redalyc.depresion y estrógenos: ¿son los estrógenos … · genética, la fisiología endocrina,...

Universitas Médica

ISSN: 0041-9095

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Pontificia Universidad Javeriana

Colombia

CORREA P, ALEJANDRO

Depresion y estrógenos: ¿son los estrógenos una opción terapéutica?

Universitas Médica, vol. 48, núm. 3, 2007, pp. 277-290

Pontificia Universidad Javeriana

Bogotá, Colombia

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=231018668008

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UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 3

Resumen

La depresión existe hace cientos de años y, actualmente, representa un gran problema desalud pública. Se ha visto que las mujeres padecen de trastornos depresivos dos veces másque los hombres y se estima que en la población general hasta 5 de cada 100 individuospadecen de algún trastorno depresivo. En este trabajo se revisa la acción de los estrógenosen el sistema nervioso central y en el afecto, y se realiza una revisión de la literatura sobresu posible aplicación terapéutica en estos trastornos. Los estrógenos exógenos demostra-ron ser útiles como coadyuvante al tratamiento farmacológico de la depresión posparto.Los moduladores selectivos de receptores de estrógeno (selective estrogen receptormodulators, SERM) no han demostrado beneficio en el tratamiento de los trastornosdepresivos. La información disponible es insuficiente para recomendar el uso de losestrógenos exógenos en el tratamiento de la depresión, aunque en grupos selectos conotras indicaciones para la terapia hormonal, se puede considerar el uso de estrógenos comoalternativa en el tratamiento de los trastornos depresivos.

Palabras clave: hormonas, estrógenos, trastorno depresivo, depresión, agentes antidepre-sivos.

Depresión y estrógenos:¿son los estrógenos una

opción terapéutica?

ALEJANDRO CORREA P1

1 Estudiante de Medicina, IX semestre, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá D. C., Colombia

Recibido: marzo 01/2007. Revisado: abril 9/2007. Aceptado: junio 29/2007.

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CORREA A., DEPRESIÓN Y ESTRÓGENOS: ¿SON LOS ESTRÓGENOS UNA OPCIÓN TERAPÉUTICA?

Abstract

Depression has existed for centuries and itrepresents nowadays an important public healthissue. Women suffer twice as much depression asmen, and it is estimated that up to 5 out of every100 individuals are affected by a form of depressivedisorder. In this article, the effect of estrogens inthe central nervous system and mood is reviewed;and a review of the literature is made on the possibletherapeutic use of estrogens in these disorders.Exogenous estrogens have demonstrated to beuseful as coadjutant treatment in thepharmacological treatment of postpartumdepression. Selective estrogen receptor modulators(SERM) have not demonstrated any benefit intreatment of depressive disorders. Current evidenceis not sufficient to recommend the use of estrogensin treatment of depression, however, in selectgroups with other indications for hormone therapythe use of estrogens might be considered as analternative for treatment of depressive disorders.

Key words

Hormones, estrogens, depressive disorder,depression, antidepressive agents

Las enfermedades mentales represen-tan el 8,1% de todos los problemas desalud, entre los cuales, la depresiónaporta la mayor carga con un aporteglobal cercano al 20%. Actualmente,es una de las 10 primeras enfermeda-des responsables de la carga global deenfermedades (overall global diseaseburden), junto con la enfermedadcerebrovascular, el VIH/sida y la en-fermedad cardiaca isquémica, entreotras; se espera que para el año 2020sea la primera o segunda causa demorbilidad en el mundo[1].

Diversos estudios han demostradoque la depresión es una enfermedad

de alta prevalencia, tanto en la pobla-ción general (en promedio de 3 a 5%)como en la consulta médica de aten-ción primaria (12,2 a 25% de todos lospacientes); es decir, que aproximada-mente, de cada 10 pacientes que con-sultan al médico general o familiar enel nivel primario, uno de ellos padecede algún tipo de depresión. El proble-ma actual es el subdiagnóstico y lasbajas tasas de tratamiento de pacien-tes con trastornos depresivos. En Co-lombia, la prevalencia de la depresiónen general es de 1,9%; se calcula quees de 5 a 12% en hombres y de 10 a25 % en mujeres[2, 3].

Las mujeres sufren dos veces másque los hombres de cualquier trastor-no depresivo; además, la prevalenciaes mayor durante la menopausia o laperimenopausia y, también, tienenmayor riesgo suicida. La edad de apa-rición en hombres es entre los 40 y 70años, mientras que la máxima frecuen-cia en las mujeres está entre los 30 y60 años[3, 4].

La mayor prevalencia en mujeresse ha atribuido a la transmisióngenética, la fisiología endocrina, elsimple hecho de que consulten másque los hombres y las desventajas psi-cológicas del papel femenino en nues-tra sociedad (por ejemplo, en losAmish no hay diferencias de sexo parala depresión). Las mujeres presentanun amplio espectro de trastornos de-presivos, que incluye trastornos

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catameniales, puerperales y perimeno-páusicos, entre los cuales se encuen-tran el síndrome premenstrual (delinglés premenstrual syndrome, PMS),el síndrome disfórico premenstrual, ladepresión posparto y la depresión pe-rimenopáusica (la perimenopausia oclimaterio es el periodo que precede ala menopausia y se caracteriza por ci-clos menstruales irregulares, disminu-ción de la fertilidad y disminución enla producción de estrógenos)[4-6].Todos los anteriores trastornos están enrelación con la regulación del sistemaendocrino, más precisamente con lashormonas esteroideas ováricas o sexua-les: estrógenos y progestágenos.

Estrategia de búsqueda y criteriosde selección

Se realizó una búsqueda, enMEDLINE, PubMed y la BibliotecaCochrane, de trabajos publicados re-levantes para esta revisión con las si-guientes palabras de búsqueda:“depresión”, “trastorno depresivo”,“hormonas”, “estrógenos”, “agentesantidepresivos”, “tratamiento”.

Se limitó la búsqueda a artículospublicados en inglés, francés o espa-ñol entre el año 2001 y noviembre de2006. Se seleccionaron artículos ori-ginales, ensayos clínicos aleatorios,revisiones basadas en la evidencia,metaanálisis y revisiones sistemáticasde la literatura para su análisis.

Estrógeno: ¿hormona oneurotransmisor?

Desde hace ya algún tiempo está de-mostrado que el estrógeno no sólocumple funciones endocrinas en hue-so, glándula mamaria, útero, ovariosy el sistema cardiovascular, sino quetambién afecta directamente la expre-sión de genes en neuronas del sistemanervioso central (SNC)[7]. Se ha do-cumentado su acción sobre los siste-mas adrenérgico, serotoninérgico ycolinérgico, aunque se sabe que noactúa directamente como unneurotransmisor.

Como todas las hormonasesteroideas, el estradiol (principal ymás potente estrógeno endógeno) estransportado en sangre por diferentestipos de proteínas, y en el SNC se hanidentificado dos receptores específicos(receptores estrogénicos, ER, tipo α yβ) ubicados en diversos lugares (amíg-dala medial, hipocampo y sistemalímbico) de manera que, al encontrarla célula, el estradiol penetra por difu-sión simple y puede interactuar con losreceptores ERα o ERβ[5, 8]. Los efec-tos inmediatos del estradiol son produc-to de su interacción con los receptoresde membrana, son de corta duración yse han descrito como aumento de laexcitabilidad neuronal y una disminu-ción del umbral convulsivo.

Estos efectos de excitación de losestrógenos en algunas áreas cerebra-

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les ocurren por dos mecanismos: alreducir la glutámico decarboxilasa delARNm se disminuye la inhibiciónneuronal mediada por GABA (acidoγ-amino butírico); y, por otro lado, losestrógenos pueden actuar comoagonistas del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato). Una vez en el cito-plasma, el estradiol se une a losreceptores nucleares ERα o ERβ (se

necesitan dos) que, posteriormente, seunen a elementos de respuesta aestrógenos para, finalmente, modificarla expresión génica (figura 1) [5, 7,8]. De esta manera, el estradiol puedeacceder directamente al genoma, evi-tando el largo camino de segundosmensajeros que deben seguir las hor-monas proteicas, para finalmente ac-tivar o inactivar la expresión de

Figura 1. Mecanismo de acción del estradiol, una hormona esteroidea.

FTL-D: factores de transcripción ligando-dependientes nucleares (receptores estrogénicosα y β); ERE: elemento de respuesta a estrógenos; mARN: ácido ribonucleico mensaje-ro. Finalmente, la expresión génica resulta en la síntesis de diversas proteínas, comoreceptores, factores de crecimiento, enzimas, factores neurotróficos derivados del cere-bro y muchas otras proteínas que regulan el funcionamiento celular y la neurotransmi-sión, en el caso de la serotonina: aumento en la síntesis de triptófano-hidroxilasa (TH),disminución de transportador para la recaptación de serotonina (TRS)(ver texto). Origi-nal (Correa, 2007).

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algunos genes; se puede, entonces,decir que el estradiol es, en sí mismo,un factor de transcripción.

Asimismo, se ha podido demostrarque uno de los efectos últimos de estaregulación génica por parte del estró-geno es el aumento en la síntesis de laenzima triptófano-hidroxilasa (T-H),paso limitante en la síntesis deserotonina, y la disminución de la sín-tesis del transportador para larecaptación de serotonina (TRS)[5, 8,9]. El efecto último de los estrógenoses agonista sobre la actividadserotoninérgica; aumentan el númerode receptores, transportadores einhiben la recaptación de serotonina.También, realizan inducción de recep-tores (up regulation) 5-HT

1 y, en opo-

sición, down regulation de receptores5-HT

2, así como disminuyen la activi-

dad de la monoaminooxidasa(MAO)[9, 10].

Por otro lado, se han identificadoreceptores estrogénicos tipo β (ERβ)en los núcleos del rafé, lo cual puedesugerir que es aquí donde losestrógenos ejercen su acciónreguladora directa sobre la serotonina.También, se ha encontrado de maneraindependiente que los estrógenos y losprogestágenos disminuyen la expre-sión del autorreceptor 5-HT

1A en el rafé

dorsal, y que los estrógenos aumen-tan la densidad de receptores 5-HT

2A

en las áreas cerebrales relacionadascon el afecto[5, 8, 9].

Los estrógenos tienen la capacidadde inducir cierta plasticidad sinápticaal regular los factores neurotróficos yneuropéptidos (neuropéptido Y, hormo-na liberadora de corticotropina o CRH)y estimular la sinaptogénesis en áreasespecíficas del cerebro, todo esto en tansólo unas semanas, el tiempo que duraun ciclo menstrual. Inversamente, laausencia de estrógenos, e incluso lapresencia de progesterona –una hormo-na con efectos casi opuestos– dismi-nuye la posterior formación de nuevassinapsis y, por medio de un mecanis-mo excitotóxico con glutamato, destru-ye las nuevas uniones previamenteformadas[5, 8].

Todo esto nos permite pensar quelos efectos directos del estrógeno so-bre la plasticidad neuronal y los dife-rentes sistemas de neurotransmisión(como la serotonina, por ejemplo) po-drían alterar la transmisión en estas vías(mesencéfalo, corteza, locus ceruleus,ganglios basales) durante los cambiosdel ciclo hormonal y así afectar el com-portamiento, el afecto o las funcionescognitivas; o eventualmente, alterar –favorablemente o no– la acción de lospsicofármacos que intervienen en es-tas vías, particularmente los antidepre-sivos del grupo de los inhibidores de larecaptación de serotonina ynoradrenalina, entre otros.

Finalmente, el estrógeno es unneuromodulador que permite explicarla aparición del síndrome premens-

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trual (PMS), la depresión posparto oblues, y los cambios perimenopáusi-cos en el afecto, debido a las fluctua-ciones fisiológicas de esta hormona[5,6, 11].

Esto también permite suponer quelos cambios hormonales pueden des-encadenar una enfermedad mental,particularmente con compromiso delafecto.

Los estrógenos comoantidepresivos

Desde hace mucho tiempo se ha vistoque la depresión y los cambios hor-monales se comportan de manera si-milar. Primero se vio que, en general,

durante la vida de una mujer, los cam-bios del ciclo hormonal se asemejanbastante a los de las tasas de depre-sión (figuras 2 y 3)[11]: son similaresen la medida en que se observa unaumento en las tasas de depresióncuando hay cambios en los niveles deestrógenos; esto no quiere decir quesi aumentan los niveles hormonalesaumenta la tasa de depresión. Lo ob-servado entre niveles hormonales ydepresión en las mujeres es diferentede lo que ocurre en los hombres cuan-do se comparan los niveles detestosterona con las tasas de depre-sión[11].

Posteriormente surgieron nuevashipótesis y se empezó a estudiar lafisiopatología de la depresión y la re-

Figura 2. Riesgo de depresión durante el ciclo hormonal femenino. Las flechas negrasindican el momento de mayor riesgo de depresión. PMS: síndrome premenstrual.

Modificado de: Stahl SM. Natural estrogen as an antidepressant for women. J ClinPsychiatry 2001; 62: 404-5.

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lación con la regulación hormonal,primero en animales y, luego, en hu-manos con diversos estudiosepidemiológicos.

Desde la publicación de la Women’sHealth Initiative en junio de 2002[12],estudio que mostró un aumento delriesgo de cáncer de mama y enferme-dad cardiovascular en mujeres queparticipaban en el estudio y recibíanestrógeno/progesterona, se vio un grancambio en el uso de la terapia deremplazo hormonal. No sólo los mé-dicos cambiaron de parecer a la horade prescribirla, sino que las pacientes

que se encontraban en este tratamien-to lo descontinuaron de manera abrup-ta. Al cabo de dos meses de lapublicación del estudio, en aquellaspacientes con una antigua historia dedepresión que estaban en remisión desus síntomas, fue evidente lareactivación de sus síntomas al pocotiempo de haber suspendido la tera-pia.

Desde los primeros hallazgos queindicaban la posible potenciación delos antidepresivos por parte del estró-geno, se han venido haciendo diver-sos estudios, de diversos tipos, con

Figura 3. Correlación entre tasas de depresión y niveles de estrógenos en mujeres.

Modificado de: Stahl SM. Natural estrogen as an antidepressant for women. J ClinPsychiatry 2001; 62: 404-5.

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diferentes resultados e, infortunada-mente de calidad muy variable, lo cualno permite sacar conclusiones abso-lutas –como es costumbre en la medi-cina.

Luego de varios estudios[5, 6,9,13], se ha encontrado que la terapiade remplazo hormonal con estrógenospuede aumentar los niveles de los an-tidepresivos en las mujeres con depre-sión refractaria al tratamientofarmacológico usual.

Otros estudios[9, 14] reportan quealgunas terapias de remplazo o deanticoncepción oral, con progestáge-nos, pueden originar cambiosmenstruales como la exacerbación delos síntomas de una enfermedad sub-yacente, o de base, que la pacientepadecía previamente (como la diabe-tes, la migraña, el asma o trastornosmentales como la depresión) o, inclu-so, desencadenar un trastorno mentalpreviamente ausente pero para el cualtenía una determinada vulnerabilidad.

Entre otros beneficios de la terapiade remplazo hormonal, se encontróque puede disminuir significativamen-te la aparición de la enfermedad deAlzheimer.

Una de las dificultades actuales esla gran variabilidad en la presentaciónfarmacéutica de los estrógenos; exis-ten como formas farmacéuticas: table-tas, parches, aplicaciones intranasales

o sublinguales, así como inyeccionese implantes intradérmicos[9]. Esto di-ficulta enormemente la investigaciónclínica sobre los posibles beneficios delos estrógenos como agente terapéuti-co antidepresivo. Además, las sustan-cias usadas hoy en día (la mayoríasintéticas) son diferentes y cada díaaparecen nuevas moléculas cuyosefectos pueden ser opuestos, aunqueprovengan del mismo origen.

En oposición, algunos estudios[10]demuestran que los estrógenos puedentener un efecto teóricamente inversoal previamente descrito. Al disminuirla piridoxina, un importante cofactorenzimático, los estrógenos pueden dis-minuir la síntesis de serotonina; sinembargo, los estudios no sustentanesta hipótesis.

¿Qué dicen los datos de losestudios?

Como ya se mencionó, existen variosestudios de diferentes tipos y de dife-rente calidad que evalúan la efectivi-dad de los estrógenos comocoadyuvantes en el tratamientoantidepresivo. Una revisión sistemáti-ca de la literatura publicada en la Bi-blioteca Cochrane[15] evaluó sólo 2ensayos clínicos aleatorios (enSudáfrica y en el Reino Unido) que te-nían resultados clínicamente significa-tivos. Uno demostró que losprogestágenos aumentaban el riesgo de

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depresión posparto y el otro demostróque los estrógenos disminuían la inci-dencia de depresión posparto, compa-rados con placebo. Así, es posible quela administración concomitante deestrógenos exógenos con antidepresi-vos sea beneficiosa en algunas muje-res con depresión posterior al parto.

En un estudio de Cohen et al.[13],22 mujeres (10 en edad perimenopáu-sica y 12 en edad posmenopáusica)con diagnóstico de trastorno depresi-vo mayor, menor o “distimia” (segúncriterios del DSM-IV), recibieron tra-tamiento con estradiol durante 4 se-manas. Las 20 mujeres quecompletaron el estudio tenían unpuntaje medio de 20 (entre 15 y 32)en la escala Montgomery-Åsberg alcomienzo del estudio y de 11,50 (en-tre 1,0 y 31,0) al cabo de 4 semanas(p<0,01). Esta mejoría fue consistentecon aquélla reportada por las mujeresen la escala de Beck (Beck DepressionInventory) (p<0,01). La remisión de ladepresión (definida como un descen-so mayor de 10 en la escala deMontgomery-Åsberg) se vio en la to-talidad de las 20 pacientes. Sin embar-go, otro estudio[14] demostró que en57 mujeres posmenopáusicas con de-presión leve a moderada tratadas conestradiol durante 8 semanas, no hubouna mayor disminución de los sínto-mas depresivos en comparación conel placebo, utilizando la escala deHamilton (disminución de 40% para

grupo de estradiol vs. 44% para el gru-po de placebo).

En los últimos años han aparecidovarias alternativas terapéuticas, comoalgunas intervenciones no hormona-les (en teoría, menos riesgosas), entrelas cuales están los nuevos modula-dores selectivos de receptores de es-trógeno como el tamoxifeno (selectiveestrogen receptor modulators, SERM).Estos moduladores son compuestossintéticos no hormonales que actúancomo agonistas del estrógeno en al-gunos órganos (sistema cardiovascu-lar y hueso) y como antagonistas deéste en otros (tejido mamario).

La utilidad actual de estos com-puestos es su gran efectividad en elcarcinoma de mama, puesto que no hasido posible demostrar su utilidad enlos cambios en el afecto; los pocosdatos que se tienen son controversialesy muchas veces con resultados opues-tos, algunos incluso demuestran quetienen efectos depresores en el afecto.Su potencial eficacia radica en la mo-dulación serotoninérgica que realizan;sin embargo, aún falta mucho parapoder sacar conclusiones al respec-to[10].

Discusión

La investigación en el área de la en-docrinología, la psiquiatría, laneuroinmunología y otras especialida-

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des afines nos ha permitido saber quelos estrógenos tienen efectos directosen el SNC y regulan directa o indirec-tamente la neurotransmisión en áreasque tienen que ver con el afecto. Sinembargo, las numerosas limitacionesmetodológicas impiden la realizaciónde grandes estudios clínicos que nospermitan llegar a una sola conclusión.Debemos ser cuidadosos en el mo-mento de afirmar las implicaciones deesta regulación del afecto por parte delos estrógenos. Con la enorme y abru-madora variabilidad entre las mujeres,los cambios y ciclos hormonales, laanatomía y fisiología femenina sonimpredecibles y biológicamente úni-cos.

Algunos estudios son particular-mente enfáticos al mencionar los efec-tos benéficos de los estrógenos en elafecto; sin embargo, se debe procedercon cautela en el momento de formu-lar recomendaciones pues, como ya esbien sabido, los estrógenos no sonsustancias inocuas y pueden tenerefectos más deletéreos que beneficio-sos sobre la salud de la mujer, muchosde los cuales actualmente desconoce-mos.

Es sensato decir que, por ahora, con-viene mejor acogerse a los tratamien-tos antidepresivos actuales, que están

sustentados por pruebas contundentesy suficientes para hacer recomendacio-nes generales en el tratamiento de lostrastornos depresivos.

Conclusión

Teniendo en cuenta los pocos indiciosexistentes, y dado que los pocos estu-dios realizados hasta el día de hoy tie-nen varios problemas metodológicos(muestras pequeñas, diferentes técni-cas para la evaluación de la depresión,diferentes grados para la evaluaciónde la depresión), no se puede llegar auna conclusión certera en cuanto a lautilidad de los estrógenos como anti-depresivos.

Debemos esperar mejores estudiosy guías de manejo para acogernos aluso adecuado de los estrógenos en lostrastornos depresivos. No obstante, engrupos de pacientes seleccionadas quetengan indicada la terapia hormonalcon estrógenos por otros motivos (te-rapia de remplazo hormonal o pacien-tes con trastornos hormonales), el usode estrógenos podría mejorar el ma-nejo de los síntomas depresivos. Igual-mente, sería posible considerar el usode estrógenos como coadyuvantes enel tratamiento farmacológico de la de-presión posparto.

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Tabla 1. Efectos de los estrógenos Original (Correa, 2007)

Tabla 2. Resumen de estudios sobre la relación entre anticonceptivos orales y afecto.

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