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Valoración del uso del Sistema de monitorización Flash de glucosa en tiempo real (FGMS) en perros

hospitalizados

A. Álvarez,1 M. Planellas,1,2 J. Pastor,2 J. Font,1 J. Cairó1

1Hospital Veterinario Canis Girona. C/Can Pau Birol, nº38. 17006 (Girona)2Universidad Autónoma de Barcelona (UAB). Campus de la UAB. 08193 Bellaterra, Cerdanyola del Vallès (Barcelona)

Assessment of Flash Glucose Monitoring System (FGMS) application in hospitalized dogs

Introducción En 2014 fue comercializado por la empresa Abbott

un dispositivo denominado FreeStyle Libre® destina-do a pacientes humanos diagnosticados de diabetes mellitus (DM) que permite monitorizar en tiempo real los niveles de glucosa en sangre periférica.1

El sistema consta de un sensor desechable que se apli-ca en la parte posterior del brazo y que dura 14 días, y un lector con una pantalla táctil en la que se muestran los resultados. El sensor es capaz de detectar niveles de glucosa mediante un biosensor amperométrico basado en la reacción de la glucosa oxidasa, similar a los glu-cómetros tradicionales.2 El lector realiza las mediciones mediante tecnología bluetooth al acercarlo al sensor, ob-

En 2014 fue comercializado el dispositivo FreeStyle Libre® (Abbott) destinado a pacientes humanos diagnosticados de diabetes mellitus que permite monitorizar en tiempo real los niveles de glucosa en sangre periférica, sin necesidad de realizar extracciones de sangre repetidas. El objetivo del presente estudio fue valorar los siguientes aspectos del uso de FreeStyle Libre®: 1) la facilidad de uso, tolerancia y efectos secundarios de la aplicación de este; 2) la correlación entre las mediciones de glucemia realizadas con FreeStyle Libre y el análisis laboratorial (hexoquinasa) como método de referencia; 3) valorar su utilidad para la monitorización constante de pacientes hospitalizados y discutir otras posibles aplicaciones como la realización de curvas de glucosa en el domicilio del paciente. Para ello, el dispositivo fue aplicado a seis perros diabéticos que requirieron hospitalización por diferentes causas: cetoacidosis diabética (n=3), pancreatitis (n=1), fallo renal (n=1) y curva de glucosa (n=1). La aplicación del sensor no fue dolorosa y no se produjeron reacciones o molestias secundarias. Se obtuvieron 52 mediciones de glucosa de forma pareada mediante el FGMS y el método de referencia. Las mediciones mostraron buena correlación respecto al método de referencia. FreeStyle Libre ofrece ventajas en la monitorización de la glucosa en comparación con el resto de métodos disponibles: permite obtener medidas de glucosa comparables al análisis laboratorial de una forma sencilla, constante y mejor tolerada por los pacientes en términos de dolor y estrés.

Resumen

Palabras clave: Diabetes mellitus, glucosa, FreeStyle Libre, sistema Flash de monitorización de la glucosa, perro.Keywords: Diabetes mellitus, glucose, FreeStyle Libre, Flash Glucose Monitoring System, dog.

Clin. Vet. Peq. Anim, 2017, 37 (3): 195 - 200O

Contacto: alic.apunzano@gmail.com

teniendo una lectura instantánea que se corresponde con el nivel de glucosa en los últimos 15 minutos (ver video en la web online de la publicación). Se pueden realizar tantas medidas como sea preciso, sin ser nece-saria la punción o extracción de sangre de forma repeti-da. Tras 14 días, sólo hay que retirar el sensor antiguo y cambiarlo por uno nuevo si se quiere continuar con las mediciones.

Este sistema ha demostrado dar medidas fiables de glucosa en pacientes diabéticos humanos3,4 y ya se ha publicado un primer artículo en el que se valora su uso en perros diabéticos, concluyendo que se trata de un método práctico, fácil, seguro de aplicar y que aporta

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valores fiables de la glucemia en tiempo real.2

En Medicina Veterinaria la monitorización de la glucemia de forma frecuente y fiable sigue siendo, en ocasiones, uno de los mayores obstáculos a la hora de tomar decisiones en el ajuste de la dosis de insulina. Por ello, el objetivo de este estudio es comprobar la uti-lidad del FGMS en pacientes diabéticos hospitalizados.

Material y métodosAnálisis de glucosaFreeStyle Libre®

Características del sensor: pieza en forma de moneda de 35 mm de diámetro por 5 mm de ancho, con un fila-mento de 4 mm de longitud que se inserta en el espacio subcutáneo. Funciona con una pila que dura 14 días, en un rango de temperaturas de entre 10 y 45 ºC y es sumergible a 1 m de profundidad durante 30 minutos. Realiza 96 mediciones de glucosa en 24 horas y el ran-go de mediciones abarca niveles de glucosa de entre 20 y 500 mg/dl.2

La implantación se realiza de forma sencilla con un sistema de aplicación que incluye el pack comercial.

En los pacientes incluidos en el estudio, el sensor fue implantado en la región izquierda de la pared costal, lateral a la columna vertebral, tras realizar rasurado y limpieza de la zona (Figs. 1 y 2). Se protegió el sensor con un vendaje suave a base de una gasa y venda co-hesiva.

Características del lector: aparato del tamaño de un glucómetro tradicional con pantalla táctil en la que se muestran los resultados de las mediciones, así como la tendencia de la glucemia con respecto a medidas ante-riores (Fig. 3). También permite visualizar un gráfico diario de las mediciones que queda guardado, de ma-nera que los resultados pueden ser evaluados a lo largo del periodo de duración del sensor. Permite establecer alarmas de hipo- e hiperglucemia.2 El lector permite realizar mediciones de un solo sensor a la vez (no se pueden implantar varios sensores a diferentes perros y realizar lecturas de todos los sensores con un mismo lector) durante los 14 días que dura el sensor.

Mindray BS200EAnalizador bioquímico Mindray modelo BS200E:

utilizado como método de referencia. Funciona por espectofotometría de absorbancia y realiza mediciones de glucosa mediante método enzimático de hexoqui-nasa (HK). El método de referencia fue sometido a ca-libración y control de calidad cada 3 días.

PacientesEl estudio se realizó con seis perros diagnosticados

de DM y que requerían hospitalización. Los perros in-cluidos eran de raza Yorkshire Terrier, West Highland White Terrier, Labrador Terrier, Caniche Toy y dos Coc-ker Spaniel. La edad media fue de 9,7 años (6-12 años). En tres de los casos, el motivo de la hospitalización fue cetoacidosis diabética, mientras que el resto fueron hospitalizados por pancreatitis, azotemia y curva de glucosa, respectivamente.

Toma de muestrasSe tomaron medidas pareadas mediante FreeStyle Li-

bre y extracción de sangre en heparina para medición laboratorial a intervalos de 2-4 horas en función de las necesidades de cada caso. Las muestras de sangre fue-

Álvarez et al

Figura 1. Aplicador del sensor.

Figura 2. Sensor implantado en la región toracolumbar. Figura 3. Lector FreeStyle Libre.

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ron centrifugadas y procesadas inmediatamente tras la extracción para la medición de la glucosa plasmática. Se realizó una medición mediante el sistema FGMS FreeStyle Libre en el momento en el que se extrajo cada muestra de sangre, obteniéndose un total de 52 mues-tras pareadas.

Se comparó los resultados de las mediciones con FGMS respecto al método de referencia.

Análisis de datosPara determinar si la precisión del sistema FGMS es

aceptable, se tomó como referencia los requerimientos establecidos en el reglamento ISO 15197:2013 aplicados a otros dispositivos portátiles de monitorización de la glucosa en Medicina Humana.

Este reglamento se basa en analizar los datos de glu-cosa obtenidos con el método de referencia y el glu-cómetro a evaluar mediante su representación en el gráfico de Bland-Altman y la cuadrícula de consenso de errores de L. J. Parkes. El gráfico de Bland-Altman representa el grado de diferencia entre las mediciones obtenidas con el método de referencia y FreeStyle Li-bre, de forma que en el eje x se representan los valores obtenidos mediante el análisis laboratorial frente al error absoluto para cada valor obtenido con FreeStyle Libre (eje y).

En la cuadrícula de consenso de errores diseñada por L. J. Parkes, se representan los valores de glucosa ob-tenidos mediante FreeStyle Libre (eje y) frente al valor de referencia (eje x) y las diferentes zonas representan la magnitud del riesgo derivado de la determinación: zona A: no interfiere en la acción clínica; zona B: inter-ferencia en la acción clínica mínima o no significativa; zona C: interferencia en la acción clínica significativa; zona D: interferencia en la acción clínica con riesgo mé-dico significativo.5

Se determinó la media, el máximo y el mínimo de cada caso. Se realizó análisis de regresión de Passing-Bablok y el coeficiente de correlación de Spearman. Mediante el gráfico de Bland-Altman se evaluó la dife-rencia entre las mediciones de glucosa de los dos méto-dos y, por último, se representaron los resultados sobre la cuadrícula de consenso de errores de Parkes.

ResultadosFacilidad de uso, tolerancia y efectos secundarios de la aplicación de FreeStyle Libre

Ninguno de los pacientes mostró signos de dolor en el momento de la implantación. Tampoco fueron de-tectados signos de prurito o incomodidad provocada por el sensor durante los días de monitorización. La retirada del sensor se realizó de forma sencilla y no do-lorosa mediante tracción y en ningún caso se produjo

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desprendimiento y/o retención del filamento sensor a nivel subcutáneo. Se observó leve eritema cutáneo al retirar el sensor en dos de los casos, que no requirie-ron tratamiento alguno. En ningún caso se apreciaron signos de hipersensibilidad o molestias significativas.

Correlación entre las mediciones de glucemia rea-lizadas con FreeStyle Libre y el análisis laborato-rial

Del total de las 52 muestras analizadas, un 1,92% (1/52) estaban en el rango de la hipoglucemia (<70 mg/dl), un 21,15% (11/52) en rango de normoglucemia (70-180 mg/dl) y un 76,92% (40/52) en rango de hiperglucemia (>180 mg/dl).

Existe un acuerdo significativo entre los dos métodos según la regresión de Passing-Bablok donde la pen-diente es de 0,9427 (intervalo de confianza 95%: 0,8195 a 1,122) y la intercepción de 22,458 (intervalo confianza 95%: 14,4146 a 51,2663) (Fig. 4). El coeficiente de corre-lación de Spearman es de r=0,896 (p<0,001). Esto de-muestra que ambos métodos son comparables entre sí.

Con la prueba de Bland-Altman, se observa que no hay una diferencia entre los dos métodos de tipo pro-porcional (p=0,1), y que existe una clara tendencia pa-ralela en los cambios de glucemia (Fig. 5) con un buen acuerdo entre ambos sistemas (0,9427). Sin embargo, existe error aleatorio y una diferencia constante esta-dísticamente significativa entre los dos métodos en media ± (15,31 ± 43,84 mg/dl; p=0,015) (Fig. 5).

Sólo un 50% de las muestras se encuentran en ±15%

Figura 4. Regresión de Passing-Bablok entre la medición Freestyle Li-bre y el método de referencia (Mindray BS200E). Con una correlación de r=0,896. La línea discontinua corresponde al intervalo de confianza del 95% de la recta.

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con respecto al valor de referencia en el gráfico de Bland-Altman (Fig. 6). El 98% de las mediciones se si-túan entre las zonas A y B en la cuadrícula de consenso de errores (Fig. 7) (Tabla 1).

Utilidad para la monitorización constante de pa-cientes hospitalizados

FreeStyle Libre demostró ser una herramienta útil para la monitorización de la glucemia en los 6 pacien-

Álvarez et al

Figura 5. Representación de los resultados de glucosa en mg/dl obtenidos mediante FreeStyle Libre, el análisis laboratorial y la diferencia entre ambos.

Figura 6. Prueba de Bland-Altman donde se observa un error aleatorio entre los dos métodos y una diferencia (Freestyle-método de referencia) constante de 15,31 ± 43,84 mg/dl de medición de glucosa inferior con el método Freestyle. La línea superior e inferior corresponde a la media ±1,96DE.

Tabla 1. Resultado cuadrícula consenso de errores

Zona Nº total muestras Porcentaje

A 33 63,46%

B 18 34,61%

C 1 1,92%

D 0 0%

E 0 0%

A+B 51 98,07%

Figura 8. Representación de los valores de glucosa obtenidos mediante FGMS y el método de referencia de un Cocker Spaniel de 12 años de edad hospitalizado por pancreatitis y diabetes mellitus no controlada. El control de la glucemia de realizó mediante protocolo intravenoso de insu-lina rápida (actrapid®) en CRI (1,1 UI/kg/día en 250 ml de NaCl 0,9%). El ritmo de infusión de la CRI y la suplementación de la fluidoterapia con glu-cosa dependen de la glucemia del paciente que se divide en los siguien-tes rangos: glucosa > 250 mg/dl (sombreado rojo); glucosa de 200 a 250 mg/dl (amarillo); glucosa de 150 a 200 mg/dl (azul); glucosa de 100 a 150 mg/dl (verde) y glucosa < 100 mg/dl (morado).

Figura 7. Cuadrícula de consenso de errores. En el eje x se representan en mg/dl los valores de glucosa obtenidos mediante el método de refe-rencia y en el eje y los obtenidos mediante Freestyle Libre. El 98% de las mediciones se encuentran entre las zonas A y B de la cuadrícula.

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tes hospitalizados, ya que permitió obtener medidas de glucosa comparables al análisis laboratorial de una forma sencilla, constante y mejor tolerada por los pa-cientes en términos de estrés y dolor (Fig. 8).

DiscusiónEl manejo de la diabetes en el perro y el gato puede

llegar a ser un auténtico reto. Dentro de los múltiples factores que juegan un papel importante en el éxito/fracaso de la terapia con insulina (como pueden ser el tipo y duración de insulina empleada, las jeringas, el manejo dietético y el cumplimiento por parte del pro-pietario), la monitorización de la glucemia de forma frecuente y fiable sigue siendo, en ocasiones, uno de los mayores obstáculos a la hora de tomar decisiones en el ajuste de la dosis. Un estudio puso de manifiesto una gran variabilidad entre curvas de glucosa realiza-das en días consecutivos en pacientes diabéticos, a pe-sar de que se mantuvo la misma pauta de alimentación y dosis de insulina durante el estudio.6,7

El estrés juega un papel importante a la hora de in-terpretar los niveles de glucemia, sobre todo en el caso de los gatos, de forma que el simple hecho de acudir al centro veterinario, unido a la manipulación y molestias por las extracciones de sangre, pueden alterar de for-ma significativa los niveles de glucosa.8

Se han realizado múltiples estudios que evalúan la precisión de diferentes glucómetros de humana en Me-dicina Veterinaria.9,10 En el artículo publicado por Bri-to-Casillas y colaboradores, los autores llegan a la con-clusión de que ninguno de los siguientes dispositivos cumplen los criterios del reglamento ISO 15197:2013:9 Accuchek Aviva Nano, FreeStyle Freedom Lite, Glucocarrd G+meter, Hemocure Glucosa 201, One Touch Ultra Easy, One Touch Verio Pro, One Touch Vita, Optium Xceed y Stat Strip Xpress Glucosa H.M. Sin embargo, varios de es-tos dispositivos (Aviva, FreeStyle Freedom y Optium en sangre completa y FreeStyle, Ultra y Verio para glucosa plasmática) presentaron un error constante que puede ser corregido mediante la calibración del aparato.9

El uso de dispositivos FGMS en perros y gatos per-mitiría la monitorización de forma constante de la glu-cosa, lo que supone muchas ventajas.

En primer lugar, en el caso de animales hospitali-zados que requieran monitorización constante de la glucemia (como en pacientes con cetoacidosis diabéti-ca, insulinoma o sepsis), reducir el número de extrac-ciones de sangre y/o punciones disminuye el estrés y dolor del paciente asociado a la manipulación, lo que a su vez se traduce en un mayor confort del paciente y la preservación de las vías periféricas. Una medida llevada a cabo en muchos hospitales de referencia es la implantación de catéteres centrales (en vena yugular)

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para realizar extracciones de sangre repetidas y elimi-nar la venopunción repetida. La implantación de es-tos catéteres requiere sedación. Sin embargo, FreeStyle Libre tiene la ventaja de no requerir sedación para su implantación, por lo que supondría mayor seguridad, sobre todo en pacientes inestables.

En este estudio, FreeStyle Libre demostró ser fácil de aplicar, bien tolerado por los paciente sin causar estrés, dolor o reacciones adversas, y permitió monitorizar de forma fiable a los pacientes, ya que se obtuvieron unos resultados aceptables para validar su uso, a pesar de no cumplir los criterios del reglamento ISO 15197:201.

Por último, el FGMS elimina el factor estrés asocia-do al hecho de acudir al centro veterinario y también permitiría que los propietarios realizasen curvas de glucosa, de una forma muy sencilla, en el domicilio y durante hasta 14 días. Aunque se necesitan más estu-dios en este contexto, es fácil pensar que la informa-ción obtenida de esta forma tendría un gran valor para el veterinario a la hora de ajustar la dosis y el tipo de insulina y, en la opinión de los autores, marcaría la di-ferencia en la detección y manejo de situaciones como la resistencia a la insulina y el efecto Somogy.

En tres de los casos incluidos en este estudio, se mantuvo el sensor aplicado en el paciente y se facilitó el lector FreeStyle para que los propietarios del perro midieran la glucemia durante los primeros días tras el alta. La información obtenida, junto con la evolución clínica y el examen del paciente el día de la revisión (de 4 a 7 días tras el alta), fue de gran utilidad para el ma-nejo del caso. No obstante, no se obtuvieron muestras de referencia con las cuales comparar los resultados de glucemia obtenidos durante esos días, por lo que esta información debe interpretarse como algo anecdótico.

Las limitaciones de este estudio incluyen el bajo nú-mero de muestras obtenidas y su distribución hetero-génea en los diferentes rangos de glucemia (un 76,92% de muestras hiperglucémicas, un 21,15% de muestras normoglucémicas y un 1,92% en el rango de la hipo-glucemia) que dificulta la interpretación de los datos. Aun así, los resultados del análisis estadístico indican que existe un buen acuerdo entro los dos métodos es-tudiados.

Por otro lado, la heterogeneidad de los pacientes in-cluidos con diferentes patologías, alteraciones hemato-lógicas y sometidos a diferentes tratamientos farmaco-lógicos introduce una serie de variables de las que se desconoce el grado de interferencia con los resultados. En medicina humana sólo han sido descritas interfe-rencias con 2 fármacos, ácido acetilsalicílico y ácido ascórbico, y únicamente si se superan las dosis tera-péuticas de dichos fármacos.

Este estudio ha permitido valorar el uso de FreeStyle

200

Álvarez et al

Libre en pacientes hospitalizados y discutir otros usos potenciales de este sistema. Sin embargo, el número de pacientes y muestras obtenidos fueron insuficientes a la hora de realizar un análisis estadístico significativo para establecer la correlación de los resultados de glu-cemia con respecto al método de referencia.

Se requieren futuros estudios, con un mayor núme-ro de casos y en los que se incluya también la especie felina, para evaluar este método de evaluación de la glucemia de forma más representativa.

En conclusión, FreeStyle se plantea como una alter-nativa a otros métodos de medición de la glucosa prác-

tica, fácil de utilizar y bien tolerada por los pacientes, eliminando el factor estrés asociado a la extracción de muestras, que aporta mediciones comparables a las ob-tenidas mediante análisis laboratorial. La gran ventaja que supone frente a los otros métodos es poder realizar mediciones de glucosa de forma constante y durante un periodo de hasta 14 días consecutivos.

En opinión de los autores, la aplicación de este sis-tema tiene un gran potencial, ya que supone un gran avance en la monitorización de la glucosa en pequeños animales que va a permitir mejorar el ajuste de la dosis de insulina y, por lo tanto, el control de la enfermedad.

In 2014, a novel flash glucose monitoring system called FreeStyle Libre was commercialized for human patients with diabetes mellitus. It allows for real-time glucose monitoring without the need for serial blood sampling. The aim of this article was to assess different aspects of its application in dogs: 1) the ease, tolerance and complications associated with the use and application of FreeStyle Libre; 2) the correlation between glucose readings measured with FGMS and the reference method (hexokinase); 3) the potential applications of this device, such as constant glucose monitoring in hospitalized patients and discussing other applications such as performing glucose curves for patients at home. The device was applied to six dogs diagnosed with diabetes mellitus that required hospitalization for different reasons, namely diabetic ketoacidosis (n = 3), pancreatitis (n = 1), renal failure (n = 1) and glucose curve (n = 1). Application of the device was painless and easy to perform without local reaction or adverse effects. Fifty-two paired samples were collected using both FreeStyle Libre and the reference method. Good correlation and accuracy of FreeStyle Libre readings were observed in relation to the reference method. FreeStyle Libre provides glucose measurements comparable to the ones obtained by laboratory analysis, in an easier and constant way and is better tolerated by patients in terms of pain and stress.

Summary

Fuente de financiación: privada.Conflicto de intereses: los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses.

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