ytrio-90 ibritumomab tiuxetan: radioinmunoterapia dirigida en linfomas … · 2016. 5. 30. ·...
TRANSCRIPT
![Page 1: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/1.jpg)
YTRIOYTRIO--90 IBRITUMOMAB TIUXETAN:90 IBRITUMOMAB TIUXETAN:Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas no Hodgkinrecurrentes o refractarios.
Inmaculada Inmaculada RangelRangel Bravo. Bravo. 18/01/2008.18/01/2008.
![Page 2: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/2.jpg)
FICHA TFICHA TÉÉCNICACNICA
![Page 3: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/3.jpg)
ComposiciComposicióón.n.• Anticuerpo monoclonal murino Ig G kappa: IBRITUMOMABIBRITUMOMAB.
• Agente quelante: TIUXETANTIUXETAN.
• Isótopo radiactivo: ITRIOITRIO--9090.
![Page 4: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/4.jpg)
Indicaciones.Indicaciones.• Linfoma no Linfoma no HodgkinHodgkin folicular de células B CD20+ en recaen recaíída o refractario a da o refractario a rituximabrituximab.
![Page 5: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/5.jpg)
PosologPosologíía y forma de administracia y forma de administracióón.n.• Día 1: Rituximab (250 mg/m2).
• Día 7, 8 ó 9:
11ºº.. Rituximab (250 mg/m2).
22ºº.. Zevalin marcado 90Y:15MBq/kg si plaquetas > 150.000/mm3
11MBq si plaquetas entre 149.000 y 100.000/mm3
dosis máxima 1.200MBq.
![Page 6: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/6.jpg)
Contraindicaciones.Contraindicaciones.• HipersensibilidadHipersensibilidad a alguno de los componentes.
• Embarazo y lactanciaEmbarazo y lactancia.
![Page 7: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/7.jpg)
Precauciones Precauciones especialesdeespecialesde empleo.empleo.• No debe administrarseNo debe administrarse si se cumple alguno de los siguientes criterios:
médula ósea afectada >25%
radioterapia externa previa sobre >25% de médula ósea
plaquetas <100.000/mm3 ó neutrófilos <1.500/mm3
trasplante de médula ósea o tratamiento de soporte con células madre hematopoyéticas previos
edad <18 años
![Page 8: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/8.jpg)
Y además según la FDA:HIPOCELULARIDADHIPOCELULARIDAD EN MÉDULA ÓSEA < 15%
INTENTO FALLIDO DE RECOLECCIINTENTO FALLIDO DE RECOLECCIÓÓNN DE CÉLULAS MADRE PARA TRASPLANTE
![Page 9: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/9.jpg)
Reacciones Adversas.Reacciones Adversas.
![Page 10: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/10.jpg)
Reacciones Adversas.Reacciones Adversas.
![Page 11: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/11.jpg)
Reacciones Adversas.Reacciones Adversas.
![Page 12: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/12.jpg)
NORMAS del SESNORMAS del SES
![Page 13: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/13.jpg)
Objetivos.Objetivos.
InformaciInformacióón bn báásica.sica.
Indicaciones.Indicaciones.
Procedimiento.Procedimiento.»» InformaciInformacióón al paciente.n al paciente.
»» Contraindicaciones, criterios de exclusiContraindicaciones, criterios de exclusióón.n.
»» PreparaciPreparacióón del paciente.n del paciente.
RadioinmunoterRadioinmunoteráápicopico, dosis y administraci, dosis y administracióón , n , precauciones y efectos secundarios.precauciones y efectos secundarios.
Precauciones postratamiento.Precauciones postratamiento.
Protocolo.Protocolo.
![Page 14: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/14.jpg)
Objetivos.Objetivos.• Dosis radiactiva → ccéélulas tumoraleslulas tumorales
•• Tejido normal Tejido normal → ↓ dosis citotóxica
![Page 15: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/15.jpg)
InformaciInformacióón bn báásica.sica.• AcAc monoclonal monoclonal antianti--CD20CD20 (Ibritumomab) ++ QuelanteQuelante (Tiuxetan) ++ IsIsóótopo radiactivotopo radiactivo(Ytrio-90).
•• YtrioYtrio--9090: emisor de párticulas beta(penetración: 5mm) ⇒ muerte celular tumoral en órgano diana (↓↓↓ actividad en el resto del organismo)
• PrevioPrevio a Ibritumomab: RituximabRituximab (anti-CD20 no marcado) ⇒ satura Ag y ↓ ↓ captación de radiación en células B circulantes normales.
![Page 16: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/16.jpg)
Indicaciones.Indicaciones.• Linfoma folicular o transformado CD20+ en Linfoma folicular o transformado CD20+ en recidivarecidiva (antes de 6 meses) o refractarioo refractario (sin respuesta o con progresión del linfoma tras 4 tandas de rituximab durante 4 semanas consecutivas o pauta equivalente) al tratamiento con al tratamiento con rituximabrituximab
• Preferentemente en pacientes con edad tributaria de TMO en alguna de sus modalidades.
![Page 17: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/17.jpg)
Procedimiento.Procedimiento.• InformaciInformacióón al paciente.n al paciente.
Información básica referente a la conveniencia y conveniencia y caractercaracteríísticas del tratamientosticas del tratamiento
Firma del consentimiento informadoconsentimiento informado
![Page 18: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/18.jpg)
•• Contraindicaciones y criterios de exclusiContraindicaciones y criterios de exclusióón.n.Contraindicado en embarazadasembarazadas y mujeres en
período de lactancialactancia
Seguridad no estudiada en niniñños y adolescentesos y adolescentes
Valorar la presencia de AcAc antimurinosantimurinos humanoshumanos(HAMA)
![Page 19: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/19.jpg)
o Criterios de exclusión.Porcentaje de médula ósea afectada > 25%
Trasplante de médula ósea previo
Hipocelularidad en médula ósea (< 15%)
Radiación externa de >25% de m.o. activa
Plaquetas < 100 x 109/L
Neutrófilos < 1.5 x 109/L
Intento fallido de recolección de stem cell para TAMO
![Page 20: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/20.jpg)
•• PreparaciPreparacióón del paciente.n del paciente.Valoración previa:
o Estudio clínico, criterios de exclusión, presencia de HAMA
o Valoración por Hematología y Medicina Nuclear
o Consentimiento informado y cita para tratamiento
En tratamiento:o Mujeres en edad fértil: test de gestación
o Ayuno previo
o Cumplimentación de la hoja de enfermería
o Información sobre radioprotección tras Ibritumomab Tiuxetan
![Page 21: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/21.jpg)
RadioinmunoterRadioinmunoteráápicopico, dosis y , dosis y administraciadministracióón, precauciones y efectos n, precauciones y efectos secundarios.secundarios.•• RadioinmunoterRadioinmunoteráápicopico..
Control de calidad (cromatografía en capa fina): pureza radioquímica > 95%
Estabilidad: 8h a 2-8ºC, protegido de la luz
Ytrio-90: semiperíodo de 64h, energía beta de 2.2. Mev
Ytrio-90 Ibritumomab Tiuxetan: inyección IV. La mayor parte es retenida en el cuerpo. Excreción urinaria ≅ 7% en 7 días
![Page 22: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/22.jpg)
•• Dosis y administraciDosis y administracióón.n.Día 1: Rituximab (250 mg/m2): infusión lentaDía 7, 8 ó 9:11ºº.. Rituximab (250 mg/m2)22ºº.. Ytrio-90 Ibritumomab Tiuxetan: IV lento (≅ 10 min), de las 4h siguientes a la 2ª dosis de rituximab
♦ 14.8 MBq/kg si plaquetas > 150.000/mm3 ♦ 11.1 MBq si plaquetas entre 149.000 y
100.00/mm3♦ dosis máxima 1.184 MBq
![Page 23: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/23.jpg)
•• Precauciones.Precauciones.Debe disponerse de medicamentos tales como
ADRENALINA, ANTIHISTAMÍNICOS y CORTICOIDES para su empleo inmediato
Puede usarse premedicación con PARACETAMOL, ANTIHISTAMÍNICOS o ESTEROIDES
![Page 24: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/24.jpg)
•• Efectos secundarios.Efectos secundarios.Reacciones anafilácticas e hipersensibilidad: <1%
Reacciones adversas hematológicas: principal efecto secundario: mielosupresión transitoria y tardía (tras 5-8 semanas)
Infecciones: frecuentes y 2rias a la mielosupresión
Segundas neoplasias: % > QT
Desarrollo de Ac antimurinos: 1-2%
Otros: 0.3-2.6%: náuseas, vómitos, disnea, prurito o artralgias, escalofríos, hipotensión → atribuidos al tto previo con rituximab más que al RIT
![Page 25: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/25.jpg)
Precauciones postratamiento.Precauciones postratamiento.• No precisa hospitalización
• Puede afectar la capacidad para conducir o utilizar máquinas
• Radioprotección: »»Durante 3 dDurante 3 díías:as:
- Lavarse las manos a fondo tras usar el servicio
- Eliminar el material contaminado con orina por el WC o guardarlo en bolsas de plástico
»»Durante 1 semana:Durante 1 semana:
- Usar preservativos en las relaciones sexuales
»»Durante 1 aDurante 1 añño:o:
- Evitar embarazo: métodos anticonceptivos
- Suspender lactancia
![Page 26: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/26.jpg)
Protocolo.Protocolo.Petición tto con Zevalin Dirección Médica
Valoración por miembros de la Comisión de UC, actuando como asesores de la Dirección General de Asistencia Sanitaria
Cita en el Servicio Medicina Nuclear. Firma consentimiento informado
Determinación de días de tratamiento: S. M. Nuclear y Hematología
11ªª dosis dosis RituximabRituximab
Servicio Hematología solicitante
22ªª dosis dosis RituximabRituximab + + ZevalinZevalin
Servicio Hematología de referencia
y Servicio de Medicina Nuclear
Alta y recomendaciones radioprotección
Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica
S. Hematología de referencia o solicitante
![Page 27: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/27.jpg)
COMUNICACICOMUNICACIÓÓNN
INTERNACIONALINTERNACIONAL
![Page 28: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/28.jpg)
OBJETIVOS.OBJETIVOS.• Evaluar eficacia y seguridadeficacia y seguridad del tratamiento con 90Y Ibritumomab Tiuxetan en nuestro hospital.
![Page 29: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/29.jpg)
MMÉÉTODO.TODO.• Estudio descriptivo, retrospectivodescriptivo, retrospectivo de los pacientes tratados desde Abril de 2006 hasta Marzo de 2007: 3 pacientes3 pacientes.
![Page 30: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/30.jpg)
RESULTADOS.RESULTADOS.• 2 de los 3 pacientes responden2 de los 3 pacientes responden: uno uno respuesta completa (RCRC) y otrootro respuesta parcial (RPRP).
• Los tresLos tres pacientes presentan pancitopeniapancitopenia, pero ssóólo unolo uno infecciinfeccióón respiratorian respiratoria que requiere ingreso hospitalario.
• La toxicidad hematoltoxicidad hematolóógicagica es reversiblereversible, salvosalvo la trombopenia en el paciente 3en el paciente 3.
![Page 31: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/31.jpg)
RESULTADOS.RESULTADOS.
* Paciente sometido a varios intentos fallidos de recolección de células madre.
1717ªª1212ªª44ªªIVIV1717ªª1212ªª55ªªIVIV--66ªª33ªªIVIVSSííNoNo3*3*
55ªª55ªª55ªªII1212ªª66ªª55ªªII88ªª55ªª33ªªIINoNoRCRC22
44ªª44ªª44ªªIIIIII99ªª55ªª44ªªIIII66ªª44ªª33ªªIVIVNoNoRPRP11
Semana fin
Semana fin
Nadir
Nadir
11 ªª semana
semana
Grado
Grado
Semana fin
Semana fin
Nadir
Nadir
11 ªª semana
semana
Grado
Grado
Semana fin
Semana fin
Nadir
Nadir
11 ªª semana
semana
Grado
Grado
NeutropeniaNeutropeniaAnemiaAnemiaTrombopeniaTrombopeniaInfecciInfecci óó nnRespuestaRespuestaPacientesPacientes
![Page 32: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/32.jpg)
CONCLUSIONES.CONCLUSIONES.• El tratamiento con 90Y IbritumomabTiuxetan es eficaz y bien toleradoeficaz y bien tolerado, excepto en excepto en el paciente 3el paciente 3 (con intentos fallidos de recolección de células madre).
![Page 33: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/33.jpg)
CONCLUSIONES.CONCLUSIONES.• La principal reacción adversa observada es la mielosupresimielosupresióónn transitoria y tardtransitoria y tardííaa (a partir de la 3ª semana), que es mucho mmucho máás severa y en s severa y en parte irreversibleparte irreversible (la trombopenia persiste 8 meses tras el tratamiento con Zevalin®) en el en el paciente 3.paciente 3.
![Page 34: YTRIO-90 IBRITUMOMAB TIUXETAN: Radioinmunoterapia dirigida en Linfomas … · 2016. 5. 30. · Revisiones semanales durante al menos 2 meses de toxicidad hematológica S. Hematología](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060914/60a7f4438292104c641f9e30/html5/thumbnails/34.jpg)
CONCLUSIONES.CONCLUSIONES.
• 90Y Ibritumomab Tiuxetan no no deberdeberíía administrarse a pacientes con a administrarse a pacientes con hipocelularidadhipocelularidad en men méédula dula óóseasea: ↑↑ RAMs y RAMs y ↓↓ EFICACIA.EFICACIA.