VIA DE SEÑALIZACION DE LOS TLR

La activación de la vía de señales de transducción por los TLRs da lugar a la inducción de varios genes que funcionan en la defensa del hospedero, incluyendo citoquinas inflamatorias, quimiocinas, MHC y moléculas coestimuladoras. Los TLR de los mamíferos inducen multiples moléculas efectoras como: sintasa de oxido nítrico y péptidos antimicrobianos q puede matar directamente al patógeno.

TLRs y IL-1Rs tienen dominios TIR para activar a las quinasas de NF-kB y MAP (proteína activadora de mitosis) e inducen genes.

Vía de señalización de los TRL puede dividirse en dos: compartida y la especifica.

La via compartida es inducida por todos los TLRs así como por los IL-1Rs. La via especifica es activada por algunos TLR y puede explicar las diferencias en la señalización entre TLR y IL-1R.

VIA COMPARTIDA: 4 componentes

1. Adaptador de proteínas MyD882. Adaptador de proteínas TOLLIP ( proteína que interactúa con Toll)3. Protein quinasa (IRAK – kinasa asociada a IL-1R)4. Adaptador TRAF6 ( receptor factor 6 asociado a TNF)

MyD88 : contiene dos dominios: dominio amino terminal letal y otro carboxi terminal TIR. El dominio TIR del MyD88 esta asociado con el TIR del TLR y de IL-1R. el dominio amino terminal letal interactúa con el dominio amino terminal letal del IRAK y recluta al IRAK para formar el complejo.

TOLLIP: puede asociarse con IRAK y con el dominio TIR del TLR, también reclutar al IRAK para formar el complejo pero con cinética diferente a la del MyD88. El TOLLIP no tiene dominio TIR pero tiene dominios C2 que se sabe que en otras proteínas interactúa con la membrana de los lípidos.

IRAK se autofosforila para la formación del complejo y de esta manera se asocia con TRAF6.

TRAF6 induce la activación de TAK1 (kinasa de activación del TGF-b) (TGF-b= factor de crecimiento transformante) y MKK6 (kinasa kinasa 6 MAP) (MAP = proteína activación mitosis), las cuales activaran a NF-Kb, JNK( kinasa c-Jun N-terminal)y p38 MAP kinasa respectivamente.

La señalización dependiente de MyD88, el TLR2 la via de este incluya a la PKB (protein quinasa B). El dominio citoplasmático de TLR2 interactúa con la familia GTPasa RHO, RAC1 y PI3K ( fosfatidilinositol quinasa 3). En la señalización de TLR2, PKB fosforila al NF-kB que es requerido para la actividad de transactivacion.

Deficiencia de MyD88: afecta TLR4 y 3. Macrófagos y CD que derivan de un raton al que se le hizo un knockout de MyD88 no producen citoquinas IL-1B, TNF-α, IL-6 y IL-12 cuando fue estimulada por LPS, poliIC, MALP-2 (lipoproteína diacetilada de micoplasma) o CpG que señalan a través de

TLR4, 3, 3 y 9 respectivamente. Curiosamente un raton sin MyD88 es resistente al choque endotoxico.

Un estudio demostró que solo LPS y poliIC pueden activar NF-kB, JNK y p38 en células deficientes de MyD88; no siendo asi para CpG o MALP-2. Igual para el TLR4 también hubo activación en parte aunque insuficiente de estas vías. El TLR4 y 3 usan al menos dos vías de señalización transduccional para activar a NF-kB y MAP quinasas. Una de estas vías es MyD88 dependiente y es usada por los TLRs; mientras que la otra via es MyD88 independiente y es desencadenada por TLR4 y posiblemente por 3, pero no por TLR2 o 9. Los receptores IL-1 y IL-18 no inducen una señalización en ausencia de MyD88 lo que sugiere que carece de una via MyD88 independiente.

La via MyD88 independiente puede conducir a la maduración de las CD. Cuando las CD inmaduras derivadas de MO (BMDCs) son estimuladas con LPS, poliIC o CpG producen grandes cantidades de IL-12 y regulan la expresión en superficie celular de MHC y moléculas co estimuladoras.

Las BMDCs con deficiencia de MyD88 que son estimuladas por LPS, poliIC o CpG fallan la producción de IL-12 e IL-6. Sin embargo ellas pueden inducir una regulación en la expresión de MHC y moléculas co estimuladoras como CD80 y CD86 cuando tratan con LPS o poliIC pero no con CpG.

La via MyD88 independiente estimulada por TLR4 y 3 es suficiente para estimular la maduración de CD. La via MyD88 dependiente es requerida para inducir IL-6 y IL-12.

Además de los eventos de la transcripción que puede ser inducida a través de la vía MyD88 independiente, se ha demostrado que el procesamiento de la la caspasa-1 de IL-18 en su forma biológicamente activa también puede ser inducida por TLR4 independientemente de MyD88.

NUEVO ADAPTADOR DE PROTEINA TIRAP (proteína adaptadora que contiene un receptor para Toll7IL-1R) (también llamado MAL por MyD88 adaptador) fue demostrada la función en la cascada de TLR4. TIRAP tiene un dominio TIR carboxiterminal pero no liga MyD88, TIRAP no tiene un dominio letal en su lugar tiene una región amino terminal rica en serina/prolina de función desconocida. TIRAP se asocia con el dominio TIR del TLR4; una forma dominante negativa de TIRAP inhibe la señalización de TLR4 pero no de TLR9 o IL-1R, indicando que TIRAP controla la activación de la vía independiente de MyD88.