CASO CLNICO No. 1

ANEMIA MEGALOBLASTICA

Lectura Obligatoria: Del texto Bioqumica 5. Ed. de Harvey, Unidad 28

y del texto Bioqumica Mdica 3. Ed. de Baynes, Captulo 11.

Para elaborar el Informe de este Caso Clnico, deben ajustarse al instructivo de la pgina 109.

Con la presente discusin de caso clnico, el estudiante adquiere el conocimiento y la habilidad para discutir y argumentar con bases bioqumicas el proceso implicado en el desarrollo de la anemia Megaloblstica producida por la Carencia nutricional de Vitamina B12 o cido Flico.

Como evidencia de haber logrado esta competencia, el estudiante:

1) Enumera las causas y consecuencias de las deficiencias de vitamina B12 y cido flico

2) Comprende y explica la importancia de la vitamina B-12 y el cido Flico en el metabolismo.

3) Describe los mecanismos de accin de las coenzimas derivadas de la vitamina B-12 y las reacciones en las que participan.

4) Explica la interrelacin existente entre las coenzimas de B-12 y los folatos.

5) Explica las enfermedades resultantes de la deficiencia de las coenzimas derivadas de la v. B-12.

DESCRIPCIN DEL CASO CLNICO:

Paciente de 56 aos quien consulta por cuadro clnico de 1 mes de evolucin consistente en debilidad, ataxia, polineuropata, prdida del sabor de los alimentos, deposiciones diarreicas y mareo. Al examen fsico se observa plido, con marcha atxica, alteraciones sensitivas principalmente en miembros inferiores, lengua lisa y brillante. Se toman diferentes exmenes entre ellos un hemograma con hemoglobina de 8 g/dl, hematocrito de 25% y un frote perifrico que report anemia macroctica hipocrmica. Se encontr Homocistinuria y Aciduria Metilmalnica. Ha sido portador crnico de Helicobacter Pylori y ha padecido otras infecciones intestinales.

Fuente: Revista de Asociacin Colombiana de Gastroenterologa, 23 (1), 2008. Modificado con fines docentes.

ETAPA METABLICA

CAUSA DE DEFICIENCIA DE Vit. B-12

Ingesta: Se obtiene cobalamina de alimento animal

y entra unida a protenas animales.

Causas: Vegetarianismo estricto sin suplementacin de vitaminas.

Boca/esfago: las glndulas salivares secretan protena R.

Estmago:

1. Pepsina y HCL: Separan cobalamina de protena animal

y producen cobalamina libre.

2. Protena R: Mayor produccin, unin a cobalamina

3. Factor intrnseco: An no se une a la protena por

tener menor afinidad que protena R.

Aclorhidria

Ausencia de factor intrnseco secundario a:

- Gastrectoma

- Anemia perniciosa.

Duodeno/yeyuno:

1. Secrecin de ms complejos cobalamina-protena R

por vesicular biliar.

2. Secrecin de proteasas que separan cobalamina

de protena R por pncreas.

3. Cobalamina libre se une a factor intrnseco.

- Falla pancretica exocrina que lleva a la no produccin

de cobalamina libre

- Proliferacin bacteriana y parsitos aumentados,

que consumen cobalamina.

leon: Complejo cobalamina-factor intrnseco se unen al receptor en la membrana de clulas mucosas, las cuales

los separan, posteriormente la cobalamina se une a sus transportadores (TCI, TCII, TCIII)

- Reseccin ileal.

- Defecto del receptor de mucosa.

Sistmica: transporte sistmico va porta

. Deficiencia congnita de transportadores, especialmente TCII.

Clula: Entra por endocitosis y se metaboliza

por enzimas intracelulares, formando 2 coenzimas.

- Deficiencia congnita de enzimas intracelulares.

Fuente: Revista de Asociacin Colombiana de Gastroenterologa, 23 (1), 2008

DISCUSIN DEL CASO CLNICO.

La Homocistinuria y la Aciduria Metilmalnica as como la anemia macroctica de este caso, sugieren un defecto relacionado de alguna manera con el metabolismo de la Vitamina B12. La Homocistina, que es la forma di-sulfuro de la Homocistena, se encuentra presente con frecuencia en aquellas situaciones en que se acumula Homocistena, puesto que el grupo sulfhidrilo de este ltimo compuesto es muy sensible a la oxidacin. Ya que se sospechan valores disminuidos de Vitamina B-12, se debe pensar tambin en la posibilidad de que estuviera alterada la sntesis de Metionina al ser sta dependiente de la coenzima B-12. Esta posibilidad puede estar apoyada por la presencia de Homocistinuria. El defecto no obstante, puede radicar en la propia enzima o en la disponibilidad de la coenzima que es indispensable para las reacciones bioqumicas de sntesis de Metionina y Succinil-CoA. En consecuencia, para comprender perfectamente los problemas bioqumicos de este caso, es necesario describir la estructura y funciones de las coenzimas de la vitamina B-12. (Ver Figura 1)

(Figura 1.)

La vitamina B-12, tal como se encuentra en las cpsulas de vitaminas, es Cianocobalamina y se reconoce porque en la posicin que ocupa el grupo Metilo en el esquema anterior, se encuentra un radical C N. Ese sustituyente Cianuro aparece durante el aislamiento de la vitamina a partir de las fuentes naturales comerciales, usualmente bacterias. No se encuentra en la Cobalamina presente en el organismo y no es txica a las concentraciones que se obtienen por la ingesta usual de cpsulas vitamnicas. La Figura 1 corresponde a la estructura de la vitamina B12 Cianocobalamina.

La vitamina B12 se une a una protena de la saliva llamada protena R, se forma un complejo R+B12 hasta llegar a la luz del estomago. Las clulas parietales de las glndulas fndicas del estomago sintetizan cido clorhdrico y Factor Intrnseco (FI). En el duodeno hay enzimas que favorecen la ruptura del complejo R+B12 y la unin de la vitamina B12 al factor intrnseco. La vitamina B12 o Cianocobalamina se absorbe por endocitosis en las clulas del leon terminal, donde los enterocitos tienen receptores para el Factor intrnseco. La absorcin de B12 puede ser activa, mediada por el FI o Pasiva independiente del FI.

Una vez absorbida y dentro de los vasos sanguneos viaja unida a protenas plasmticas llamadas Transcorrinas y Transcobalamina II, que la transportarn por plasma hasta la mdula sea o la llevaran hasta el hgado para servir como reserva. Las reservas en hgado son aproximadamente de 2-3 mg. Las tres Cobalaminas que se encuentran en el organismo reciben el nombre de: Hidroxicobalamina, Metilcobalamina y Desoxiadenosilcobalamina. (Ver Figura 2)

Slo la Metilcobalamina y la Adenosilcobalamina son coenzimas. Estas coenzimas se sintetizan normalmente a partir de la Cianocobalamina o Hidroxicobalamina de la dieta. Se han demostrado dos reacciones enzimticas de las coenzimas de la Cobalamina en el hombre. En una se re-quiere Adenosilcobalamina y en la otra se utiliza Metilcobalamina.

(Figura 2. METILCOBALAMINA.)

Las funciones de las Vitamina B12 estn relacionadas con la sntesis de Metionina y Timidina en la duplicacin del ADN y con la sntesis de Acetil CoA para la mielinizacin del SNC. Si hay un dficit de B12 o de Factor intrnseco se ver afectada la sntesis de ADN, por defecto en la produccin de purinas y pirimidinas, y por lo tanto la duplicacin celular, puede causar alguna clase de anemia megaloblstica, si hay algn dficit de factor intrnseco, la anemia se denomina perniciosa.

La Adenosilcobalamina es necesaria para la isomerizacin de la Metilmalonil-CoA a Succinil-CoA. Esta reaccin es importante para la utilizacin de la Metilmalonil-CoA sintetizada por la carboxilacin de la Propionil-CoA, de manera que los cidos grasos de nmero impar de tomos de carbono y ciertos aminocidos cuyo metabolismo produce Propionato, puedan ser metabolizados. La Aciduria Metilmalnica observada en este caso es sugestiva de un defecto en esta reaccin, en la que se requiere Desoxiadenosilcobalamina como coenzima. (Ver Figura 3)

La reaccin catalizada por la enzima 5-Metil-THF-Homocistena-Metiltransferasa (o Metionina-sintasa) tiene Cobalamina como un grupo prosttico firmemente unido. Al ser aislada, la Holoenzima contiene la Cobalamina en forma de Hidroxicobalamina. Para activar el grupo prosttico, ste debe ser reducido mediante una flavina reducida y metilado con S-Adenosil-Metionina (SAM).

HOCobalamina + SAM Metil-Cobalamina + S-Adenosil-Homocistena

FADH2 FAD

El grupo prosttico Metilcobalamina puede transferir entonces su grupo metilo a la Homocistena y, a su vez, ser metilado por 5-metil-THF, por medio de las siguientes etapas:

Homocistena Metionina

Metil-Cobalamina Cobalamina reducida

T H F 5-Metil-THF

Si bien la transferasa puede catalizar algunos ciclos de transferencias de metilos por esta va, el grupo prosttico puede ocasionalmente convertirse de nuevo en una forma inactiva y precisa de una posterior reactivacin por FADH2 y SAM. Los detalles qumicos de este proceso de activacin-inactivacin, no estn claros, pero probablemente se encuentran relacionados con las propiedades notablemente nucleoflicas del intermediario Cobalamina reducida, que en ocasiones puede seguir una reaccin lateral.

Considerando estos hechos, los datos disponibles en este caso sugieren la presencia de un defecto en la conversin de la Cobalamina a sus dos formas coenzimticas, o en una alteracin relacionable con los sustratos participantes y/o con el THF. Podra medirse el contenido total de Cobalamina en el hgado y riones, as como tambin la 5-desoxiadenosilcobalamina. Si bien no se determin la Metilcobalamina en este caso, se tom referencia de signos y sntomas de casos