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ÓRGANO DE DIFUSIÓN DE LASOCIEDAD ARGENTINA DE HEMATOLOGÍA

ARGENTINA

Presidente: Dardo Riveros Vice-Presidente: Jorge MiloneSecretaria: Moira Lluesma Goñalons, Tesorero: Luis Palmer

Carlos PonzinibbioDirector

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Comité de Redacción

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VOLUMEN 13 Nº 2 ● MAYO-AGOSTO ● 2009

Edición: Sociedad Argentina de Hematología: Julián Alvarez 146 - C1414 DRD - TEL/FAX: 4855-2452e-mail: sah@sah.org.ar

Hematología se distribuye cuatrimestralmente en forma gratuita a los miembros de la Sociedad Argentina de HematologíaRegistro de la Propiedad Intelectual Nº 155751

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ISSN: 0329-0379

HEMATOLOGIA

HEMATOLOGIA ● Volumen 1 - Nº 1, 19962

VOLUMEN 13 Nº 2 ● MAYO-AGOSTO DE 2009

CONTENIDO

HEMATOLOGIAARGENTINA

IMÁGENES EN HEMATOLOGÍALeucemia mieloide aguda con metástasis de carcinoma poco diferenciado en médula ósea. Un hallazgoinesperadoJuliana Zimerman, Natalia Schutz, Jorge Arbelbide, Dorotea Fantl, Hernán García Rivello ..................................

ARTÍCULO ORIGINALEvaluación de polimorfismos genéticos protrombóticos y alteraciones del sistema fibrinolítico en muje-res con historia de complicaciones obstétricasYolanda P Adamczuk, María Luisa Iglesias Varela, Graciela S Cerrato, Ricardo R Forastiero, Marta E Martinuzzo

Clinical Outcome of Patients with Relapsed/Refractory Acute Leukemia Treated with FLAG-IDARegimenAna L Basquiera, M Virginia Prates, María Moirano, Cecilia García Erlich, Patricia Fazio, Ana G Sturich, AdrianaR Berretta, M Gelemur, Jorge H Milone, Juan J García ............................................................................................

ARTÍCULO REVISIONTromboprofilaxis: La Inyección o la Pastilla?José M. Ceresetto ...................................................................................................................................

ARTÍCULO ORIGINALDiagnóstico y tratamiento de la flegmasia cerulea dolensAndrés Lázaro Brodsky, Marcelo José Melero, Carlos Darío Carbia .........................................................................

REGLAMENTO DE PUBLICACIONES ...................................................................................................

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IMAGEN

HEMATOLOGIA, Vol. 13 Nº 2: 35-36Mayo-Agosto 2009

Leucemia mieloide aguda con metástasis decarcinoma poco diferenciado en médula ósea.

Un hallazgo inesperado

Juliana Zimerman1, Natalia Schutz1, Jorge Arbelbide1,Dorotea Fantl1, Hernán García Rivello2

1Servicio de Hematología, Hospital Italiano de Buenos Aires;2Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Italiano de Buenos Aires

Fecha de recepción: 20/7/09Fecha de aprobación: 30/7/09

Paciente femenina, 69 años, antecedentes de sín-drome pluriglandular autoinmune, hernia hiatal ehipercolesterolemia.

En junio del 2008 presenta anemia y leucopeniacon aumento de transaminasas, se suspende feno-fibrato por sospecharse como posible causante delcuadro. En julio revierte la hepatitis pero presentaprogresión de las citopenias, por lo que es derivadaa Hematología.

La paciente presenta en el momento de la consultadisnea clase funcional III y fiebre.

Al examen físico: mal estado general, taquicardia,rales crepitantes en hemitórax derecho y esplenome-galia.

Hto 21%, Hb 7,4 gr/dl, Gb 770 mm3, plaquetas181900 mm3, FAL 188, GOT 129, GPT 92, proteínas

Fig. 1.– Infiltración medular por células epiteliales atípicas y blastos condiferenciación mieloide (100x).

totales 5,8 gr/dl, albúmina 2,3 gr/dl, LDH 278 (VN:< 192) y función renal normal.

TAC de tórax: Consolidación parenquimatosaheterogénea con broncograma aéreo afectando el ló-bulo inferior derecho, compatible con proceso infec-cioso en evolución, sin adenomegalias a nivel delmediastino.

La paciente fue internada con diagnóstico de neu-tropenia febril con foco respiratorio, neumonía agu-da de la comunidad (NAC), comenzando tratamien-to antibiótico.

Se realiza punción y biopsia de médula ósea confenotipificación por citometría de flujo y citoge-nético.

Aspirado médula ósea: celularidad aumenta-da. Hipoplasia de las series eritroide y mieloide.

Fig. 2.– Expresión de citoqueratina 7 en las células epiteliales atípicas(DAB, 400x).

HEMATOLOGIA ● Volumen 13 - Nº 2, 200936

Fig. 3.– Expresión de CD34 en las los blastos mieloides (DAB, 400x).

Marcada infiltración por blastos de aspecto mie-loide.

Citometría: Blastos: 51%, CD34+, CD45+, CD7+,CD20+ parcial, CD33+ parcial, CD117+, CD15-,MPO+, CD10-, CD19-, HLA-DR+ intenso.

Citogenético: 30 metafases. Cariotipo 46 XX del(18)(q11.2)(19)/46,XX(11).

Biopsia de médula ósea: reemplazo de la celu-laridad por precursores inmaduros (CD34+, glico-forina C-) y colgajos de células epiteliales atípicas degran tamaño (pancitoqueratina+, citoqueratina 7+,citoqueratina20-, vimentina-, receptores estrogé-nicos -).

Diagnóstico: Leucemia mieloide aguda con metás-tasis de carcinoma poco diferenciado.

El fenotipo observado (CK7+/CK20-) y el aspec-to histológico son vinculables a origen pulmonar,aunque este fenotipo puede observarse también enneoplasias de origen mamario y ovárico.

ARTÍCULOORIGINAL

HEMATOLOGIA, Vol. 13 Nº 2: 41-48Mayo-Agosto 2009

RESUMEN

La presencia de polimorfismos protrombóticos y algu-nas alteraciones fibrinolíticas han sido descriptas en laspacientes con pérdidas de embarazos (PE) recurrentes sibien no hay datos concluyentes al respecto y menos aún enpacientes con falla de implantación. El objetivo del trabajofue en primer lugar analizar la prevalencia de 3 poli-morfismos protrombóticos [Factor V Leiden, Polimorfismodel gen de la Protrombina 20210 (PT 20210) y polimorfismodel promotor del PAI 1 (4G5G)] en 147 pacientes con his-toria de PE comparados con un grupo control de mujeressanas con historia de embarazos sin complicaciones. Ensegundo lugar, analizar la correlación entre 3 pruebas delsistema fibrínolítico: PAI 1 inmunológico, Lisis de euglo-bulinas (LE) pre y post isquemia y polimorfismo del PAI 14G5G en un grupo de 92 mujeres con historia de PE (n=49)o fallas de implantación (FI) post procedimientos de ferti-lización in vitro ( n=43).

La prevalencia de los polimorfismos protrombóticosestudiados en las pacientes no fue significativamente dife-rente de la hallada en el grupo control normal, excepto parael Factor V Leiden en PE tardías (p=0.03) y sólo una ten-dencia para el PAI 4G4G en abortos tempranos recurren-tes (p=0.08).

La respuesta en la LE post isquemia fue mala en el17.4% y ligeramente alterada en el 19.3%. Considerando ala población total de 92 mujeres con complicaciones obs-

Evaluación de polimorfismos genéticosprotrombóticos y alteraciones del sistema

fibrinolítico en mujeres con historiade complicaciones obstétricas

Yolanda P Adamczuk1, María Luisa Iglesias Varela1, Graciela SCerrato1, Ricardo R Forastiero1,2, Marta E Martinuzzo1

1Laboratorio de Hemostasia y Trombosis. Servicio de Hematología. Fundación Favaloro.Hospital Universitario. Buenos Aires Argentina

2 Hematología. Universidad Favaloro. Buenos Aires. Argentina

Correspondencia:Dra. Marta E. Martinuzzo

Laboratorio de Hemostasia y TrombosisServicio de Hematología, Fundación Favaloro-Hospital Universitario

Belgrano 1746 1er Subsuelo. Hematología1093 Buenos Aires. Argentina

Fax: (54)(11)4378-1200. Int 1219TE: (54)(11) 4378-1349

Fecha de recepción: 30/6/09Fecha de aprobación: 10/7/09

tétricas, no existió relación entre los niveles de PAI 1 o la res-puesta fibrinolìtica a la isquemia con el genotipo del promo-tor del PAI. Los niveles de PAI 1 estuvieron significativamentemás elevados en las mujeres que presentaban factores de ries-go clásico de enfermedad cardiovascular (32.46 vs. 20.6 ng/ml, p=0.023), y esto fue especialmente debido al grupo deportadoras del genotipo homocigota 4G4G. Los niveles de PAI1 y las LE pre y post isquemia presentaron correlación positi-va con el índice de masa corporal.

En el grupo de pacientes estudiadas sólo se halló unaclara asociación entre el factor V Leiden y las PE tardías.El polimorfismo del PAI 1 no se asoció a los niveles de PAI1 ni a la respuesta fibrinolítica, excepto que las pacientespresentaran factores de riesgo clásico de enfermedadcardiovascular.

Palabras claves: Polimorfismos protrombóticos, PAI 1,polimorfismo del promotor del PAI 1, pérdidas de embara-zo, factores de riesgo clásico de enfermedad cardiovascular

INTRODUCCIÓN

Durante el embarazo están descriptos cambiosimportantes y graduales del sistema hemostático, queprovoca una inclinación del equilibrio normal del sis-tema hemostático hacia un fenotipo protrombótico,

HEMATOLOGIA ● Volumen 13 - Nº 2, 200942

de manera de mantener la integridad y funciónplacentaria y preparar a la madre para el momentodel parto. Entre las modificaciones que se producense observa aumento de factores de coagulación, sien-do los más importantes el de factor VII, VIII y factorvon Willebrand, especialmente en las últimas etapasdel embarazo1. Sumado a esto, se producen disminu-ciones en los niveles de inhibidores fisiológicos delsistema de coagulación especialmente de proteína S.Finalmente se observan modificaciones del sistemafibrinolítico hacia un estado de hipofibrinolisis, dadopor la disminución del activador tisular del plasmi-nógeno, y el aumento de los niveles del inhibidor delactivador del plasminógeno PAI 1 y del inhibidor deorigen placentario PAI 21, 2.

Es clara la asociación de embarazo con el desarro-llo de complicaciones trombóticas, especialmente enel período puerperal, debido al estado hipercoagu-lable que llega a su máxima expresión en el momen-to del parto. La presencia de trombofilia genéticaconcomitante es capaz de aumentar varias veces elriesgo de trombosis asociada al embarazo3-5.

La asociación de los anticuerpos antifosfolípidos(trombofilia adquirida) y trombofilia hereditaria, ydentro de éstas el factor V Leiden (FVL) y el polimor-fismo del gen de la protrombina 20210 G→A (PT20210), con las pérdidas de embarazo ha sido relata-da y establecida a través de metanálisis. No obstan-te la asociación estadística, la relación de causalidadentre trombofilia genética y pérdidas de embarazoespecialmente tempranas, es controvertida6-8.

En la década de los 90 se ha relatado una alta fre-cuencia de alteraciones en la respuesta fibrinolítica ala isquemia en pacientes con abortos a repetición9, 10,en la mayor parte de los casos debido a aumentos delos niveles plasmáticos de PAI 1.

Los objetivos del presente trabajo fueron evaluarla asociación de la presencia de polimorfismosprotrombóticos con las pérdidas de embarazo, asicomo evaluar las variables que influyen en la res-puesta fibrinolítica alterada a la isquemia por éstasisvenosa y en el aumento del PAI en mujeres con his-toria de pérdidas de embarazo o con historia de fa-lla de implantación ante procedimientos de fertiliza-ción in vitro.

PACIENTES

En un primer estudio se evaluaron los poli-morfismos genéticos, FVL, PT 20210 y Polimorfismo

de inserción deleción del promotor del PAI -675 4G5G(PAI 4G5G) en un grupo de 147 mujeres con pérdi-das de embarazo que concurrieron a nuestro servi-cio para estudiar la presencia de trombofilia. Se in-cluyeron: 92 con pérdidas tardías (>10 semanas degestación de un feto morfológicamente normal), y 55con historia de abortos tempranos (< 10 semanas,excluyendo huevos anembrionados) a repetición(edad media 35 años, con un rango de embarazosperdidos entre 2 y 13). Como grupo control se estu-diaron 88 mujeres sanas comparables en edad (me-dia 34 años) sin complicaciones obstétricas, con almenos 2 embarazos normales.

En una segunda etapa del estudio, para la eva-luación de las alteraciones del sistema fibrinolítico(polimorfismo del PAI 4G/4G, PAI inmunológico yLisis de Euglobulinas pre y post isquemia) se estu-diaron 49 mujeres que habían sufrido por lo menos2 pérdidas de embarazo recurrentes (grupo de pér-didas de embarazo PE), además se incluyeron 43mujeres que tuvieron al menos 2 procedimientos defertilización In vitro fallidos con transferencia de almenos 3 embriones (Grupo de falla de implantación,FI). La media de edad de las mujeres estudiadas fuede 36.6 años. Las pacientes fueron interrogadas yevaluadas desde el punto de vista clínico para re-colectar datos acerca de los factores de riesgo clá-sico para enfermedad cardiovascular (CVD): hi-pertensión, tabaquismo, obesidad, dislipidemia,diabetes.

EXTRACCIÓN Y TOMA DE MUESTRA

Tanto los pacientes como los controles permane-cieron en reposo durante por lo menos 20 minutosantes de la toma de la muestra. Para obtener lasmuestras de plasma se realizaron extracciones veno-sas por punción única y certera, evitando el éstasisvenoso prolongado. Los primeros 5 ml fueron descar-tados y luego se recolectó la sangre en tubos plásti-cos que contenían citrato de sodio 0,11M (9:1). Lasmuestras fueron centrifugadas dos veces durante 10minutos a 3500g para obtener el plasma pobre enplaquetas (PPP). El PPP de las pacientes fue utiliza-do inmediatamente para la realización de la lisis deeuglobulinas y se congelaron fracciones de 1 ml a -70 °C, para los estudios posteriores (PAI).

Para los análisis de biología molecular se recolec-taron 2.5 ml de sangre entera en tubos estériles con-teniendo EDTA-K3. En el caso de que hubiera que

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tomar muestras de sangre para otras determinacio-nes además de las de biología molecular, se tuvo laprecaución de cargar en primer lugar los tubos des-tinados paro el análisis de biología molecular. Lasmuestras se guardaron a 4 °C hasta el momento dela extracción del DNA.

Luego de la primera extracción se colocó el ten-siómetro a 90-100 mmHg (media entre la Sistólica yDiastólica) durante 20 min, finalizado este tiempo setomó una nueva muestra recogida en citrato pararealizar la lisis de euglobulinas post isquemia.

DETERMINACIÓN DE PAI INMUNOLÓGICO

Para la determinación de PAI-1 inmunológico seutiliza plasma citratado pobre en plaquetas. El mé-todo inmunológico (Asserachrom® PAI, DiagnosticaStago) se basa en la unión del PAI presente en el plas-ma a un anticuerpo monoclonal de captura pegadoa la placa de ELISA; luego de la incubación, los po-cillos fueron lavados y se agregó un segundo anti-cuerpo conjugado con peroxidasa. Finalmente luegode otro lavado, la actividad de peroxidasa se revelómediante el agregado de TMB. El color desarrolladofue medido en el lector VERSAmax microplate readera 405 nm. El valor normal de PAI en la población sanaes de 4 a 44 ng/ml.

LISIS DE EUGLOBULINAS

Para la precipitación de la fracción euglobulínicase agregaron 250 ml de plasma citratado pobre enplaquetas en un tubo conteniendo 4 ml de agua des-tilada con 50 ml de ácido acético al 1%. Luego de 30min a 4 °C se centrifugó 5 min a 3000 rpm. Se des-cartó el sobrenadante, se secó el exceso de líquido,el precipitado se redisolvió en 250 ml de borato desodio al 1% y luego se coaguló por el agregado de250 ml de CaCl2 25 mM. Una vez que se formó elcoágulo se mantuvo en baño termostatizado a 37 °Cy se tomó el tiempo que tardó en lisar.

La respuesta a la isquemia se consideró buenacuando el tiempo de lisis de la muestra post isquemiafue menor o igual a 30 min (percentilo 97.5), ligera-mente alterada cuando fue entre 30 y 60 min (entrepercentilo 90 y 97.5), y alterada si fue mayor a 60 min,rangos de referencia establecidos en nuestro labora-torio en la población normal.

DETERMINACIÓN DE FACTOR V LEIDEN,PT 20210, PROMOTOR DEL PAI 4G5G

La mutación G1691A en el gen del Factor V (FVL)fue evaluada a través de una PCR-RFLP, con la enzi-ma de restricción Mnl I (New England Biolab) (11).La transición G→A en el nucleótido 20210 en la re-gión 3‘no traducida del gen de la protrombina, sedeterminó a través de una PCR-RFLP (12) , utilizan-do la enzima Hind III (Promega) para la digestión. Elpolimorfismo 4G/5G en el promotor del gen del PAI[inserción (5G)/deleción (4G)] se estudió medianteuna PCR-RFLP (14) que utiliza como enzima de res-tricción la Bsl I (New England Biolab).

ESTADÍSTICA

La comparación entre las prevalencias de lospolimorfismos protrombóticos en las pacientes y loscontroles normales se realizó mediante el test deContingencia X2 . Las correlaciones se realizaron a tra-vés de la correlación no paramétrica de Spearman.Las comparaciones de los niveles de PAI o de lisis deeuglobulinas entre distintos grupos de pacientes serealizó mediante el test de Mann Withney. Todos loscálculos estadísticos se realizaron mediante el Soft-ware SPSS versión 15.5.

RESULTADOS

Al evaluar los polimorfismos protrombóticos en elprimer grupo evaluado (147 mujeres con pérdidas deembarazo y 88 controles normales), no se halló asocia-ción entre la presencia de PT20210 AG con las pérdi-das de embarazo, pero sí se halló una prevalencia sig-nificativa mayor de FVL en las pacientes con historiade PE tardías (tabla 1). Al considerar la presencia delpolimorfismo del PAI se observó una tendencia entrela presencia del genotipo 4G4G (homocigota 4G) y losabortos tempranos recurrentes, tabla 1.

En una segunda etapa se estudiaron 3 pruebasdel sistema fibrinolítico: Dosaje de PAI inmunoló-gico, LE pre y post isquemia y el polimorfismo delPAI 4G/5G en un grupo de 92 mujeres con historiade PE (n=49) o FI post procedimientos de fertiliza-ción asistida (n=43) comparadas el grupo control de88 mujeres.

En este nuevo grupo de pacientes, la prevalenciadel genotipo homocigota 4G/4G no demostró dife-

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rencias significativas ni en el grupo con PE (26.3%)ni con FI (32%) comparado con el grupo control(21.6%).

La prevalencia de la mala respuesta en la LE postisquemia fue de 17.4 % en la población de pacientescon complicaciones obstétricas. Cuando se evaluó la

TABLA 1.– Prevalencia de los diferentes mutaciones ypolimorfismos protromboticos en pacientes con pérdidas

de embarazo

Abortos Pérdidas Controlestempranos fetales normalesrecurrentes tardías

FVL3/55 14/92

2.3%5.4% 15.2%*

PT202101/45 2/100

0%2.2% 2.0%

PAI-1 (4G/4G)16/44 18/93

21.3%36.4% § 19.3%

*OR 7.7 (1.7-35.5), p=0.03§OR 2.1 (0.9-4.6), p=0.08

TABLA 2.– Parámetros fibrinolíticos en relación algenotipo del promotor del PAI 4G5G

Polimorf PAI LE basal LE Post PAI (ng/ml)(min) (min) Media (DE)

Media (DE) Media (DE)

4G/4G 219 (60) 46 (44) 22.6 (19.1)4G/5G 218 (65) 38 (38) 24.6 (23.4)5G/5G 220 (61) 41 (40) 24.1 (22.1)

Fig. 1.– Niveles de PAI 1 inmunológico en relación con la presencia defactores de riesgo clásico de CVD en la población total de pacientes concomplicaciones obstétricas (n=92). Los resultados son graficados en Box-plot y expresados en mediana, percentilos 25 y 75, y rango.

Fig. 2.– a) Niveles de PAI 1 inmunológico en relación con la presenciade factores de riesgo clásico de CVD en la población total de pacientescon complicaciones obstétricas portadores del genotipo homocigota 4G4Gdel polimorfismo del promotor del PAI 1. Los resultados son graficadosen Box-plot y expresados en mediana, percentilos 25 y 75, y rango.b)Niveles de PAI 1 inmunológico en relación con la presencia de facto-res de riesgo clásico de CVD en la población total de pacientes con com-plicaciones obstétricas portadores del genotipo heterocigota 4G5G uhomocigota normal 5G5G del polimorfismo del promotor del PAI 1. Losresultados son graficados en Box-plot y expresados en mediana,percentilos 25 y 75, y rango.

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asociación entre los diferentes parámetros: Lisis deeuglobulinas (pre y post isquemia) y PAI inmuno-lógico con respecto al polimorfismo del PAI, tampo-co se observaron diferencias. Los resultados obteni-dos se pueden observar en la Tabla 2.

La presencia de algún factor de riesgo clásico paraenfermedad cardiovascular (hábito de fumar, dislipe-mia, obesidad, diabetes) se observó en 36 de las 92pacientes estudiadas. Al evaluar los niveles de PAI,se observó que los mismos estaban significativamentemás elevados en aquellas pacientes que presentabanfactores de riesgo clásico de enfermedad cardiovas-cular. Los resultados se muestran en la Figura 1. Lomismo se observó cuando se evaluaron los niveles dePAI en pacientes con genotipo homocigota 4G4G(Figura 2a), pero no en las de genotipo heterocigotau homocigota normal 5G5G (Figura 2b).

También se verificó que los niveles de PAI fueronsignificativamente superiores en aquellas pacientesque presentaban pobre respuesta a la isquemia com-parados con los de respuesta fibrinolítica adecuadacomo se observa en la figura 3, existiendo una corre-lación estadística positiva entre los tiempos de lisisde Euglobulinas tanto pre (r 0.472, p< 0.001), comopost isquemia (r 0.402, p<0.001) y los niveles de PAIinmunológico.

Analizando los datos obtenidos con las pacientes,se pudo constatar que existió una correlación positi-va estadísticamente significativa entre el nivel de PAIplasmático y el Indice de masa corporal (BMI), Fi-gura 4.

La frecuencia de pobre respuesta (mala y ligera-mente alterada) fue mayor en aquellas pacientes confactores de riego para enfermedad cardiovascular ygenotipo 4G4G comparadas con las del mismogenotipo sin factores de riesgo (Figura 5).

DISCUSIÓN

La asociación estadística entre las pérdidas em-briofetales y la presencia de trombofilia genética hasido establecida en base a estudios familiares y tam-bién a metaanálisis. Esta asociación es clara entre elFVL y la PT 20210 AG con la historia de pérdidasde embarazo tempranas recurrentes y pérdidas tar-días no recurrentes7, 15, complicaciones que tambiénse asociaron a la deficiencia de proteína S. No obs-tante esto no fue hallado al analizar la presencia dedeficiencia de proteína C, antitrombina o la homoci-gocidad para la variante termolábil de la MTHFR7.Cabe aclarar que en estas revisiones de la literaturano consideraron el polimorfismo del promotor del

Fig. 3.– Niveles de PAI 1 inmunológico de las pacientes con complica-ciones obstétricas en relación con la respuesta fibrinolítica a la isquemiapost oclusión venosa Los resultados son graficados en Box-plot y expre-sados en mediana, percentilos 25 y 75, y rango.

Fig. 4.– Correlación no paramétrica (Spearman Rank) entre el BMI ylos niveles de PAI inmunológico de las pacientes con complicaciones obs-tétricas.

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PAI 1 4G/5G. En nuestro estudio si bien la prevalen-cia de FVL fue significativamente más elevada en laspacientes con historia de PE tardía, dato que coinci-de con la literatura. Aunque la prevalencia en abor-ta-doras tempranas a repetición fue mayor que en loscontroles no se alcanzó significación estadística, po-siblemente por el número de pacientes evaluadas.Con respecto a la presencia del polimorfismo del PAI4G5G existen dos estudios del mismo grupo de in-vestigadores que encuentran una mayor prevalenciadel alelo 4 G, en las pacientes con abortos a repeti-ción. Cabe destacar que en uno de ellos las preva-lencias fueron comparadas con las de la literatura16

y en el otro el grupo control de mujeres fértiles conal menos 2 nacimientos vivos era muy pequeño17,comparado con la gran cantidad de abortadoras arepetición incluidas. En nuestro estudio, en el queutilizamos grupos controles adecuados, analizando elgenotipo homocigota -675 4G4G del promotor del gendel PAI 1, si bien la prevalencia fue superior a la delgrupo control, esta diferencia no alcanzó significaciónestadística en las pacientes con historia de pérdidas deembarazo tardías. Tan solo se observó una tendenciaa una asociación entre el genotipo 4G4G y las pérdi-das tempranas. No obstante, esta tendencia no se co-rroboró en el segundo grupo de pacientes evaluado.

El PAI 1 es sintetizado en las células endoteliales,plaquetas (gran reservorio de este inhibidor) yadipocitos. Las células endoteliales no parecen sergrandes productores de PAI 1 en ausencia de estímu-

los hormonales, inflamatorios o metabólicos. El gen delPAI 1 tiene diversas zonas respondedoras a un grupode sustancias18, como por ejemplo la zona que recono-ce la VLDL en la zona del promotor que induce latranscripción del gen y cuya acción es influenciada porel polimorfismo 4G5G19, 20. Asimismo se observan efec-tos del TNFα, insulina, glucosa, LDL, angiotensina IIentre otros21, se considera al gen del PAI a un gen deexpresión fundamentalmente inducible.

El PAI 1 aumenta durante el embarazo, puede sersintetizado por los sinciciotrofoblastos placentarios ytendría un aumento muy superior en pacientes quedesarrollan preeclampsia o retardo del crecimientofetal. En este grupo de pacientes el aumento de PAI1 no se relacionó con el índice de masa corporal22.

Existen evidencias de asociación entre los facto-res de riesgo clásico para enfermedad cardiovasculary los niveles de PAI, esto fue descripto inicialmenteen pacientes con infarto agudo de miocardio, en in-dividuos añosos, y luego estudiado en el contexto delestudio PREVEND, en hombres y mujeres de media-na edad. En el mismo se obsevó una correlación po-sitiva entre los niveles de PAI y los de triglicéridos,colesterol, glucemia, PCR, presión diastólica, siendola mayor parte de estas correlaciones más marcadaen hombres y mujeres post menopáusicas, que en lasmujeres en edad fértil23.

Asimismo es muy clara la interrelación entre losgenotipos y otras variables biológicas que influyen enel fenotipo que presenta cada individuo. En el caso

Fig. 5.– Proporción de respuestas fibrinolìticas malas, ligeramente alteradas y normales frente a laisquemia por estasis venosa en función del genotipo del promotor del PAI y la presencia o ausenciade factores de riesgo de CVD.

47FLAG-ID PROTOCOL IN RELAPSE/REFRACTORY ACUTE LEUKEMIA

de los niveles de PAI, estos se asocian positivamentea los índices de masa corporal y la presencia de re-sistencia a la insulina y es conocido que cuando losindividuos bajan de peso los niveles del PAI-1 dis-minuyen21.

Es sabido que la actividad fibrinolítica global estádada por los niveles de PAI-1. En nuestro trabajo vi-mos una muy clara asociación entre la respuestafibrinólitica a la isquemia alterada y los niveles máselevados de PAI. A pesar de ser una población joven,tanto la expresión de hipofibrinolisis como los nive-les de PAI estuvieron claramente asociados a la pre-sencia de factores de riesgo clásico para enfermedadcardiovascular, diabetes, dislipemia, hipertensión ysobrepeso u obesidad, confirmando lo hallado en laliteratura. En esta población sin embargo no se ha-bían registrado eventos trombóticos ni venosos niarteriales, probablemente por la edad.

Los niveles del PAI 1 y la hipofibrinolisis no sehallaron asociados al gentoipo 4G4G del promotordel PAI cuando se consideró el grupo total de pacien-tes, pero sí cuando se analizaron las mujeres que pre-sentaban factores de riesgo clásico, confirmando nue-vamente la interacción entre el genotipo y otras va-riables biológicas y metabólicas para la expresión delfenotipo hipofibrinolìtico por aumento de PAI, comoya fue descripto en la literatura.

SUMMARY

Evaluation of prothrombotic polymorphisms and fibrino-lytic tests in patients with history of obstetric complications.

The presence of prothrombotic polymorphisms as wellas some fibrinolysis alterations was depicted in patientswith recurrent pregnancy loss (RPL); but there are no clearconclusions about their associations with fertilization pro-cedure failure (FPF). The aim of this study was to evaluatethe presence of prothrombotic polymorphisms (factor VLeiden, PT 20210 y PAI-1 promoter polymorphism 4G5G)in 147 women with history of RPL and fibrinolytic tests:PAI-1 antigen, euglobulin lysis time (ELT) pre and postvenous occlusion (VO) and PAI 4G5G in 92 women referredfor RPL (n=49), or FPF (n=43). There was a statistic asso-ciation between the presence of Factor V Leiden and latepregnancy loss, p=0.03. The other polymorphisms did notshow statistic association with RPL, except a trend for PAI4G4G (p=0.08). PAI 1 levels and the fibrinolytic responsewere not associated with PAI polymorphism considering allpatients. The prevalence of very poor fibrinolytic response(PFR) to VO was 17.9% and that of slightly poor in 19.3%in the patients. PAI-1 levels were higher in women withclassical risk factors for cardiovascular disease (CVD), par-ticularly in those with 4G4G homozygous genotype. PAI-

1, as well as pre and post VO ELT correlated with BodyMass Index.

In this group of patients, only factor V Leiden was as-sociated with late PL. The prothrombotic polymorphismswere not associated to early RPL or FPF. Moreover, in thesehealthy and young women PAI-1 levels and fibrinolyticresponse to VO were not associated with PAI polymor-phism, except in patients with classical risk factors of CVD,which were the main variables associated with hypofi-brinolysis.

Key words: prothrombotic polymorphisms, PAI 1, PAI1 promoter polymorphism, pregnancy loss, cardiovasculardisease risk factors

BIBLIOGRAFÍA

1. Franchini M. Hemostasis and pregnancy. Thromb Hemost2006; 95: 401-13

2. Benjamin Brenner. Haemostatic changes in pregnancy. ThrombRes 2004; 114, 409-414.

3. Firederich PW, Sanson BJ, Simioni P, y col. Frequency of preg-nancy related venous thromboembolism in anticoagulant fac-tor-deficient women: implications for prophylaxis. Ann InternMed 1996; 125: 955-60

4. Martinelli I, De Stefano V, Taioli E, y col. Inherited throm-bophilia and first venous thromboembolism during pregnancyand puerperium. Thromb Haemost 2002; 87: 791-5

5. Harvey D, Lowe GM. Factor V Leiden: association with venousthromboembolism in pregnancy and screening issues. Br JBiomed Sci 2004; 61: 157-64.

6. Opatrny L, David M, Kahn SR, y col. Association betweenantiphospholipid antibodies and recurrent fetal loss in womenwithout autoimmune disease: a meta-analysis. J Rheumatol2006; 33: 2214-21.

7. Robertson L, Wu O, Langhorne P, Twaddle S, y col. Throm-bophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol 2006;132: 171-96.

8. Middeldorp S. Thrombophilia and pregnancy complications: causeor association? J Thromb Haemost 2007; 5 (suppl 1): 276-82.

9. Patrassi GM, Sartori MT, Ruffatti A, y col. Fibrinolytic patternin recurrent spontaneous abortions: no relationship betweenhypofibrinolysis and anti-phospholipid antibodies. Am JHematol 1994; 47: 266-72

10. Sarto A, Rocha M, Martínez M, y col. Hipofibtinolisis y otrasalteraciones de la hemostasia en mujeres con antecedentes defallas reproductivas tempranas. Medicina 2000; 60: 441-7.

11. Zöller B, Svensson PJ, He X, Dahlbäck B. Identification of thesame factor V gene mutation in 47 out of 50 thrombosis-pronefamilies with inherited resistance to activated protein C. J ClinInvest 1994; 94: 2521-4.

12. Rajesh K. Kapur, Lisa A. Mills, Silvia G. Spitzer, Mae B. Hultin.A Prothrombin Gene Mutation Is Significantly Associated WithVenous Thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17:2875-2879.

13. Hironobu Fujimura, Tomio Kawasaki, Toshiyuki Sakata, HideoAriyoshi, Hisao Kato, Morito Monden and Toshiyuki Miyata.Common C677T Polymorphism in the Methylenetetrahy-

HEMATOLOGIA ● Volumen 13 - Nº 2, 200948

drofolate Reductase Gene Increases the Risk for Deep VeinThrombosis in Patients with Predisposition of Thrombophilia.Throm Res 98 (2000) 1-8.

14. Margaglione M, Grandone E, Cappucci G, y col. An alternativemethod for PAI-1 promoter polymorphism (4G/5G) typing.Thromb Haemost 1997; 77: 605-6 (letter).

15. Rey E, Kahn SR, David M y col. Thrombophilic disorders andfetal loss: A meta-analysis. Lancet 2003; 361 (9361): 901-8

16. Goodman CS, Coulam CB, Jeyendran RS, y col. Which

thrombophilic gene mutations are risk factors for recurrentpregnancy loss? Am J Reprod Immunol 2006; 56(4): 230-6.

17. Coulam CB, Wallis D, Weinstein J y col. Comparison ofthrombophilic gene mutations among patients experiencingrecurrent miscarriage and deep vein thrombosis. Am J ReprodImmunol 2006; 60: 426-31.

18. Vaughan DE. PAI-1 and atherothrombosis. J Thromb Haemost2005; 3: 1879-83.

19. Lijnen HR. Pleiotropic functions of plasminogen activator in-

ARTÍCULOORIGINAL

HEMATOLOGIA, Vol. 13 Nº 2: 49-52Mayo-Agosto 2009

ABSTRACTBackground: Patients with Refractory/Relapsed (R/R)

acute leukemia (AL) have a poor prognosis. Objective: Weaimed to evaluate the chemotherapy regimen fludara-bine, cytarabine, granulocyte colony-stimulating factor,and idarubicin (FLAG-IDA) in patients with R/R AL.Patients: We studied 33 patients with R/R AL. Distribu-tion of the AL subtype was: myeloblastic n=17 (52%),lymphoblastic n=14 (42%),) and biphenotypic n=2 (6%).Results: Complete remission (CR) was achieved in 15cases (45.5%) and seven patients dead resulting in amortality of 21.1%. In patients with hematological recov-ery the median time to neutrophils recovery (> 0.5 x 109/l) was 24 days (range 10-38); platelet levels of more than20 x 109/l and 50 x 109/l were reached in a median time of24 (range 17-44) and 27 days (range 18-51), respectively.After CR, five patients underwent allogeneic transplan-tation and 10 patients received a second course of FLAG-IDA. Ten out of 15 patients who achieved CR with FLAG-IDA relapsed at a median of 7.7 months (95% CI 1.8 to13.6 months). Overall survival (OS) after FLAG-IDA inthe surviving cohort had a median of 4 months. We founda significantly better OS in patients who received allo-geneic transplantation post-FLAG-IDA than those whodid not (median 11.4 months vs. 2.7 months; HR 0.29; 95%CI 0.1 to 0.6; p=0.017). Conclusions: In our series, FLAG-IDA demonstrated to be an effective salvage chemo-therapy regimen, however, the benefit in survival of thisrescue treatment was restrained to patients who under-went allogeneic transplantation.

Key words: FLAG-IDA-leukemia-relapse-survival-transplantation

“Clinical Outcome of Patients with Relapsed/Refractory Acute Leukemia Treated with

FLAG-IDA Regimen”

Ana L Basquiera1, M Virginia Prates2, María Moirano3,Cecilia García Erlich3, Patricia Fazio3, Ana G Sturich1,

Adriana R Berretta1, M Gelemur3, Jorge H Milone2, Juan J García1

1Department of Hematology and Oncology,Hospital Privado Centro Médico de Córdoba, Córdoba, Argentina

2ITMO, Hospital Italiano, La Plata, Buenos Aires,Argentina HIGA San Martín, La Plata, Buenos Aires, Argentina

Corresponding author: Ana L Basquiera,MD Naciones Unidas 346 (5016) Córdoba , Argentina

TE: 54-351-4688250; FAX: 54-351-4688270E-mail: anabasquiera@arnet.com.ar

Fecha de recepción: 20/4/09Fecha de aprobación: 15/5/09

INTRODUCTION

Even though important advances in diagnosis andtherapy of acute leukemia have been recently accom-plished, most of the patients die of this disease.1

Acute leukemia in adults and children includes aspectrum of diseases that ranges from patients witha very poor prognosis, like older patients with acutemyeloid leukemia (AML) to those with childhoodacute lymphoblastic leukemia (ALL), where the curerate with chemotherapy approaches 85%1, 2. Patientswith refractory or relapsed leukemia have a pooreroutcome, and allogeneic hematopoietic stem celltransplantation (HSCT) is recommended in thesepatients, provided that complete remission (CR) isachieved previous to transplantation1. In these set-tings, FLAG-IDA (fludarabine, cytarabine, granu-locyte colony-stimulating factor and idarubicin) hasbeen indicated in both, adults and children with AMLor ALL2, 3. FLAG-IDA is a combination chemotherapybased on the effect of priming with granulocytecolony-stimulating factor on blast cells, in order toincrease their susceptibility to specific cell cycleagents, such as cytarabine4. The addition of fludara-bine enhances the intracellular concentration of thecytarabine active metabolite, ARA-C-5´triphosphate,in leukemic blasts. Also, idarubicin is known to beless susceptible to multidrug resistance and may beless cardiotoxic.3 We aimed to evaluate the chemo-

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therapy regimen composed by fludarabine,cytarabine, granulocyte colony-stimulating factor,and idarubicin (FLAG-IDA) in patients with re-lapsed/refractory (R/R) acute leukemia (AL).

PATIENTS AND METHODS

In a non-randomized retrospective study, weevaluated 33 patients with R/R AL who underwentFLAG-IDA as rescue regimen: 17 (52%), 14 (42%) and2 (6%) patients had myeloblastic, lymphoblastic andbiphenotypic leukemia, respectively. The patientswere treated in 3 different institutions between June2001 and April 2007.

Cytogenetic studies at diagnosis were abnormalin 18 cases, normal in 10 cases and no metaphaseswere obtained in 5 cases. After diagnosis of AL, allpatients had already received first line chemotherapy,according to the corresponding protocol of the Argen-tine Group for the Treatment of Acute LeukemiaStudy (GATLA). FLAG-IDA was indicated due torelapsed AL in 27 patients and refractory AL in 6cases. Before administering FLAG-IDA, 17 (52%) pa-tients were in their first relapse, 12 patients (36%) hadreceived at least 2 different chemotherapy protocols(anti-CD33 monoclonal antibody combined withchemotherapy in 3 cases), and 4 (12%) patients un-derwent bone marrow transplantation (2 autologoustransplantation and 2 allogeneic related transplanta-tion). The median time from diagnosis of relapse orresistance to the beginning of FLAG-IDA was 10.23months (r= 1.6 to 131 months).

The doses of FLAG-IDA were administered asfollows: 30-minute intravenous infusion of fluda-rabine 25 mg/m2 during days 1 to 4, 3-hour intrave-nous infusion of cytarabine 2 gr/m2 during days 1 to4 (starting 4 hours after the beginning of flura-darabine), 15-minute intravenous infusion of idarru-bicine 12 mg/m2 during days 1 to 3 after endingcytarabine, and subcutaneous G-CSF 5 mcg/Kg daily,since day 0 to the end of chemotherapy, and resum-ing 7 days after completing chemotherapy untilgranulocyte recovery2, 3. Routine procedures and pre-ventive measures, such as antibiotic prophylaxis andtreatment were chosen by each institution followinginternational recommendations.

For each patient, we registered data related to:age, type of leukemia, performance status, karyotypeat diagnosis, laboratory analysis, response category,consolidation treatment after FLAG-IDA, date of re-lapse and last visit or death. Toxicity of FLAG-IDAwas evaluated according to NCI 3.0 version. Institu-tional Ethics Committees approved the study.

Complete remission (CR) and other response cat-egories were defined as previously described1, 5. Over-all survival (OS) was calculated from beginning ofFLAG-IDA until death from any cause or date of lastvisit. Relapse free survival (RFS) was defined forpatients in CR from date of attaining CR until ALrelapse or death from any cause5. Time-event vari-ables were estimated by the Kaplan-Meier methodand compared with log-rank test. Multivariate analy-sis was performed with Cox-regression analysis. Allp values were two sided and p <0.05 was consideredstatistically significant.

RESULTS

At the start of the FLAG-IDA protocol median agewas 22 years (r= 11-56) and performance status was:0 (n= 11), 1 (n= 13) and ≥ 2 (n= 9). None of the pa-tients had compromise of the central nervous system.At day 0, media values of hemogram were: WBC25,257.57/mm3 (±52,772.80); percentage of blast cellsin peripheral blood 40.76% (±37.99); haemoglobin(Hb) 9.34 gr/dL (±2.22); and platelet count 89,284/mm3 (±11, 4910.26). All patients had at least 1 episodeof febrile neutropenia in a median of 8 days (r= 3-17)with positive blood cultures in 42% of the events.Grade 5 toxicity occurred in 7 patients resulting in atreatment-related mortality of 21.1%. All the deathswere due to sepsis. In patients with hematological re-covery (n= 21; 63.6%) the median time to neutrophilrecovery (> 0.5 x 109/L) was 24 days (r= 10-38); plate-let counts of more than 20 x 109/L and 50 x 109/Lwere reached in a median time of 24 (r= 17-44) and27 days (r= 18-51), respectively. Median hospitaliza-tion time was 28 days (r= 1-86).

Overall, CR was achieved in 15 patients (45.5%),partial remission (PR) in 1 patient (3%) and 10 pa-tients presented disease progression (30.3%). Re-sponse rates according to AL category are shown inTable I. In the univariate analysis, factors significantlyassociated with CR were haemoglobin level (10.2 gr/

TABLE I. Complete Remission Rate related with FLAG-IDA treatment (n= 33)*

Variable Number of Patients CR rate (%)

All patients 33 15 45.4) Relapsed AL 26 12 (46.1) Refractory AL 7 3 (42.8) Myeloid AL 17 5 (29.4) Lymphoid AL 14 8 (57.1) Biphenotypic AL 2 2 (100)

* AL= acute leukemia; CR= complete remission.

51FLAG-ID PROTOCOL IN RELAPSE/REFRACTORY ACUTE LEUKEMIA

dL vs. 8.6 gr/dL; p= 0.04) and percentage of blast cellsin peripheral blood (29.6% vs. 56.1%; p= 0.05) at thebeginning of FLAG-IDA. After CR, 5 patients under-went HSCT (HLA-matched related donor in 4 pa-tients and unmatched related donor in 1 patient) and10 patients received a second course of FLAG-IDA (2of these patients underwent allogeneic transplanta-tion from HLA-matched unrelated donor and 8 with-out consolidation with transplantation). No grade 4or 5 toxicity occurred with the second course ofFLAG-IDA. Ten out of 15 patients in CR relapsedwith a RFS of 7.7 months (r= 1.8-13.6).

OS after FLAG-IDA in the surviving cohort hada median time of 4 months (95% CI, 2.4 to 5.6months) and 1-year survival was 12.33%. We founda significantly better OS in patients who underwentallogeneic HSCT post-FLAG-IDA compared to thosewho did not (median 11.4 vs. 2.7 months; HR 0.29;95% CI, 0.1 to 0.6; p= 0.017) (Fig. 1); in patients withnormal karyotype at diagnosis of AL: 14.9 vs. 3.1months; HR 0.35 (95% CI, 0.1 to 0.8; p= 0.011); andin patients with Hb level ≥10 gr/dL previous FLAG-IDA: 7.2 vs. 2.7 months; HR 0.39 (0.19 to 0.82; p=0.0197). In the multivariate analysis, only those whohad received allogeneic transplantation post-FLAG-IDA, remained statistically significant for OS (Fig. 1).

DISCUSSION

We have analysed the outcome of FLAG-IDA ina heavily pre-treated series of patients with R/R AL,both AML and ALL. Results on the use of G-CSF aspriming in AL chemotherapy have been discordantin comparative studies. Estey et al. reported not dif-ferences between patients with myeloid malignanciesreceiving G-CSF or not, regarding CR or OS, with a

combination of fludarabine and cytarabine6. Löwen-berg et al. found a higher CR and OS in the subgroupof standard risk AML7. We found a 45.4% of CR fol-lowing a single course of FLAG-IDA. Trials evaluat-ing FLAG-IDA in patients with refractory/relapseAML have reported a response rate of CR between40 and 60%. The highest CR rate has been reportedin children with AML. Few reports have evaluatedthe efficacy of FLAG-IDA in patients with ALL. A CRrate of 39% has been reported, but none of the pa-tients with refractory disease achieved CR in this se-ries8. However, G-CSF had been administered aftercompleting chemotherapy and the priming effect ofG-CSF may have been lost8. Effects of growth factorspriming have been studied both in AML cells and inALL4, 9, and response may be higher in ALL withmyeloid antigen co-expression9. We reported a higherresponse rate in ALL patients including 2 patientspreviously refractory to induction chemotherapy.However, in patients with Phi+ALL, we had a lowerCR rate (1/3) compared to other authors (5/6), andthe only patient who responded received imatinibalong with FLAG-IDA10. Toxicity observed in our se-ries and in previous studies was considerable, prob-ably because patients with high risk factors were in-cluded11. Mortality rate with FLAG-IDA may beclearly superior in patients with refractory/relapseddisease, compared to those with de novo disease, and0% mortality has been reported when FLAG-IDA wasused as first-line therapy3. On the other hand, notreatment-related mortality was observed during asecond course of FLAG-IDA in this and other series8,even though higher mortality in children has beendescribed because of a more prolonged myelosup-pression2. We did not evaluate minimal residual dis-ease after induction with FLAG-IDA, which indicatesthe quality of the response and is a prognostic markerin the upfront treatment1. However, minimal residualdisease has not been evaluated in the setting of re-lapsed disease and the optimal timing has not beenestablished12.

In our series, FLAG-IDA demonstrated to be aneffective salvage chemotherapy regimen but pre-sented a high rate of treatment-related deaths. Wefound that the benefits of this rescue treatment onsurvival were restrained to patients subsequentlywho underwent allogeneic transplantation, underly-ing the correct selection of patients when an effectivebut toxic treatment was indicated. New agents in thissetting should be considered.

RESUMENObjetivo: Evaluar la respuesta al esquema FLAG-IDA

(fludarabina, citarabina, idarrubicina y G-CSF) en pacientes

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Fig. 1. Overall survival (OS) of patients who underwent allogeneicHSCT post-FLAG-IDA (thick line) compared to those who did not (thinline).

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con leucemia aguda (LA) recaída/refractaria (R/R).Métodos: Estudio retrospectivo multicéntrico. Treinta y trespacientes con LA R/R: mieloblástica 17 (52%), linfoblástica14 (42%) y bifenotípica 2 (6%). Resultados: 15 (45.5%)pacientes obtuvieron remisión completa (RC) y 7 pacientesfallecieron resultando en una mortalidad del 21,1%. Enpacientes con recuperación hematológica la mediana paraalcanzar > 0.5 x 109/l neutrófilos fue de 24 días (rango 10-38) y la recuperación de plaquetas de >20 x 109/l y > 50 x109/l fue de 24 días (17-44) y 27 días (18-51), respecti-vamente. Posterior a la RC, 7 pacientes recibieron trasplantealogénico (TxMO) y 10 pacientes un segundo ciclo deFLAG-IDA. 10/15 pacientes en RC presentaron recaída enuna mediana de 7,7 meses (95% IC 1,8 a 13,6). La medianade sobrevida global (SG) pos-FLAG-IDA fue de 4 meses.Hubo una diferencia significativa en SG a favor de lospacientes que recibieron TxMO pos-FLAG-IDA (11,4 vs 2,7meses; HR 0,29; 95% IC 0,1 a 0,6; p= 0,017). En el análisismultivariado, el TxMO pos-FLAG-IDA retuvo significanciaestadística. Conclusiones: El esquema FLAG-IDA demostróser efectivo para obtener RC, independiente del tipo de LAy aún en pacientes refractarios. Sin embargo, el beneficio enSG está influenciado por el tratamiento posterior con TxMO.

Palabras Claves: FLAG-IDA-leucemia-recaída-sobre-vida-trasplante

REFERENCES1. Appelbaum FR, Rosenblum D, Arceci RJ, et al. End points to

establish the efficacy of new agents in the treatment of acuteleukemia. Blood 2007; 109: 1810-1816.

2. Fleischhack G, Hasan C, Graf N, Mann G, Bode U. FLAG-IDA(idarubicin, fludarabine, cytarabine, G-CSF), an effectiveremission-induction therapy for poor-prognosis AML ofchildhood prior to allogeneic or autologous bone marrowtransplantation: experiences of a phase II trial. Br J Haematol1998; 102: 647-55.

3. Parker JE, Pagliuca A, Mijovic A, et al. Fludarabine, cytarabine,G-CSF and idarubicin (FLAG-IDA) for the treatment of poor-

risk myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukaemia.Br J Haematol 1997; 99: 939-44.

4. Tosi P, Visani G, Ottaviani E, Manfori S, Zinzani PL, Tura S.Fludarabine + Ara-C + G-CSF: cytotoxic effect and inductionof apoptosis on fresh acute myeloid leukemia cells. Leukemia1994; 8: 2076-2082.

5. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al. Revisedrecommendations of the International Working Group for Diag-nosis, Standardization of Response Criteria, TreatmentOutcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials inAcute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 2003; 21: 4642-4649.

6. Estey E, Thall P, Andreeff M, et al. Use of granulocyte colony-stimulating factor before, during, and after fludarabine pluscytarabine induction therapy of newly diagnosed acutemyelogenous leukemia or myelodysplastic syndromes:comparison with fludarabine plus cytarabine withoutgranulocyte colony-stimulating factor. J Clin Oncol 1994; 12:671-8.

7. Löwenberg B, van Putten W, Theobald M, et al. Effect ofpriming with granulocyte colony-stimulating factor on theoutcome of chemotherapy for acute myeloid leukemia. NewEngl J Med 2003; 349: 743-52.

8. Specchia G, Pastore D, Carluccio P, et al. FLAG-IDA in thetreatment of refractory/relapsed adult acute lymphoblasticleukemia. Ann Hematol 2005; 84: 792-5.

9. Visani G, Tosi P, Zinzani PL, et al. FLAG (fludarabine,cytarabine, G-CSF) as a second line therapy for acute lympho-blastic leukemia with myeloid antigen expression: in vitro andin vivo effects. Eur J Haematol 1996; 56: 308-12.

10. Virchis A, Koh M, Rankin P, et al. Fludarabine, cytosinearabinoside, granulocyte-colony stimulating factor with orwithout idarubicin in the treatment of high risk acuteleukaemia or myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 2004;124: 26-32.

11. Deane M, Koh M, Foroni L, et al. FLAG-idarubicin andallogeneic stem cell transplantation for Ph-positive ALL beyondfirst remission. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 1137-43.

12. Davis BH, Holden JT, Bene MC, et al. 2006 BethesdaInternational Consensus recommendations on the flowcytometric analysis of hematolymphoid neoplasia: medicalindications. Cytometry B Clin Cytom 2007; 72 Suppl 1: S5-13.

REVISIÓN

HEMATOLOGIA, Vol. 13 Nº 2: 53-67Mayo-Agosto 2009

RESUMEN

La enfermedad tromboembólica venosa es la princi-pal causa de muerte prevenible en pacientes internadosy constituye un serio problema para el sistema de saludmundial. El uso de medicamentos de uso parenteral hasido hasta hoy el patrón de oro para la profilaxis anti-trombótica. Estas drogas actúan interfiriendo múltiplesfactores de coagulación y tienen limitaciones que los ale-ja del “agente antitrombótico ideal”. Existe una gran ex-pectativa con la llegada de los nuevos agentes anti-coagulantes directos orales. El dabigatran etexilato es unantitrombínico con eficacia y seguridad semejante aenoxaparina, pero con limitaciones por la necesidad deajuste de dosis y falta de antídoto. El rivaroxaban es unantagonista del Factor Xa superior a las HBPM pero quetampoco tiene antídoto. Ambas drogas terminaron la eta-pa de investigación y están disponibles en Argentina.Entre sus ventajas nos brindan la posibilidad de comen-zar la profilaxis en el postoperatorio, mayor seguridadpor ser un producto sintético que no produce trombo-citopenia, y evita la inyección subcutánea diaria. Entresus limitaciones el alto costo y escasa experiencia clíni-ca no nos permite definirlas aún como nuevo patrón deoro. Solo el tiempo nos dirá si la ventaja de ser un com-primido se traduce en nuestro medio en una mejor pro-filaxis anticoagulante.

INTRODUCCION

La Enfermedad Tromboembólica Venosa (ETV) esun problema mayor en la política de salud públicaInternacional. Es la primera causa de muerte en pa-cientes internados y la tercera causa de muerte deorigen cardiovascular. De hecho, es el problema clí-nico más importante en muchos subgrupos de pa-cientes: primera causa de reinternación en artro-

Tromboprofilaxis: La Inyeccion o la Pastilla?

José M. Ceresetto

Servicio de Hematología, Hospital Británico de Buenos Airese-mail: jceresetto@intramed.net.ar

Fecha de recepción: 24/4/09Fecha de aprobación: 30/5/09

plastía de cadera, primera causa de muerte en em-barazo y en cirugías de vesícula y de hernia abdo-minal1. La Agencia Federal para la Investigación yCalidad en Salud en E.E.U.U. considera hoy al usoapropiado de la tromboprofilaxis como la más impor-tante medida a tomar en una Institución para mejo-rar su “Calidad de Prestaciones”. Una de las carac-terísticas mas trascendentes de esta enfermedad esque por cada embolia pulmonar sintomática quediagnosticamos existen 2.5 casos más de trombo-embolismo pulmonar (TEP) fatal que nunca logramosidentificar, a tal punto, que entre el 40 y 60% de lasmuertes por TEP ocurren en pacientes sin diagnósti-co de trombosis previa y el 20% comienzan su en-fermedad como una muerte súbita por emboliapulmonar masiva2. Sólo para poner estos valores encontexto, la cantidad total de muertes hospitalariaspor esta enfermedad reportada en Inglaterra superaal número total de muertes combinando las ocurri-das por cáncer de mama, SIDA y accidentes de trán-sito3.

Por eso, la profilaxis antitrombótica es la únicaherramienta útil que tenemos para evitar estas muer-tes. Y por eso se plantean guías y consensos localeso internacionales para tratar de efectivizar la preven-ción en los pacientes de riesgo4.

Sin embargo, pese a los esfuerzos de innumera-bles publicaciones y a la seriedad con que se trataeste problema en la bibliografía internacional, la rea-lidad nos muestra que todavía no hacemos unaadecauda profilaxis. El estudio ENDORSE5 reciente-mente publicado, es un registro internacional sobrecomo se realizó la profilaxis de ETV en 68.000 pacien-

HEMATOLOGIA ● Volumen 13 - Nº 2, 200954

tes internados en hospitales de todo el mundo (inclui-dos 4 países de Latino América). Lamentablemente,muestra que apenas el 50% de los pacientes con in-dicación de profilaxis antitrombótica según las guíasinternacionales recibió una prevención adecuada. Esmás, el 36% de los pacientes quirúrgicos y el 52% delos pacientes clínicos no recibieron ninguna profilaxispese a tener un riesgo real de ETV.

Con este panorama, cualquier esfuerzo que sehaga para mejorar la adherencia a la profilaxisantitrombótica es válido. En este sentido, se han es-tudiado en los últimos años una variedad de nue-vos agentes antitrombóticos que presentarían laventaja de la administración por vía oral sobre laclásica profilaxis convencional de administraciónsubcutánea. Y parece una verdad de Perogrullo,pero si le damos a elegir a un paciente entre unainyección y una pastilla, si ambos tienen la mismaeficacia, optará sin dudar por un comprimido. Sinembargo, hay que tener en cuenta una serie de con-sideraciones al momento de elegir entre estas 2formas de prevenir la enfermedad tromboembólicavenosa.

Los nuevos anticoagulantes orales son agentessintéticos de muy bajo peso molecular que bloqueanen forma específica un factor determinado de la coa-gulación. Son drogas con una farmacocinética pre-decible, con rápido comienzo de acción, que no re-quieren monitoreo con pruebas de laboratorio decoagulación y que se pueden usar en una dosis fija

independientemente del peso del paciente. Además,por su amplia ventana terapéutica, se propone queserían más confiables y seguros que los otros anti-trombóticos tradicionales6.

VENTAJAS y DESVENTAJAS DE LAPROFILAXIS ANTITROMBOTICA ORAL

Existen tres tipos de drogas que se han evaluadopara la profilaxis antitrombótica con vía de adminis-tración oral:

1) Los clásicos Antagonistas de la Vitamina K(AVK) o dicumarínicos

2) Los Antitrombínicos como el DabigatranEtexilato

3) Los antagonistas del Factor Xa como elRivaroxaban y Apixaban

Dos de ellas ya superaron la etapa final de la in-vestigación clínica y se venderán en el mercado Ar-gentino en este año, el dabigatran y el rivaroxaban.

1) Antagonistas de la Vitamina K

Previamente llamados “anticoagulantes orales”,actualmente esta definición no es correcta por com-partirla con otros agentes antitrombóticos. Los dicu-marínicos pueden usarse para la profilaxis anticoa-gulante en pacientes de alto riesgo tromboembólico.De hecho, en E.E.U.U. representan el 50% de las dro-gas utilizadas para profilaxis en cirugía de cadera y

TABLA I.– El anticoagulante ideal: Nuevos anticoagulantes vs. anticoagulantes clásicos

Nuevos agentes AVK HNF HBPM

1) Oral Sí Sí No No2) Rápido comienzo acción Sí No Sí Sí3) Rápida desactivación (24HS) Sí No Sí Sí4) Dosis fija (tratamiento) Sí No No No5) No monitoreo coagulación Sí No No Sí6) Respuesta predecible Sí No No Sí7) Amplia Ventana terapéutica Sí No No Sí8) No Interferencia drogas/dieta Sí No Sí Sí9) No monitoreo de plaquetas Sí Sí No No10) No trombocitopenia inmune Sí Sí No No11) Catabolismo extraterrenal Algunos Sí Sí No12) Antídoto No Sí Sí Sí13) Bajo riesgo contaminación biológica Sí Sí No No14) Bajo costo No Sí Sí No15) Eficacia profilaxis alto riesgo Sí Menor No SíPropiedades como agente antitrombótico ideal 80% 47% 40% 53%

55TROMBOPROFILAXIS NUEVAS DROGAS

rodilla4. Sin duda, los ortopedistas norteamericanosla prefieren porque la primera dosis se puede admi-nistrar luego de la cirugía y por su lento comienzode acción (ya que tarda al menos 3 días en tener efec-to anticoagulante). Incluso los AVK generan menoshematoma de la herida quirúrgica que las HBPM7. Encuanto al uso prolongado como profilaxis en reem-plazo de cadera los AVK son sumamente efectivoscon un número de pacientes necesarios de tratar paraevitar un evento trombótico de 22, semejante a lasHBPM8. La profilaxis extendida en reemplazo de ca-dera se ha estudiado en un trabajo comparandodicumarínicos vs HBPM9 y los resultados entre lasdos drogas han sido equiparables con una inciden-cia de 2.3% eventos trombóticos sintomáticos conHBPM contra 3.3% con warfarina (p=0.3). Pero, el usoprolongado de AVK presentó un significativo aumen-to del sangrado mayor 5.5% vs 1.3% con HBPM(p=0.001)10. Los dicumarínicos tienen algunas desven-tajas como la necesidad de monitoreo estricto de coa-gulación para mantener el RIN entre 2 y 3, la inter-ferencia con otros medicamentos y con la dieta y laprolongada vida media que complica la reversión encaso de requerir una nueva cirugía. Difícilmente en-contremos un traumatólogo en nuestro medio queacepte comenzar con dosis terapéuticas de dicuma-rínicos en el mismo día de la intervención quirúrgi-ca, especialmente si con su uso extendido existe unmayor riesgo de sangrado. Además el traslado delpaciente para el monitoreo de coagulación suele serengorroso en un período donde muchas veces nopuede deambular por sus propios medios. En Argen-tina los antagonistas de la vitamina K no se utilizanen el postoperatorio inmediato para prevención deETV. Sin embargo, esta droga tiene una virtud queno ha sido superada por ningún otro anticoagulante:es muy económica. El costo de un mes de profilaxisen pacientes de alto riesgo con las HBPM en muchoscasos es muy elevado y los antagonistas de la vita-mina K pueden perfectamente reemplazar a lasheparinas luego del alta. Siendo la única alternativaeconómica aprobada por las guías internacionalespara profilaxis de alto riesgo, debemos todavía tener-la en cuenta al momento de externar al paciente, es-pecialmente si es la única que el paciente puede cum-plir desde punto de vista económico.

2) Antitrombínicos directos de uso oral:DABIGATRAN ETEXILATO

El dabigatran es el primero de los nuevos agen-tes antitrombóticos orales que llega a Argentina. Es

un inhibidor competitivo, selectivo y directo del Fac-tor II activado de coagulación.

Se administra como Dabigatran Etexilato, unaprodroga oral que rápidamente se transforma en elorganismo en la droga activa (dabigatran) mediantehidrólisis de esterasas de la sangre y del hígado6, 11.Ya se utiliza en Europa desde marzo del 2008 y enArgentina está disponible desde diciembre del 2008.

El dabigatran es un antitrombínico directo y latrombina es la enzima final y la más importante enla cascada de coagulación. Un viejo axioma de lahemostasia dice que “sin trombina no hay trombo”por lo que con este tipo de drogas deberíamos tenerasegurada la eficacia antitrombótica. La trombinaactúa mediante diferentes mecanismos; por un ladoregula la formación del coágulo de fibrina al ampli-ficar su propia generación y activar sustratos queestabilizan al trombo. De este modo la trombina ac-túa como protrombótico no solo al transformar alfibrinógeno en fibrina sino también por un efecto deretroalimentación positiva que activa a los cofactoresV y VIII para formar el complejo protrombinasa.También activa al factor XI que cumple un rol cen-tral en la amplificación de la cascada, activa al fac-tor XIII, que es el estabilizador del coágulo de fibrina,y finalmente, libera TAFI, que modula al sistemafibrinolítico impidiendo la degradación prematura dela malla de fibrina. Por otro lado, la trombina es elmás potente activador fisiológico de las plaquetas, ypor lo tanto, es un fuerte inductor de la agregaciónplaquetaria. El dabigatran es capaz de inhibir a latrombina circulante pero también a la trombina liga-da a la malla de fibrina lo que es más relevantefisiológicamente y le daría otra ventaja sobre losanticoagulantes clásicos. Sin embargo, todos losantitrombínicos también bloquean la activación deuno de los mecanismos de autocontrol de la hemos-tasia más importante que es el Sistema de la Proteí-na C Activada (PCA). El sistema de la PCA inhibe alos cofactores V y VIII y tiene una vida media pro-longada en plasma. Por lo tanto el dabigatrán al blo-quear esta vía de inhibición fisiológica tendría, enteoría, un efecto protrombótico. La trombina cumpleademás funciones no hemostáticas que pueden afec-tarse con un antitrombínico. Así, el efecto promotorsobre la respuesta inflamatoria al estimular la expre-sión de p-selectina en la célula endotelial, la adhesiónde monocitos, la quemotaxis de los leucocitos y laliberación de citoquinas podrían alterarse con el usocrónico del dabigatran. También la trombina tieneuna acción mitogénica directa sobre la proliferaciónde fibroblastos y células de músculo liso. Todos es-

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tos efectos potenciales, que se perderían por la inhi-bición crónica de la trombina, no han sido todavíasuficientemente evaluados. Sin embargo existen in-numerables estudios que relacionan a la trombosiscon la inflamación por lo que tener un efecto extraanti-inflamatório crónico podría potencialmente seruna ventaja para un medicamento anticoagulante6, 12.

En la práctica este nuevo agente antitrombínicocuenta con algunos antecesores que ya han demos-trado ser efectivos en la profilaxis de trombosisvenosa. La hirudina en la década del ochenta fue 50%más efectiva que las HBPM en profilaxis de artro-plastía de rodilla. Y el Ximelagatran, otro antitrom-bínico oral directo pariente del dabigatran, fue tanefectivo como la enoxaparina en prevenir eventostromboembólicos en cirugía ortopédica mayor. La-mentablemente ambas drogas, una por costo y vía deadministración y la otra por hepatotoxicidad, nuncalograron un lugar en la profilaxis de ETV12.

Los estudios de profilaxis con dabigatran han in-cluido más de 10.000 pacientes evaluados en elpostoperatorio de cirugía de reemplazo total de ca-dera y rodilla. El estudio RE-MODEL14 se realizó en2.076 pacientes con cirugía programada de reempla-zo de rodilla. Este estudio de no inferioridad compa-ró al dabigatran etexilato en dosis de 150 y 220 mg/día por 10 días contra enoxaparina 40 mg/día, segúnel régimen habitual desde 12 hs previo a la interven-ción quirúrgica. La 1° dosis de dabigatran se admi-nistró al 50% de la dosis (75 o 110 mg) entre 1 y 4 hsluego de terminada la cirugía. Luego la dosis habi-

tual es de 220 mg/día (dos comprimidos de 110 mgjuntos). Solo los pacientes con insuficiencia renalmoderada o los mayores a 75 años deben recibir ladosis menor de 150 mg/ día (dos comprimidos de 75mg juntos). Los resultados mostraron una eficacia yseguridad equiparable entre enoxaparina y dabi-gatran y entre las dos dosis de dabigatran de 150 y220 mg (Tabla II). La incidencia de TVP sintomáticafue menor en el grupo dabigatran (0.15% vs 1.25% enel grupo enoxaparina p=0.03). Incluso los eventos de-nominados mayores (TVP proximal + TEP no fatal +muerte vascular) fueron 3.5% con enoxaparina y 2.6%con dabigatran, pero esto no alcanzó una diferenciasignificativa. Y el porcentaje de pacientes con altera-ciones en el hepatograma fue menor en el grupo querecibió dabigatran.

En el estudio RE-NOVATE15 de cirugía de reem-plazo de cadera en 3.494 pacientes se comparó el mis-mo régimen de Dabigatran etexilato contra enoxa-parina 40 mg/día por un mes y los resultados nue-vamente fueron semejantes en eficacia y seguridadcon lo que se pudo demostrar la no inferioridad deesta droga (Tabla III). Con un mes de profilaxis nohubo diferencias en el hepatograma entre los dosgrupos.

Un tercer estudio utilizando el esquema de profi-laxis Americano comparó enoxaparina 30 mg cada 12horas contra dabigatran 150/220 mg/día en cirugíade reemplazo de rodilla. Este estudio denominadoRE-MOBILIZE comenzaba la primera dosis de HBPMy de dabigatran al día siguiente de la cirugía (1° do-

TABLA II

Enoxaparina Dabigatran 220 mg Dabigatran 150 mg p

ETV total / muerte n: 193/512 (37.7%) n: 83/503 (36.4%) n: 213/526 (40.5%) NSETV mayor n: 18/511 (3.5%) n: 13/506 (2.6%) n: 20/527 (3.8%) NSETV sintomática n: 9/685 (1.3%) n: 1/675 (0.1%) n: 2/696 (0.5%) NSSangrado mayor n: 10/679 (1.3%) n: 9/703 (1.5%) n: 9/694 (1.3%) NSEventos coronarios n: 6 n: 3 n: 8 NS

TABLA III

Enoxaparina Dabigatran 220 mg Dabigatran 150 mg p

ETV total y muerte n: 60/897 (6.7%) n: 53/880 (6%) n: 75/874 (8.6%) NSETV mayor n: 36/917 (3.9%) n: 28/909 (3.1%) n: 38/888 (4.3%) NSETV sintomática n: 4 (0.4%) n: 9 (0.9%) n: 10 (0.9%) NSSangrado mayor n: 18/1154 (1.6%) n: 23/1146 (2%) n: 15/1163 (1.3%) NSEventos coronarios n: 12 n: 5 n: 8 NS

57TROMBOPROFILAXIS NUEVAS DROGAS

sis 12 hs post cirugía). La eficacia del dabigatran fueinferior a la enoxaparina (33% vs 25%) en la evalua-ción venográfica a 10 días de la cirugía. Con estosresultados la sugerencia sería comenzar el dabigatrancercano a la cirugía (y no al día siguiente) ya que siretrasamos la primera dosis termina siendo menosefectivo que las HBPM.

Ventajas y dificultades del dabigatran etexilato

Es el primer anticoagulante oral que no requieremonitoreo de coagulación en el mercado Argentino.Es un péptido mimético selectivo, sintético, que notiene riesgo de contaminación biológica. Solo actúasobre la trombina y no inhibe a otras serino-proteasas.Se administra en una dosis fija oral en forma inde-pendiente del peso, una vez por día y de comienzopostoperatorio. Esto probablemente sea muy impor-tante para muchos traumatólogos que ven que sepuede operar “sin efecto del anticoagulante en lasangre”. Posee una amplia ventana terapéutica lo quela hace una droga segura. Además no parece produ-cir alteraciones en las enzimas hepáticas en más de38.000 pacientes evaluados, lo que permite no reali-zar monitoreo hepático. No existen pruebas de coa-gulación diseñadas hasta ahora para evaluar el efec-to del dabigatran en sangre. El dabigatran en dosisde profilaxis antitrombotica puede prolongar leve-mente el aPTT y el tiempo de protrombina (especial-mente en pacientes con sangrado) pero estas pruebasson poco sensibles y no debemos considerarlas paradefinir la conducta médica. Posiblemente una prue-ba sencilla y sensible a la actividad antitrombínica enla sangre es el tiempo de trombina que estará extre-madamente prolongado, pero no existe correlaciónentre el valor del tiempo de trombina y la potenciadel dabigatran.

Esta droga probablemente será especialmente útilpara la profilaxis antitrombótica prolongada en eldomicilio16:

- Evita la inyección subcutánea de las HBPM por30 días (tengamos en cuenta que hay pacientes quele tienen especial aversión a las agujas).

- Evita el costo adicional de tener que pagar auna enfermera la aplicación subcutánea de laheparina, ya que muchos pacientes no se animan aauto inyectarse.

- Evito el hematoma en el sitio de punción sub-cutánea (frecuente con las HBPM), que si bien sóloes un problema estético, en muchos casos preocupaa los pacientes. También evita posibles reacciones

alérgicas cutáneas a la heparina, esporádicamente ob-servadas.

- No produce la mayor complicación que tienenlas heparinas: la trombocitopénia inmune inducidapor heparina (Tipo II). Esta patología se presenta en1 a 5 % de los pacientes que reciben heparina no frac-cionada por más de una semana. Se produce por laformación de complejos inmunes entre el factor 4plaquetario y la heparina, provocando una caída enel recuento de plaquetas. Para detectarla en el pacien-te que recibe heparina se requiere un monitoreo delrecuento de plaquetas (al menos en 3 oportunidades:basal, a los 4 y 14 días del postoperatorio). Latrombocitopénia inmune por heparina puede desen-cadenar un evento trombótico (venoso o arterial) enhasta el 75% de los casos, con una mortalidad de20%. Con las HBPM la incidencia de plaquetopéniasecundaria a heparina es menor pero también ocurre.El dabigatran por el contrario no produce este fenó-meno inmune.

Hasta el momento, con los estudios RE-MODELy RE-NOVATE aprobados, solo está permitido usaral dabigatran en profilaxis de reemplazo de caderapor 35 días y en reemplazo de rodilla por 10 días.Sin embargo existen otras indicaciones en dondeesta droga podría ser de utilidad para la profilaxisantitrom-bótica prolongada si utilizamos nuestrocriterio médico. Estas indicaciones aún no aproba-das deben considerarse con máximo cuidado y enforma individual, pero en algunas oportunidadespodrían ser de gran ayuda para nuestros pacientes.Por ejemplo en la fractura de cadera, otra patologíacon muy alto riesgo de ETV y que debe recibir laprofilaxis por un mes. También si consideramos lasrecientes recomendaciones del Consenso Internacio-nal ACCP 2008 (4) deberíamos en artroplastía derodilla, extender la profilaxis a 30 días (sugerencianivel 2A) y lo mismo en la cirugía abdomino-pelviana mayor por cáncer (17).

Dificultades del dabigatran en profilaxisantitrombótica:

1) La primera dosis de la droga es muy tempra-na en el postoperatorio. (en los estudios se adminis-tró en promedio 3.5 horas luego de la cirugía). Esprobable que como el paciente aún se está recuperan-do de la anestesia general difícilmente tolere un com-primido por boca. Por el contrario si recibe anestesiaraquídea podrá tolerarlo mejor. En el caso de que elpaciente tenga un vomito hasta en los 30 minutosposteriores a la ingesta del dabigatran hay que repe-tir la toma. Si el drenaje quirúrgico tiene un débito

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hemático mayor al habitual se debe posponer la pri-mera dosis de profilaxis hasta el día siguiente.

2) Esta droga se elimina en un 85% por vía renaly sin cambios. Siendo que el dabigatran aumenta suconcentración en sangre 2.7 veces en pacientes coninsuficiencia renal moderada (clearence de creatininamenor a 50 ml/minuto) se ha indicado en esta po-blación una dosis menor: 150 mg/día (18). Justamen-te por esto, para definir la dosis mayor (220 mg/d)o menor (150 mg/d) en profilaxis, se necesita el va-lor de creatinina del paciente y hacer un cálculo se-gún la fórmula de Cockcroft y así saber si el clearencede creatinina es menor a 50 ml/minuto. El trauma-tólogo, que es quién en muchos casos realizará laindicación de profilaxis, no suele pedir en elprequirúrgico el valor de creatinina basal, probable-mente tampoco tenga presente la fórmula deCockcroft y de hecho ni siquiera se planteará el pro-blema. Simplemente indicará la dosis convencionalde 220 mg /día del dabigatran. Sin embargo estopodría resultar en una seria dificultad si existe laposibilidad de que aumente el sangrado por admi-nistrar una dosis excesiva. Puede ser que incluso laincidencia de sangrado sea mayor a la que se presen-ta en los estudios, ya que los pacientes de protocoloestán muy seleccionados y no siempre se asemejanal contexto clínico habitual. Por ejemplo una pacien-te clásica propuesta para una cirugía de reemplazode cadera sería una señora de 70 años, que pesa 60kg y cuya creatinina es de 1.2 mg %. Esta pacientetiene un clearence de creatinina de 40 ml/minuto yno puede recibir la dosis convencional de 220 mg/día. ¿Cuántos de ustedes hubieran sospechado esto?Por otro lado la vida media del dabigatran pasa de11 horas en personas jóvenes a 14-17 horas en an-cianos (18) y esto también es por la menor depura-ción renal. Así se explicaría porqué se ajustó ladosis a 150 mg/día en todos los pacientes mayoresa 75 años.

3) El dabigatran al igual que los anti Xa oralespasa la placenta y a la leche materna por lo que nose podrán usar en embarazo y lactancia. En cuanto ala interferencia medicamentosa por el momento noestá autorizado su uso conjunto con el clopidogrel nicon la quinidina y en el caso de los pacientes quetoman amiodarona se debe ajustar la dosis dedabigatran a 150 mg/día.

4) El dabigatran es un Antitrombínico oral direc-to y como toda “droga nueva” genera cierto receloen la comunidad médica. Justamente hace 3 años otroAntitrombínico oral directo, el XIMELAGATRAN,

fue aprobado para su comercialización en Argentinaluego de más de 30.000 pacientes evaluados en dife-rentes estudios y de la autorización para su venta porla Autoridad Reguladora de Medicamentos de Euro-pa (EMEA). Pero con solo 3 meses en el mercado lo-cal, en febrero del 2006, debió ser retirado del mer-cado mundial por hepatotoxicidad severa (incluso seregistraron 2 muertes relacionadas a la droga). Si bienel dabigatran es una droga diferente, que de hechoni siquiera aumenta las enzimas hepáticas, siempredebemos realizar una adecuada fármaco-vigilanciasobre estos agentes recién llagados por su potencialtoxicidad13.

5) A pesar de que está protegido por la ley depatentes en Argentina el dabigatran es una moléculapequeña de síntesis química y posiblemente muyfácil de reproducir, con lo que habrá que estar aten-tos a la potencial aparición de copias en un país don-de ya tenemos 4 copias de la enoxaparina autoriza-dos por el ANMAT.

6) En el caso de que un paciente que recibedabigatran presente un sangrado clínicamente signi-ficativo debe suspender de inmediato la administra-ción de la droga (tarda 24 horas en perder su acciónanticoagulante). Dado que se elimina por riñón, sedebe hiperhidratar al paciente para forzar diuresis ycomo solo se une un 30% a las proteínas del plasma,hasta es posible ultrafiltrarlo para deshacernos másrápidamente de la droga. No tiene antídoto, por lo queeventualmente ante un sangrado crítico se podríausar concentrado de factores protrombínicos activa-dos o concentrado de FVII activado recombinante(rFVIIa) , pero con un costo muy alto.

7) El precio de la tromboprofilaxis sigue siendoinalcanzable para la mayoría de los pacientes en Ar-gentina. La experiencia lamentablemente nos ha en-señado que muchas veces ni se le menciona al pacien-te el costo de la profilaxis, y que luego del alta, anteun costo inesperado, los pacientes abandonan la pro-filaxis. Una posible solución para este problema esque el paciente se externe con un sistema de inter-nación domiciliaria, donde la cobertura de la medi-cación es completa, pero esto solo ocurre en un de-terminado segmento de la población.

La conclusión de los estudios con el dabigatranetexilato hasta la fecha en profilaxis antitromboticaes que es una alternativa a las HBPM bien toleradapara la prevención de enfermedad tromboembolicavenosa luego de un reemplazo total de rodilla o ca-dera. Se trata de un nuevo agente antitrombótico quetiene la ventaja de ser un comprimido, lo que indu-

59TROMBOPROFILAXIS NUEVAS DROGAS

dablemente reducirá los costos hospitalarios y mejo-rará la adherencia a la profilaxis prolongada, simple-mente por evitar la administración subcutánea de lasheparinas. El clearence renal y la dosificación de ladroga no son problemas menores. Tanto los pacien-tes con edad mayor a 75 años, como con un clearencecalculado de creatinina menor a 50 ml/minuto debenajustar la dosis de dabigatran de 220 mg/día a 150mg/día. Por lo que es posible que en pacientes en losque no se consideró este cambio de dosis tengamosun mayor riesgo de sangrado, justamente con unadroga que carece de antídoto. Dado que en los estu-dios realizados no se consigue una mayor eficaciaantitrombótica con la dosis de 220 mg/día versus 150mg/día, una alternativa posible sería indicar la do-sis menor a todos los pacientes y así priorizar la se-guridad.

RIVAROXABAN

Es un inhibidor oral directo del Factor Xa que yaha sido aprobado para profilaxis antitrombótica enCanadá, Chile, Inglaterra y Alemania y probablemen-te esté disponible en Argentina para la primera mi-tad del 2009. Tiene un único efecto en la hemostasiaal inhibir en forma competitiva y reversible al factorX activado ya sea libre o, como es mas importante anivel fisiológico, unido al complejo protrombinasa ya la fibrina. Este pequeño péptido, de apenas 436Daltons de peso molecular, actúa en un paso tempra-no de la formación del trombo. Por lo tanto por cadamolécula de factor Xa que se inhibe se calcula que seevita la formación de 1000 moléculas de trombina.Por otro lado el rivaroxaban, al no bloquear en for-ma directa a la trombina, permite que queden circu-lando trazas de trombina y, al no inactivar a lasplaquetas, mantiene indemne la hemostasia primaria.Estos dos elementos, en teoría, le darían un mejorperfil de seguridad que los agentes antitrombínicosdirectos.

Tiene un catabolismo mixto hepático y renal y soloestá contraindicado si el paciente presenta una fallarenal severa (clearence de creatinina < 15 ml/minu-to) o en pacientes con falla hepática severa y coagu-lopatía asociada. Esta droga pasa a la leche maternay atraviesa la barrera placentaria por lo que tambiénestá contraindicada en embarazo y lactancia.

El rivaroxaban tiene además una alta biodispo-nibilidad (80%) por vía oral y una amplia ventanaterapéutica. Por interferencia en su catabolismo coninhibidores potentes del Citocromo CYP34A no pue-

de usarse con algunos antiretrovirales como el rito-navir o con antimicóticos azólicos como el keto-conazol ya que con estas drogas aumenta hasta 2.6veces la concentración de rivaroxaban en sangre.Tampoco tiene antídoto con lo que en caso de un san-grado severo, al igual que con los antitrombínicos,debería usarse el concentrado de factores protrom-bínicos activados o rFVIIa. A diferencia del dabiga-tran el rivaroxaban por su elevada unión a las pro-teínas del plasma no es ultrafiltrable.

No es necesario el monitoreo de la coagulacióncon pruebas de laboratorio, sin embargo, algunaspruebas podrían ser útiles para evaluar al riva-roxaban en situaciones clínicas especiales como anteel deterioro de la función renal o ante una hemorra-gia. Tanto el tiempo de Protrombina (TP) como el TPdiluido se pueden prolongar con esta droga pero to-davía no hay estudios que correlacionen estas prue-bas de hemostasia con un mayor riesgo de sangra-dos11, 12, 19.

Para la profilaxis antitrombótica el uso de cateterpara analgesia epidural está permitido, pero no sedebe remover el cateter hasta pasadas 18 horas de laúltima dosis de rivaroxaban y la dosis siguiente dela droga no debe darse antes de 6 horas de retiradoel cateter.

Se han reportado 9 casos donde hubo incrementode enzimas hepáticas combinado con aumento debilirrubina sobre más de 6.000 pacientes tratados conesta nueva droga. Siete de estos casos estuvieronposiblemente relacionados con el rivaroxaban segúnun panel de expertos del estudio. Sin embargo porla baja frecuencia de hepatotoxicidad las autoridadessanitarias no han recomendado el monitoreo de lafunción hepática en la profilaxis antitrombótica.

Los estudios de fase III en profilaxis antitrom-bótica para cirugía ortopédica mayor fueron cuatro(RECORD 1 al 4) y ya se han publicado20-23. La formade administración del rivaroxaban fue en una soladosis oral de 10 mg/día comenzando 6-8 horas lue-go de terminada la cirugía, independientemente delpeso o la edad del paciente. En los 4 estudios RE-CORD se trataron más de 12.000 pacientes evaluadosmediante venografía en donde se comparaba riva-roxaban con enoxaparina para artroplastía de cade-ra y rodilla.

El estudio RECORD 120 comparó en 3.153 pacien-tes con cirugía de reemplazo de cadera enoxaparina40 mg/día desde el día previo a la cirugía contrarivaroxaban por 5 semanas. Los resultados mostra-ron una reducción del objetivo primario de cualquier

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trombosis y muerte de un 70% (3.7% con enoxaparinay 1.1% con rivaroxaban). Incluso los eventos trom-boembólicos mayores (TVP proximal, TEP no fatal ymuerte de origen vascular) fueron significativamentemenores con la nueva droga: 2% con enoxaparinacontra 0.2% con rivaroxaban.

El RECORD 221 fue un estudio que comparó laprofilaxis que habitualmente se realiza en muchossitios de solo dos semanas con enoxaparina 40 mg/día contra un mes de rivaroxaban en artroplastía decadera. Se evaluaron 2.509 pacientes y lógicamentelos eventos trombóticos se redujeron en forma muysignificativa de 9.3% en la rama enoxaparina a 2% enla rama rivaroxaban.

El estudio RECORD 322 se realizó en cirugía dereemplazo de rodilla en 2.531 pacientes que recibie-ron durante 15 días enoxaparina 40 mg/día desde eldía previo a la cirugía o rivaroxaban 10 mg/día des-de 8 horas luego de terminada la cirugía. Y los resul-tados también confirmaron la reducción de eventostrombóticos totales en un 49%, de 18.9% a 9.6% conrivaroxaban.

Finalmente el RECORD 423 involucró a 3.148 pa-cientes con cirugía programada de reemplazo de ro-dilla y evaluados a los 14 días con una venografía.El régimen de profilaxis se ajustó al esquema Ame-ricano donde la enoxaparina comienza 12-24 horasluego de la cirugía pero a una dosis mayor de 30 mgcada 12 horas. El rivaroxaban se administró 8 horaspost cirugía como en los otros estudios. Los resulta-dos nuevamente mostraron una menor incidencia detrombosis en la rama de rivaroxaban 6.9% contra10.1% en la rama enoxaparina.

En un meta-análisis de estos 4 estudios publica-do en el último Congreso Americano de Hematología(ASH 2008, abstract 36) los pacientes evaluados has-ta la segunda semana del post operatorio mostraronuna reducción del “endpoint” venográfico de 70% (si-milar al Fondaparinux y superior a la enoxaparina).Yla reducción total de eventos combinando los cuatroestudios fue de 42% con enoxaparina (ETV en laflebografía y/o trombosis sintomática o muerte) con-tra contra 19.6% del rivaroxaban. Sin embargo tam-bién logró reducir eventos con un alto significado

Tabla IV. Meta análisis de 4 estudios con Rivaroxaban evaluados a 12días de cirugía

Rivaroxaban Enoxaparina p(n:6.183) (n: 200)

ETV sintomática y muerte 0.8% 1.6% <0.001TEP y muerte 0.5% 0.8% 0.05Sangrado mayor 0.4%(n: 24) 0.3% (n: 13) NSS. clínicamente significativo 3.19% 2.55% NSSangrado Total 7.02% 6.47% NS

Tabla V. Comparación entre los nuevos anticoagulantes orales

Nombre Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Laboratorio Boehringer Ingelheim BAYER Bristol-Myers-SquibbNombre Comercial Pradaxa® Xarelto® ¿ ?Prodroga Sí No NoPeso Molecular 628 Daltons 436 Daltons 460 DaltonsEfecto Anti IIa directo ANTI Xa directo ANTI Xa directoVida media 12-17 hs 9 hs 9-14 hsPico acción 2 hs 3 hs 3 hsBiodisponibilidad 6% 80 % 50%Catabolismo 80% renal 66% renal- 33% biliar 25% renal- múltipleLanzamiento 2008 Argentina 2009 Argentina 2010 -2011 ?Interferencia drogas Quinidina/Amiodarona CYP34A CyP34ASangrado Ultrafiltrable/rFVIIa No ultrafiltrable/rFVIIa Ultrafiltrable/rFVIIa

aCCP aCCP aCCPProfilaxis Ortopedia 1° dosis 50% 1-4hs post 1° dosis 6-8 hs post 1° dosis 12-24 hs post

Luego 150-220mg/d 10mg/d 2.5mg c/12 hs

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clínico como la trombosis proximal, embolia de pul-món, trombosis sintomática y muerte por causavascular. Por ejemplo la trombosis sintomática se re-dujo a las 2 semanas de 0.8% a 0.4% (50%) mientrasque también se redujo la muerte y TEP sintomático(Tabla IV).

Por otro lado, el sangrado fue ligeramente mayorpara el rivaroxaban. El sangrado mayor fue 0.3% enla rama enoxaparina contra 0.4% el rivaroxaban, elsangrado de la herida fue 1.4% para enoxaparina y1.8% para rivaroxaban y el sangrado clínicamenterelevante fue de 3.19% con rivaroxaban y 2.55% conenoxaparina. La infección de la herida fue del 1% enambos grupos. Si bien la definición de sangradomayor en los 4 estudios RECORD no incluía el san-grado de la herida quirúrgica (con lo que la inciden-cia total de sangrado mayor fue notablemente menorque en cualquier otro protocolo de profilaxis anti-trombótica), el sangrado de la herida y otros sangra-dos clínicamente significativos tampoco mostraronuna diferencia significativa entre la rama de enoxa-parina y la rama de rivaroxaban.

En otro trabajo que reporta los resultados de lostres estudios RECORD que utilizaron enoxaparinasegún el régimen Europeo de 40 mg/día desde el díaprevio a la cirugía, la curva de Kaplan-Meier (figura1) sobre la presencia de eventos sintomáticos o muer-te se diferencia significativamente a favor del riva-roxaban desde la etapa de tratamiento24. Esta mayoreficacia clínica en eventos sintomáticos comparadocon las HBPM parecería ser un punto de inflexión enla terapia de profilaxis antitrombótica. Sin embargono hubo diferencia en la mortalidad entre las dosramas de profilaxis y el número de pacientes que esnecesario tratar (NNT) con rivaroxaban comparadocon enoxaparina para evitar un evento trombóticosintomático es 230. Este valor asciende a 777 pacien-tes si queremos evitar un TEP sintomático.

En definitiva el rivaroxaban es un nuevoanticoagulante oral sintético aprobado hasta el mo-mento en profilaxis de cirugía de reemplazo articu-lar de cadera y rodilla. Tiene la ventaja de la admi-nistración oral de comienzo postoperatorio en unadosis fija de 10 mg/día. No provoca trombocitopéniay tiene un mejor perfil para pacientes con insuficien-cia renal moderada. Y es más eficiente que la enoxa-parina en los estudios realizados25. Queda por de-mostrar si estos excelentes resultados obtenidos enlos pacientes seleccionados de un protocolo se corre-lacionan con la práctica clínica habitual. Sin duda elcosto de la droga y la falta de antídoto serán sus

limitantes como lo son para todos estos nuevosanticoagulantes. Y habrá que esperar los estudios decosto beneficio para definir la verdadera efectividaddel rivaroxaban.

APIXABANEs otro agente antagonista del Factor Xa oral di-

recto un poco mas atrasado en la investigación. Tie-ne características semejantes al rivaroxaban pero seelimina solo el 25% por riñón con lo que prácticamen-te no se acumula si el paciente tiene algún grado deinsuficiencia renal. Los estudios publicados hasta lafecha (ADVANCE 1) en profilaxis de artroplastía derodilla contra la enoxaparina se realizaron con la pri-mera dosis de la droga según el régimen Americanoal día siguiente de la cirugía y con una dosis mayorde enoxaparina de 30 mg cada 12 horas. La dosis deapixaban fue 2.5 mg cada 12 horas y también comen-zó en la mañana siguiente de la cirugía. Y los resul-tados mostraron que con este régimen no se cumplióel objetivo de no inferioridad para la droga. Sin em-bargo la rama apixaban presentó una significativareducción en la incidencia de sangrado mayor (2.88%vs 4.28%)12. En este momento están terminando losestudios de fase III denominados ADVANCE 2 yADVANCE 3 para artroplastía de cadera y rodilla conel esquema Europeo de profilaxis antitrombótica(enoxaparina 40 mg/día desde el preoperatorio) ydando la primera dosis de apixaban 12 a 24 hs luegodel cierre quirúrgico.

Fig. 1. La incidencia acumulada de ETV sintomática mas muerte enestudios RECORD 1, 2 y 3 versus enoxaparina24.

HEMATOLOGIA ● Volumen 13 - Nº 2, 200962

VENTAJAS y DESVENTAJAS DE LAPROFILAXIS CON DROGAS DE USOPARENTERAL

1) Heparina no fraccionada

Definitivamente la heparina fue la droga patrónpara profilaxis antitrombótica desde su primera pu-blicación en la década del 70, por el profesor V.V.Kakkar26. En aquel momento ya se demostró queusando heparina 5.000 UI subcutánea cada 12 horasse salvan 7 vidas por cada 1.000 pacientes operados,un número difícil de reproducir aún hoy. La heparinaen dosis de profilaxis se elimina del organismo porvía extrarrenal y tiene un antídoto, la protamina, ca-paz de bloquear al 100% su efecto anticoagulante27.Tiene además otra ventaja: su costo es sumamenteaccesible. De hecho todavía sigue siendo la profilaxisde elección en un gran número de pacientes con ries-go moderado y alto de ETV.

Sin embargo una pobre biodisponibilidad, de ape-nas el 30% y su enorme carga negativa (por ser unacadena de mucopolisacáridos rica en sulfatos) haceque pierda eficacia y tenga defectos que la han aleja-do de ser la droga ideal para profilaxis de trombosisvenosa de alto riesgo. A tal punto que las guías deconsenso internacional sobre profilaxis antitrombótica

ya desde el año 2001 recomiendan “en contra” deluso de la heparina no fraccionada en pacientes demuy alto riesgo de trombosis venosa4. Incluso laheparina en dosis ajustada con el aPTT fue 48% me-nos efectiva para la prevención de trombosisproximal comparado con la heparina de bajo pesomolecular (HBPM) en artroplastía de cadera28 con loque esta alternativa también quedó abandonada.

Cadena de sacáridos con carga negativa que nojuega ningún papel en la inhibición de trombina nien la del Factor Xa.

¿Cuáles son estos problemas de la heparina quela hacen poco eficiente en profilaxis?

1) Unión a proteínas del plasma y a elementoscelulares que “distrae” su efecto antitrombótico. Esto,junto con la incapacidad para inhibir trombina cuan-do está ligada a la fibrina, posiblemente determinauna menor efectividad antitrombótica en pacientes demuy alto riesgo.

2) Es captada por los macrófagos del sistema re-tículo endotelial provocando una rápida desapariciónde la sangre, con una vida media corta, que obliga ausar 3 dosis diarias en profilaxis de alto riesgo.

3) Unión al factor plaquetario 4 con inhibición “insitu” de la heparina y formación de complejos hepa-rina-F4 plaquetario que pueden desencadenarautoanticuerpos y finalmente trombocitopenia inmu-ne tipo II.

4) Riesgo de contaminación biológica como ocu-rrió con la hipersulfatación de un lote de heparinaque llegó desde China hace un año. Esta heparinacontaminada desencadenaba una brusca liberaciónde bradiquininas y un shock vasopléjico que resultófatal en muchos casos29. Incluso las HBPM debieronretirarse transitoriamente del mercado por este lotecontaminado.

5) Unión a Factor Von Willebrand y alteración dela función plaquetaria que aumentaría el riesgo desangrados.

Larga cadena de sacáridos con carga negativa queno juega ningún papel en la inhibición de trombinani en la del Factor Xa.

Casi todas estas dificultades de la larga cadena demucopolisacáridos, que constituye la heparina, des-aparecen a medida que se acorta la cadena y con elloreduce su enorme carga negativa (figura 2). De estaforma si la fraccionamos, primero obtendremos lasHBPM, luego las heparinas de ultra bajo pesomolecular (HUBPM) y finalmente los pentasacáridos.Y todos estos derivados de la heparina tienen venta-

Fig. 2. Larga cadena de sacáridos con carga negativa que no juega nin-gún papel en la inhibición de trombina ni en la del Factor Xa.

.

63TROMBOPROFILAXIS NUEVAS DROGAS

jas farmacológicas en la profilaxis antitrombótica silos comparamos con la droga madre.

2) Heparinas de bajo peso molecular

En este momento son el patrón de oro para laprofilaxis antitrombótica y la mejor recomendaciónpara situaciones de muy alto riesgo: cirugía de reem-plazo de rodilla y cadera, fractura de cadera, pacien-tes con trauma mayor sin riesgo de sangrado y pa-cientes pléjicos o con lesiones medulares agudas (4).

En cuanto a sus ventajas, es un grupo de drogascon una vasta experiencia de manejo y múltiplespublicaciones que esta en el mercado hace más de 20años. Se administran como una sola inyección sub-cutánea por día y su presentación en jeringasprellenadas permite que en general muchos pacien-tes aprendan a autoinyectarse. Tiene una alta biodis-ponibilidad por lo que no requiere monitoreo de coa-gulación a través de ensayos de laboratorio. Debidoa su menor peso molecular se relaciona menos conel factor plaquetario 4, produce menos tromboci-topenia inmune y menos osteoporosis que la heparinano fraccionada. Tiene una forma de mo-nitoreo rela-tivamente accesible al poder medir niveles de antiXa,especialmente en el grupo de pacientes obesos, coninsuficiencia renal o en embarazadas. Además tieneun antídoto, la protamina, que bloquea todo el efec-to antitrombínico y entre el 54 y 74% de la actividadantiXa, dependiendo de la mayor o menor carga desulfato de la HBPM. Se puede usar en el embarazo,la lactancia y en pediatría y no produce hepatotoxi-cidad27, 30.

En cuanto a sus desventajas, son varios los pro-blemas que tenemos con las heparinas de bajo pesomolecular: requieren una inyección subcutánea dia-ria por 30 días para profilaxis prolongada, el costo de

la droga, el costo adicional de enfermería en algunoscasos, la necesidad de monitoreo de plaquetas y elriesgo de trombocitopenia inmune. Pero hay 4 pun-tos especialmente delicados en la profilaxis de ciru-gía: 1) La dosis preoperatoria: En Argentina la admi-nistración de la profilaxis está aprobada para el es-quema Europeo de alto riesgo que requiere una do-sis 12 hs previa a la cirugía (mayor a 4000 UI anti Xa,Ej: 40 mg de enoxaparina o similar). Esto dice elANMAT y es lo que deberíamos hacer. Sin embargoel paciente difícilmente se interna el día previo a lacirugía y el traumatólogo y/o anestesista que lo veantes de la cirugía no tienen incorporada la rutina deindicar la profilaxis del día previo. Lo que ocurre enla práctica es que el paciente recibe la primera dosis,o a la mañana siguiente a la cirugía, o en el mejor delos casos recibe una dosis convencional luego de 6 –8 horas de la cirugía. El problema es que para elpostoperatorio inmediato la dosis de HBPM debieraser el 50% de la dosis convencional de alto riesgo, talcomo lo describiera originalmente Hull31 y como estáaprobado en el consenso internacional del ACCP4.Incluso es posible que si utilizamos esta dosis com-pleta (por ejemplo enoxaparina 40 mg luego de 6horas post cirugía) tengamos una mayor incidenciade sangrados. Por lo tanto muchas veces hacemosMAL la profilaxis y esto nos expone eventualmentea una demanda judicial.

2) Anestesia raquídea y riesgo de hematomaespinal: la anestesia neuroaxial en la artroplastía decadera y rodilla es una práctica habitual que se utili-za en el 60-80% de los pacientes operados. Tiene ven-tajas en la recuperación del paciente e incluso resul-ta menos trombogénica que la anestesia general. Lasguías Americanas de Anestesia recomiendan unaventana de 18 horas desde la dosis de HBPMpreoperatoria hasta la punción lumbar para la ciru-

Tabla VI. Comparación entre las diferentes heparinas hasta el pentasacárido

Heparina Enoxaparina Bemiparina Octasacarido Pentasacarido

Laboratorio Sanofi-Aventis ROVI Sanofi-Aventis GlaxoDosis 5000 UIc/8hs 4000 UAXa/d 3500 UAXa/d 20 mg/d 2.5 mg/dPeso Molecular 15.000 D 5000 D 3500 D 2000 D 1700 DVida media 2 hs 3-4 hs 5.3 hs 11-14 hs 17-21 hsAnti Xa/IIa 1:1 4:1 8:1 30:1 Anti X puroTrombocitopénia SI SI 1/3 menor SI /menor ? NODosis preoperatoria SI SI NO NO NOSangrado Mayor Mínimo Mínimo ? Mayor si < 6 hCosto + +++ +++ ? ++++Potencia RTR (flebo) 50% TVP 33% TVP 33% TVP 15% Fase II 12.5%

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gía de alto riesgo tromboembólico. Y en la prácticapara muchos anestesistas son 24 hs de ventana. Estodificulta el esquema de la dosis preoperatoria y comoel riesgo de hematoma espinal y paraplejía perma-nente existe (incluso el prospecto de la enoxaparinatiene un “black box warning” al respecto) no muchosanestesistas se arriesgarán a hacer una punción lum-bar si el paciente recibió la dosis prequirúrgica deHBPM32.

3) La producción de HBPM es potencialmentevulnerable. El riesgo de contaminación biológica,pese a todas las precauciones en su síntesis, se pue-de ver con 2 ejemplos. Hasta hace unos años la fuentede la heparina era el pulmón bovino, sin embargo apartir de la epidemia Europea de la “vaca loca” y portemor a una contaminación con priones, se decidiópasar a una fuente alternativa más segura como elintestino de cerdo. Segundo ejemplo, aún más con-tundente. En el año 2008 se reportó la muerte de másde 200 pacientes luego del uso de heparina no frac-cionada por shock vasogénico posiblemente ligado ala brusca activación del complemento y liberaciónmasiva de bradiquininas. Se ha publicado que estaliberación de agentes vasodilatadores se debió a lacontaminación de la heparina con residuos hiper-sulfatados de condroitin sulfato29. Además por teneruna mayor carga negativa se reportó también unamayor incidencia de trombocitopenia inmune secun-daria a la heparina no fraccionada. Esta contamina-ción obligó a retirar del mercado lotes enteros deheparina y en menor medida de heparinas de bajopeso molecular. El problema ya fue resuelto peronadie nos asegura que no puede repetirse en el futu-ro. No nos olvidemos que la heparina es un produc-to biológico.

4) Si bien la enoxaparina ha demostrado su efica-cia y seguridad en innumerables estudios clínicos, enArgentina ya tenemos 4 copias de la enoxaparina. Apesar de la aplicación en Europa de la ley de Bioequi-valencias por la EMEA, en Argentina el ANMAT noha tomado aún una determinación a este respecto,por lo que cualquiera de estos agentes esta autoriza-do para su uso en nuestro medio. Y al no tener estu-dios adecuados sobre la bioequivalencia no sabemoscon certeza si realmente se trata del mismo produc-to, con la misma eficacia y seguridad, que la drogaoriginal33.

3) Heparinas de ultra bajo peso molecular (desegunda generación)

Existe toda una línea nueva de investigación conestas moléculas ultrafragmentadas desde la heparina,

con propiedades diferentes a las HBPM que prácti-camente las convierte en una droga diferente. LaBemiparina es la única heparina de bajo pesomolecular denominada de segunda generación o deultra bajo peso molecular que existe en el mercado.Debido a un procesamiento diferente se logra unmayor fraccionamiento de la molécula de heparina.Así consigue tener un peso molecular medio masbajo: 3.600 Daltons (Ver tabla VI). Este “ultra bajopeso molecular” permite que tenga propiedades úni-cas frente a las otras heparinas como una vida me-dia prolongada de 5.3 horas y una mayor relación deactividad anti Xa/anti IIa: 8:134. Es posible incluso,que por el menor peso molecular tenga una menorinteracción con el factor plaquetario 4 y genere me-nos trombocitopenia inmune por heparina. Los estu-dios realizados con Bemiparina muestran una efica-cia y tolerancia semejante a las HBPM pero con laposibilidad de dar la primer dosis 6 horas despuésde terminada la cirugía35. Un trabajo que comparó3.500 UI/día de Bemiparina con enoxaparina 40 mg/día demostró que la incidencia de trombosisvenográfica a 10 días fue semejante entre las dos dro-gas (32.1% bemiparina vs 36.9% enoxaparina)36. Enotro estudio sobre 1.263 pacientes con cirugía deartroplastía de cadera o rodilla la incidencia total desangrado mayor fue de 1.3%.

En definitiva esta HUBPM tiene ciertas ventajasy desventajas:

- Es la única HBPM autorizada por el ANMATpara comenzar la profilaxis en el postoperatorio. Estosoluciona el doble problema de tener que dar la do-sis preoperatoria cuando el paciente no está interna-do y evito el riesgo de hematoma espinal por anes-tesia neuroaxial.

- Tiene una mayor actividad anti Xa y pareceríaser que esto les da una mayor potencia, aunque notengamos estudios que lo confirmen. Además tieneuna mayor vida media y posiblemente provoca me-nos trombocitopenia inmune.

- Su inhibición por la protamina es posiblementemenor y podría acumularse en pacientes con insufi-ciencia renal con lo que debemos ser prudentes eneste grupo de pacientes.

- No está aprobada por la FDA y la cantidad depublicaciones y experiencia mundial con este tipo deheparina aún es escasa.

Como grupo, las HUBPM ya se están evaluandoen otros estudios, por ejemplo un octasacárido inves-tigado por Sanofi-Aventis que posee un efecto anti Xa30 veces mayor que el efecto antitrombínico y que seencuentra actualmente en Fase III de investigación(Estudios SAVE HIP, SAVE KNEE y SAVE ABDO).

65TROMBOPROFILAXIS NUEVAS DROGAS

4) Fondaparinux

Es un antagonista del factor X indirecto puestoque actúa por medio de la Antitrombina. De hechoeste pentasacárido es la mínima molécula deheparina capaz de transformar a la Antitrombina enun potente inhibidor de la coagulación. Por el mo-mento es uno de los pocos agentes que ha logradomejores resultados que las HBPM en la profilaxisantitrombótica de alto riesgo: reduce 50% la inciden-cia de trombosis por venografía en pacientes some-tidos a artroplastia de cadera y rodilla comparadacon la enoxaparina. También, en otra indicación conalto riesgo tromboembólico como la cirugía abdomi-nal por cáncer, reduce la trombosis venográfica en40%. Es además un producto sintético que, por lotanto, no puede contaminarse y al tener más de 80pasos químicos para su síntesis la hace una molécu-la muy difícil de copiar. Tiene una vida media de 17horas que se extiende a 21 horas en los ancianos y seelimina sin cambios por el riñón. No requieremonitoreo de plaquetas y no puede producirtrombocitopenia inmune por heparina por su escasaafinidad por el factor plaquetario 4 (37). En la profi-laxis de ETV se administra como una inyección de 2.5mg subcutánea diaria de comienzo 6 horas postoperatorio lo que nos evita los problemas de la pri-mera dosis y de la anestesia raquídea. Como todoslos nuevos agentes que se usan en profilaxis no tie-ne antídoto y en el caso de un sangrado grave rela-cionado al fondaparinux puede usarse rFVIIa, peroa un costo elevado. Para su uso el fondaparinux re-quiere de una función renal normal, ya que por suclearence renal tiende a acumularse cuando este esmenor a 30 ml por minuto. Los estudios con fon-daparinux se llevaron a cabo hace casi 10 años37, 38 ypese a tener unos resultados hasta ese momento in-superables, los expertos mundiales le dieron pococrédito a un estudio no clínico como la flebografía.En estos trabajos se redujo la trombosis total 50% porvenografía en más de 7000 pacientes evaluados encirugía de reemplazo o fractura de cadera o en reem-plazo de rodilla. Incluso se redujo un 57% la trom-bosis proximal asintomática. Sin embargo no huboventajas en los eventos sintomáticos o clínicamentesignificativos. El problema fue que el sangrado ma-yor fue significativamente mas alto con el pen-tasacárido (2.3% versus 1.5% con enoxaparina) a pe-

sar que un análisis “post hoc” demostró que si laprimera dosis de profilaxis se da luego de 6 horas delcierre quirúrgico el riesgo de sangrado es equivalen-te al de la HBPM. De hecho, un estudio posterior(FLEXTRA) comparó un régimen de profilaxis confondaparinux de comienzo al día siguiente de la ci-rugía de cadera versus comenzar 6 horas post ciru-gía. Y los resultados mostraron que con la misma efi-cacia se reducía el sangrado mayor en 42%. Esto per-mitió que el fondaparinux sea la única droga de pro-filaxis autorizada para comenzar “al día siguiente dela cirugía”4.

Pese a que se trata de un agente antitrombótico ex-celente el fondaparinux no llenó las enormes expectati-vas que había generado en su lanzamiento mundial enel 2004. Con un costo en Argentina 50% mayor que lasHBPM, no ha logrado desplazarlas como profilaxis ha-bitual en nuestro medio. De todas formas posiblemen-te el fondaparinux tenga un lugar en pacientes con muyalto riesgo de tromboembolismo venoso, pacientes conantecedente de trombocito-penia inmune por heparinao cuando por alguna razón no se puede dar la profi-laxis en el postoperatorio inmediato y debemos comen-zar al día siguiente de la cirugía.

CONCLUSION

Las nuevas drogas anticoagulantes orales ya es-tán aquí. Hoy con el dabigatran etexilato tenemos laposibilidad de brindar a nuestros pacientes una ven-taja con alto impacto psicológico para la profilaxisantitrombótica extendida, como evitar la inyecciónsubcutánea diaria. Pronto tendremos otro agente, elrivaroxaban, con estudios que incluso muestran unamayor eficacia antitrombótica que la droga patrónque usamos hasta el momento, las HBPM. Pero nin-guno de ellos tiene antídoto y solo el tiempo nos dirási la ventaja de ser un comprimido se traduce en unamejor profilaxis anticoagulante. Por el momento elalto costo de estos nuevos medicamentos no nos per-mite suponer que tendremos un mayor aprovecha-miento que el actual para la prevención de la enfer-medad tromboembólica venosa. Por eso, en algunascircunstancias, no nos quedará otra alternativa quereconsiderar a los “viejos” anticoagulantes orales.Siempre serán mejores que la aspirina en el grupo depacientes de alto riesgo tromboembólico.

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ABSTRACTVenous thromboembolism is the most common

preventable cause of death among hospitalised patients anda serious health-care problem all around the world.Parenteral prophylaxis had been the gold standard untilnow but new antithrombotic oral agents are underinvestigation and will soon be available in Argentina.Dabigatran Etexilate is an oral antithrombinic with efficacyand safety similar to enoxaparin. It´s drawbacks are theneed for dose adjustment and the absence of an antidote.Rivaroxaban is an oral, direct Factor Xa inhibitor that hasbeen superior to enoxaparin in four prophylaxis trials butit also has no antidote. Both drugs are started after surgery,they don’t produce thrombocytopenia and avoid thesubcutaneous injection. Their limitations are the high costof the drug and the scarse clinical experience with thesenew agents. Only time will confirm that these better drugsresult in a better DVT prophylaxis.

Key words: Thromboprophylaxis. New anticoagulants.Oral vs parenteral.

REFERENCIAS

1. White RH, Zhou H, Romano PS y col. Incidence of symptomaticvenous thromboembolism after different elective or urgentsurgical procedures. Thromb Hemost 2003; 90: 446-455.

2. Heit JA, O‘Fallon W, Pettersen T y col. Relative impact of riskfactors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: apopulation based study. Arch Int Med 2002; 162: 1245-1248.

3. House of Commons Health Committee. The prevention of ve-nous thromboembolism in Hospitalised patients. Availablefrom www.parliament.UK/parliamentary_committees/health_committee.cfm.2005 (consultado en abril 2009)

4. Geerts W, Bergqvist D, Pineo G y col. Prevention of venousthromboembolism: American College of Chest Physicians Evi-dence-based clinical practice Guidelines (8th edition) Chest 2008;133: 381S-453S.

5. Cohen AT, Tapson V, Bergman J y col. Venous thromboembo-lism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (EN-DORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet2008; 371: 387-394.

6. Weitz J. Emerging anticoagulants for the treatment of venousthromboembolism. Thromb Hemost 2006; 96: 274-284.

7. Caprini J, Arcelus J y col: The influence of oral anticoagulationtherapy on deep vein thrombosis rates four weeks after totalhip replacement. J Vasc Surg 1999; 30: 813-820.

8. Prandoni P, Bruchi O y col. Prolonged thromboprophylaxiswith oral anticoagulant after total hip arthroplasty: a prospec-tive controlled clinical study. Arch Int Med 2002; 162: 1966-1971.

9. Samama CM, Vray M, Barre J y col. Extended venous throm-boembolism prophylaxis after total hip replacement: a compari-son of low-molecular-weight heparin with oral anticoagulant.Arch Int Med 2002; 162: 2191-2196.

10. Mismetti P, Laporte S, Zufferey P y col. Prevention of venousthromboembolism in orthopaedic surgery with vitamin K an-tagonists: a meta-analysis. J Thromb Hemost 2004; 2: 1058-1070.

11. Weitz J Hirsh J Samama M. New antithrombotic drugs: Ameri-can College of Chest Physicians evidence based Clinical Prac-tice Guidelines (8th edition) Chest 2008; 133: 234-256.

12. Bates Sh, Weitz J. The status of new anticoagulants. British JHaematol 2006; 134: 3-19.

13. Boudes P. The Challenges of new drugs benefits and risksanalysis: Lessons from the ximelagatran FDA CardiovascularAdvisory Committee. Contemporary Clinical Trials 2006; 27:432-440.

14. Eriksson B, Dahl O, Rosencher N y col. Oral dabigatranetexilate versus subcutaneas enoxaparin for the prevention ofvenous thromboembolism after total knee replacement. JThromb Hemost 2007; 5: 2178-85.

15. Eriksson B, Dahl O, Rosencher N y col. Dabigatran etexilateversus enoxaparin for prevention of venous thromboembolismafter total hip replacement: a randomised, double-blind, noninferiority trial. Lancet 2007; 370: 949-956.

16. Eriksson B, Quinlan D. Oral anticoagulants in development.Focus on thromboprophylaxis in patients undergoing orthopae-dic surgery. Drugs 2006; 66: 1411-1429.

17. Bottaro F, Ceresetto JM Elizondo M. Efficacy of extendedthrombo-prophylaxis in major abdominal surgery: What doesthe evidence show? Thromb Hemost 2008; 99: 1104-1111.

18. Stangier J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of thedirect thrombin inhibitor dabigatran in elderly healthy sibjects.J Thromb Hemost 2005; 3 (suppl 1) P2207

19. Kubitza D, Becka M, Wensing G y col. Safety, pharmacodynam-ics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 59-7939, anoral, direct factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol Ther 2005; 78:412-21.

20. Ericsson BI, Borris LC, Friedman R y col. Rivaroxaban versusenoxaparin for thromboprophylaxis alter hip arthroplasty. NEngl J Med 2008; 358: 2765-75.

21. Kakkar AK, Brenner B, Dahl O y col. ExtendeddurationRivaroxaban versus short term enoxaparin for the preventionof venous thromboembolism after total hip arthroplasty: dou-ble blind, randomised, controlled trial. Lancet 2008; 372: 31-39.

22. Lassen MI, Ageno W, Borris L y col. Rivaroxaban versusenoxaparin for thrombo prophylaxis after total knee arthro-plasty. N Engl J Med 2008; 358: 2776-2786.

23. Turpie AG, Lassen MR, Davidson BL y col. Rivaroxaban ver-sus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthro-plasty (RECORD 4): a randomised trial. Lancet 2009;16: 1673-1680.

24. Haas S. Rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa Inhibitor: lessonsfrom a broad clinical study programme. Eur J Haematol 2009;82: 339-349.

25. Eikelboom J, Weitz J. Selective factor Xa inhibition forthromboprofilaxis. The Lancet 2008; 372: 6-8.

26. Kakkar VV, y col. Efficacy of low doses of heparin in preven-tion of deep-vein trombosis after major surgery. A double- blindrandomised trial. Lancet 1975; 2: 45-51.

27. Jeske W, Messmore H Fareed J. Pharmacology of heparin andoral anticoagulants. Thrombosis and Hemorrhage. Loscalzo1998 Chapter 55 Ed Williams – Wilkins.

28. Rocha E, Paramo JA, Rifon E y col. Profilaxis de tromboem-bolismo venoso. Clin Med Esp 1996, 1: 89-123.

29. Kishimoto TK, Viswanathan K, Ganeuly T y col. Contaminatedheparin associated with adverse clinical events and activationof the contact system. N Engl J Med 2008; 358: 2457-2467.

30. Turpie A. State of the Art. A journey through the world ofantithrombotic therapy. Sem Throm Hemost 2002; 28 (suppl 3):3-11.

67TROMBOPROFILAXIS NUEVAS DROGAS

31. Hull RD, Pineo GF, Stein H y col. Timing of initial administra-tion of low molecular weight heparin prophylaxis against deepvein thrombosis in patients following elective hip arthroplasty;a systematic review. Arch Int Med 2001; 161: 1952-1960.

32. O‘Shea S, Ortel T. Issues in the utilization of low molecularweigh heparins. Semin Hematol 2002; 39: 172-178.

33. Fareed J, Leong W, Hoppensteald D y col. Generic Low Mo-lecular Weigh Heparins: some practical considerations. SemThromb Hemost 2004; 6: 703-713.

34. Planes A. Review of bemiparin sodium- a new second genera-tion low molecular weight heparin and its applications in venousthromboembolism. Expert Opin Pharmacother 2003; 4: 1551-61.

35. Harenberg J. Emerging concepts in thromboprophylaxis.Pathophysiol Haemost Thromb 2002; 32: 398-400.

36. Navarro-Quillis A, Castellet E, Rocha E y col. Efficacy andsafety of Bemiparin compared with enoxaparin in the preven-tion of venous thromboembolism after total knee arthroplasty.A randomized, doble blind clinical trial. J Thromb. Hemost2003; 1: 425-432.

37. Turpie A, Eriksson B y col. New pentasaccharides for prophy-laxis of deep vein thrombosis: Clinical Studies. Chest 2003; 124:371S-78S.

38. Bauer K. Fondaparinux Sodium: The first selective Factor XaInhibitor. Clinical Pharmacokinetics 2002; 41: 1-49.

HEMATOLOGIA ● Volumen 13 - Nº 2, 200968

ARTÍCULOESPECIAL

HEMATOLOGIA, Vol. 13 Nº 2: 68-72Mayo-Agosto 2009

Diagnóstico y tratamiento de la flegmasiacerulea dolens

Andrés Lázaro Brodsky1, Marcelo José Melero2, Carlos Darío Carbia1

1División Hematología y 2Medicina Interna, Hospital de Clínicas José de San Martín,Universidad de Buenos Aires

Dirección postal: Andrés L. Brodsky, Av. Córdoba 2351, 3er piso división Hematología,Sección Hemostasia 1120 Buenos Aires.

e-mail: albrodsky01@yahoo.com.ar.Fax: (5411) 5950-8754.

Fecha de recepción: 29/5/09Fecha de aprobación: 20/7/09

RESUMENLa flegmasia cerulea dolens (FCD) y la gangrena

venosa (GV) constituyen una complicación grave y pocofrecuente de la trombosis venosa profunda. Si la trom-bosis es masiva y bloquea completamente el retorno ve-noso del miembro afectado, se produce isquemia tisular(FCD). De persistir el trastorno circulatorio, el sufrimien-to tisular progresa a la necrosis (GV) con pérdida delmiembro y/o de la vida del paciente. El reconocimientoclínico precoz de la FCD (caracterizado por dolor extre-mo del miembro involucrado, edema masivo, eritema ycianosis) permite instituir de inmediato un tratamientoagresivo de desobstrucción venosa que puede salvar elmiembro afectado. Sugerimos, además de las medidas desoporte local y general y anticoagulación intravenosa in-mediata, la trombolisis química y mecánica endovas-cular como abordaje de elección, que suele permitir unarepermeabilización venosa precoz, con resolución delcuadro clínico. De no ser factible, la fibrinolisis sistémicaes la opción preferida para salvar el miembro, aunque latasa de repermeabilización es menor. Las fasciotomías yla colocación de filtro en vena cava inferior están con-traindicados.

Palabras clave: trombosis venosa profunda, flegmasiacerulea dolens, gangrena venosa, trombofilia, filtro en venacava inferior, trombolisis.

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAFLEGMASIA CERULEA DOLENS

La flegmasia cerulea dolens (FCD) como compli-cación isquémica y la gangrena venosa (GV) comoevolución a necrosis tisular constituyen una compli-cación grave e infrecuente de la trombosis venosaprofunda1.

La fase isquémica (FCD) –potencialmente rever-sible– no suele ser diagnosticada ni tratada como unaemergencia médica, lo que contribuye a su mal pro-nóstico, con evolución a gangrena y su consecuentemorbimortalidad.

Dada la rareza de esta patología, no existen reco-mendaciones terapéuticas basadas en la evidenciamédica.

En esta revisión buscamos destacar y alentar undiagnóstico precoz y proponer estrategias terapéuti-cas adaptadas a diferentes disponibilidades asisten-ciales.

UNA PATOLOGÍA POCO RECONOCIDA

“Una paciente de 72 años fue derivada al Hospi-tal de Clínicas, procedente de otro instituto univer-sitario, por una trombosis venosa profunda (TVP)íleofemoral derecha, para colocación de filtro en VCI.Presentaba como antecedentes una metaplasia mie-loide agnogénica con mielofibrosis de larga evolucióne hidronefrosis por cálculos renales bilaterales coninsuficiencia renal aguda que motivó su internación.Como consecuencia de la profilaxis antitrombóticadesarrolló una trombocitopenia inducida por hepa-rina (HIT) con TVP. Al ingreso la paciente presenta-ba un miembro inferior edematoso, eritematoso y condolor de reposo difuso de intensidad extrema, queobligó al uso de opiáceos, sin ser interpretada comoFCD…”

Cuando la TVP es oclusiva, suele ser sintomáticay presentarse con edema, cianosis y/o eritema y do-lor localizado en el trayecto venoso comprometido,originado por la inflamación de la pared venosa contrombosis. En la FCD, a diferencia de la TVP conven-cional, el bloqueo del retorno venoso es masivo ycompleto. El aumento de la presión venocapilar hacedesaparecer 2 gradientes de presiones: 1º el de arte-riolas-capilares-vénulas que mantiene la perfusión delos tejidos y 2º el gradiente intersticio-extremo venu-lar del lecho capilar que permite el drenaje del líqui-do extracelular. Las consecuencias son 1º la isquemia

69FLEGMASIA CERULEA DOLENS

tisular por detención del flujo capilar, 2º la apariciónde edema masivo y 3º el aumento de la presiónintersticial que genera el colapso arteriolar cuando sesupera el valor crítico de cierre de las arteriolas1, loque agrava aún más la isquemia tisular.

El paciente presenta dolor intenso de reposo, ex-tendido a todo el miembro involucrado, edema ma-sivo de instalación brusca, eritema (por vasodi-latación refleja por anoxia) y cianosis distal, quepreanuncia la inminente necrosis tisular2.

La Flegmasia Cerulea Dolens es a la GangrenaVenosa lo que el Angor Prolongado es al InfartoAgudo de Miocardio.

Los factores predisponentes más frecuentes sonlas trombofilias adquiridas (enfermedades malignas3,HIT4, 5, síndrome antifosfolipídico6) y más raramentelas congénitas. Los factores precipitantes (que desen-cadenan y/o agravan la TVP inicial) son la inmovili-dad prolongada, la inserción de filtros en vena cavainferior7,8 y el inicio de la anticoagulación con dicu-marínicos4, 9,10.

UNA URGENCIA MÉDICA DE GRAVESCONSECUENCIAS

“…Tras colocación del filtro en VCI y de un caté-ter de hemodiálisis, la paciente presentó necrosis ma-siva de miembro inferior derecho con acidosismetabólica fatal sin poder ser compensada conhemodiálisis ni bicarbonato i.v., lo que impidió el tra-tamiento fibrinolítico sistémico indicado”.

La FCD librada a su evolución progresa rápida-mente (en horas) con necrosis progresiva de los teji-dos afectados (GV), compromiso hemodinámico –porel gran edema y el empleo de opiáceos– y alteracio-nes metabólicas (acidosis láctica). No sólo se encuen-tra amenazada la viabilidad del miembro, sino lavida del paciente.

El diagnóstico requiere el reconocimiento de estaentidad, basado en la tríada clínica dolor insoporta-ble de reposo no limitado al trayecto venoso + ede-ma masivo + eritema con tinte cianótico. El ecodoppler venoso muestra habitualmente la presenciade una trombosis extensa oclusiva total.

En el presente caso no se debió haber insertadoun filtro en VCI dado el estado trombofílico severo(por HIT + Sme. Mieloproliferativo). Se debería ha-ber iniciado una desobstrucción venosa por cate-terismo con trombolisis combinada mecánica y quí-mica o en su defecto una trombolisis sistémica y pos-terior tratamiento anticoagulante del HIT con 1antitrombínico directo (no disponible en ese momen-to en la Argentina).

“Una paciente de 60 años con diagnóstico deT.V.P. femoropoplítea izquierda fue tratada con

heparina i.v. y luego con acenocumarol oral. Ingresapor aumento del edema, eritema y dolor lancinante dereposo en todo el miembro inferior y relleno capilarenlentecido bajo anticoagulación adecuada (R.I.N.:2,21). Un ecodopler mostró conservación de la circu-lación arterial y trombosis venosa profunda oclusivatotal íleo-femoral-poplítea-tibiales izquierda y subo-clusiva fémoropoplítea derecha. Se diagnosticó unaFCD y se efectuaron 2 propuestas terapéuticas: 1.-fibrinolisis sistémica vs. 2.-fasciotomía descompre-siva…”

Fig. 1.– El edema y cambio de coloración del miembro izquierdo de lapaciente Nº 2 son evidentes. Se destaca la presencia de pequeñas áreasoscuras alrededor del dedo gordo, correspondientes a áreas de gangrenavenosa inicial.

Fig. 2.– Tomografía computada abdominal de la paciente Nº 2. Se desta-ca el engrosamiento difuso de la pared gástrica (flechas blancas) y lasimágenes nodulares hipodensas múltiples en hígado (flechas negras) su-gestivos de neoplasia gástrica avanzada

HEMATOLOGIA ● Volumen 13 - Nº 2, 200970

Ante la sospecha diagnóstica el tratamiento debeser inmediato y agresivo, con un abordaje multidis-ciplinario. Las primeras medidas están orientadas amejorar el estado hemodinámico del paciente (expan-sión con fluidos i.v. para corregir el shock/hipotensiónarterial), reposo en cama con elevación importante(≥45°) del miembro afectado –para mejorar el retornovenoso–, y anticoagulación i.v. inmediata de alto ran-go11, 12, con dosis de heparina no fraccionada (HNF)superiores a las habituales (bolo de 10.000 U y dosisde mantenimiento para obtener valores de anti Xa >0,6 U/mL) –rango terapéutico de anti Xa para HNFde 0,3 a 0,7 U antiXa/mL– para detener en forma in-mediata la extensión del proceso trombótico.

No es recomendable el empleo de heparina debajo peso molecular ni de pentasacárido dados el re-querimiento de un efecto anticoagulante inmediato(por ello el bolo i.v. de 10.000 U), la inestabilidadhemodinámica de estos paciente que puede alterar lafunción renal y/o la absorción subcutánea de fárma-cos y la frecuente necesidad de procedimientosinvasivos (por ej. cateterismos) que requieren la re-versión inmediata de la anticoagulación.

De no haber mejoría del cuadro clínico en las 6horas siguientes, y dada la gravedad de estos pacien-tes, lo ideal es poder emprender un tratamientomultimodal por vía endovascular, cateterizando elsistema venoso para abordar el trombo y efectuarfibrinolisis química local, administrando un goteoprolongado del fibrinolítico directamente dentro deltrombo por el catéter (rtPA 1 a 2 mg/hora con o sin

bolo inicial)13,14 + trombolisis mecánica con fragmen-tación y aspiración del trombo + angioplastia conbalón y/o colocación de stent en los sitios de obstruc-ción venosa parcial residual15,16. La desobstrucciónveloz del sistema venoso evita la necrosis tisular, ali-via el dolor por isquemia venosa y quita al pacientede la situación de riesgo vital.

En caso de no disponibilidad de un servicio decirugía vascular que pueda afrontar dicho tratamien-to, debe optarse por la fibrinolisis sistémica, comoalternativa accesible para intentar desobstruir veloz-mente el sistema venoso (como ocurrió en el presen-te caso).

“…Se administró estreptokinasa i.v. (500.000 U enbolo y luego infusión i.v. continua de 100.000 U/hora). Tras una mejoría sintomática inicial en las pri-meras 12 hs., el dolor recidiva y se extiende al otromiembro. Simultáneamente la FCD progresa a GV endedos del miembro inferior izquierdo (foto 1). Unnuevo ecodoppler venoso muestra progresión de latrombosis venosa derecha a una oclusión completa.La paciente presenta disnea súbita, constatándose 1T.E.P. por aparición de defectos nuevos de perfusiónen una 2° centellografía pulmonar respecto a unaprevia. Se le coloca un filtro en V.C.I. y se adminis-tran altas dosis de heparina i.v. La paciente mejoralentamente, delimitando las áreas de necrosis porgangrena venosa, con resolución paulatina del dolory de los síntomas de obstrucción venosa. Una T.C. deabdomen (foto 2) muestra engrosamiento de la paredgástrica e imágenes nodulares hipodensas en hígado,sugestivas de metástasis de un cáncer gástrico, queno pudo ser confirmado mediante en-doscopía ybiopsia. Es rotada luego a heparina de bajo pesomolecular, tratamiento con el cual fue dada de alta”.

La fibrinolisis sistémica, como nos ilustra el casoanterior, lisa el trombo en no más del 60% de los ca-sos de TVP16. Pese a ello, permite salvar el miembroafectado en la mayoría de los pacientes18, 2, 19, proba-blemente al permeabilizar la circulación colateral porpequeñas venas18. Las dosis de fibrinolíticos sisté-micos han sido muy variables en diferentes trabajos,pero las sugeridas son 100 mg de rtPA i.v. en 2 horaso estreptokinasa, 250.000 a 500.000 U en 30 a 60 mi-nutos y luego en infusión continua de 100.000 U/horapor un lapso de 12 a 72 hs (según respuesta)20.

Otras alternativas para desobstruir velozmente elsistema venoso son la fibrinolisis regional por caté-ter intraarterial21 o la trombectomía quirúrgica22,23 (conalto riesgo dado el estado crítico del paciente).

La fasciotomía descompresiva no está indicadacomo terapéutica en la FCD. Las amputaciones yresecciones de tejidos necróticos deben ser tardías,cuando el daño se ha delimitado, con el objetivo deconservar tejidos y segmentos viables del miembro.

Tratamiento de la flegmasia cerulea dolens

OBJETIVOS1) Corregir la hipoperfusión sistémica y local- Soporte hemodinámico- Elevación del miembro afectado2) Frenar la propagación del trombo y prevenir la embolia- Anticoagulación agresiva con heparina i.v.3) Restaurar a la brevedad la circulación del miembro

afectado- Tratamiento endovascular multimodalDe no ser factible- Fibrinolisis regional por catéter intraarterialó- Fibrinolisis sistémicaDe estar contraindicada- Evaluar trombectomía quirúrgica4) Medidas Contraindicadas- Fasciotomías descompresivas- Colocación de Filtro en VCI- Tratamiento anticoagulante oral hasta resolución de la

FCD- Anticoagulación por vía subcutánea

Fig. 3.– Algoritmo terapéutico sugerido para la flegmasia cerulea dolens

71FLEGMASIA CERULEA DOLENS

Tampoco está indicada la colocación de un filtro enV.C.I., dado el riesgo de progresión a GV y de obs-trucción trombótica del filtro. Una excepción es conel tratamiento endovascular multimodal, donde algu-nos equipos de cirugía vascular colocan el filtro paraprevenir embolias pulmonares asociadas al procedi-miento.

Finalmente la anticoagulación oral, dado que ge-nera inicialmente un estado protrombótico por des-censo precoz de la proteína C, puede desencadenaruna FCD y/o precipitar la progresión a GV en estospacientes24. Su inicio debe postergarse hasta que elpaciente resuelva la FCD en forma completa y super-ponerse al empleo de anticoagulantes parenterales.

CONCLUSIONES

La FCD y la GV son manifestaciones sucesivas deuna forma grave y poco frecuente de TVP. Constitu-yen una emergencia médica cuyo reconocimientoprecoz puede salvar el miembro y aún la vida delpaciente.

Ocurren habitualmente en pacientes con trom-bofilias adquiridas (especialmente neoplasias y H.I.T).

Su tratamiento es idealmente multidisciplinario eincluye medidas de soporte hemodinámico, cuidadoslocales, anticoagulación agresiva, y trombolisis quí-mica y/o mecánica (ver cuadro 1).

El objetivo terapéutico es restablecer de inmedia-to, en la etapa de Flegmasia Cerulea Dolens, la cir-culación venosa, para evitar el infarto venoso de losterritorios afectados con pérdida del miembro ame-nazado.

Idealmente la trombolisis debe hacerse por víavenosa endovascular, combinando fibrinolíticos loca-les, trombolisis mecánica, angioplastia venosa y co-locación de stents (abordaje multimodal) que permi-te una alta tasa de repermeabilizaciones (superior al70-80%)5,25. En su defecto, creemos que la fibrinolisisregional por catéter intraarterial es la opción preferi-ble21. En caso de no disponerse de opciones endo-vasculares, la fibrinolisis sistémica es la terapéuticaa indicar. Finalmente, en situaciones en que los fi-brinolíticos estén contraindicados, puede considerar-se efectuar una trombectomía quirúrgica con o sintrombolisis mecánica endovascular como último re-curso para salvar el miembro amenazado26.

ABSTRACTDiagnosis and treatment of phlegmasia cerulea dolens.Phlegmasia cerulea dolens (PCD) and venous gangrene

(VG) are infrequent and severe complications of deep veintrombosis. If thrombosis is massive, completely occludingthe venous outflow of the affected limb, tissue ischemiaensues (PCD). With ongoing circulatory impairment, tissue

damage evolves to necrosis, with limb and/or life loss.Early clinical recognition of PCD (characterized by ex-cruciating pain, massive edema, erythema and cyanosis ofinvolved limb) allows an immediate and aggressive limbsaving treatment to restore venous outflow. We suggest–besides local and general support therapy and immediateintravenous anticoagulation of PCD– chemical and mecha-nical endovascular thrombolysis should be the firstapproach. This generally leads to a quick venous reper-meabilization with clinical resolution. If endovascularthrombolysis is unavailable, systemic fibrinolysis seems thebest option to save the limb, although patency rates arelower. In this setting, fasciotomies and vena cava filters arecontraindicated.

Key words: deep vein thrombosis, phlegmasia ceruleadolens, venous gangrene, thrombophilia, inferior vena cavafilter, thrombolysis.

BIBLIOGRAFÍA1. Perkins JMT, Magee TR, Galland RB. Phlegmasia caerulea

dolens and venous gangrene. Br J Surg. 1996; 83: 19-23.2. Elliot MS, Immelan EJ, Jeffery P, et al. The role of thrombolytic

therapy in the management of phlegmasia caerulea dolens. BrJ Surg. 1979; 66: 422-4.

3. Yang M-H, Fan FS, Chen P-M, et al. Venous gangrene in apatient with adenocarcinoma of the lung. Jpn J Clin Oncol.2000; 30 (6): 276-8.

4. Srinivasan AF, Rice L, Bartholomew JR et al.Warfarin-inducedskin necrosis and venous limb gangrene in the setting ofheparin-induced thrombocytopenia. Arch Intern Med. 2004;164: 66-70.

5. Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CEM, et al. Thepa-thogenesis of venous limb gangrene associated withheparin-induced thrombocytopenia. Ann Intern Med. 1997;127: 804-12.

6. Baethge BA, Payne, DK. Phlegmasia cerulea dolens associatedwith the lupus anticoagulant. West J Med.1991; 211-13.

7. Aruny JE, Kandarpa K. Phlegmasia caerulea dolens, a com-plication after placement of a bird’s nest vena cava filter. Am JRoentgenol. 1990; 154: 1105-6.

8. Shem K. Phlegmasia cerulea dolens: rare complication of venacava filter placement in man with paraplegia. J Spinal CordMed. 2008; 31: 398-402.

9. Warkentin TE. Venous limb gangrene during warfarin treat-ment of cancer-associated deep venous thrombosis. Ann InternMed. 2001; 135: 589-93.

10. Georgin S, Pouchot J, Raschilas F, Barete S, Lebret Lerolle D,Vinceneux P. Paradoxical venous limb gangrene complicatingoral anticoagulation in a patient with cancer-associated deepvenous thrombosis. Arch Dermatol. 2003; 139: 1126-8.

11. Hood BD, Weaver FA, Modrall JG, Yellin AE. Advances in thetreatment of Phlegmasia cerulea dolens. Am J Surg. 1993; 166:206-10.

12. Patel KR, Paidas CN. Phlegmasia cerulea dolens: the role ofnon-operative therapy. Cardiovasc Surg. 1993; 1 (5): 518-23.

13. Jackson LS, Wang XJ, Dudrick SJ et al. Catheter-directedthrombolysis and or thrombectomy with selective endovascularstenting as alternatives to systemic anticoagulation for treat-mentof acute deep vein thrombosis. Am J Surgery. 2005; 190: 864-68.

14. Sillesen H, Just S, Jorgensen M, et al. Catheter-directedthrombolysis for treatment of ilio-femoral deep vein thrombosisis durable, preserves venous valve function and may prevent

HEMATOLOGIA ● Volumen 13 - Nº 2, 200972

chronic venous insufficiency. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2005;30: 556-62.

15. Dayal R, Bernheim J, Clair DG, et al. Multimodal percutaneousintervention for critical venous occlusive disease. Ann VascSurg. 2005; 19: 235-40.

16. Chaer RA, Dayal R, Lin SC, et al. Multimodal therapy for acuteand chronic venous thrombotic and occlusive disease. VascEndovasc Surg. 2005; 39 (5): 375-80.

17. Tapson V. Fibrinolytic (thrombolytic) therapy in pulmonaryembolism and deep vein thrombosis. Up to Date. Febrero 2009.

18. Schweizer J, Kirch W, Koch R, et al. Short- and long-term resultsafter thrombolytic treatment of deep vein thrombosis. JACC.2000; 36: 1336-43.

19. Tardy B, Moulin N, Mismetti P, Decousus H, Laporte S.Intravenous thrombolytic therapy in patients with phlegmasiacaerulea dolens. Haematologica. 2006; 91: 281-2.

20. Paquet KJ, Popov S, Egli H. Richtlinien und ergebnisse derkonsequenten fibrinolytischen therapie der phlegmasia cae-rulea dolens. Dtsch Med Wochenschr. 1970; 16: 903-4.

21. Wlodarczyk ZK, Gibson M, Dick R, Hamilton G. Low-doseintra-arterial thrombolysis in the treatment of phlegmasiacaerulea dolens. Br J Surg. 1994; 81: 370-2.

22. Eklof B, Arfvidsson B, Kistner R, Masuda EM. Indication forsurgical treatment of iliofemoral vein thrombosis. HematolOncol Clin North Am. 2000; 14 (2): 471-82.

23. Abid A, Denguir R, Kaouel K, et al. [Venous thrombectomy. Sixcase reports]. Tunis Med. 2003; 81 (1): 67-71.

24. Cahill RA, Redmond HP. Postoperative phlegmasia caeruleadolens: a case report and consideration of potential iatrogenicfactors. J Med Case Reports. 2007; I:163-67.

25. Mewissen MW, Seabrook GR, Meissner MH, Cynamon J,Labropoulos N, Haughton SH. Catheter-directed thrombolysisfor lower extremity deep venous thrombosis: report of anational multicenter registry. Radiology. 1999; 211 (1): 39-49.

26. Gociman B, Castillo-Sang M, Margni M, Almaroof B, Nazzal M.Successful treatment of phlegmasia cerulea dolens withcombination surgical and catheter-assisted thrombectomy.Vascular. 2009; 17 (2): 108-11.

HEMATOLOGIA ● Volumen 10 - Nº 3, 200674

REGLAMENTO DEPUBLICACIONES

La Revista Hematología es el órgano oficial de difusión de la Socie-dad Argentina de Hematología (SAH). En ella se publicarán trabajos re-lacionados con la especialidad, siempre que se ajusten a los requerimien-tos científicos y técnicos establecidos por el Comité Editor quien tendrála facultad de aceptar o rechazar los trabajos enviados para la publica-ción. Se admitirá la publicación de trabajos de autores de habla no his-pana en idioma inglés.

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1) Editorial2) Artículos originales3) Actualizaciones y/o revisiones4) Artículos especiales (compuestos por Comunicaciones breves, Ate-

neos Anatomoclínicos, Resolución de problemas clínicos, Reportede casos)

5) Imágenes en Hematología6) Correo de lectores7) Información General (Comentarios de libros, revistas o material in-

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La evaluación del contenido científico será efectuada por dos o más árbitros seleccionados, quienes reci-birán el trabajo, conservándose su anonimato.

Los trabajos se desarrollarán según el siguiente ordenamiento: a) Título; b) Resúmenes (en hoja aparte);c) Introducción; d) Material y métodos; e) Resultados; f) Discusión; g) Bibliografía.

Título: Deberá ser consignado con mayúsculas y sin abreviaturas, será breve y preciso. En renglón apar-te se detallará la nómina de autores, separados por comas, comenzando por el primer nombre, iniciales delos segundos nombres y apellido completo. A continuación el nombre de la institución u hospital donde serealizó el trabajo, la dirección, TEL/FAX y el código postal del autor a quien dirigir la correspondencia.

Resumen: Cada trabajo deberá presentar un resumen en castellano y otro en inglés (incluyendo título endicho idioma) los cuales proporcionarán por sí mismos una idea concisa de cada uno de los puntos antesmencionados; y no deben ser más extensos de 200 palabras cada uno. Deberán consignarse 3 a 5 palabrasclave en inglés y en castellano al pie del resumen utilizando términos del Medical Subjects Headings delIndex Medicus.

Introducción: Explicará los fundamentos y objetivos del trabajoMaterial y métodos: Detallará las características del material, la metodología empleada y el método esta-

dístico utilizado.Resultados: Deberán estar expresados con claridad.Discusión: Analiza los resultados y los hechos que tengan relación directa con los mismos, las relaciones

entre éstos y el objetivo inicialmente propuesto y su confrontación con los conocimientos establecidos pre-viamente.

Bibliografía: Sólo se incluirán las referencias que hayan sido consignadas en el artículo, ordenadas numérica-mente en forma correlativa. Se hará figurar inicialmente la nómina de autores separados por comas, comenzandopor el apellido, seguido por las iniciales de los nombres. Cuando el número de autores sea mayor de 6, se harámención sólo a los primeros 3 seguidos de la sigla “y col.”; a continuación se consignará el título del trabajo se-guido del nombre de la revista en forma abreviada, según lo establezca por el «Index Medicus»; año de publi-cación, punto y coma, número de Volumen dos puntos, página inicial, guión, página final.

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REGLAMENTO DE PUBLICACIONES 75

Ejemplo: Kaldor JM, Day EN, Clarke EA y col. Leukemia following Hodgkin’s disease. N Engl J Med1990; 322: 7-13.

Cuando se trate de libros se harán figurar el nombre del autor/es, título del capítulo, título del libro,editor/es, año de aparición, páginas separadas por guión, agregando el número de edición si no fuera laprimera edición, editorial, y ciudad.

Ejemplo: Hughes TP and Goldman JM. Chronic myeloid leukemia. Hematology: Basic Principles andPractice. R. Hoffman, EI Benz, SJ Shatill, B Furie y EJ Cohen 1991, p 854-869. ChurchillLivingstone, Edinburgh

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Las tablas deberán presentarse en hojas individuales, confeccionadas en forma clara, numeradas en ca-racteres romanos y con un título. No se aceptarán tablas que ocupen un espacio mayor que el de una páginade la Revista.

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realizó, así como las tablas e ilustraciones guardarán las mismas formas que en los artículos originales.La sección de Artículos especiales estará compuesta por Ateneos Anatomoclínicos, Reporte de casos, Re-

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