L A M E D I C I N A P E R S O N A L I Z A D A

E N L A E R A P O S G E N Ó M I C A . S U

I M PA C TO E N L A P R Á C T I C A

C L Í N I C A

Manuel Serrano RíosFacultad de Medicina

Universidad Complutense de Madrid

18 de octubre de 2017

VI Lección Magistral Andrés Laguna2017

Universidad de Alcalá

L A M E DIC I N A P E R S ON A L I Z A DA

E N L A E R A P O S G E NÓM IC A . S U

I M PAC T O E N L A P R ÁC T IC A

C L Í N IC A

Manuel Serrano Ríos

Facultad de Medicina Universidad Complutense de Madrid

18 de octubre de 2017

VI Lección Magistral Andrés Laguna2017

Universidad de Alcalá

3

“El asombro es el amanecer de la sabiduría”Sri Nisargadatta

“La destreza se adquiere a través de un hábito clínico de modo similar a como ocurre con las Bellas Artes”

Profesor Carlos Jiménez Díaz

I n t roduc c Ión

Excmo. Sr Rector de la Universidad de Alcalá, Excelentísi-mo Sr. Decano y Autoridades Académicas aquí presentes, Don Javier Ellena, presidente de la Fundación Lilly, Dr. D. José Antonio Sacristán, director de la Fundación Lilly, Dr. D. José Antonio Gutiérrez, consejero honorífico, pa-tronos y consejeros de la Fundación Lilly, queridos colegas, amigos, Señoras y Señores:

Permítanme que comience esta VI Conferencia “Maestro Andrés Laguna” con profunda gratitud a los prestigiosos miembros del Jurado que han tenido la gene-rosidad de otorgarme el gran honor de dictar dicha con-ferencia en el día de hoy 18 de octubre del año 2017. Y a todos los aquí presentes, que han tenido el interés y la cortesía de acompañarnos en este día singular en esta uni-versidad clave en la historia intelectual, científica y cultu-ral de España. Y en la que, siquiera por breve tiempo, el

4 5

Su obra escrita es muy extensa, con comentarios sobre te-mas médicos muy diversos, entre ellos la gota, la sífilis o los trastornos urinarios. Así como traducciones de libros de Medicina Galénica. Entre éstas las más famosa fue su versión crítica en castellano de la MATERIA MEDICA de Dioscórides. Otras obras incluyen los Diálogos de Lucia-no de Somosata, las Virtudes de Aristóteles o la Historia Filosófica de Galeno. En su actividad como médico pres-tó servicios continuados a los Papas Paulo II y Julio II, a quien trató de gota (podagra) y cuya descripción publicó en su libro: “De articulare morbo commentarius” adaptado de Luciano de Somosata.

Escribía Laguna que “La gota era una lacra…. de los grandes señores de la Iglesia a los que insistían sus médi-cos el consumo de carne animal”…. pero Laguna prefería recomendar la ingesta preferente de vegetales a los que consideraba como medicamentos. Otras alteraciones clí-nico-patológicas que interesaron a Laguna fueron la Sífilis o “mal de las bubas”, así como sus complicaciones urinarias tales como, según sus palabras: “las carnosidades uretrales o carúnculas”. Fue notable su afición por ciertos productos vegetales como potenciales medicamentos tales como el Jarabe de Rosas que según nuestro Laguna era: “la más sa-ludable y católica medicina de cuantas Dios creó para el uso de los mortales…” como el Cardenal Francisco de Bobadilla y Mendoza a quién se lo recomendó con gran reiteración. Podríamos extendernos en muchas otras facetas intelec-tuales de Laguna como médico, botánico y humanista; y cómo, de algún modo, predijo el desarrollo de la futura Farmacología Médica.

Muere en Guadalajara el 28-12-1559; pero el recuerdo de su figura tipificada en su Dioscórides permanece hasta nuestros días.

Dr. Andrés Laguna tuvo oportunidad de dictar parte de su sabiduría como médico, como botánico y gran humanista.Trataré de responder a esa tan grata nominación con mi mejor esfuerzo y la más clara exposición de mis reflexiones profesionales y científicas sobre la tan detallada y actual problemática de la llamada “Medicina de Precisión” y su impacto sobre la práctica clínica.

El gran reto que supone esta ocasión está basado en el prestigio de estas conferencias, resaltando la excepcional relevancia científica, académica y humana de los grandes investigadores que dictaron las presentes lecciones Andrés Laguna: Profesores Salvador Moncada, Jesús San Miguel, Carlos Belmonte, Antonio García y Francisco J. Ayala.

El Dr. Andrés Laguna, quien da nombre a esta lección, fue una figura médica y humanística de extraordinaria relevancia en la historia de la medicina, la farmacología y la botánica española.

Síntesis biográfica

Andrés Laguna nace en el seno de una familia de judíos conversos en Segovia en el año 1510 y fallece en Guada-lajara en 1559. Hijo de médico, estudió dos años en Sa-lamanca. También estudió Medicina y Lenguas clásicas en París adquiriendo como médico una sólida formación humanística. Viajero impenitente (Países Bajos, Gante, Roma…) fue nombrado Doctor por la Universidad de Bolonia; y Médico de la Corte de Carlos V y de Felipe II, al que sugirió la creación del Jardín Botánico de Aranjuez. Apasionado de la botánica llegó a tener una gran colección bien seleccionada de plantas, muchas de las cuales pudie-ran servir para el tratamiento de enfermedades concretas.

7

1

de l a M e dIc I n a c e n t r a da e n e l Pac I e n t e

y l a M e dIc I n a Pe r s on a l I z a da o

de Pr e c IsIón

La enfermedad, como nos recuerda el Profesor Laín En-tralgo, es “un modo anómalo de vivir, de imprevisibles con-secuencias para el individuo y para la comunidad en la que vive”. Sin duda, según esas reflexiones, la enfermedad es una vivencia que, por su angustioso misterio, exige cono-cerla. Esta exigencia ha determinado a lo largo de la his-toria del hombre la creación de la propia Medicina como Ciencia, como Arte; y como práctica ineludible por la posible curación en un ser humano. En concreto, la me-dicina tiene una naturaleza dual: “La de la salud protegida por el estilo de vida y la de la salud restaurada mediante el tratamiento de la enfermedad (…)”.

En la práctica clínica, cada médico adquiere el con-cepto de salud cómo “un estado general físico/psíquico en sí mismo completo, y no simplemente como carencia de enfermedad”. Y en adquirir tal concepto reside la adecuada precisión posible en cada persona que solicita su cuidado o consulta especializada.

Superadas las fases históricas más antiguas, galénicas y posgalénicas, del ejercicio médico, la medicina clínica comienza a perfilar con mayor detalle las características de las enfermedades y la visión del hombre enfermo. En 1985 un importante proyecto educativo en los Estados Unidos denominado “Medical education for the physician of the twenty first century” (L.H. Smith Jr: J of Medical

8 9

continuada, pues como decía con reiteración mi maestro el Profesor Carlos Jiménez Díaz: “La destreza se adquiere a través de un (continuado) hábito clínico de modo similar a como ocurre con las Bellas Artes”; “no hay enfermedades sino enfermos”. Resaltar que es más importante aún: “un paciente es mucho más que su enfermedad”. J.A. Sacristán escribe: “un paciente es una persona que (no solo) sufre la enfermedad sino también sus objetivos, circunstancias y va-lores… y del mismo modo que no hay dos seres humanos (exactamente) iguales tampoco lo son cuando padecen una misma enfermedad”.

Se debe añadir, que el tradicional estilo de práctica clínica centrada en el propio médico, ha cambiado en los últimos años hacia una relación médico-paciente menos

“paternalista”. Y por ello, la práctica médica ha evoluciona-do al considerar al propio paciente y su entorno familiar como los verdaderos coprotagonistas de esa relación entre ambos: el clínico y la persona enferma; y de esta última: sus características culturales, familiares, étnicas o de otro tipo que son claves para una comunicación más personal y respetuosa con su médico. De aquí, que se hayan de-sarrollado en años recientes, nuevas concepciones teóri-co-prácticas como son las denominadas: Medicina Basada en la Evidencia; y (sobre todo) la Centrada en el Paciente. Ambas muy bien sintetizadas por el Dr. J.A. Sacristán en el año 2013 (J.A. Sacristán: Medicina Basada en la Evidencia y Medicina Centrada en el Paciente; Reflexiones sobre su integración. Revista Clínica Española, 2013). En esta publicación quedan definidas ambas concepciones de la medicina moderna con énfasis sobre su necesaria comple-mentariedad y recíproco aporte de conocimientos y apti-tudes en la práctica clínica.

Education 60: 106; 1985) establecía como requisito indis-pensable que el futuro clínico debería tener bien presente que “los médicos existen porque hay pacientes y no a la inversa”. Más aún, el gran maestro clásico de la Medicina Moderna Sir William Osler daba este consejo a sus estu-diantes: “No pierdas el tiempo en oír de día lo que puedas leer en la noche, ve a la sala (de enfermos) y al anfiteatro de necropsias porque allí está tu enseñanza”.

En 1960, el Dr. J.A. Shannon, uno de los fundadores del Instituto Nacional de Salud (NIH) de Estados Unidos, definía la figura del clínico como: “Un médico… de amplia base científica, capaz de descubrir o de trasladar los hallaz-gos biopatológicos básicos a la curación de la enfermedad y al lecho del paciente” … Y pensaba que eso se traducía en pasar “las mañanas en las consultas”, como decía William Osler, “y las tardes en el laboratorio”. Estas recomendaciones, nada fáciles de seguir por el médico ya sea en el Hospital o en el ámbito de Atención Primaria, deben recogerse con realismo; y exigen una profunda educación básica y tecno-lógica desde el comienzo de los estudios en las Facultades de Medicina. La trascendental publicación de la secuen-ciación del Genoma Humano (2001), con la subsiguiente revolución de las “ómicas” y otras metodologías (ej. imagen, biomarcadores inmunológicos, biopsias “líquidas”, etc.) si-gue poniendo de relevancia este tema. Por otro lado, se hace imperativo la estrecha cooperación multidisciplinar; lo que incluye según J.L. Bell a: “los cartógrafos del genoma, clonadores de genes, a los epigenetistas, a los biólogos del desa-rrollo: (Bell J.L. Clinical Research is dead long live Clinical Research. Nature Medicine 5: 477-78, 1999).

La esencia de la práctica en la Medicina Clínica es el contacto directo, “personal”, con el paciente de manera

10 11

Evidencia y la Medicina Centrada en el Paciente no son antagónicas. Podríamos recordar la interpretación de J.L. Bell sobre el papel de la investigación clínica y su repercu-sión en la práctica de la Medicina con estas palabras: “ser capaces de transferir la investigación básica al lecho del pa-ciente y de comprender la enfermedad… pues la investigación clínica tiene un enorme potencial y/o excitantes perspectivas” y concluye con esta curiosa afirmación: “La investigación clínica ha muerto. ¡Viva la investigación clínica!”

Me permito reproducir una conclusión de un reciente trabajo personal: “Es posible integrar la actitud intelec-tual, el conocimiento de los datos de la investigación clínica epidemiológica y básica, de un modo directo o indirecto, y el quehacer clínico para el mayor beneficio de quienes jus-tifican la existencia del propio oficio de médico, que son los pacientes/las personas enfermas”. Creemos, por tanto, que ambas concepciones de la medicina no solo no son opuestas, sino que comparten una gran confluencia con-ceptual y significación para la práctica de la Medicina. Y tanto los clínicos como los investigadores biomédicos tienen el reto de comprometer sus respectivas responsa-bilidades para lograr dicha connivencia entre las citadas, Medicina Basada en la Evidencia y Medicina Centrada en el Paciente. Como se discute en las páginas siguientes las impresionantes revoluciones genómica y posgenómica hacen apremiante esa confluencia para lograr ofrecer a cada persona sana, incluso, una Medicina de Precisión, realmente personalizada.

La Medicina Basada en la Evidencia tiene su origen en el desarrollo progresivo y múltiple de los ensayos clínicos aleatorizados apoyados en “la bioestadística y otros méto-dos de investigación cuantitativa”. En este sentido merece recordarse el primer ensayo clínico de este tipo publicado por los Dres. D´ Arcey Hart y Bradford Hill en el British Medical Journal en octubre de 1948. La Medicina Basada en la Evidencia pretende optimizar el proceso de tomar una decisión clínica sobre la base de la evidencia científica procedente de una investigación poblacional, basándose en los ensayos clínicos multicéntricos aleatorizados, y bien diseñados técnicamente con resultados correctamente in-terpretados. Las recomendaciones proporcionadas por la Medicina Basada en la Evidencia dependen de las carac-terísticas de las fuentes de tal “evidencia”. Así que serán muy recomendables (p. ej. las de ensayos clínicos con-trolados aleatorizados, meta-análisis, revisiones críticas y sistemáticas), o de menos grado (típicamente: estudios caso-control). En contraste, (pero no en contraposición) la Medicina Centrada en el Paciente tiene, como subraya J.A. Sacristán, un enfoque individual, y reitera la abso-luta necesidad, en cualquier sistema sanitario, de volver la mirada hacia “el paciente individual entendido como persona”. Por tanto, esta concepción de la medicina clínica exige al médico e indirectamente, quizá, a otros compo-nentes del equipo sanitario (como enfermeros/as y otros cuidadores) un permanente esfuerzo para proporcionar a sus pacientes el más eficaz tratamiento personalizado, y ello con la experta ayuda de aquellos recursos diagnósti-cos y terapéuticos (farmacológicos, dietéticas, de estilo de vida…) actualizados y científicamente validados sin “im-provisaciones” o inaceptables. La Medicina Basada en la

12 13

Medicina Moderna ha sido publicada por los eminentes científicos F. S. Collins y H. Warmus en la prestigiosa re-vista “The NEJM 2015, vol 372:793-5”. Asimismo, éstos y otros autores, destacan la trascendencia de las Bases de Datos a las que se pueda acceder investigadores acredita-dos, de forma similar a las que ya funcionan en U.S., U.K. y en algún otro país en Europa.

Los biobancos son componentes fundamentales para el desarrollo de la Medicina Personalizada, así como para la predicción y la prevención de una enfermedad y la valida-ción de fármacos nuevos. Varias entidades internacionales han propuesto distintas definiciones de los Biobancos, sus funciones y desarrollo. El OECD (The Organization for Economic Cooperation and Development, 2006) estable-ce que un biobanco es una colección de material biológico almacenada en un sistema organizado para una población o una extensa parte de esa. Los biobancos tienen carác-ter internacional y contienen una minuciosa información demográfica para cada muestra biológica procedente de estudios en humanos; y cuya información es accesibles bajo estrictas condiciones preestablecidas por investiga-dores cualificados (Judita Kinkorova: Biobanks in the era of personalized Medicine: Objectives, challenges and Innovation. The EPMA Journal 7: 2-12, 2016)

En la Medicina de Precisión juegan un papel funda-mental, si bien no exclusivo, los impresionantes avances de la genética molecular y sus consecuencias “ómicas” (epigenómica, transcriptómica, metabolómica...). Así, el estudio genómico molecular en un individuo sano, y sobre todo en el enfermo, permitiría identificar aquellos

“loci” en genes determinados que pudieran predecir su respuesta a fármacos idóneos para el tratamiento de una

2de l a M e dIc I n a c l í n Ic a a l a M e dIc I n a

de Pr e c IsIón o Pe r s on a l I z a da

El término de Medicina de Precisión o Medicina Perso-nalizada designa: el concepto básico de aplicar las estra-tegias de diagnóstico y tratamiento disponibles en cada momento a la persona concreta que padece una determi-nada enfermedad. Esta individualización del diagnóstico y tratamiento difiere de las estrategias de aplicación terapéu-tica con carácter “paciente promedio”, según la experiencia hasta ahora practicada.

Un momento crucial en la breve historia de la Medicina de Precisión fue el día 30 de enero del año 2015, en el que el presidente de los Estados Unidos de América Barak Obama presentó públicamente el proyecto llamado

“Precision Medicine Initiative” como: “un esfuerzo revolu-cionario de la Investigación Biomédica para aprender a me-jorar la Salud y tratar las enfermedades”. Esta espectacular iniciativa surgió con la pretensión de abrir una nueva era en la Medicina a través de la Investigación, la tecnología y otras estrategias (p.ej. imagen). Obama, convencido de la importancia y viabilidad de estas promesas, contenidas en la teoría y la práctica de la Medicina de Precisión, avaló (de su “bolsillo” presidencial) una parte del coste económico del Proyecto con 215 millones de dólares de los que 70 fueron destinados a la especialidad de Oncología. Dicha asignación económica sería administrada por Centros científicos estatales de la mayor acreditación como el NIH de Estados Unidos, entre otros. Una detallada defensa y descripción de esta iniciativa y de sus consecuencias en la

14 15

El interés por la Medicina de Precisión ha crecido de modo espectacular en los últimos 5-6 años como se refleja en los innumerables simposia, conferencias y publicaciones científicas en revistas del más alto nivel (Nature Reviews, Cell, Oncology, Diabetes y muchas otras). También ha estimulado la creación de Grupos de Trabajo y Sociedades específicas. En España son ya numerosas las actividades que promueven la Medicina de Precisión o de otros as-pectos relacionados con ella, como la Medicina Centrada en el Paciente. Es esencial destacar el documento sobre:

“Estrategia Estatal de Medicina Personalizada en España”, promovido por un grupo de expertos investigadores bási-cos y clínicos el 22 de marzo de 2017; y enviado ya a las autoridades sanitarias para su aprobación. Este importante documento revisa con gran rigor conceptual y metodo-lógico esta moderna concepción de la prevención, diag-nóstico y tratamiento de enfermedades definidas (Cáncer y Diabetes, como principales objetivos actuales) en in-dividuos concretos. Asimismo, destacamos los proyectos propuestos y financiados por el Fondo de Investigaciones Sanitarias de la Seguridad Social. Esta estrategia estatal española será fundamental para la promoción actual y fu-tura de la Medicina de Precisión en nuestro país. En este contexto, pueden destacarse los cursos sobre Medicina Centrada en el Paciente organizados por Sociedades mé-dicas españolas en colaboración con la Fundación Jiménez Díaz, y/o el Hospital La Paz; y de modo notable por la Fundación Lilly.

Esta “popularidad” de la Medicina de Precisión re-quiere, quizás, unas breves reflexiones sobre su impac-to potencial, tan real ya en la Oncología Clínica, en la investigación básica y en la práctica clínica en general.

enfermedad concreta (p. ej. cáncer, diabetes mellitus) o la modificación de hábitos no saludables (p. ej. el taba-quismo). La Medicina de Precisión requerirá, cada vez con mayor énfasis, que el médico dedicado a la práctica clínica se familiarice con los detalles de la interacción genotipos/fenotipos en sus pacientes, y los traslade a sus decisiones clínicas.

Parece que el comienzo de la Medicina de Precisión fue la observación de que el fármaco Herceptin se demostraba eficaz solamente en pacientes con cáncer de mama que eran portadores de una mutación concreta en el gen HER2. En dichos pacientes, esa variante genética se sobre-expre-saba en receptores específicos de la membrana celular cuya activación sería bloqueada por el fármaco Herceptin, y re-duciría o (incluso) detendría la proliferación de las células tumorales en esa variante de cáncer de mama.

Por otra parte, numerosos estudios experimentales más o menos recientes en modelos animales e “in vitro” han confirmado similar impacto de muy diversas variantes ge-néticas sobre la respuesta a tratamientos farmacológicos habituales en otros tipos de cáncer: Melanoma, Leucemias y otras neoplasias en individuos concretos. La importancia de la Medicina de Precisión en la oncología se justifica por su frecuencia, su gran letalidad, y por ser la primera causa de muerte en la gran mayoría de los países del mundo, par-ticularmente en occidente. Así, el proceso de diagnóstico estaría facilitado por la obtención de biopsias de tejido o “líquidas” en sangre circulante para su exacta descrip-ción histopatológica y otros muchos biomarcadores. Así, la detallada genotipificación de cada individuo permite formular la oncoterapia farmacológica y otras terapias de complementación que fueran pertinentes.

16 17

de “edición genética” fue inicialmente descrita en España por el Dr. Francisco Martínez Mojica de la Universidad de Alicante. Entre otras aplicaciones ha permitido (p. ej.), lograr la corrección de una severa miocardiopatía de base genética en un determinado modelo animal (ratas) (Tornivo V.C, Ispizúa JC el all. Nature 2017). Además, es muy importante, subrayar, que estas estrategias genómico/fenotípicas pueden ayudar a modificar estilos de vida no saludables, pero con elevado riesgo potencial de cáncer u de otras enfermedades. Así sucede con el hábito de fumar, de riesgos bien conocidos, cuyo abandono por la mayoría de los fumadores representa un reto muy difícil o imposi-ble de vencer. Datos muy recientes con tecnología “ómica” han indicado que tal “resistencia” a renunciar al hábito de fumar tiene una clara base genética que parece afectar a la expresión de aquellas enzimas que metabolizan directa-mente la nicotina; o que regulan la expresión de receptores específicos para la misma en la superficie celular. Algunas de esas enzimas modifican la actividad de las llamadas

“medicaciones” anti-tabaco (R,Tyndale, M Chenoweth. Trends in Pharmacological Sciences, January 2017. No menos relevante será (en el futuro) demostrar que el uso de las “ómicas” pueden contribuir a una mejoría sustancial de la Medicina de Precisión aplicable con seguridad a la población anciana a nivel individual.

En este sentido conviene recordar iniciativas como la denominada “Personalized Medicine Coalition”, o “The 100.000 Genomics Project”. En el estudio “The 100.000 Genomics” se pretende obtener datos fenotípicos y ge-notípicos de 100.000 personas, con el fin de investigar la interacción de la predisposición genética y los factores ambientales (como la nutrición, el tipo de alimentos, la actividad física, la temperatura ambiente, la exposición a tóxicos, el consumo de alcohol, de tabaco, de fármacos). Nicholas Schor, conocido científico, ha sugerido la posibi-lidad de realizar ensayos clínicos con fármacos diseñados según los criterios ya citados en: ¡una sola persona! Por otro lado, añadir que NIH es una de las pocas institucio-nes que aporta una importante contribución económica al llamado “Direct volunteers Pilot Study” cuyos objeti-vos incluyen reclutar, al menos, unos 79.000 individuos hacia final de 2016 y su terminación en el año 2019. Dichos resultados serán, indudablemente de importancia capital para la Medicina de Precisión y sus implicaciones Diagnóstico/Terapéuticas.

Debe también citarse la importante iniciativa del Dr. Collins, director de NIH (marzo 2015) de crear una in-vestigación similar en un millón de individuos voluntarios con el consiguiente desarrollo de los complejos medios requeridos para su reclutamiento, colección de muestras, banco de datos apropiados (septiembre 2015) con una contribución económica inicial de 215 millones de dólares (Diabetes Care 39: 1854-57; 2016).

La incesante revolución tecnológica en genómica y otras “ómicas” tiene un ejemplo en la tecnología CRISPR-Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated nuclease 9). Esta metodología

18 19

la edad del paciente (jóvenes vs edad adulta/avanzada), el estilo de vida (delgadez, sobrepeso, obesidad); o el grupo étnico particular de cada individuo (caucasoides, asiáticos, afroamericanos, Inuit, otros). La obesidad está típicamente vinculada a la Diabetes tipo 2, con la que conforma una situación característica llamada “Diabesidad”.

En el año 2015 expertos de las Sociedades Americana y Europea de Diabetes, recomendaron: “estimular a los clínicos para que en cada paciente diabético o con sospecha de esta situación (prediabetes) intenten obtener la mayor can-tidad de información genotípica/fenotípica y de sensibilidad (resistencia, alergia) a fármacos para así posibilitar una vi-sión centrada sobre el individuo con hiperglucemia”. Y de este modo, concluyen los expertos poder recomendar una terapéutica “personalizada” (Inzucchi et al. Diabetes Care. 38: 140.149, 2015). Centramos ahora nuestra atención sobre la Diabetes Mellitus tipo 2, la de mayor prevalencia (8-10% en España).

MEDICINA DE PRECISIÓN Y DIABETES TIPO 2

Un reconocido diabetólogo de prestigio internacional, A. Scheen, ha enumerado los criterios básicos para una posi-ble Medicina individualizada en el paciente diabético tipo 2 del siguiente modo: a) el análisis fenotípico exhaustivo (demográfico-Género-Etnia); b) comorbilidades presentes o sospechadas (insuficiencia renal, cardiopatía isquémica, otras); c) los biomarcadores en sangre circulante tipifica-dos en la determinación de péptido C (suero/plasma); d) la estimación indirecta, de la sensibilidad a la insulina (índice de Turner); y e) la hemoglobina glicada (HbA1C).

Tales criterios estarían sustentados en estudios clínicos sobre el impacto relativo de cada uno (o todos) de esos fac-

3l a M e dIc I n a de Pr e c IsIón (o Pe r s on a-

l I z a da ) e n l a dI a be t e s M e l l I t us:

u n a sI t uac Ión c oM Pl ej a

Las posibilidades de una aproximación sistemática de la estrategia de la Medicina de Precisión al tratamiento de los pacientes con Diabetes Mellitus, y concretamente con aquellos afectos de los “clásicos” tipo 1 y tipo 2, son muy complejas (E.R. Reaven. Diabetic Medicine. 33: 712-717, 2016). Gran parte de esta complejidad reside en la extraor-dinaria diversidad clínica, fisiopatológica e incluso etiopato-génica de la genérica situación que denominamos Diabetes Mellitus. Este término, realmente designa una colección heterogénea de síndromes con el denominador común de hiperglucemia, establecida sea en ayunas (> 126mg/dl), o a las 2 horas post-sobrecarga de 75gr de glucosa anhidra (> 200 mg/dl); o por una concentración en sangre de hemog-lobina glicada superior a 6,5%. Asimismo, puede hacerse el diagnóstico de Diabetes Mellitus en presencia de síntomas reconocidos como típicos de la misma (“polis”, astenia…); o de crisis hiperglucémica con el hallazgo de una glucosa en plasma obtenida al azar superior a 200 mg/dl. En cual-quiera de esas circunstancias en los reconocidos tipos de Diabetes Mellitus, (tipos 1 y 2, diabetes gestacional, de diferentes etiologías) serán demostrable alteraciones claras en la secreción de insulina por la célula beta pancreática y/o resistencia, a las acciones de esta hormona, insulínica se manifiesta en los típicos tejidos “diana” (adiposo, muscular esquelético, sistema nervioso central). Importantes son otros factores de heterogeneidad de la/s Diabetes Mellitus como:

20 21

y de estilo de vida, han descrito con gran seguridad unos 80 loci asociados a DM2. En general, la mayoría de esos alelos imputados en ese tipo de Diabetes Mellitus son de baja frecuencia (MAF > 5%) y solo permiten conocer una pequeña fracción de la presumible compleja herencia pre-disponente a desarrollarlo por un individuo concreto.

Aquí, incluimos una breve referencia a la potencial aplicación de la Medicina de Precisión a la Diabetes Mellitus tipo 1 causada por la destrucción autoinmune, selectiva, de la célula y que tiende a aumentar en niños y adolescentes como en Estados Unidos (Dabelea D et al: Search for diabetes in Youth Study. Prevalence of type 1 and type 2 Diabetes among children and adolescents from 2001 to 2009. JAMA 311: 1178-86, 2014). Este tipo de Diabetes presenta una historia natural evolutiva en estadios artificialmente clasificados como 1) autoin-munidad, normoglucemias, asintomático o con muy po-cos o ningún síntoma, 2) autoinmunidad, atención de la glucemia, pocos o ningún síntoma y 3) hiperglucemia y síntomas clínicos (ej. “polis”, desnutrición, adelgaza-miento). El riesgo genético para la Diabetes Mellitus tipo 1 está representado (50% o más) por su potente asociación con genes específicos DR y DQ del sistema HLA y algunos otros fuera de este sistema de histocom-patibilidad. La asociación de la Diabetes Mellitus tipo 1 con genes DQ/DR es una circunstancia muy intere-sante a investigar en grandes poblaciones, así como los factores ambientales que favorecen el comienzo y de-sarrollo en tiempo de la auto-agresión a la célula beta pancreática y las interacciones genotípicas (HLA) /fe-notípicas. Hagopian W.A. et al han iniciado en 2004 el mayor estudio hasta la fecha en 4 naciones llamado

tores a la respuesta del paciente a fármacos antidiabéticos concretos: Metformina, Sulfonilureas, Glinidas, Inhibidores de la reabsorción tubular-renal de glucosa, Insulina y cual-quier otra medicación de aparición futura. Por ello, en el paciente con Diabetes Mellitus es primordial investigar y catalogar con precisión, las interacciones genotipo-ambien-tales mediante un detenido estudio de biomarcadores ge-nómicos/transcriptómicos/metabolómicos y su interacción con el estilo de vida (dieta, ejercicio, consumo de alcohol, tabaco, fármacos…). Algunos estudios recientes han des-crito que ciertos grupos étnicos (afroamericanos, asiáticos) pueden modificar la respuesta a fármacos concretos como la Metformina en africanos (Williams LK, J Clin. Endocr. Metabolism 99, 3: 60-68, 2004), o a los inhibidores tipo DPP-4 en asiáticos (Kimy Y.G. et al. Diabetologia 56: 696-708, 2013). Los mecanismos subyacentes de esas diferencias distan de estar establecidos. Por otra parte, la predisposi-ción “ómica” individual es clave para predecir el potencial riesgo de contraindicación para ciertos fármacos antidiabé-ticos “clásicos” (p. ej. Tiazidas) o que hagan más recomen-dables otros, como los agonistas de GLP1, la Metformina o los inhibidores de la reabsorción tubular renal de glucosa (Amstrong J. et al; Lancet 387: 679-90, 2016; Zinman et al. New Engl. J. Med. 373: 2117-28, 2015) en casos específicos de pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2.

EL ESTUDIO GENOTÍPICO Y SUS INTERACCIONES CON FACTORES AMBIENTALES

Numerosos estudios de secuenciación y asociación ex-tensas del genoma (GWAS: Genomic Wide Association Studies) en grandes series de individuos diabéticos de di-versos grupos étnicos, con detallados análisis fenotípicos

22

TEDDY, The Environmental Determinants of Diabetes in the Young. Los detalles del estudio se pueden consul-tar en: La Revista Pediatric Diabetes 2011; 12: 733-123. Hasta ahora (2016) más de 6.000 niños con anticuerpos anti-islotes (226 con Diabetes tipo 1) de edad inferior a 15 años están sometidos a un minucioso seguimiento clínico y detallados estudios genómicos/epigenómicos/metabolómicos y otros “ómicos” y biomarcadores dieté-ticos entre otros.

DIVERSIDAD GENÓMICA Y MEDICINA DE PRECISIÓN EN LA DM2.

E.R. Pearson (División de Medicina Cardiovascular y Dia-betes Medical Research Institute University of Dundee, UK), recuerda que el “tratamiento personalizado (en este caso de la Diabetes Mellitus) es con frecuencia más un arte que una ciencia”. Este autor considera necesario: a) enten-der mejor de qué modo las variaciones fenotípicas alteran los resultados terapéuticos; b) identificar aquellos marca-dores moleculares (“ómicos”) que mejoran nuestra capaci-dad predictiva de la calidad de la respuesta al tratamiento (farmacológico, ...) c) establecer que el conocimiento de los dos criterios anteriores (a y b) repercutirán en un cambio determinado en la estrategia del manejo del paciente dia-bético, su cuidado y pronóstico a largo plazo.

LAS DIABETES MONOGÉNICAS COMO EJEMPLO DE DIVERSIDAD GENÓMICA.

Las diabetes monogénicas están tipificadas en la llamada “Maturity-onset Diabetes in the Young” o MODY. Di-cha designación identifica 13 diferentes síndromes causa-dos por un solo gen localizado en diferentes cromosomas,

responsables del/los cambios funcionales (secreción de Insulina y/o resistencia a esa hormona) característico de cada fenotipo determinados. En general, el diagnóstico de MODY se refiere a la hiperglucemia detectada en un individuo, sea con sobrepeso, normopeso o delgado, de edad inferior a los 25 años, que heredan ese síndrome MODY según un patrón autosómico dominante. Y con variable grado de disfunción de la función Beta pancreá-tica. Los tipos más frecuentes de MODY son los debidos a los genes GCK-MODY2, HNF1A-MODY3, y HNF4A.MODY1. Estos tres tipos de MODY presentan hipergluce-mia moderada (>110-160 mg/dl), que es progresiva en los MODY2 y en MODY1, y en todos con fracaso progresivo en la secreción de Insulina en todos los tipos. Estas Diabe-tes monogénicas suelen comenzar en la adolescencia, o en los primeros años de la edad adulta (> 20 años, MODY2 y MODY1). En algún caso de MODY (HNF18.MODY), son frecuentes ciertas asociaciones como: la enfermedad renal poliquística, las cistopatías cronificadas, la atrofia pancreática, la hiperuricemia y la gota; e incluso mal for-maciones uterinas. Es preciso recordar que la Diabetes neonatal aparecida antes de los 6 meses de vida, suele tener (80-85% de los casos) un origen monogénico (p. ej. genes en el cromosoma 6). Asimismo, los casos de Diabetes Neonatal pueden seguir un curso transitorio (desaparición de la hiperglucemia) o convertirse en un síndrome hiper-glucémico permanente. Debe citarse la atrofia familiar con lipodistrofia, una compleja situación clínico etiológica en la que suelen identificarse algunos de los genes con mayor riesgo de DM2.

La respuesta a fármacos antidiabéticos en estos tipos de Diabetes monogénicas. En concreto en pacientes con diag-

23

25

nóstico de MODY1 o MODY3 es frecuente la exquisita sensibilidad a las sulfonilureas debido a la menor expresión hepática de sus respectivos genes causales como son los de HNF1α o HNF4-α. Y por esta razón las dosis requeridas de estos fármacos para controlar la hiperglucemia en esos pacientes son ¡10 veces! menor de las habitualmente pres-critas en la DM2.

También Pearson E.R. y cols. subrayan que esas mu-taciones en el gen HNF1A representan un ejemplo típi-co para la aplicación de la Medicina Personalizada en la DM2, pero lamenta este experto, que en el Reino Unido donde se realizaron esos estudios sobre MODY hace 10 años, la solicitud de estudios genéticos/genómicos en la Diabetes es muy poco habitual (en inglés: low referral ra-tes…). (Pearson E.R. et al. Genetic cause of hyperglycemia and response to treatment in Diabetes. Lancet 362: 1275-1281; 2003, Shepherd M, Pearson ER et al: No deteriora-tion in glycemic control in HNF-1 alpha maturity-onset diabetes of the Young following transfer from long term insulin to sulphonylureas. Diabetes Care 26: 3191.3192; 2003). Dicha situación debe corregirse no solo en UK sino en la mayoría de los países occidentales ya que, como se demostró en el conocido estudio “Search for Diabetes in Youth” (Pihoker C et all.) un 8% de los participantes sin autoanticuerpos y con buena secreción endógena de insulina, presentaban mutaciones en alguno de los genes MODY. Y un 79% de esos pacientes recibían un tratamien-to insuficiente respecto al que demandaría el conocimiento de dichas mutaciones”; y no eran tratados en forma “perso-nalizada”. (Pihoker C et all: Prevalence, characteristic and clinical diagnosis of maturity onset diabetes of the Young due to mutations in HNF1A, HNF4A and Glucokinase:

Results from the Search for Diabetes in Youth. J. Clin Endoctrinol Metab 98: 4055-4062; 2013).

En resumen, el diagnóstico de las Diabetes Monogénicas según la American Diabetes Association incluye: 1) la Hiperglucemia (diabetes) diagnosticada en los primeros 6 meses de vida. 2) historia familiar frecuente de Diabetes Mellitus sin factores conocidos de riesgo de DM2 (obe-sidad, grupos étnicos particulares, como los indios Pima, Afroamericanos…). 3) una leve hiperglucemia en ayunas (100-150 mg/dl) o Diabetes explícita sin obesidad, y/o autoanticuerpos o resistencia a la insulina.

LA PROBLEMÁTICA DE LAS DIABETES POLIGÉNICAS: LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 COMO EJEMPLO TÍPICO.

La investigación genómica dista todavía de ser tan lineal como se ha descrito antes para la identificación y clasifi-cación de genes causales en los síndromes diabéticos de origen monogénicos. JC Florez en una excelente revisión crítica de este problema (Diabetes Care 39: 1087-88, 2016) nos recuerda que la actual clasificación en tipos clásicos (tipo1, tipo2, diabetes gestacional, de etiología específicas) es provisional. Y su revisión ha sido propuesta por Socie-dades Americanas y Europeas de Diabetes dada la gran diversidad de expresiones clínicas y solapamientos fisiopa-tológicos e impredecibles respuestas a la terapéutica anti-hiperglucemica. Dos ejemplos típicos de dichos contrastes son los casos de la llamada Diabetes Autoinmune en el Adulto LADA (Latent Autoinmune Diabetes in the aAult) y la Diabetes Mellitus cetoacidosica sin autoanticuerpos. Una rigurosa actualización crítica de la problemática “ar-quitectura genética de la Diabetes tipo 2” ha sido publicada

24

26 27

en el año 2016 por un extenso grupo de expertos interna-cionales en la Revista Nature (“The genetic architecture of Type 2 Diabetes Mellitus Nature 536, 7614: 41-47, August 2016). En dicha publicación fundamental se analizó en profundidad las secuencias genómicas extensas del ADN de 2657 individuos europeos con y sin Diabetes Mellitus, así como del exoma completo en 12.940 personas de cinco diferentes grupos ancestrales. Este estudio concluye que ac-tualmente la arquitectura genética de la Diabetes Mellitus tipo 2 dista de estar completa. No más de 100 loci identi-ficados por tecnologías diferentes (candidatos, GWAS…) no explican más allá del 15% de la causalidad genética de la DM2. Hasta son muchos los estudios de asociación extensa del genoma, en varios de los cuales, nuestro grupo (Martínez Larrad M.T., Corbatón Anchuelo A. Serrano Ríos M.) han contribuido con datos originales obtenidos en el estudio prospectivo de la población de Segovia y de otros centros a nivel nacional (3.800 individuos) seguidos durante más de 10 años y continuados todavía. Muchas de esas aportaciones de los estudios GWAS a nivel nacio-nal e internacional han generado importantes datos sobre los mecanismos funcionales de la célula beta, o sobre la regulación de la homeostasis glucosada o el impacto del ejercicio físico en la homeostasis energética, y sus diversas correlaciones en individuos con/sin Diabetes tipo 2. Tam-bién según JC Florez (Mining Genome for Therapeutic Targets: Diabetes 66 (7) 1770-1778, July 2017) se han identificado nuevas vías metabólicas como las que regulan el transporte del Zinc a los gránulos de la célula beta, o a ciertos genes diana como el KLE14 en adipocitos u otras vías de señalización de la melatonina y/o del transporte de monocarboxilato relevantes.

MEDICINA DE PRECISIÓN, DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y RESPUESTA A FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS

Según A. Scheen y otros expertos internacionales algunas características fenotípicas relevantes al tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2, serían: A) los componentes de-mográficos: edad, sexo, índice de masa corporal, grupo racial/étnico. B) las comorbilidades asociadas (o causadas por la DM2: neuropatía, retinopatía, insuficiencia cardía-ca y/o cardiopatía isquémica y sus modalidades clínicas: angina. infarto…C) hepatopatía: esteatosis, esteatohepa-titis crónica no alcohólica, cirrosis hepática.

De los factores antes clasificados de A a C, tienen espe-cial significación: 1) la edad avanzada (> 65 años) con un mayor riesgo de hipoglucemia inducida por sulfonilureas o insulina y así como el frecuente deterioro de la función renal y/o la nefropatía avanzada en la hipertensión arte-rial. No obstante, algunos fármacos como los inhibidores de DPP4 son los mejores tolerados y recomendables sin riesgo de hipoglucemia y mínimos otros efectos adversos. 2) sexo: Ciertos estudios han comprobado que, en igual-dad de tratamiento farmacológico, los pacientes del sexo femenino respondían con menor descenso de la hipergluce-mia, de HbA1C, mayor riesgo de episodios hipoglucémicos con requerimientos de mayor dosis farmacológicas (insulina, sulfonilureas) que los varones. 3) el índice de masa corporal (IMC): (IMC > 30 kg/m2) no es, en general, de significativa relevancia salvo en la obesidad Grado III o mórbida.

Dicha predicción es aún muy difícil de establecer sobre la base de los loci conocidos hoy por su asociación con la Diabetes Mellitus tipo 2. El posible valor predictivo de esos loci (y los genes en los que se sitúan) se funda-

28 29

mente en las alteraciones funcionales que pueden afectar más o menos selectivamente como: 1) regulación de la Glucemia: Basal o postprandial. 2) síntesis y/o secreción de la insulina. 3) sensibilidad (disminuida/aumentada o

“resistencia”) a la acción de esas hormonas. La identifica-ción de cada uno de esas asociaciones con mutaciones reconocidas como asociadas a DM2 han permitido a JC Florez y su grupo elaborar un índice de riesgo genético inicialmente validado en síndromes de resistencia a la in-sulina tales como el síndrome de lipodistrofia familiar y otras situaciones con riesgo de Diabetes Mellitus tipo 2, como la obesidad o ciertas comorbilidades asociadas (ej. enfermedad cardiovascular).

En este escenario existe ya una situación peculiar de predicción de DM2 basada en el estudio de un solo gen asociado a la regulación de la glucemia. Dicha circuns-tancia ha sido demostrada por Manousaki D. y cols en el año 2016 (Manousaki D et all: Toward precisión me-dicine: TBC1D4 disruption is common among the Inuit and leads to under-diagnosis of type Diabetes. Diabetes Care 39: 1889-1895; 2016) en individuos del grupo ét-nico Inuit. Este estudio ha sido realizado en individuos pertenecientes a dos grupos de personas Inuit residentes en Canadá (n=114) y Alaska (n=1027). En estos grupos, uno de los más convincentes de Medicina de Precisión, se realizó mediante secuenciación extensa del exoma en muestras de ADN obtenidas de la base de datos del estu-dio GOCADAN (Genetics of Coronary Artery Disease in Alaskan natives). Los resultados demostraron que el 27% de los individuos portadores de dos copias de una mutación en el gen TBC1D4 presentaron niveles elevados (> 180 mg/dl) de glucosa postprandial. En esos sujetos, el diagnostico

de Diabetes Mellitus tipo 2 no fue advertido con frecuencia si no se realizó antes una prueba de sobrecarga de glucosa. Monousaki y Cols. consideran que estos resultados origina-les en la población Inuit son la demostración incuestiona-ble de una clara oportunidad para establecer una auténtica Medicina de Precisión en la Diabetes Mellitus tipo 2. Y ello porque dicha mutación incrementa unas 10 veces el riesgo de Diabetes Mellitus tipo 2en la citada población. Este hallazgo, permite seleccionar al paciente individual con Diabetes Mellitus tipo 2 que tendría una sensibilidad preferente a un fármaco antidiabético concreto y dado que el gen TBC14 actúa en la transmisión de las señales de Insulina a nivel del músculo estriado sería prioritaria la prescripción de un fármaco sensibilizador a la acción de la insulina (glinidas, inhibidores de DPP-4, agonistas del receptor de GLP1…) en los portadores de la mutación.

Por otra parte, el Consorcio SIGMA sobre Diabetes tipo 2 dirigido por K. Estrada y cols. (Estrada K y Aukrust et al; SIGMA type 2 Diabetes Consortium. Association of a low frecuency variant in HNF1A with type 2 Diabetes in a Latino Population. JAMA 311: 2305-2314; 2014) demostró que en la población Latino Americana con DM2 los portadores de un polimorfismo “sin sentido” (missen-se) en el gen HNNF1A (frecuencia 2% del alelo menor) presentan una mejor respuesta a las sulfonilureas que la de otros fármacos hipoglucemiantes. Asimismo, en Julio de 2017, A. Manning y cols. demuestran en sujetos finlande-ses normoglucemicos la asociación (Pro 50 threonina) del gen AKT2 (Diabetes 66: 2019-2032; 2017) con niveles elevados de insulinemia en ayunas (12%) y que los por-tadores de ese alelo en dicho gen (cuyas raras mutaciones son causa de diabetes monogénica) presentaban niveles de

30 31

insulina basal más elevados que en los no portadores, así como menor sensibilidad a la insulina y mayor riesgo de diabetes tipo 2. Por estos hallazgos los autores concluyen que “una mejor comprensión de lo que distingue a esa isofor-ma del gen AKT2 podría ofrecer posibles dianas para inter-venciones terapéuticas; y capacitar estrategias más enfocadas a la prevención de la enfermedad, como sería en la Diabetes Mellitus tipo 2”.

Es indudable que los avances “ómicos” en el estudio del extenso campo de la Diabetes Mellitus tipo 2 comienzan a repercutir en un mejor entendimiento del impacto que las diversas variantes genéticas y alteraciones “ómicas” tienen sobre aspectos concretos de la farmacocinética de medica-mentos antidiabéticos “clásicos” o aquellos otros de nueva in-troducción. Según A. Scheen (Diabetes Research and Clinical Practice) la modulación genética de los efectos de la respuesta del individuo diabético a esos fármacos (hipoglucemiantes, anti-hiperglucémicos) en la Diabetes Mellitus tipo 2 podrían dividirse en: variantes genéticas que modifican: 1) las propie-dades farmacocinéticas tales como enzimas de la familia del citocromo P450; 2) los transportadores del fármaco desde la membrana celular tales como aquellos de la familia de trans-portadores de aniones o cationes orgánicos (octogenes); 3) variantes genéticas que codifican “dianas” del fármaco en la membrana celular, o 4) aquellas tipo canal-sensible al potasio (SUR1/KIRG2), o 5) las regulan la expresión de receptores específicos como el PPARGamma y/o controlan vías meta-bólicas significativas en la etiopatogenia de la Diabetes como sería el gen del factor de Transcripción TCCL2. Estos y otros aspectos de la modulación genómica y sus interacciones con factores ambientales frecuentes en el paciente con DM2 han sido revisadas con gran espíritu crítico por JC Florez (Florez

JC: Pharmacogenetics in type 2 Diabetes, Precision Medicine or discovery tool. Diabetología 60: 800-807; 2017; Florez J.C.: Mining the Genome Therapeutic targets. Diabetes 66 (7): 1770-78; 2017).

Estos dos artículos son imprescindibles para el inte-resado en el tema. Según Florez el estudio del Genoma plantea retos específicos al desarrollo de nuevos fármacos en la Diabetes Mellitus tipo 2 dada su heterogeneidad clínica, progresión metabólica, incompleta patogénesis y su difícil subclasificación clínica.

A ello se añadiría el coste del desarrollo de nuevos fármacos. Por otra parte, los estudios GWAS relativos a la respuesta farmacológica en la Diabetes Mellitus tipo 2 son aún muy limitados. Resumimos aquí algunos de los hallazgos más notables.

Ciertas variantes del gen codificador del transportador de estatinas (SLCO1B1) aumenta 16 veces el riesgo de miopatías severas en un 2% de los portadores de 2 alelos de ese gen (variante rs4140956) que sigan tratamiento con esos fármacos a menudo prescrito a pacientes con DM2 e hipercolesterolemia. De gran interés es el estu-dio de asociación /GWAS) GODARTS/UK Prospective Diabetes Study sobre la farmacogenética de la respuesta a la Metformina en 1.000 pacientes diabéticos (GODARTS and UKPDD Diabetes Study Group: Wellcome Trust Case Control Consortium el al: Common variant near ATM are associated with Glycemic response to metformin in type 2 Diabetes Nature Genet 43: 117-120; 2011). En este estudio GODARTS se ha demostrado que la respuesta a Metformina se asocia a un “locus” concreto /rs11212617) en el cromosoma 11, tanto pacientes con DM 2 de origen caucasoide como de otros grupos étnicos (p.ej. chinos).

32 33

La metformina es un factor clave en la elección de de-terminados fármacos en la Diabetes Mellitus tipo 2 con marcadas ventajas sobre el control glucémico y de la obesi-dad sobre otros fármacos como: sulfonilureas, glitazonas o la insulina. Además, la Metformina puede asociarse (o no) a otros fármacos más recientes que, o bien no modifican el IMC (ej. DPP4 inhibidores); o a otros que favorecen la pérdida de peso (SGLT2 inhibitors, GLP1 receptor agonists). La Metformina tiene una mejor respuesta en el paciente diabético de origen africano respecto a su ho-mologo europeo. También el efecto hipoglucemiante de los inhibidores de DPP4 es mayor en pacientes asiáticos (A. Scheen en Precision Medicine: The future in Diabetes Care? Diabetes Research and Clinical Practice 117: 12-21; 2016.

La respuesta a la Metformina se ha centrado sobre un transportador específico de cationes denominado “or-ganic cation transporter 1, OCT1 codificado por el gen SCL22A1, cuyas variaciones genéticas afectan a la capta-ción hepática de ese fármaco y a su transporte a través de la pared intestinal. Estos datos quizás explican en cierto grado la frecuente intolerancia gastrointestinal de ciertos diabéticos a la ingesta de Metformina. Dicho efecto parece (25%) más frecuente en aquellos individuos portadores de dos alelos de OCT1 o responsables de la función reducida de este transportador de cationes y que fueron tratados con inhibidores de ese transportador OCT1. Dujiet T. et al: Association of organic cation transporter 1 with into-lerance to Metformin in type 2 Diabetes: a GODARTS Study. Diabetes 64: 1786-93; 2015). Este gen OCT1 (SCL22A1) tiene otras diversas variantes asociadas a una menor eficacia de la Metformina. Datos de este estudio

y otro posterior (Dujiet T. el al: Organic cations variants and gastrointestinal side effects of Metformin in patients with type 2 Diabetes. Diabetic Medicine 33: 511-4; 2016) indican la realidad de ese mecanismo genético en la varia-ble individualidad de la intolerancia gastrointestinal a la Metformina en la Diabetes Mellitus tipo 2.

Respecto a las sulfonilureas, se han descrito numerosos polimorfismos en genes distintos como los que codifican SURI (ABCC8), KIR6.2 (KCN11). Y también factores de transcripción como el TCF7L2, (Transcription factor like 2) o el receptor del sustrato 1 del receptor de la insulina (IRS-1: Insulin receptor Substrate -1). En este sentido ad-quiere un interés especial el gen del factor de transcripción TCF7L2 cuyas variantes genéticas hemos estudiado noso-tros y demostramos como aumenta el riesgo de desarrollar DM tipo 2 en la población española (González Sánchez J.L. et al: Association of variants of the TCF7L2 gene with increases in the risk of type 2 diabetes and the proinsulin/insulin ratio in the Spanish population. Diabetología: 51: issue11; pp 1993-97, 2008). En este mismo gen otros au-tores, han observado que en pacientes diabéticos tipo 2 y de étnia caucásica, ciertos polimorfismos del gen TCF7L2 justificaban la ineficaz o escasa respuesta a sulfonilureas. Y hallazgos similares se han descrito para variables con-cretas (p. ej. Arg972) en el gen del receptor del substrato insulínico tipo 1.

Algún estudio retrospectivo ha investigado el impacto potencial del gen TCF7L2 sobre el uso de Sulfonilureas en la DM2 con la conclusión fundamental de que estos fármacos son menos eficaces en los pacientes de alelos de riesgo en el genotipo TCF7L2 (Schoner et al: Effect of Sulphonylurea treatment on glycemic control is rela-

34 35

ted to TCF7L2 genotype in patients with type 2 diabetes. Diabetes, Obes. Metab 13: 89-91; 2011).

Asimismo, es muy interesante el hallazgo clínico de que cierto número (alrededor de un 10%) de pacientes con DM2 ofrecen una hipersensibilidad más o menos marca-da a ciertas sulfonilureas (Tolbutamida, Glibenclamidas, Glipizide, etc.) con riesgo elevado de hipoglucemia silen-te o poco manifiesta: Según E.R. Pearson, tal hiperres-puesta a dichos fármacos ocurre en pacientes tipo 2 que son portadores de un genotipo CYP2C9 muy concreto (CYP2C93/3).

En el año 2016 ha sido publicado por J.P. Connelly y cols. el importante papel de ciertas mutaciones de transmi-sión recesiva del gen de la Ataxia-Telanquectasia (ATM) en el control de la secreción de Insulina y de la homeostasis glucosada (Connelly P.J. et al: Recesive mutations in the cancer gene Ataxia-Telangiectasia Mutated (ATM) at a lo-cus previously associated with Metformin response, causes dysglycemia and insulin resistance. Diabet Ned. 33: 371-375; 2016). Estudios futuros confirmarán (o no) si dicha mutación en el gen de la ATM, en la que es frecuente la hiperglucemia, pueden (o no) modificar (y en qué sentido), la respuesta a la Metformina en una persona con Diabetes Mellitus tipo 2. Revisiones muy actualizadas de las posibles bases genéticas de la respuesta individual en la DM a otros fármacos antidiabéticos (Glinidas, inhibidores de DPP4 y de la reabsorción tubulo-renal de glucosa) han sido publi-cados en 2016 y 2017 por otros diabetólogos, (A. Scheen: Diabetes Research and Clinical Practice 117: 12-21; 2016; 2) J. C. Florez: Diabetologia 60: 800- 807; 2017). J.C. Florez) que entre otras de sus conclusiones subrayan que

“dados los pequeños efectos observados es necesario estudiar si la

información genética mejora los resultados clínicos y que son coste-efectivos…. Y que esta estrategia sería solamente…. Si se hace con carácter prospectivo”.

En resumen: Hasta ahora la contribución de los es-tudios genómicos de la Medicina de Precisión que pasan por el diagnóstico individualizado de la Diabetes tipo 2, es preliminar y dista de poder ofrecer una apropiada vi-sión para una Medicina de Precisión. Es cierto que más allá del utilizado estudio de las características “ómicas” de esta compleja panorámica de la Diabetes Mellitus, (y en particular de la Diabetes Mellitus tipo 2) se añade con creciente frecuencia la aplicación de otras tecnologías muy precisas para estudiar dos aspectos esenciales como son la epigenómica y la transcriptómica (metilación, histonas, micro RNA). El objetivo básico es analizar la expresión de genes determinados y su interacción con factores am-bientales para establecer el potencial riesgo individual de presentar algún subtipo clínico (p.ej. con/sin obesidad, edad de comienzo, comorbilidades presentes o no…) de Diabetes Mellitus tipo 2.

Los escasos estudios epigenéticos realizados hasta la fecha muestran ciertos cambios, p.ej. una clara asociación entre patrones específicos de metilación de la molécula de ADN tal insulinoresistencia en parejas de gemelos mo-nozigotos con independencia de otros factores genéticos. Zhao J. et al: Global DNA methylation is associated with insulin resistance. Diabetes 61 (2) 542-46.

Otros estudios han aportado datos interesantes en los cambios epigenéticos del ADN en la Diabetes Tipo 2, tales como que la expresión del gen PPARGC14, esencial para la regulación de la función de la célula beta, esta reducida en los islotes, y es paralela a la metilación del ADN pro-

36 37

motor de la insulina. Varias observaciones similares sobre la epigenética y su papel en la DM2 han sido revisados en la literatura reciente. (Volkman M et al. DNA methyla-tion profiling identifies epigenetic dysregulation in pan-creatic islets from type 2 diabetes experimental. Molécula Medicine 48e220... March 11. 2016).

Podría concluirse como escribe A. Scheen: que “La experiencia desde la práctica clínica demuestra que el trata-miento individual de la Diabetes Mellitus tipo 2 se basa más en el estudio del genotipo que del fenotipo”.

MICROBIOMA INTESTINAL, DIABETES TIPO 2 Y MEDICINA DE PRECISIÓN.

Merece un comentario, siquiera sea breve, la gran trascen-dencia de nuestro microbioma (y de modo específico) de nuestra microbiota intestinal en la etiopatogenia de las Diabetes Tipo 1 y 2.

La literatura abunda en revisiones críticas a las que remitimos al lector interesado (p. ej. M.J. Villanueva, P. Pérez-Matute, J.A. Oteo: Gut microbiota: a key player en health and Disease. A review focused on obesity, 2) Jun Ling Han, Hun-LingLin: Intestinal microbiota and type 2 Diabetes: From mechanism insight to therapeutic perspective. World Journal of Gastroenterology 20 (47): 177737-177745, 2014).

En síntesis, A) la microbiota intestinal, parte del mi-crobioma total (bacterias, virus, hongos…) está compues-ta por unos 80-100 millones de bacterias genéticamente clasificados por ultra-secuenciación del gen rRNA16. Esta microbiota representa en cada individuo un auténtico Metagenoma. La microbiota intestinal es adquirida en el

“intra-utero” y amplificada en el momento del nacimiento,

diversificada (géneros, familias, especies) y modulada a lo largo de la vida por la composición de la dieta, especial-mente. B) dicha microbiota (1.800 géneros, 1.500-36.000 especies residentes en las heces de un individuo humano sano) juega un papel determinante en la regulación de múltiples funciones fisiológicas esenciales para la salud individual como la homeostasis energética, el metabolis-mo lipídico y de la glucosa, la regulación del eje de seña-les (hormonales) neuroendocrinas y otros (ver revisiones citadas). C) la “disbiosis” de la microbiota intestinal es un factor etiopatogénico determinante en múltiples en-fermedades: la obesidad y la diabetes tipo 2 tan estrecha-mente relacionadas. (Diabesidad). En la DM2 la secuencia patogénica más verosímil podría ser, la siguiente: 1) au-mento de la permeabilidad de la pared intestinal por cau-sas diversas (infección, dietas muy altas en grasas…) que induciría: endotoxinemia e inflamación subclínica hasta originar resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa; y eventualmente Diabetes Mellitus tipo 2. 2) en este esce-nario una serie de señales y hormonas cuyo origen está en la pared intestinal (GLP1, GLP2, Péptido үү, inhibidores de la lipólisis) modularían esos cambios y otros como la neoglucogénesis, el depósito excesivo de grasa en el hígado (estestohepatitis no alcoholica) o también la regulación de las señales de saciedad a nivel del sistema nervioso central con el consiguiente influjo sobre el peso corporal.

Muchas de esas alteraciones pueden ser controladas por ciertos probióticos, prebióticos, simbióticos, o incluso por el trasplante fecal de “microbiota normales” (sujetos sanos) a aquellos con obesidad y/o DM2. Y en el caso de DM2 el estudio minucioso de nuestro metagenoma en la microbiota intestinal antes de la medicación de ci-

38 39

rugía bariátrica puede representar una auténtica medida de Medicina de Precisión por su previsible impacto so-bre los resultados más favorables y duraderos de tal tipo de cirugía. Los estudios son aun escasos y preliminares pero imprescindibles para “conocer” mucho mejor nues-tros conocimientos sobre la intrincada y compleja relación Huesped-Microbiota intestinal y para desarrollar nuevas y más eficaces estrategias terapéuticas en una numerosa po-blación afecta del común binomio clínico DM2_Obesidad del grado III o mórbida.

EN CONCLUSIÓN,

1) La llamada Medicina de Precisión (o Personalizada) ha aumentado, y así continuará en el futuro, los conocimien-tos (genómicos/ no genómicos) relativos a las estrategias clínicas para el diagnóstico y tratamiento (farmacológico/ no farmacológico) en un individuo dado, afecto de una enfermedad concreta.2) Esta Medicina de Precisión permitirá establecer las bases de toda recomendación de medicamentos o fármacos sobre los principios inmutables de: “administrar la dosis correcta (fármacos, medicamentos), en el momento oportuno y en la persona enferma identificada como individuo único”. 3) Francis S. Collins y H Warmus: del Instituto Nacional de los Estados Unidos al describir su iniciativa sobre la “Medici-na de Precisión”… insisten en generar con suficientes recursos, compromiso mantenido de tiempo, energía y cooperación.4) Los resultados más notables de la Medicina de Precisión están representados en el tratamiento de un gran número de diferentes tipos de cáncer, y son emergentes en otras patologías como la Diabetes Mellitus. Para su progreso

en la práctica clínica es imprescindible que esta Medicina Personalizada (o de Precisión) se consolide y perfeccione necesariamente a través de los resultados de “Ensayos clí-nicos bien aleatorizados y realizados en grupos bien iden-tificados de poblaciones definidas y con un análisis crítico de los resultados. Y con el uso apropiado de biomarcadores genómicos, inmunológicos u otros (imagen, marcadores en sangre circulante, como biopsias líquidas) que fueren pertinentes en cada circunstancia” (E Saad y cols: Preci-sion Medicine needs randomized Clinical Trials. Opinion Nature Reviews/Clinical Oncology. Advance online Pu-blication pp1-7; 2017).5) Por todas estas razones, creemos que la enseñanza de estas concepciones teórico-prácticas de la Medicina de Precisión debe incluirse como disciplina ordinaria en la formación de los futuros médicos en las Facultades de Medicina. Y, desde luego, el aprendizaje de las bases ge-nómicas y no genómicas de la enfermedad, resulta ya im-prescindible aprenderlas desde los años de estudiante.

Sin embargo, la propagación a la práctica clínica de esta, “relativamente” nueva, concepción de la Medicina es muy compleja, costosa, y con condicionantes éticos. Por ello, se requiere no solo el esfuerzo de los profesionales médicos y no médicos, sino que también resulta esencial promover a nivel nacional e Internacional una estrecha colaboración tecnológica y económica entre los Centros Científicos de mayor acreditación y prestigio. Asimismo, es muy deseable que las compañías farmacéuticas de mayor solvencia, con experiencia investigadora y prestigio en la creación de novedosos fármacos consideren la adaptación de estos, al perfil genético/genómico (Farmacogenética Molecular) del futuro paciente destinatario de su uso.

40

No obstante, todo médico debe recordar siempre las recomendaciones insertas en uno de los más famosos aforismos Hipocráticos: “El médico clínico debe estar siempre dispuesto no solo a realizar su oficio por sí mismo, sino también asegurarse la cooperación del paciente, de sus asistentes y del entorno que a todos nos rodea”. Mi maestro el Profesor Jiménez Díaz lo resumía así “…El médico explorando a su enfermo con un sentido activo”.

Para concluir, la propagación de la Medicina de Precisión, a pesar de sus excelencias, es aún muy restrin-gida, salvo en la práctica oncológica, por la compleja de-finición fenotípica-genotípica de cada paciente individual, por la propia preparación teórico y práctica del propio médico y por el gran coste económico que exige. De aquí, que salvo en los países más desarrollados como Estados Unidos, Reino Unido y algunos determinados casos en Europa (España, Francia, Alemania, Italia…), la práctica de ese tipo de Medicina no sea posible (o sea muy limitada) en otros países en desarrollo.

Finalmente, gracias de nuevo al Jurado de esta Lección Magistral Andrés Laguna por el gran honor que me ha otorgado y gracias a la distinguida audiencia que ha asisti-do a la presentación en honor del gran personaje histórico español Doctor Andrés Laguna.

También mi agradecimiento a Dª Yolanda Martin por su colaboración en la edición del texto de esta conferencia y del correspondiente resumen para esta presentación y a la Dra. Mª Teresa Martínez Larrad por su colaboración en la redacción y búsqueda bibliográfica para la elaboración de esta conferencia.

He dicho.

Profesor MANUeL serrANo rÍos

Catedrático Emérito. Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid.

Académico de Número de la Real Academia de Medicina.

La Universidad de Alcalá y la Fundación Lilly convocan

la LECCIÓN MAGISTRAL ANDRÉS LAGUNA,

para distinguir anualmente como MAESTRO

a una personalidad relevante por sus aportaciones

humanísticas, científicas y médicas,

que haya contribuido de forma significativa

al desarrollo de la Medicina y el cuidado de la salud

en el ámbito de los países en los que se desarrolla

la cultura hispana.

La LECCIÓN MAGISTRAL

se celebra en el Paraninfo de la Universidad de Alcalá

y tiene carácter anual coincidiendo con la festividad

de San Lucas, el día 18 de octubre.