04.002 cáncer de mama (ii). tratamiento sistémico

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ACTUALIZACIÓN

Quimioterapia

La quimioterapia (QT) es uno de los pilares del tratamientosistémico del cáncer de mama junto a la hormonoterapia y,hoy en día, en combinación con los agentes biológicos. Suaplicación se considera en tres escenarios: adyuvante a ciru-gía, neoadyuvante o prequirúrgica y en la enfermedad metas-tásica.

Quimioterapia adyuvante (tabla 1)

El cáncer de mama es una enfermedad sistémica y como talha de tratarse. Sabemos que desde estadios precoces existenmicrometástasis y que en un tercio de las enfermas se produ-ce una recidiva local o a distancia. Por ello, tras la cirugíasiempre hay que valorar el tratamiento adyuvante sistémico.Los datos del metaanálisis del Early Breast Cancer Trialists Co-llaborative Group (EBCTCG)1 con QT y tamoxifeno (TAM)adyuvante muestran reducción en las tasas de recurrencia ymuerte en todos los grupos de edad (< 70 años para QT).

Pese a ello, no podemos olvidar la toxicidad, a corto y largoplazo, y de ahí la necesidad de definir el subgrupo de pacien-tes que más se benefician de este tratamiento. Además, ungrupo importante de pacientes recidiva y fallece pese a él.Estos hechos nos hablan de la necesidad de factores pronós-ticos y predictivos para definir mejor nuestra estrategia tera-péutica. Actualmente se utiliza en la toma de decisiones dia-rias un modelo validado desarrollado por el grupo del MD Anderson2, disponible en la red (www.adjuvantonline.com),que estima la supervivencia libre de enfermedad (SLE) a 10años y la supervivencia global (SG) en base a todos los facto-res pronósticos descritos excepto el cerbB2. Además, estaherramienta estima el beneficio potencial y absoluto de las

diferentes opciones de adyuvancia. De gran aplicación son

PUNTOS CLAVE

Quimioterapia. Es uno de los pilares del

tratamiento sistémico del cáncer de mama. Su

aplicación se considera en tres escenarios:

adyuvante a cirugía, neoadyuvante o

prequirúrgica y en la enfermedad metastásica.

Los agentes más activos son las antraciclinas y

los taxanos, aunque el conocimiento de

diferentes subtipos moleculares cuestiona su

eficacia en algunos subgrupos.

Hormonoterapia. Pese a los avances en

quimioterapia y tratamientos biológicos, la

hormonoterapia es el tratamiento sistémico más

importante con mejoría en la supervivencia global

y supervivencia libre de enfermedad en todos los

subgrupos de enfermas.

Agentes biológicos. El mayor conocimiento en la

biología molecular del cáncer ha permitido

desarrollar tratamientos frente a dianas claves en

la tumorogénesis, como los anticuerpos antiHER2

(trastuzumab), antifactor de crecimiento del

endotelio vascular (bevacizumab) e inhibidores

tirosinquinasa (lapatinib).

Cáncer de mama(II). Tratamientosistémico

M. Arroyo Yustos, R. Molina Villaverde, J.L. LópezGonzález y M. Álvarez-Mon Soto

Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. HospitalUniversitario Príncipe de Asturias. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de

Investigaciones Científicas (Centro Nacional de Biotecnología). Departamentode Medicina. Universidad de Alcalá. Madrid.

también las guías internacionales. La última reunión de ex-pertos de St. Gallen en el año 2007 establece tres categoríasde riesgo (tabla 2) e incluye el concepto de hormonorres-puesta en las pacientes con receptores de estrógenos (RE)positivos y la sobreexpresión del cerbB2 a la hora de decidirel tratamiento adyuvante más adecuado (tabla 3)3. Por otrolado, las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (www.nccn.org) consideran la inclusión de Onco-typeDx® en algunos subgrupos. Estas guías recomiendan va-

lorar la administración de QT adyuvante con uno solo de lossiguientes factores pronósticos desfavorables: invasión vas-cular o linfática, grado histológico II-III, receptores hormo-nales (RH) negativos y HER2 positivo, por el riesgo de reci-diva superior al 20%.

Esquemas con antraciclinasLa QT adyuvante se basa en esquemas de combinación decitostáticos. En el año 1976 el grupo de Milán demostró queel régimen ciclofosfamida, metotrexate y fluorouracilo(CMF) disminuía el riesgo de recaída, convirtiéndose en elesquema estándar hasta la introducción de las antraciclinas(fluorouracilo, adriamicina y ciclofosfamida/fluorouracilo

epirrubicina y ciclofosfamida [FAC/FEC]). En los años no-


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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (I)

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venta, el Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama (GEICAM) demostró que 6 ciclos de FAC eran supe-riores a 6 ciclos de CMF, sobre todo en enfermas con gan-glios negativos4. Igualmente, el metaanálisis del EBCTCGmostró una reducción en la tasa anual de recurrencia del12% y de muerte del 11% en comparación con el esquemaCMF1, con una ventaja en términos absolutos del 3%. Estebeneficio es independiente de si existe o no afectación gan-glionar, del estado de los receptores y del tratamiento con TAM, aunque otros estudios sugieren que el beneficio es ma-

yor en las enfermas con RH negativos5. En base a todos estos

estudios, efectuar 6 ciclos de poliquimioterapia basada en an-traciclinas se convirtió en el nuevo patrón oro en mujeresmenores de 70 años. Pero, ¿existe algún subgrupo de pacien-tes que no deba recibir antraciclinas? La cardiotoxicidad deestos fármacos (dosis acumulativa para adriamicina de 450mg/m2 y para epirrubicina de 1.000 mg/m2) limita su admi-nistración en enfermas mayores de 65 años, con hipertensiónarterial (HTA), cardiopatía y/o radioterapia torácica previa.Por otro lado, los datos del estudio Breast Cancer Internatio-nal Research Group 006 (BCIRG 006) del Dr. Slamon cuestio-nan el papel de las antraciclinas en las enfermas HER2 nega-tivas. En este ensayo se observó que el 35% de los tumoresque amplificaban HER2 tenían también amplificación de laenzima topoisomerasa II alfa –diana de las antraciclinas– yque en este subgrupo de enfermas el brazo experimentaldocetaxel-carboplatino-trastuzumab (TCH) tenía la mismaeficacia con menor toxicidad (leer apartado referente al tras-tuzumab). En esta misma línea, el grupo Oncology US (USO) ha finalizado un ensayo, el USO-9735, en el que compara elesquema adriamicina-ciclofosfamida (AC) con el experimen-

tal docetaxel-ciclofosfamida (TC). Tras un seguimiento de66 meses objetivan con el esquema sin antraciclinas mejorescifras de SLE y SG 6. Estos datos son muy interesantes, enespecial para las enfermas en las que esté contraindicado eltratamiento con antraciclinas.

Esquemas con taxanosSon los fármacos más activos junto con las antraciclinas en eltratamiento del cáncer de mama. Desde su introducción enla década de los noventa se han desarrollado varios estudiosen adyuvancia. Hasta la fecha hay 12 ensayos aleatorizadosen este contexto7. Seis analizan directamente el beneficio deañadir un taxano (paclitaxel o docetaxel) a un esquema conantraciclinas y en 5 de ellos el brazo que incluye el taxanotiene mejores datos de eficacia en términos de SLE y SG,con reducción del riesgo de recaída y riesgo de muerte. En elestudio del Cancer and Leukemia Group B (CALGB) (AC se-cuencial con paclitaxel) se objetiva una disminución del ries-go de recaída del 17% y de muerte del 18%, con un aumen-to del 3% en SG en términos absolutos. En el estudio BCIRG001 (docetaxel, doxorrubicina, ciclofosfamida [TAC]) hayuna disminución del riesgo de recaída del 28% y de muertedel 30%, con una diferencia absoluta del 7%8. Estos cincoestudios incluyen sólo pacientes con ganglios positivos. Elesquema de administración no es el mismo, siendo concomi-

tante a antraciclinas en el BCIRG 001 y secuencial en losotros cuatro (PACS 01, CALGB, NSABP [ National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project ] y GEICAM 9906). El be-neficio en todos ellos fue independiente del estado meno-páusico, número de ganglios afectados y estado de los recep-tores y del HER2. En otro estudio, el Eastern CooperativeOncology Group 1199 (ECOG 1199), se analizó cuál podía serel mejor esquema para administrar estos fármacos y se vioque el paclitaxel semanal (80 mg/m2) y el docetaxel cada 3semanas (100 mg/m2) obtienen mayor disminución en lasrecaídas. Otro es el estudio USO 9735, ya referenciado en elapartado previo, en el que se compara un esquema en el cualse sustituye la antraciclina por un taxano (docetaxel). Es im-

portante reseñar que en este ensayo casi la mitad de las pa-

TABLA 1

Esquemas de quimioterapia adyuvante (entre otros)

FAC/FEC

Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV día 1 Cada 21 días/6 ciclos

Epirrubicina/adriamicina 90/60 mg/m2 IV día 1

5-Fluorouracilo 500 mg/m2 IV día 1

TAC

Docetaxel 75 mg/m2 IV día 1 Cada 21 días/6 ciclos

Adriamicina 50 mg/m2 IV día 1

5-Fluorouracilo 500 mg/m2 IV día 1

TC


Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV día 1

TCH


Carboplatino AUC 6 IV día 1

Trastuzumab 4 mg/kg/1.a semana IV 1.a dosis y posteriormente 2 mg/kg semanal/17semanas y posteriormente 6 mg/kg/3 semanas hasta completar 1 año de tratamiento

AC: paclitaxel/docetaxel

Adriamicina 60 mg/m2 IV día 1 Cada 21 días/4 ciclos

Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV día 1

Paclitaxel 80 mg/m2

IV semanalpor 12 semanas/docetaxel100 mg/m2 IV día

En pacientes HER2 (+) se asociará trastuzumab al taxano cada 3 semanas yposteriormente se completará un año de tratamiento

AC: adriamicina-ciclofosfamida; AUC: área bajo la curva; FAC/FEC: fluorouracilo-adriamicina-ciclofosfamida/fluorouracilo-epirrubicina-ciclofosfamida; IV: por víaintravenosa; TAC: docetaxel-doxorrubicina-ciclofosfamida; TC: docetaxel-ciclofosfamida;TCH: docetaxel-carboplatino-trastuzumab.

TABLA 2

Categorías de riesgo St. Gallen 2007

Bajo riesgo: N0 y todos los siguientes: T ≤ 2cm, ganglios 1, ausencia de invasiónvascular extensa (émbolos tumorales en ≥ 2 bloques), RE y/o RP +, HER2 –y edad ≥ 35 años

Riesgo intermedio: N0 y al menos uno de los siguientes: T > 2 cm, ganglios 2-3,presencia de extensa invasión vascular, RE y RP –, HER2 +, edad < 35 años;1-3 ganglios + y RE y/o RP + y HER2 –

Alto riesgo: 1-3 ganglios + y RE/RP – o HER2 +; ≥ 4 ganglios +

RE: receptores de estrógenos; RP: receptores de progesterona; T: tamaño.

TABLA 3

Recomendaciones St. Gallen 2007

Hr Hr incierto No Hr

HER2 negativas HT +/– QT según riesgo HT +/– QT según riesgo QT

HER2 positivas HT + T + QT HT + T + QT T + QT

Trastuzumab no estándar en tamaño < 1 cm N0. No administrar a pacientes no candidatas

a quimioterapia. Hr: hormonorrespondedor; HT: hormonoterapia; QT: quimioterapia;T: tamaño.


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CÁNCER DE MAMA (II). TRATAMIENTO SISTÉMICO

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cientes no tenían afectación ganglionar6. En relación al papelde los taxanos en el cáncer de mama sin afectación ganglio-nar el grupo GEICAM ha presentado en el congreso ameri-cano ASCO ( American Society of Clinical Oncology) en Chicagoen junio de 2008 su estudio 9805 en pacientes con gangliosnegativos de alto riesgo (edad < 35 años, tumor > 2 cm, gradoII/III y RH negativos) en el que comparan FAC frente a TAC. En el grupo que recibe docetaxel combinado con an-traciclinas demuestran una disminución del riesgo de recaídadel 33%, sin diferencias en SG aunque con una tendenciafavorable. Éste es el primer ensayo realizado exclusivamenteen enfermas con ganglios negativos tratadas con un taxanoque demuestra beneficio9. Por tanto, un régimen que combi-ne un taxano y las antraciclinas, ya sea administrado conco-mitante o secuencial, es el tratamiento estándar en pacientescon ganglios positivos y debe considerarse en mujeres conganglios negativos de alto riesgo en base a los resultados delensayo GEICAM 9805. La selección del esquema se hará enfunción del perfil de toxicidad y las preferencias de la pacien-te. Se recomienda administrar factor estimulante de colonias

de granulocitos (G-CSF) en los esquemas que incluyan do-cetaxel para disminuir el riesgo de fiebre neutropénica (el24% en BCIRG 001).

Quimioterapia neoadyuvante

El tratamiento neoadyuvante o tratamiento sistémico prima-rio (TSP) es el que se administra antes del tratamiento local,habitualmente antes de la cirugía. Su objetivo fundamentales reducir el tamaño tumoral, teniendo su principal indica-ción en los carcinomas localmente avanzados (CLAM) e in-flamatorios y también en las pacientes no candidatas de ini-cio a tratamiento conservador locorregional. Además el TSPpermite comprobar in vivo la quimiosensibilidad del tumor einvestigar factores predictivos y pronósticos moleculares. LaQT neoadyuvante (QNA) se utilizó por primera vez en losaños setenta por el grupo de Bonadonna y Valagussa10 enenfermas con CLAM. Posteriormente comenzó a adminis-trarse en pacientes operables de inicio con intención de tra-tar más eficazmente las micrometástasis. Sin embargo, enensayos aleatorizados (NSABP-18, ECTO-1 y EORTC10902 [ European Organization for Research and Treatment ofCancer ]) y en un metaanálisis de 9 ensayos clínicos11 no se haencontrado ninguna diferencia en SG ni SLE, pero sí un au-

mento en la tasa de cirugía conservadora. Un concepto muyimportante es el de respuesta completa patológica (RCp) quees la ausencia de células tumorales en la mama y en la axila.Existen diversas escalas que la valoran, siendo muy impor-tante establecer un sistema homogéneo que nos permita es-tablecer conclusiones validadas. En los diferentes ensayos seha visto que aquellas enfermas que consiguen una RCp tie-nen mejor SLE y mejor SG. También se ha observado que laspacientes con mayor grado tumoral y RH negativos consi-guen mayores tasas de RCp. El grupo del MD Anderson hadefinido 3 factores que pueden predecir la aparición de me-tástasis a distancia en las enfermas que obtienen RCp: a) pre-menopausia, b) vaciamiento axilar insuficiente ≤ 10 ganglios

y c) CLAM –IIIB/C– y cáncer inflamatorio. En cuanto a la

pauta de tratamiento a administrar y en base a los estudiospublicados hasta la fecha se puede afirmar que el estándarsería un esquema secuencial con un taxano (docetaxel 100mg/m2 cada 3 semanas o paclitaxel 80 mg/m2 semanal) y an-traciclinas (por ejemplo, NSABP-27), ya que se ha visto quela adición de los taxanos dobla la tasa de RCp (el 26 frente al14%)12. En las pacientes con tumores HER2 (+) hay más de20 estudios con trastuzumab en el esquema de TSP, de losque sólo 2 son aleatorizados. En el ensayo del MD Ander-son13 se objetivó una RCp del 46% en las enfermas tratadascon trastuzumab y en el de Chang del 36% al añadir estefármaco al TSP. En base a estos resultados y al beneficio ensupervivencia que se consigue con este fármaco en adyuvan-cia y en pacientes metastásicas se recomienda administrartambién trastuzumab en este contexto14.

Enfermedad metastásicaEl tratamiento del cáncer de mama metastásico (CMM) pro-

longa la supervivencia y mejora los síntomas y la calidad de vida de las enfermas, pero no es curativo (tabla 4). La supervivencia media es de 2-3 años para la mayoría de ellas. Antesde decidir cuál es el mejor tratamiento para cada pacientedebemos conocer la extensión de la enfermedad, el estado delos RH y la expresión del HER2. Si consideramos que laenferma es candidata a QT es importante saber qué trata-miento recibió en adyuvancia y cuál ha sido el intervalo librede enfermedad (ILE). En pacientes oligosintomáticas conRH positivos e ILE prolongado la hormonoterapia será laprimera opción a considerar si las metástasis no son de altoriesgo (hepáticas múltiples, linfangitis pulmonar). En tumo-res HER2 (+) se administrará trastuzumab junto a QT. Son

diversos los agentes activos que pueden administrarse en

TABLA 4

Esquemas en enfermedad metastásica (entre otros)

Paclitaxel/docetaxel-trastuzumab

Paclitaxel 80 mg/m2 IV Semanal

Docetaxel 100 mg/m2 IV Cada 21 días

Trastuzumab 4 mg/kg IV semanal 1.a dosis y posteriormente 2 mg/kg Semanal

Paclitaxel-bevacizumab

Paclitaxel 90 mg/m2 IV semanal/3 semanas Cada 28 días

Bevacizumab 10 mg/m2 IV cada 2 semanas

Adriamicina-paclitaxel/docetaxel

Adriamicina 50 mg/m2 IV Cada 21 días


Docetaxel 75 mg/m2 IV Cada 21 días

Gemcitabina-capecitabina

Gemcitabina 1.000 mg/m2 IV día 1 Cada 21 días

Capecitabina 1.000 mg/m2 /12 horas VO/14 días

Vinorelbina-gemcitabina

Vinorelbina 25 mg/m2 IV días 1 y 8 Cada 21 días

Gemcitabina 1.500 mg/m2 IV días 1 y 8

Paclitaxel-gemcitabina


Gemcitabina 1.250 mg/m2 IV Cada 21 días

Capecitabina-lapatinib

Capecitabina 1.000 mg/m2 /12 horas VO/14 días Cada 21 días

Lapatinib 1.500 mg/día VO

IV: por vía intravenosa; VO: por vía oral.


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combinación o en monoterapia de forma secuencial. Actual-mente en base a los datos de diversos estudios (E1193,GEICAM 9903) se tiende a administrar los fármacos activosen esquemas secuenciales y se reserva la poliquimioterapiapara aquellas pacientes que necesiten una rápida respues-ta15,16. La duración del tratamiento en las pacientes que res-ponden no está clara. Las guías de la NCCN recomiendancontinuar hasta progresión, aunque en estudios comparati- vos no se ha encontrado diferencia en SG pero sí un incre-mento en el tiempo de la progresión a costa de mayor toxi-cidad. Un estudio español del grupo GEICAM ha analizadoeste controvertido tema administrando doxorrubicina lipo-somal pegilada (Caelix®) como tratamiento de mantenimien-to. Esta opción deberá ser discutida con las pacientes.

Quimioterapia basada en antraciclinasEran los fármacos de referencia hasta la llegada de los taxa-nos a finales de los años noventa. En monoterapia (adriami-cina 60 mg/m2 cada 3 semanas o epirrubicina 100 mg/m2 cada 3 semanas) en pacientes que no las hayan recibido pre-

viamente o con una recidiva pasados 12 meses del tratamien-to adyuvante consiguen tasas de respuesta global del 30 al40% que pueden ser del 60% con esquemas de combinación(FAC/FEC). Su principal toxicidad es la mielosupresión, laemesis y la cardíaca, motivo por el que hay que controlar ladosis acumulativa. Las adriamicinas liposomales (Caelix® o Myocet ®) son una opción para las enfermas que hayan reci-bido antraciclinas en la adyuvancia.

Quimioterapia basada en taxanosSon varios los ensayos fase III que han demostrado la activi-dad de estos fármacos en este escenario. La dosis óptima y elesquema siguen en evaluación, aunque los datos más recien-tes apoyan la administración de paclitaxel semanal a dosis de80 mg/m2 y docetaxel cada 3 semanas a dosis de 100 mg/m 2 si se administra en monoterapia. Las tasas de respuesta sonmayores en pacientes que no han recibido antraciclinas pre- viamente (el 35-55% con paclitaxel y el 35-60% con doce-taxel). Los perfiles de toxicidad son diferentes, destacando laneurotoxicidad con paclitaxel semanal –disestesias en “guan-te y calcetín”– y la mielosupresión con docetaxel. A la horade decidir el fármaco a administrar no debemos olvidar quelos pacientes con diabetes mellitus tienen mayor riesgo deneurotoxicidad con el paclitaxel. Otro problema con el pacli-taxel son las posibles reacciones de hipersensibilidad relacio-

nadas con el disolvente lipídico Cremophor EL®

, el que serequiere dada la escasa solubilidad del fármaco. Para intentarobviar este problema se ha desarrollado un agente en el queel paclitaxel se administra como una suspensión de nanopar-tículas de albúmina (Abraxane®). En relación a qué taxanoadministrar existe un ensayo fase III que compara ambos enesquema trisemanal en enfermas tratadas con antraciclinas17.En este estudio los datos de eficacia son favorables al doce-taxel –SG y tiempo hasta la progresión–, pero no debemosolvidar que el paclitaxel no se administró semanalmente, quehoy sabemos es más activo. Respecto a esquemas de poliqui-mioterapia la combinación de antraciclinas y taxanos ha sidomuy analizada, con aumento en las tasas de respuesta global

(del 70 al 90%), sin claro beneficio en la supervivencia y con

mayor toxicidad. Otros regímenes estudiados son la combi-nación de docetaxel con capecitabina y de paclitaxel congemcitabina (ver apartados posteriores).

Otros fármacos

Capecitabina. La capecitabina es una fluoropirimidina oralcon tasas de respuesta en monoterapia del 20 al 35% y cuyaprincipal toxicidad es el síndrome mano-pie. Se debe ajustar

la dosis en función del aclaramiento de creatinina. Combina-da con docetaxel o paclitaxel consigue mayores tasas de res-puesta pero a expensas de más efectos secundarios, por lo queno suele administrarse en combinación.

Gemcitabina. Es un citostático con escasa actividad en mo-noterapia en CMM. Suele usarse en combinación con taxa-nos o con vinorelbina. Un estudio fase III que analizó la ad-ministración conjunta de gemcitabina con paclitaxel cada 3semanas en enfermas ya tratadas con antraciclinas obtuvotasas de respuesta del 39%18 con una toxicidad manejable(mielosupresión y diarrea).

Vinorelbina. Se han desarrollado muchos estudios fase IIcon este fármaco con respuestas del 35 al 50%. En monote-rapia es un fármaco activo y bien tolerado. Su toxicidad limi-tante de dosis es la mielosupresión y la emesis y se controlacon antiserotoninérgicos. Desde hace unos años disponemosde la formulación oral, lo que supone una ventaja añadida(dosis semanales de 60 mg/m2 que se escalan a 80 mg/m2 sihay buena tolerancia).

Epotilonas. La ixabepilona, de la familia de las epotilonas, hamostrado eficacia en enfermas en progresión a taxanos y an-traciclinas. Estos agentes nuevos que actúan uniéndose y esta-

bilizando los microtúbulos han mostrado eficacia en modelostumorales resistentes a paclitaxel. Un estudio comparó el tra-tamiento con capecitabina frente a la combinación con ixabe-pilona, encontrando un aumento en la tasa de respuestas obje-tivas y en la supervivencia libre de progresión (5,8 frente a 4,2meses) en el grupo tratado con este nuevo fármaco. La neuro-toxicidad fue la toxicidad específica más significativa.

Hormonoterapia

Un 75% del total de las pacientes diagnosticadas de cáncerde mama presentan RH positivos, de lo que se deriva la im-

portancia de este tratamiento (tabla 5). De hecho, pese a los

TABLA 5

Hormonoterapia

Tamoxifeno: 20 mg/día

Anastrozol: 1 mg/día

Letrozol: 2,5 mg/día

Examestano: 25 mg/día

Goserelina: 3,6 mg inyectable SC mensual

Fulvestrant: 500 mg IM dosis de carga seguida de 250 mg cada 4 semanas

IM: por vía intramuscular; SC: por vía subcutánea.


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avances en QT y tratamientos biológicos, la hormonoterapiaes el tratamiento sistémico más importante, con mejoría enla SG y SLE en todos los subgrupos de enfermas19. La hor-monoterapia ha sido el primer tratamiento dirigido frente auna diana específica, el RE. Los datos del metaanálisis delEBCTCG publicado en la revista Lancet en el año 20051 muestran la falta de respuesta de este tratamiento en las pa-cientes con RE negativos y una relación directa entre la po-sitividad de los RE y la eficacia del mismo. Los mecanismosde actuación de estos tratamientos son: a) eliminación de lafuente estrogénica mediante la supresión ovárica en las pa-cientes premenopáusicas y con los inhibidores de la aroma-tasa (IA) en las mujeres posmenopáusicas; b) con el bloqueode la unión de los estrógenos al receptor con los modulado-res selectivos del RE (SERM) como el TAM, y c) con agentesantiestrogénicos puros o degradadores selectivos del RE(SERD) como el fulvestrant.

Premenopáusicas

AdyuvanciaEl TAM, 20 mg diarios durante 5 años, es el tratamientoestándar en pacientes premenopáusicas con RE positivos,consiguiendo una reducción del riesgo relativo de recidivadel 45% y de muerte del 32% en mujeres menores de 50años. También reduce el riesgo de desarrollar cáncer demama contralateral. Además tiene otros efectos beneficiosospor su acción estrogénica sobre hígado y hueso. Disminuyeel colesterol y las lipoproteínas de baja densidad (LDL) yaumenta las de alta densidad (HDL). Asimismo, aumenta ladensidad mineral ósea en mujeres posmenopáusicas. Entresus efectos secundarios, aunque poco frecuente, destaca elriesgo de cáncer de endometrio, por lo que ante un sangradouterino anormal las enfermas deben ser valoradas por un gi-necólogo, quien evaluará la realización de una ecografía va-ginal y una biopsia de endometrio. En menos del 1% haycomplicaciones tromboembólicas graves. En relación a la su-presión ovárica con análogos de hormona liberadora de hor-mona luteinizante (LHRH) se ha visto que reducen el riesgode recidiva en un 30%, aunque no está claro que la supresiónfarmacológica durante 2 o 3 años sea tan eficaz como la abla-ción permanente. El estudio SOFT (Suppression of Ovarian

Function Trial ), actualmente en marcha, pretende aclarar lasdudas respecto a la combinación de la supresión ovárica con

TAM. Deben valorarse los análogos de la LHRH en pacien-tes que no queden amenorreicas tras la QT (habitualmentemujeres < 40 años). Respecto a los IA es importante recordarque no son activos en pacientes con función ovárica conser- vada, pudiendo incluso provocar su estimulación. Por esto,en pacientes que queden amenorreicas tras QT hay que con-firmar el estado de menopausia determinando los niveles deestradiol, hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoes-timulante (FSH) doce meses después de la falta de menstrua-ción antes de plantear el tratamiento con un IA.

Enfermedad metastásicaEn el año 2001 se publicó un metaanálisis de 4 ensayos

aleatorizados que analizaban la combinación de TAM y su-

presión ovárica con la supresión ovárica, concluyendo quela combinación obtenía mejores tasas de SG y superviven-cia libre de progresión (SLP) en pacientes con enfermedadmetastásica con RH positivos20. En base a esto, se reco-mienda la combinación en primera línea de hormonotera-pia en estas pacientes. En caso de resistencia se puede sus-pender TAM y mantener la ablación ovárica con losanálogos asociando un IA o plantear QT, según la exten-sión de la enfermedad y la situación de la enferma.

Posmenopáusicas

En la mujer posmenopáusica se producen los estrógenos enla periferia, fundamentalmente en la glándula suprarrenal yen el tejido adiposo, mediante la conversión por la enzimaaromatasa de andrógenos a estrógenos. Los IA bloquean estaenzima disminuyendo los niveles circulantes de estrógenos.En función de su mecanismo de acción se clasifican en dosgrupos: a) esteroideos, que se unen de manera irreversible a

la aromatasa (examestano) y b) no esteroideos, cuya unión espotencialmente reversible (anastrozol y letrozol). Respecto asus efectos secundarios hay que destacar el aumento de os-teoporosis y el mayor riesgo con el tiempo de fracturas os-teoporóticas. Se recomienda realizar una densitometría basalen las pacientes en tratamiento con IA de alto riesgo (guías ASCO), que se repetirá anualmente según los datos de ésta, y asociar calcio y vitamina D21. También pueden aumentarlos niveles de colesterol y los eventos coronarios, aunque losdatos de los diferentes estudios son contradictorios. Las pa-cientes tratadas con IA tienen con frecuencia artralgias ymialgias, cuya patogenia se desconoce, que suelen controlar-se con analgésicos habituales.

NeoadyuvanciaEs una opción a considerar en pacientes con tumores hor-monosensibles. Hay varios estudios que han analizado la efi-cacia de los IA como TSP. El PROACT (Preoperative Arimi-dex Compared to Tamoxifeno) y el IMPACT ( ImmediatePreoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxi-

fen) han demostrado la superioridad de los IA frente a TAMen este escenario22,23. Otro estudio aleatorizado con letrozolobtuvo los mismos resultados24. Se han realizado estudiosevaluando la duración de este tratamiento y se ha visto queuna duración igual o superior a 6 meses puede aumentar las

tasas de respuesta, por lo que se recomienda administrar IAdurante al menos 6 meses cuando se haga con intenciónneoadyuvante.

AdyuvanciaHoy en día en las pacientes posmenopáusicas hay dos opcio-nes como tratamiento hormonal adyuvante: TAM y los IA.Hay varios estudios en base a los cuales se debe incluir unIA, ya que han demostrado superioridad frente a TAM. Dosestudios han analizado el tratamiento de inicio con IA: ATAC ( Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination) yBIG 1-98 (Breast International Group). Los datos del ATAC tras 100 meses de seguimiento fueron presentados en el

congreso de San Antonio en diciembre de 2007, confirman-


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do los resultados previos con mejoría significativa en las pa-cientes tratadas con anastrozol en tasas de recurrencia local y a distancia (el 24 y el 16%), SLE (15%) e incidencia decáncer contralateral (40%), pero sin diferencias en SG 25. Elsegundo estudio, el BIG1-98, analiza la eficacia del letrozolfrente a TAM, observando también mejoría significativa entasas de recurrencia, SLE y cáncer de mama contralateralpara el grupo tratado con el IA 26. El tratamiento secuencialcon TAM ha sido evaluado en el ensayo IES ( Intergroup Exa-mestane Study), demostrando mejoría significativa en SLE yen el riesgo de cáncer de mama contralateral en las enfermasque recibieron examestano tras 2 o 3 años de TAM 27. Tresestudios europeos, el ARNO ( Arimidex Nolvadex), el ABC-SG-8 ( Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) y elITA ( Italian Tamoxifen Anastrozol ) han analizado también eltratamiento secuencial encontrando mejor SLE en los gru-pos en los que se hizo el switch a anastrozol. Un tercer esce-nario es el tratamiento extendido con IA tras 5 años de TAM. El MA-17 (letrozol) y el NSABP-B33 (examestano)han evaluado esta cuestión con mejoría significativa en SLE

y recaída en el grupo que recibió un IA tras 5 años de TAM28

.En base a los datos de todos los estudios podemos adminis-trar 5 años un IA de inicio, 2-3 años TAM, seguido de un IAhasta completar 5 años, o 5 años TAM seguido de 3-5 añosde un IA, aunque la mejor estrategia es aún desconocida–¿de inicio, secuencial, extendida?– así como la duraciónideal del tratamiento.

Enfermedad metastásicaLas opciones de tratamiento incluyen los IA, el fulvestrant, TAM y los progestágenos (acetato de megestrol). Elegiremosuno u otro fármaco en función del tratamiento previo, suduración y el tiempo hasta la progresión desde el últimoagente administrado. En pacientes hormonosensibles conCMM al diagnóstico y no candidatas a QT de inicio se ad-ministrará un IA en 1.a línea. En aquellas enfermas que recai-gan o progresen después de tratamiento con TAM se admi-nistrará un IA. En pacientes TAM resistentes (durante o < 12meses) el fulvestrant es otra opción a considerar29. En lasmujeres que progresan tras un IA no esteroideo no está clarocuál es el mejor fármaco a administrar, ya que no hay estu-dios que hayan evaluado esta cuestión, pudiendo plantearsetratamiento con examestano, fulvestrant o TAM. Los pro-gestágenos son siempre la última opción debido a sus efectossecundarios.

Agentes biológicos

Trastuzumab

Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido frente aldominio extracelular del receptor HER2 que bloquea las víasde señalización mediadas por él. Su actividad antitumoral serelaciona con: a) infrarregulación de expresión de HER2 enla superficie celular, b) bloqueo parcial de la activación de losheterodímeros HER2/HER3, c) sensibilización de las célulastumorales frente al factor de necrosis tumoral, d) inhibición

de la angiogénesis, e) papel en la respuesta inmune vía células

natural killer y f) sensibilización de las células neoplásicas a laQT. Su amplificación/sobreexpresión confiere un mal pro-nóstico a estas pacientes, lo que ya demostró hace más de 20años el Dr. Slamon30. Su desarrollo se inició en enfermedadmetastásica pasando posteriormente al escenario de la adyuvancia y la neoadyuvancia.

Enfermedad metastásica

Trastuzumab en combinación con paclitaxel es el tratamien-to estándar en primera línea de pacientes metastásicas HER2(+). El estudio que sirvió para su aprobación en este escena-rio es un fase III desarrollado por D. Slamon en el que secompara la combinación de QT (adriamicina-ciclofosfami-da-AC- o paclitaxel) con trastuzumab frente a QT en 1. a lí-nea de CMM31. La asociación de QT y trastuzumab supuso:a) mayor tasa de respuestas objetivas (el 50 frente al 32%), b)mayor duración de las respuestas (9,1 frente a 6,1 meses), c)mayor tiempo a la progresión (7,4 frente a 4,6 meses), d)aumento de la mediana de supervivencia (25,1 frente a 20,3meses) y e) reducción del riesgo de muerte del 20% con me-

nor tasa de mortalidad a 1 año (el 22 frente al 33%). El efec-to secundario más importante fue la toxicidad cardíaca, quefue significativamente mayor en las pacientes tratadas conantraciclinas, quedando claro que estos dos fármacos no pue-den administrarse conjuntamente. Hay otros ensayos contrastuzumab en CMM. Se ha estudiado en combinación conotros citostáticos como docetaxel, vinorelbina, capecitabina ygemcitabina. Es importante destacar que el fármaco que hademostrado mayor sinergismo con trastuzumab in vitro es la vinorelbina, con tasas de respuesta en estudios fase II supe-riores al 50% y sin toxicidad cardíaca32. Muy prometedora esla combinación de trastuzumab con taxanos y sales de plati-no33 y podría ser otro de los estándares en 1. a línea. En pa-cientes ya tratadas con taxanos la combinación de trastuzu-mab con capecitabina oral ha conseguido tasas de respuestasdel 40 al 60%. En cuanto a la duración del tratamiento contrastuzumab se recomienda mantenerlo hasta progresión otoxicidad cardíaca que no revierta tras su suspensión. Cuan-do hay progresión hay dudas sobre si mantenerlo asociado aotro citostático. Los datos preclínicos indican que trastuzu-mab es eficaz frente a la proliferación tumoral siempre queesté presente, y que su suspensión se traduce en un rápidocrecimiento tumoral. Dos análisis retrospectivos avalan sumantenimiento tras progresión34. El grupo alemán de von Minckwitz ha desarrollado un ensayo fase III aleatorizado en

el que se analiza la eficacia de capecitabina combinada o nocon trastuzumab tras progresión a taxanos y trastuzumab.Los datos fueron presentados en el Simposio Anual de San Antonio en EE.UU. en diciembre de 2007 y muestran unatasa de respuesta para la combinación del 48,9%, con menornúmero de eventos de crecimiento tumoral y de fallecimien-tos. Otro punto a considerar es su posible combinación conhormonoterapia en pacientes hormonosensibles. Estudios invivo han demostrado que la activación de las vías proliferati- vas que dependen de HER2 conlleva una resistencia adquiri-da a los SERM, de los que el TAM es el fármaco más repre-sentativo. El estudio TAnDEM presentado en 2006 en elcongreso de la ESMO ( European Society for Medical Oncology)

analiza la combinación de anastrozol con trastuzumab sema-


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nal en un ensayo aleatorizado en 208 pacientes posmenopáu-sicas. El subgrupo que recibió trastuzumab tuvo mejor SLE(4,8 frente a 2,4 meses) y respuesta global, sin beneficio enSG. Estos datos sugieren que en pacientes metastásicasHER2 (+) la primera línea de tratamiento debe combinartrastuzumab con QT, dada la escasa eficacia al combinarloscon IA.

AdyuvanciaEn base a la mejoría en tasas de respuesta, tiempo hasta laprogresión y supervivencia media conseguida en enfermasmetastásicas, se desarrollaron varios ensayos aleatorizadosinternacionales para analizar el efecto del trastuzumab en eltratamiento adyuvante del cáncer de mama. Hay 4 grandesestudios junto a otro más pequeño finlandés que incluyeronmás de 13.000 pacientes en estadios precoces con gangliosafectados o negativos pero con factores de alto riesgo. Son elensayo internacional no americano HERA ( HERceptin Adju-vant trial )35, los ensayos americanos combinados NSABP-31 y NCCTG/N9831 ( North Central Cancer Treatment Group)36

y el BCIRG 00637

. Los datos de todos ellos se publicaron enel año 2005 y han supuesto un antes y un después en el tra-tamiento adyuvante del cáncer de mama. En tres de estosensayos el trastuzumab se administra concomitante con taxa-nos y en el HERA secuencial a QT. Pese a las diferencias enlos esquemas de QT, la población incluida y el tiempo deseguimiento, en todos se demuestra una disminución delriesgo de recidiva del 50% y un beneficio en la SLE (el 12%a 3 años en los ensayos NSABP-NCCTG). Es importantedestacar que en el ensayo BCIRG 006 una de las ramas ex-perimentales no incluye antraciclinas-TCH y que no hubodiferencias en SLE en los dos esquemas que incluyeron tras-tuzumab. Estos datos son muy interesantes porque este ré-gimen sin antraciclinas puede ser muy útil en aquellas pa-cientes con factores de riesgo cardíaco que contraindiquenestos fármacos. De las toxicidades comunicadas la más rele- vante es la cardíaca, con una incidencia de insuficiencia car-díaca (NYHA [ New York Heart Association]) clase III/IV del0,6 al 3,9%. Es una cardiotoxicidad de tipo 2, en la que noexiste muerte sino disfunción celular y no acumulativa, a di-ferencia de las antraciclinas38. Es a menudo reversible y res-ponde a tratamiento médico. En las enfermas que vayan arecibir este fármaco se determinará la fracción de eyecciónde ventrículo izquierdo (FEVI) basal y cada 3 meses. Se exigeuna FEVI basal superior al 50%. Hay mayor riesgo de toxi-

cidad cardíaca en enfermas con HTA, FEVI límite y edadsuperior a 50 años. En relación al tratamiento con trastuzu-mab en adyuvancia quedan cuestiones por resolver, como sonel momento óptimo para su inicio, si es mejor administrarlosecuencial o concomitante con QT, durante cuánto tiempo(pendientes los datos del HERA con 2 años de tratamiento) y a qué subgrupos de pacientes. No hay datos en pacientescon tumores menores de 1 cm, ni en combinación con hor-monoterapia, por lo no se administrará en enfermas que nosean candidatas a QT. Es importante destacar que un terciode las enfermas incluidas en los ensayos, excepto en elNSABP-31, no tienen ganglios afectados. En base a los datosdisponibles en la actualidad se administrará tratamiento con

trastuzumab durante 1 año a pacientes con ganglios positivos

o negativos con factores de alto riesgo que vayan a recibirQT.

NeoadyuvanciaLeer el apartado de Quimioterapia neoadyuvante.

Lapatinib

Es una pequeña molécula con actividad tirosinquinasa queinhibe de forma dual el receptor del factor de crecimientoepidérmico (EGFR/HER1) y el HER2. Este fármaco ha de-mostrado actividad en pacientes refractarias a trastuzumab.Un estudio fase III en enfermas en progresión tras trata-miento con antraciclinas, taxanos y trastuzumab ha compara-do el tratamiento con capecitabina en monoterapia frente ala combinación con lapatinib –ambos se administran por víaoral– con aumento en la tasa de respuestas y en el tiempo ala progresión en el brazo de lapatinib (36,9 semanas frente a19,7 semanas). Además, se observó menor incidencia de me-

tástasis cerebrales en el grupo de pacientes tratadas con lapa-tinib, aunque la diferencia no fue significativa39. En relacióna la toxicidad en el brazo de combinación hubo más casos dediarrea y rash cutáneo. En base a estos datos lapatinib concapecitabina es el tratamiento de elección en enfermas HER2(+) con CMM que han progresado a trastuzumab, aunquehay autores que defienden mantener este fármaco con otrocitostático.

Bevacizumab

Es un anticuerpo monoclonal recombinante que actúa frenteal VEGF (vascular endotelial growth factor ), inhibiendo laneoangiogénesis tumoral. Es activo en pacientes con cáncerde colon, de pulmón, renal y de ovario. Datos preclínicossugieren efectos aditivos con QT. En enfermas con cáncer demama se ha estudiado en combinación con diversos agentes(capecitabina, docetaxel, nab-paclitaxel). Un estudio ha com-parado en 1.a línea de tratamiento paclitaxel semanal combi-nado o no con bevacizumab. La asociación de ambos consi-guió un aumento en la supervivencia libre de progresión(11,8 frente a 5,9 meses) y en la tasa de respuesta global sinimpacto en la supervivencia40. Respecto a la toxicidad hubomayor incidencia de HTA, proteinuria, cefalea e isquemia

cerebrovascular en el grupo tratado con bevacizumab. Porello hay que ser muy cautos en pacientes con historia deHTA, infarto de miocardio, infarto cerebral, sangrado o ci-rugía abdominal amplia. En ASCO de este año se han pre-sentado los datos del estudio AVADO en el que se analiza eltratamiento en 1.a línea con docetaxel asociado o no a beva-cizumab, cuyos datos confirman el beneficio de añadir elbloqueo angiogénico a los taxanos en 1.a línea de tratamientoen pacientes HER2 negativas (aunque la diferencia en SLPfue sólo de 1 mes en este estudio en el grupo tratado conbevacizumab). Hay en marcha otros dos estudios aleatoriza-dos en combinación con QT 1.a y 2.a líneas en CMM (RIB-BON 1 y 2) que aportarán nuevos datos, así como en combi-

nación con trastuzumab y en adyuvancia y neoadyuvancia.


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Importante Muy importante

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