R.Silva

GLUCÓLISIS

□ DEFINICIÓN.□ LOCALIZACIÓN.□ FUNCIÓN BIOLÓGICA.□ REACCIONES.□ INTEGRACIÓN.□ REGULACIÓN.□ RELACIONES CLINICAS.

DEFINICIÓN: Del griego Glykys, de Azúcar + Lysis, de Disolución. Es la conversión de una molécula de glucosa a compuestos más sencillos; lactato, en condiciones anaeróbicas, o piruvato, en condiciones aeróbicas, el cual posteriormente será oxidado hasta obtener CO2, H2O y ATP, constituyendo la combustión total de la glucosa.

LOCALIZACIÓN:

FUNCIÓN BIOLÓGICA:

Glucólisis Aeróbica: producción de piruvato, para su posterior oxidación en el ciclo de Krebs.

Glucólisis Anaeróbica: Es el compensar la falta de síntesis oxidativa del ATP, a través de la fosforilación a nivel de sustrato.

REACCIONES:

1.1

A nivel CELULAR, se encuentra localizada en el citosol. A nivel TISULAR, se encuentra localizada en todos los tejidos del organismo.

Gluc-6-P- isomerasa

CH2OH

H H H OH H HO OH H OH

CH2OH-P

H H H OH H HO OH

H OH

Glucosa

ATP

ADP

Glucosa-6-fosfato

CH2O-P CH2OH

H OH H OH

OH H

H OH

HK o GK

Fructosa-6-fosfato

ATP

ADP Fosfofructoquinasa

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1.Atrapamiento de la glucosa o fosforilación inicial .

La glucosa recibe un grupo fosfato de una molécula de ATP. La glucosa fosforilada se denomina Glucosa-6-fosfato. La hexoquinasa es extrahepática y la glucoquinasa (GK) es hepática.

2. Isomerización de la glucosa-6-fosfato.

La glucosa-6-fosfato se convierte en un isómero fructosa-6-fosfato.

3. Segunda fosforilación de la glucosa

La fructosa-6-fosfato recibe un grupo fosfato de la molécula de ATP y se produce fructosa-1,6-bifosfato.

4. Desdoblamiento de la fructosa-1,6-bifosfato.

1.2

R.Silva

La enzima aldolasa desdobla la furctosa-1,6-bifosfato para formar 2 triosas fosfatadas, gliceraldehído-3-fosfato (GAP-3) y el fosfato de dihidroxiacetona (DHAP).

5. Interconversión de las triosas fosfatadas

La triofosfato isomerasa interconvierte el fosfato de dihidroxiacetona en glice- raldehído-3-fosfato para su posterior metabolismo en la glucólisis.

6. Oxidación del glicer-aldehído-3-fosfato.

La enzima gliceral-dehído-3-fosfato deshi-drogenasa oxida al gliceraldehído-3-fosfato a 1,3-difosfoglice-rato (DPG). En la oxidación se integra NAD (como aceptor de H2) y Pi y se libera NADH,H.

7. Primera fosforilación a nivel de sustrato.

1.3

NADH,HPi

NADGAP-3DH

Gliceraldehído-3-fosfato (GAP-3)

H|C=O|CHOH|CH2O-P

O||

C-P|

H-C-OH|

H2C-O-P

1,3-Difosfoglicerato

Fructosa-1,6-bifosfato

CH2OH|C=O|CH2OH-P

TPI

DHA-P

Aldolasa

2ADP

2ATP1,3-DPG Quinasa

1,3-Difosfoglicerato

Enolasa

O||

C-O|

H-C-OH|

H2C-O-P

3-Fosfoglicerato

O||

C-O|

H-C-O-P|

CH2OH

2-Fosfoglicerato

H2O

3-PG mutasa

P-O-CH2 CH2-O-P

H OH H OH OH H

H OH

R.Silva

El 1,3-difosfoglicerato transfiere uno de sus grupos fosfatos de alta energía al ADP para formar ATP. La enzima 1,3-difosfoglicerato quina-sa cataliza esta reacción en donde se obtiene 3-fosfoglicerato.

8. Isomerización del 3-fosfoglicerato

La enzima fosfoglicerato-mutasa isomeriza el 3-fosfoglicerato para obte-ner 2-fosfoglicerato.

9. Deshidratación del 2-fosfoglicerato.

La enzima enolasa cataliza esta reacción que involucra una deshi-dratación con lo cual el grupo de fosfato alcanza alta energía y se produce fosfoenolpiruvato.

10. Segunda fosforila-ción a nivel de sustrato.

1.4

NADH,HPi

NAD

2ADP

2ATP

O||

C-O|

C-O-P|

CH2

Fosfoenolpiruvato

O || C-O | CH3

Piruvato

O || C-O | CHOH | CH3

Lactato

Piruvato quinasa

Lactato DH

R.Silva

La enzima piruvato quinasa transfiere el grupo fosfato del fosfoenolpiru-vato a la molécula de ADP para generar ATP y Piruvato.

11. Reducción del Piru-vato a Lactato.

En condiciones anaeróbi-cas el NADH,H (liberado en la oxidación de gliceraldehído-3-fosfato) reduce el piruvato a lactato, en una reacción catalizada por la lactato deshidrogenasa.

INTEGRACIÓN:

Cuando la glucosa ingresa al torrente sanguíneo se secretan grandes cantidades de insulina por parte del páncreas como respuesta. Esto se realiza debido a que la insulina se une a los receptores membranales y vuelve permeable el plasmalema a las moléculas de glucosa de manera que facilite su ingreso.

Una vez que la glucosa se encuentra dentro de la célula es fosforilada y puede participar en algunos de los siguientes procesos:

Vía de las pentosas: la glucosa-6-P es utilizada para la formación de la ribosa-5-P necesaria para la síntesis de nucleótidos y a la vez es la primera fuente de NADPH, H para otros procesos metabólicos.

1.5

GLUC-6-P

NADPH,H

6-P-gluconato

Ribulosa-5-P

Ribosa-5-PXilulosa-5-P

Síntesis de nucleótidosSíntesis de AC. Nucleicos

R.Silva

1.6

Gluc-6-P

Glucogeno

DHAP Glicerol-3-P +

Ácidos grasos

Triacilglicéridos

Glucogenogénesis: la alta concentración de Glucosa-6-P inhibe a la hexoquinasa en el tejido muscular y activa las enzimas sintetizantes de glucógeno en los tejidos hepáticos.

Síntesis de Triacilglicéridos: La dihidroxiacetona fosfato sirve como sustrato para la formación de glicerol-3-P el cual es a su vez precursor de la síntesis de triacilglicéridos.

Afinidad de la hemoglobina: 1,3 Difosfoglicerato es un sustrato para formar 2,3-DPG, que actúa como modulador negativo de la hemoglobina fetal. El 2,3-difos-foglicerato, disminuye la afinidad de la hemoglobina para el oxígeno por lo que la transferencia de oxígeno de la madre hacia el feto se facilita.

3-PG serina piruvato

acetil CoA Oxalacetato

3- PG : Precursor en la síntesis de serina.

Piruvato: Es un precursor del Acetil CoA y del oxalacetato.

Gluconeogénesis glucogenólisis

Glucosa Glucógeno

TAG Glucosa-6-P

DHAP

Glicerol

Oxalacetato

Piruvato

Alanina Acetil CoA

lactato

En dependencia de la situación fisiológica en la que se encuentre el organismo la glucosa puede venir o destinarse a diferentes rutas, por ejemplo, en caso de necesidad puede provenir de glucogenólisis o gluconeogé-nesis pero si está en exceso puede destinarse a síntesis de ácidos grasos o de glucógeno, respectivamente.Por transaminación de amino ácidos o a partir de glicerol provenientes de la catálisis de TAG se obtiene Piruvato, e inversamente si se encuentra en grandes cantidades puede formar parte de la síntesis de aminoácidos o de lactato.

1,3-DPG

2,3-DPG

REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS:

La glucólisis puede ser regulada a diversos niveles de esta ruta y por distintos factores.

La glucólisis es regulada principalmente por: La enzima fosfofructoquinasa, que será abordada más adelante.

Disponibilidad de los sustratos: La glucólisis necesita el aporte de D-glucosa, D-glucosa-1-fosfato, o D-glucosa-6- fosfato; ADP, fósforo inorgánico (Pi.), y NAD para la utilización del piruvato.

Se requiere NAD y Pi. para la oxidación y fosforilación de D-gliceraldehído-3-fosfato. El NADH,H formado se regenera por la acción del piruvato para producir lactato o por la vía aeróbica mediante la vía respiratoria.

Carga energética: es la relación existente entre las concentraciones de ATP y ADP, lo cual es equivalente a la relación entre las concentración de NAD y NADH, H.

Al darse una carga energética baja (por ejemplo en condiciones fisiológicas de ayuno), se refleja que la producción de ATP es menor que el consumo, por lo que algunas enzimas se ven estimuladas para que aumenten el flujo de sustrato a través de la ruta, lo que produce un aumento en la producción de ATP.

Al darse una carga energética alta se refleja que la producción de ATP es mayor que el consumo, lo cual inhibe a ciertas enzimas para que disminuyan el flujo de sustrato a través de la ruta, lo que provoca una disminución de la producción de ATP.

La carga energética alta refleja que el consumo es menor que la producción, lo que inhibe a ciertas enzimas debido a la disminución del flujo de sustrato y por tanto el descenso en la producción de ATP.

Oxidación-reducción celular: Dado que la glucólisis es un proceso oxidativo, esta controlado en parte por las concentraciones relativas de NAD, NADH,H y de Piruvato, Lactato.

Estas dependen a su vez de la cadena respiratoria y la disponibilidad del oxígeno.

Actividad Enzimática: La glucólisis es regulada principalmente por la fosfofructoquinasa. Esta enzima a su vez es regulada ya sea positivamente o negativamente por diversos moduladores.

Adicionalmente otras enzimas participan en la regulación de la glucólisis, como la hexoquinasa (HK), piruvato quinasa (PK), y glucoquinasa (GK).

Ver esquema.(en la Pág. siguiente)

REGULACIÓN DE LA GLUCOLISIS

ADP

-FOSFOFRUCTOQUINASA

Estimulan (+)Piruvato quinasa

(-)(-)(-)

(+)

Fosfofructoquinasa

(-)(-)

Fructosa-1,6-P

(-)(-)

ADP(+)

(+)(+)

(+)

(+)

(+)

Fructosa-6-P

Glucosa-6-P

Pi

ATPFOSFOCREATIN

A

AMPc

ADP

Glucosa

Hexoquinasa

(-)

(-)

(+)

(+)

Insulina

AMP

Fructosa-2,6-P (+)

ATPAcidos grasos de cadena larga

(-)

NADH,H

NADcitrato

Fosfoenolpiruvato

ADP

NAD

Insulina

AMPc

(+)

(+)

ATP

Alanina

Piruvato

[NADH, H][NAD]

Indica una carga energética baja, que refleja que la producción es menor que el consumo. Esto estimula la fosfofructoquinasa la cual incrementa el flujo de sustrato a través de la ruta elevando la producción de ATP.

[ATP][ADP]

Representa el gasto o consumo de ATP. Al haber altas concentraciones indica que hay mayor demanda de ATP ya que el consumo es mayor que la producción.

Altas [ ] de Fructosa-6-PPor ser sustrato de la fosfofructoquinasa la estimula directamente.

Altas [ ] de Insulina

Refleja elevadas concentra-ciones de glucosa en la sangre. Estimula el paso de glucosa hacia el tejido hepático, y promueve el aumento de producción de Fructosa-2,6-P.

Altas [ ] de Fructosa-2,6-PEs el activador más potente de la glucólisis. En altas concentraciones estimula a la fosfofructoquinasa e inhibe la enzima Frc-1,6-fosfatasa que regula la gluconeogénesis.

Inhiben(-)

[NADH, H] [NAD]

Altas [ ] de Citrato

Indica carga energética alta lo que significa que la producción es mayor que el consumo. Esto inhibe la fosfofructoquinasa, la cual disminuye el flujo de sustrato a través de la ruta, disminuyendo la producción de ATP.

Su alta concentración implica un incremento en la actividad del ciclo de Krebs, por lo tanto la producción de equivalentes reductores se ve aumentada, y por consiguien-te existirá un aumento en la carga energética (↑ NADH,H/ NAD). La fosfofructoquinasa será inhibida alostéricamente por el citrato, provocando que ésta disminuya el flujo de sustrato a través del a ruta, disminuyendo así la producción de ATP.

Altas [ ] de ácidos grasos de cadenas largas.

Llevarán a la obtención de más Acetil CoA, que se continúa el ciclo de Krebs con más citrato. Esto provoca mayor produ-cción de NADH,H, produciéndose una carga energética alta, que indica que hay una mayor producción de la necesaria.

[ATP][ADP]

Altas [ ] de Glucagón

Representa una mayor producción de ATP que su consumo. Las altas concentraciones de ATP inhiben alostéricamente a la fosfofructoquinasa.

Es una hormona que se libera en condiciones de ayuno por lo tanto inhibe la glucólisis para evitar que la glucosa se siga consumiendo.

Altas [ ] de O2Disminuye el consumo de Glucosa, lo que se conoce como Efecto de PASTEUR.

RELACIÓN CLINICA:

DIABETES MELLITUS-I:

El páncreas comprende dos tipos principales de tejidos: los acinos y los islotes de Langerhans que secretan insulina, glucagón y somatostatina hacia la sangre. Los islotes de Langerhans contienen tres tipos principales de células; Alfa (que secretan glucagón), betas (que secretan insulina) y las delta (que secretan somatostatina).

La Diabetes Mellitus puede ser causada por: Deficiencia de la síntesis de insulina. Deficiencia de receptores de insulina.

La insulina es muy importante en la metabolización de carbohidratos, lípidos y proteínas, y es la encargada de influir en la utilización intracelular de glucosa. Esto se logra debido a que aumenta la permeabilidad de la membrana celular para la glucosa, una vez que se ha unido a los receptores membranales correspondientes, haciendo que la glucosa penetre en la célula, esto está garantizado por la enzima hexoquinasa que permite el suministro de glucosa por todos tejidos.

Al haber una disminución de insulina la glucosa no entra a la célula y pasa directamente al torrente sanguíneo, por lo tanto la glucólisis se encuentra disminuída y la producción de glucosa se obtiene por otras vías secundarias.

Otra consecuencia de la deficiencia de insulina es el aumento de la producción de glucosa (gluconeogénesis) provocando una hiperglucemia (aumento de glucosa en la sangre) acompañado de glucosuria (eliminación de glucosa), de poliuria (secreción excesiva de orina), polidipsia (sed excesiva) y polifagia (ingestión anormal de

alimentos). Todo lo anterior se produce debido a que no se alcanzan el nivel umbral renal de glucosa plasmática, generalmente mayor de 180 mg/dl, por tanto, se excede el máximo nivel de reabsorción tubular renal de la glucosa a excretar.

La lipólisis se encuentra elevada, al igual que los ácidos grasos, proteólisis, cuerpos cetónicos, alanina, y por ende, se activa la B- oxidación de los ácidos grasos.

EFECTOS DE LA DEFICIENCIA DE INSULINA

Deficiencia de insulina(Y exceso de glucagón)

Disminución de la captura de

Glucosa

Deshidratación

Aumento del catabolismo de Proteínas

Aumento de la producción de

Glucosa

Elevación de los aminoácidos

plasmáticos, perdida de Nitrógeno, en la

orina

Lipólisis elevada

Elevación de los ácidos grasos plasmáticos, cetogénesis, cetonuira, cetonemia

Hiperglucemia, glucosuria,

disuria osmótica,

depleción de electrolitos

CURVA DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA EN UNA PERSONANORMAL Y EN UNA PERSONA DIABÉTICA

DIABÉTICO

NORMAL

Gl ucosa ml /d l

HORAS