mediante la IF(19,39). A pesar de ello, el antígeno diana de los AMA seexpresa en la membrana del ducto biliar de forma similara como lo hace en la CBP clásica (40).

La comparación de las características del infiltrado in-flamatorio portal muestra que no existen diferencias entrela CA y la CBP clásica (41), sugiriendo que los mecanis-mos de citotoxicidad celular mediada por células T es co-mún para ambas entidades. Algunos autores detectan enlas CA cierto predominio de los CD3 positivos (19) indi-cando que la respuesta Th1 pudiera ser dominante y aso-ciada a una respuesta variable de las células B. Ello po-dría explicar la ausencia de AMA.

La localización nosológica de la CA es aún hoy temade controversia. Para algunos autores, la CA sería unaCBP “AMA negativa” en todo idéntica a la CBP clásica,AMA positiva (9,12,11,42-44). Para otros autores, la CAse situaría en el espectro entre la CBP y la HA, como unaHA colangiopática (6,34,45). Por último, otros autoresconsideran que se trataría de un síndrome heterogéneoque englobaría distintos cuadros bajo una misma denomi-nación (15). Siguiendo esta misma línea de pensamientose podría sugerir que, dentro de lo que se ha venido endenominar CA (cuadro de daño ductal autoinmune conAMA negativos y ANA positivos), existiría un síndromeheterogéneo que podría incluir:

1. Casos completamente equiparables a la CBP, deno-minados “CBP AMA negativa” y que incluirían: los fal-sos negativos de los AMA por IF; posiblemente tambiénlos casos AMA negativos, confirmados, pero con marca-dores propios de la CBP, como ANA específicos de estaenfermedad (anti-Gp210, antiSl-100). Todos estos casosse podrían equipar a la CBP clásica.

2. Diversos cuadros: síndromes de superposición (conHA, con CEP); casos de transición; otras entidades: CEPde pequeño ducto, lesión ductal de rasgos autoinmunesasociados a otras patologías (mastocitosis, enfermedadceliaca, etc.).

3. CA como verdadera entidad independiente.Sólo el conocimiento de la etiología y patogenia de es-

tos casos de colestasis autoinmune, y quizás la disponibi-lidad de nuevos marcadores inmunológicos, permita cla-sificar e identificar adecuadamente estos casos e indicaren ellos el tratamiento más adecuado.

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