VIRUS ONCOGNICOSLos virus y el desarrollo de tumores.Uno de los aspectos que ms contribuy a nuestro actual entendimiento de los procesos que estn en el origen del cncer, lo constituye la idea que la tumorigenicidad poda ser susceptible de explicaciones simples, basadas en un nmero reducido de genes. Esta idea se origin, entre otros, en estudios con pequeos agentes virales, como los poliomavirus, el virus de Simio 40 (SV40) y algunos retrovirus como el virus del sarcoma de Rous (RSV), los cuales podan inducir la transformacin de clulas in vitro y llevarlas al camino de la malignidad. Esto mostr no slo que algunos aspectos del cncer podan ser reproducidos en clulas en cultivo, sino que existen virus, con elementos genticos extraordinariamente simples -un milln de veces ms simples que el genoma de nuestras clulas- que pueden evocar muchos de los cambios asociados con la transformacin maligna observada en los tumores humanos.Entre los virus conocidos hasta ahora, que se asocian con la formacin de neoplasias tanto en animales como en humanos y que han mostrado tener capacidad oncognica, se incluyen los virus tumorales de RNA, mejor conocidos como retrovirus oncognicos, algunos miembros del grupo Herpesvirus, los Papillomavirus humanos, el virus de la Hepatitis B, los Poliomavirus y los Adenovirus. Si bien estos dos ltimos poseen oncogenes capaces de transformar clulas en cultivo y pueden inducir tumores en modelos animales diferentes al husped, hasta ahora no han sido asociados de manera directa con el desarrollo de tumores en los humanos. Por otra parte, desde hace tiempo se ha propuesto que algunos retrovirus oncognicos pueden ser estar involucrados en el desarrollo de algunas cnceres en humanos, como leucemias, linfomas y sarcomas. Esto debido en especial al hecho de que algunos miembros de este grupo causan la formacin de tumores similares en animales diversos.Los primeros reportes de la existencia de agentes capaces de inducir la formacin de tumores en animales se remontan a principios del siglo pasado, cuando Ellerman y Bang en Copenhagen en 1908 y Peyton Rous en el Instituto Rockefeller, en Nueva York en 1911, mostraron que exista un agente ultrafiltrable en la leucosis aviar y que se podan inducir sarcomas en pollos sanos, luego de la inoculacin de filtrados libres de clulas provenientes de sarcomas de animales enfermos. El agente causal de los sarcomas de pollos mostr ser un retrovirus oncognico, que se denomino virus de sarcoma de Rous (RSV) y se convirti en el prototipo de los virus tumorales de RNA.En esta seccin se revisan algunos aspectos relevantes de los grupos de virus que han mostrado su capacidad para inducir la formacin de tumores y que por ello, se asocian con el desarrollo de cncer, tanto en animales como en el hombre.Retrovirus oncognicos.Los retrovirus aparecen al microscopio electrnico como partculas casi esfricas de aproximadamente 100 nm de dimetro, con un nucleoide denso rodeado de una envoltura compuesta de una o dos membranas electro-densas. En base a su estructura morfolgica fina, los retrovirus se clasifican en partculas tipo A, B, C y D, siendo las primeras probablemente formas inmaduras de las otras que se distinguen por la posicin de su nucleoide electro-denso.Los retrovirus poseen un genoma constituido por dos molculas de ARN, dentro de una cpside protica y pueden encontrarse bsicamente en dos formas dentro de las clulas; integrados al genoma celular, en este caso se conocen como virus endgenos, o como elementos extracromosomales, en cuyo caso se denominan virus exgenos.Los retrovirus que tienen la capacidad para generar tumores de manera natural y experimental en animales, pueden dividirse en dos grupos de acuerdo a la velocidad con la que inducen la aparicin de las neoplasias. El primer grupo formado por los retrovirus que inducen la formacin de tumores tras infecciones crnicas del husped y slo despus de largos periodos. A este grupo de virus se les conoce como retrovirus "lentos" y su mecanismo de accin tiene ms que ver con la inactivacin y/o activacin de genes celulares durante la integracin del genoma viral. El segundo grupo formado por aquellos retrovirus que causan la aparicin de tumores de manera masiva y con gran rapidez, pocas semanas despus de su inoculacin y se conocen como retrovirus "rpidos", "oncognicos", o "transductores". Estos virus poseen en general oncogenes transformantes en su genoma, que les confiere la capacidad de inducir tumores de las clulas que infectan.Se han identificado ms de 100 oncogenes diferentes, un porcentaje considerable de ellos con su contra parte viral. La idea de que un gen "acarreado" por un retrovirus puede inducir un fenotipo transformado, proviene de estudios realizados originalmente con mutantes condicionales, sensibles a temperatura, del RSV. Cuando las clulas se mantienen a la temperatura permisiva, estas mantienen el fenotipo transformado, pero cuando se cambian a la temperatura "restrictiva", lo pierden. Adems, los estudios con mutantes del RSV, deficientes en su capacidad para transformar clulas, permitieron definir y asociar las propiedades transformantes, con un fragmento del RNA del genoma de este virus, el cual fue denominado src, por su capacidad para inducir sarcomas.El genoma de los retrovirus contiene tres genes necesarios para la replicacin; el gen "gag" que codifica las protenas internas del corazn (core) de las partculas virales, el gen "pol" que codifica la polimerasa viral o transcriptasa reversa y, el gen "env", que codifica las protenas y glicoprotenas de la envoltura. Adems, todos los genomas de estos retrovirus llevan secuencias no codificadoras en los extremos. Existen secuencias redundantes (R) y nicas (U), localizadas en los extremos 5' y 3' que se denomina U5 y U3, respectivamente. Estas regiones se duplican durante la formacin del provirus y constituyen los dominios llamados "repeticiones largas terminales" o LTR por sus siglas en Ingls (long terminal repeats) y donde se localizan los principales elementos que controlan la transcripcin del genoma viral.Virus de la Hepatitis B.El virus de la Hepatitis B (HBV) ha sido involucrado con el desarrollo de tumores humanos, en particular con el carcinoma hepatocelular (HCC). Lo anterior se basa en numerosos estudios que sealan, entre otros, la coincidencia de reas con alta prevalencia de infecciones por HBV y alto porcentaje de HCC, un gran nmero de estudios de casos y controles, as como estudios prospectivos que demuestran que las infecciones crnicas con HBV constituyen factores de riesgo para desarrollar HCC. Esto es particularmente evidente en reas con alta incidencia de HCC, tales como Taiwan, Senegal, Africa del Sur, Hong Kong y China.El virus de la hepatitis B pertenece y es el prototipo de la familia Hepadnaviridae. Estos agentes comparten diversas propiedades bioqumicas y morfolgica, tienen un elevado tropismo por el hgado y una clara tendencia hacia las infecciones crnicas. Otros miembros de este grupo incluyen los virus de la hepatitis del pato y la marmota. En el caso de este ltimo, existe una gran similitud con el virus humano pues ambos se asocian con el desarrollo de cncer heptico.El virus de la Hepatitis B es nico entre los virus Humanos debido a que la forma en que se detectaba tradicionalmente es mediante la determinacin de un antgeno de superficie de protena de cubierta (HBsAg), el cual se produce en cantidades extraordinarias como material no infeccioso, durante la replicacin del HBV. En el suero de pacientes con infeccin viral y donde es posible detectar el antgeno de la hepatitis B (HBsAg), se observan principalmente tres tipos distintos de partculas virales; las ms frecuentes son las partculas esfricas pequeas, de aproximadamente 22 nm de dimetro, las segundas, partculas en forma de filamentos de tamao variable y que se observan en menor concentracin que las esfricas. Un tercer tipo de partcula, de mayor dimetro (42nm) y de estructura ms compleja se observa en menor proporcin.La prevalencia de las infecciones virales vara entre los distintos pases, por ejemplo va del 0.1-0.2% en lugares como los Estados Unidos, hasta valores superiores al 10% en algunos pases de Africa. La transmisin clsica se realiza a travs de la sangre o suero y se sabe que cantidades pequeas de virus son suficientes para producir una infeccin. Debido a que el HBV puede estar presente en la sangre en grandes cantidades, no resulta sorprendente que la mayora de los componentes que se producen a partir de sta (plasma congelado, paquetes de eritrocitos, factores VIII y IX y albmina), puedan ser infecciosos.En los ltimos aos se han desarrollado vacunas contra el virus de la Hepatitis B, las cuales actualmente son obligatorias para personal que labora en Instituciones de Salud y para todas aquellas personas que manejen productos y fluidos humanos, en especial sangre.Papilomavirus humanos.Los papilomavirus humanos (HPV) constituyen un grupo de virus con un tropismo estricto por clulas epiteliales, los cuales causan una gran variedad de proliferaciones cutneas (verrugas de las plantas de los pies, comunes, planas o juveniles), as como lesiones escamosas de las mucosas, en particular las de las regiones ano-genitales, orales y de la laringe. Las infecciones persistentes con algunos tipos de HPV que infectan principalmente las mucosas genitales y, en particular la zona de transformacin del cuello uterino, constituyen un riesgo elevado para desarrollar lesiones que progresen hasta carcinomas. Entre ellos, el HPV 16 representa un tipo de virus particularmente "malo", ya que se asocia con un elevado porcentaje de todos los tumores del cuello uterino, cerca del 50% de estos tumores contiene secuencias de este tipo (HPV16). Otros tipos asociados tradicionalmente con el desarrollo de cncer del cuello uterino y denominados tipos de "alto riesgo", lo constituyen los HPV 18, 31, 33, 35, 45, y 58, entre otros.A la fecha se conocen unos 200 tipos distintos de HPV, de los cuales aproximadamente la mitad ha sido clasificada, y se les ha asignado un nmero. Un nmero significativo de estos genotipos ha sido aislado de una enfermedad hereditaria rara, la epidermodisplasia verruciforme (EV), la cual predispone a los pacientes que la padecen ,a las infecciones por estos tipos particulares de HPV. Los carcinomas que se originan de los papilomas cutneos expuestos al sol, de pacientes con EV, en general contienen DNA del HPV tipo 5 y ocasionalmente de otros tipos como el 8 y el 20.Las evidencias que involucran las infecciones persistentes de algunos tipos de HPV con el desarrollo de cncer en humanos son numerosas y entre ellas tenemos; 1) En prcticamente la totalidad de los tumores del cuello uterino (99.7%) se encuentran secuencias del DNA viral, 2) la mayora de las ocasiones el genoma viral se encuentra integrado al genoma celular, con la prdida especfica de una regin viral (E2) y 3) la gran mayora, si no todos los tumores del cuello uterino y lneas celulares derivadas de ellos expresan transcritos especficos de la regin E6 y E7.Los genes E6 y E7 de los HPV de "alto riesgo" han mostrado ser oncogenes capaces de inmortalizar queratinocitos humanos, entre otras clulas, luego de su introduccin en ellas por transfeccin. Los cultivos "organotpicos" de estas clulas inmortalizadas semejan mucho las neoplasias intraepiteliales que se observan en el cuello uterino y si bien no son capaces de formar tumores en ratones inmunodeficientes, su cultivo prolongado in vitro permite la aparicin de clonas capaces de hacerlo. Esto muestra que las infecciones con los HPV de "alto riesgo" pueden inducir la aparicin de tumores, si se permite un nmero suficiente de divisiones y generaciones celulares que permitan la aparicin cambios espontneos adicionales o inducidos por el virus.Los productos de los oncogenes E6 y E7 de los HPV de "alto riesgo" interaccionan con un nmero significativo de protenas celulares, entre las cuales se encuentran p53 y pRb, principalmente. Las interacciones de E6 con p53 y E7 con pRb, resultan en su inactivacin y degradacin, lo cual contribuye de manera significativa a incrementar la inestabilidad genmica de las clulas que los expresan y a una prdida de sus controles sobre la replicacin y el ciclo celular. Si bien es clara la contribucin que estos oncogene tienen en el desarrollo del cncer, es claro tambin que se requieren de otras lateraciones a nivel celular para que se desarrollen los tumores.Virus de Epstein-Barr.Las infecciones con el virus de Epstein-Barr (EBV) han sido asociadas con al menos cuatro tipos diferentes de tumores humanos malignos, en especial con la forma Africana de linfoma de Burkitt y el cncer naso-faringeo, pero tambin con linfomas de clulas B en individuos cuyo sistema inmune se encuentra comprometido despus de transplantes o por SIDA. Tambin se ha propuesto que las infecciones con EBV contribuyen al desarrollo de linfomas de Hodgkin, donde se presenta una forma clonal del DNA viral en cerca del 40% de los pacientes positivos a clulas Reed-Sternberg.El EBV pertenece al grupo de los Herpesvirus pues presenta todas las caractersticas morfolgicas de los dems miembros del grupo. Los viriones tienen alrededor de 180 - 200 nm de dimetro y las partculas infecciosas consisten de tres componentes bsicos; un componente central en forma de dona, llamado nucleide, una cpside de forma icosahdrica y una envoltura exterior. El componente central contienen el genoma viral, una molcula de DNA de doble cadena de aproximadamente 100 x 106 daltones.Las infecciones por EBV en el hombre se inician en general por la orofaringe, donde el virus presumiblemente infecta linfocitos B que aparentemente tienen receptores especficos para el virus, pero son medianamente permisivos a la infeccin. Luego de la infeccin inicial, el virus se disemina posiblemente por viremia, o por la circulacin de linfocitos B infectados. Sabemos que la infeccin de linfocitos B con EBV lleva una rpida transformacin linfoblstica, acompaada de la expresin de marcadores de superficie e inmortalizacin de estas clulas en cultivo. Si bien los genes transformantes del EBV no han sido identificados con toda certeza, las protenas EBNA-1 y EBNA-2, junto con protena latente de membrana (LMP) son candidatos de consideracin.Si bien todava no se entiende con toda precisin la patognesis de ninguno de los tumores asociados con las infecciones por EBV, , este virus se constituye como el primer virus que contribuye al desarrollo de importantes enfermedades proliferativas de los humanos.Poliomavirus humanos.Los poliomavirus pertenecen a una familia emparentada con los papilomavirus, de hecho hasta hace muy poco se consideraban un gnero perteneciente a la misma familia, los Papovaviridae. Actualmente se sabe que forman una familia en si mismos, con virus pequeos (38 a 43 nm de dimetro), que presentan una cpside con una estructura icosahdrica., formada por 72 capsmeros. La cpside contiene una molcula circular, de DNA de doble cadena, de alrededor de 5000 pares de bases.La existencia de poliomavirus humanos fue sugerida desde 1965, cuando se observaron partculas parecidas a las de poliomavirus, en cortes de cerebro de pacientes con una enfermedad desmielinizante progresiva, llamada leucoencefalopata multifocal (PML). Despus de seis aos de esfuerzos intensos, fue posible aislar el virus JC (JCV)de tejido humano con PML y el virus BK (BKV) de la orina de un receptor de un transplante renal.Actualmente, los virus JC y BK constituyen miembros representativos de los poliomavirus, y en el caso de BKV, ocurren de manera generalizada en el mundo, a excepcin de algunas poblaciones humanas aisladas.Algunas de las caractersticas generales de estos virus incluyen las siguientes:a. La replicacin del genoma circular es bi-direccional y se inicia en un solo punto del genoma (el origen de replicacin, aproximadamente localizado a 0.67 unidades del mapa.b. Presenta dos etapas principales de expresin del genoma; la transcripcin temprana ocurre en una direccin y la tarda en la opuesta, por lo cual se utilizan ambas cadenas del DNA.La replicacin de los poliomavirus en clulas permisivas puede ser detectada mediante los efectos citopaticos que producen, la formacin de placas de lsis, la identificacin de partculas virales al microscopio electrnico, la deteccin de antgenos virales en las clulas, o mediante la hemaglutinacin de los eritrocitos.Los poliomavirus humanos, al igual que los dems poliomaviurs, tienen la capacidad para transformar la morfologa y algunas caractersticas de crecimiento de ciertas clulas in vitro. En la actualidad, sabemos que el genoma de estos virus contiene oncogenes, que de manera similar a los de los retrovirus, son capaces de alterar los controles que regulan la divisin y el ciclo celular. Algunos de los mecanismos que permiten a los antgenos T (grande, mediano y pequeos) de poliomavirus, transformar clulas en cultivo se conocen con detalle en la actualidad e involucran la interaccin con un nmero elevado de protenas celulares, cuya funcin se ve alterada como consecuencia de esta interaccin.Adenovirus humanos.Estos virus son responsables de una gran variedad de manifestaciones clnicas, que van desde enfermedades respiratorias de la infancia, hasta grandes brotes de neumonitis en cadetes militares. Los adenovirus fueron descubiertos de manera simultanea por dos grupos de investigadores que buscaban agentes etiolgicos de la gripe y las enfermedades respiratorias moderadas en la dcada de los aos 50.Las partculas virales miden alrededor de 60 a 90 nm de dimetro y estn formadas por cpsides icosahdricas, cada una compuesta por 252 capsmeros. Los 12 caspsmeros que forman los vrtices se llaman pentones, debido a que cada uno de ellos est rodeado precisamente de cinco subunidades vecinas. Cada pentn tiene una fibra, cuyo tamao vara de acuerdo al tipo viral. Los capsmeros que no estn en los vrtices se llaman hexones, debido a que son seis los otros capsmeros que los rodean.El genoma viral est constituido por una molcula lineal de DNA de doble cadena, de aproximadamente 35,000 pares de bases, asociada con varias protenas que ayudan a mantener su integridad. El genoma consiste de regiones tempranas y tardas, en la primera de ellas estn contenidos los genes E1A y E1B, cuyos productos interactuan con e inactivan las funciones de las protenas pRb y p53, respectivamenteLos adenovirus presentan algunas propiedades interesantes; permanecen infectivos por varias semanas a 4oC y, por meses a -25oC. Debido a que carecen de envoltura, son resistentes a los solventes de lpidos. Estos virus pueden propagarse de manera simple en cultivos de lneas humanas en cultivo, como HeLa, KB y Hep-2.La clasificacin de los adenovirus se realiza tradicionalmente en base a sus propiedades antignicas, que permiten separarlos en diferentes serotipos y agruparlos en funcin de diversas caractersticas, como la capacidad para aglutinar eritrocitos.Conclusiones.Los virus contribuyen al desarrollo de tumores mediante una serie de mecanismos variados, que van desde la estimulacin de la proliferacin celular, la introduccin de elementos genticos capaces de diversos controles celulares vitales, hasta la induccin viral de un estado de supresin inmune que permite la aparicin de tumores, que no estn ligados directamente al virus supresor.Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia adquirida (HIV) tienen un riesgo incrementado para desarrollar ciertos tipos de tumores, en particular Sarcomas de Kaposi y linfomas de clulas B, pero tambin cncer crvico uterino las mujeres. Estos tumores se desarrollan con mayor frecuencia, aparentemente por el estado de supresin inmune causada por estos virus. Si bien los ratones transgnicos que expresan el gen tat desarrollan tumores similares a sarcomas de Kaposi, no se ha documentado hasta ahora la presencia regular de ese gen en los tumores humanos.Por otro lado, si bien los virus Herpes simplex (HSV) han sido incriminados como participes en el desarrollo de algunos tumores en humanos, en especial los de las regiones anogenitales y orales, principalmente basados en estudios sero-epidemiolgicos y de transformacin in vitro de clulas murinas, diversos estudios recientes han fracasado al tratar de aportar evidencia slidas de su participacin en el desarrollo de tumores en humanos.Si bien existen evidencias slidas de que algunos miembros de al menos tres grupo de virus (poliomavirus como BKV y JCV y adenovirus -particularmente los tipos 12 y 18- y los cuales se incluyen en este trabajo) junto con poxivirus, (como el molluscum contagioso), provocan cambios asociados con la transformacin maligna de las clulas, ninguno de ellos ha mostrado hasta ahora una asociacin consistente con algn tipo de tumor en humanos.Finalmente, en el caso de los humanos es claro que las infecciones ocasionadas por algunos de los virus mencionados en esta seccin no son suficientes per se para inducir la formacin de tumores. En general, el hecho que se requieran largos periodos de latencia entre la infeccin primaria y el desarrollo del tumor y en algunos casos la necesidad de una interaccin especfica con algunos factores fsicos o qumicos, sugieren la necesidad de modificaciones adicionales para el desarrollo del tumor. Sin embargo, debido a que los tumores ligados a infecciones virales constituyen el 15% de todos los tumores humanos, estos virus se convierten en el segundo factor de riesgo para desarrollar cncer entre los humanos, solo precedido por el consumo de tabaco.