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VALIDACIÓN DE PROCESOS
EN LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA
REUNIÓN TÉCNICA “INSPECCIONES DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA Y AUTORIZACIONES SANITARIAS DE LABORATORIOS NACIONALES”
Noviembre 2017
Q.F. Emerson León
Q.F. José Luis Medrano
REUNIÓN TÉCNICA “INSPECCIONES DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA Y AUTORIZACIONES SANITARIAS DE LABORATORIOS NACIONALES”
INTRODUCCIÓN
La validación es una parte esencial de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM). Por lo tanto, es un
elemento del programa de garantía de calidad asociado con un producto o proceso. Los principios
básicos del aseguramiento de la calidad tienen como objetivo la producción de productos que sean
adecuados para su uso previsto (calidad, seguridad y eficacia).
Los pasos en el proceso deben estar bajo control para maximizar la probabilidad de que el producto
terminado cumpla de manera consistente y predecible con todas las especificaciones de calidad y
diseño. La validación de procesos y sistemas es fundamental para lograr estos objetivos. Es por diseño
y validación que un fabricante puede establecer la confianza de que los productos fabricados cumplirán
sistemáticamente con las especificaciones pre-establecidas.
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PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN (PMV)
Documento que especifica la informaciónreferente a las actividades de validación que laorganización debe realizar, donde se definendetalles y escalas de tiempo para cada trabajo devalidación a ejecutar. Las responsabilidadesrelacionadas con dicho plan deben estarestablecidas en el documento.
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PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN (PMV)El Plan Maestro de Validación (PMV) debe reflejar los elementos clave del programa de validación,
debe ser conciso, claro y contener al menos lo siguiente:
Política de Validación
Estructura organizativa de las actividades de validación
Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos
Formato de la documentación (por ejemplo, protocolo e informe )
Planificación y Programación
Control de Cambios
Referencias a documentos existentes
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SECUENCIA DE VALIDACIÓN
INSTALACIONESSISTEMAS DE
APOYO CRÍTICO
CALIFICACIÓN
DE EQUIPOS
CDi, CI, CO, CD
PROCESOS LIMPIEZA
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CALIBRACIÓN Y VERIFICACIÓN
La calibración y la verificación de los equipos, instrumentos y otros
dispositivos, según corresponda, utilizados en la producción y el control
de calidad, deben realizarse a intervalos regulares.
El personal que realiza la calibración y el mantenimiento preventivo
debe tener la calificación y la capacitación adecuada.
Un programa de calibración debe estar disponible y debe proporcionar
información de los instrumentos a calibrar, personas responsables e
intervalos de calibración.
Debe haber trazabilidad a los estándares (por ejemplo, estándares
nacionales, regionales o internacionales) utilizados en la calibración.
El instrumento calibrado, y otros dispositivos deben estar etiquetados,
codificados o identificados de otro modo para indicar el estado de la
calibración y la fecha en que se debe realizar la recalibración.
Cuando el instrumento y otros dispositivos no se hayan utilizado
durante un cierto período de tiempo, su función y estado de calibración
deben verificarse y mostrarse satisfactorios antes de su uso.
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NO CONFORMIDAD
En el sistema de tratamiento de agua el sensor de temperatura TE50-
5A se evidenció que fue verificado considerando un rango de
temperatura de 30ºC a 90 ºC según certificado Nº 13265 por el
proveedor HITEC S.R.L, sin embargo con el sensor se registra
temperaturas a partir de 20ºC, rango no considerado en la verificación
del equipo.
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CALIFICACIÓN
“Acción de demostrar que cualquier instalación, sistema y equipo, trabaja correctamente y conduce a la obtención de resultados esperados”
Es un proceso lógico y sistemático y debe comenzar desde la
fase de diseño de las instalaciones, servicios y equipos.
Cualquier aspecto de operación, incluyendo los cambios
significativos en las instalaciones, sistemas, equipos, materiales
y/o procesos, que puedan afectar la calidad del producto, ya sea
directa o indirectamente, debe ser calificado, según corresponda.
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CICLO DE VIDA
Especificación Funcional(FS)
Calificación de Diseño(CD)
Calificación de Instalación(CI)
Factory Acceptance Testing(FAT)
Site Acceptance Testing(SAT)
Calificación de Operación(CO)
Calificación de Desempeño(CP)
Validación de Procesos(VP)
CI/COCombinada
CO/CPCombinada
CP/VPCombinada
Aspectos de CalidadRiesgos de GMP
minimizados
(a)
(b)
(c)
Y/O
Y/O
O
O
O
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PROTOCOLO
Documento, que se revisa y aprueba antes de serejecutado, que describe la entidad bajoconsideración, las pruebas planeadas y los criteriosde aceptación. Una vez finalizada la prueba, elprotocolo y los resultados sirven de base paradocumentar que la entidad funciona según loprevisto.
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CALIFICACIÓN DE DISEÑO (CDi)
La calificación debe establecer y proporcionar evidenciadocumentada de que las instalaciones, sistemas y equiposnuevos o remodelados hayan sido diseñados encorrespondencia con las Buenas Prácticas de Manufactura yque es conveniente para el propósito proyectado.
Esto aplica cuando las instalaciones, sistemas y equipos no hansido construidos al momento de su evaluación, de manera quese pueda prevenir a nivel documental.
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CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN (CI)La calificación de instalación (CI)debe establecer y proporcionarevidencia documentada de que lasinstalaciones, sistemas y equipos(nuevos o heredados) hayan sidoconstruidos e instalados encorrespondencia con susespecificaciones de diseñopreviamente establecidas.
Las especificaciones de compra, dibujos (planos y diagramas), manuales, listado de repuestos entre otros, deben verificarsedurante la calificación de la instalación. Ante la ausencia de manuales originales del proveedor en equipos y sistemasheredados, deben existir como mínimo procedimientos de operación, limpieza y sanitización (cuando procede) ymantenimiento que demuestren conocimiento de los equipos y sistemas.
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NO CONFORMIDADLa calificación de instalación (CI)debe establecer y proporcionarevidencia documentada de que lasinstalaciones, sistemas y equipos(nuevos o heredados) hayan sidoconstruidos e instalados encorrespondencia con susespecificaciones de diseñopreviamente establecidas.
Las especificaciones de compra, dibujos (planos y diagramas), manuales, listado de repuestos entre otros, deben verificarsedurante la calificación de la instalación. Ante la ausencia de manuales originales del proveedor en equipos y sistemasheredados, deben existir como mínimo procedimientos de operación, limpieza y sanitización (cuando procede) ymantenimiento que demuestren conocimiento de los equipos y sistemas.
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CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN (CO)
La calificación debe establecer y proporcionar evidenciadocumentada de que las instalaciones, sistemas y equipos operanen correspondencia con sus especificaciones funcionales(calificación de la operación, CO).
Las pruebas deben diseñarse para demostrar operación satisfactoriaen el rango de operación normal y en los límites de las condicionesde operación, incluyendo condiciones de peor caso.
Los controles de operación, alarmas, interruptores, pantallas y otroscomponentes deben ser probados.
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NO CONFORMIDAD
Los resultados de la calificación del cuarto de estabilidades código1311001, donde se realiza el estudio de estabilidad del producto XXX a30° C ± 2° C y 65% ± 5%, no demuestran que la distribución de latemperatura y humedad dentro del cuarto sea estable, ya que seevidencia resultados fuera de los criterios de aceptación establecidos.
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CALIFICACIÓN DE DESEMPEÑO (CD)
La calificación debe establecer y proporcionar evidenciadocumentada de que las instalaciones, sistemas y equipos sedesempeñan en correspondencia con las especificaciones derequerimientos del usuario (calificación del desempeño, CD).
La CD debe incluir pruebas que han sidodesarrolladas para demostrar que elequipo, sistema e instalación sedesempeñan de acuerdo a los parámetros yespecificaciones de los procesos.
La CD debe incluir, pero no se limita, a pruebas, materialesusados en la producción y empaque, sustitutos calificados oproductos simulados, que hayan sido desarrollados a partirdel conocimiento del proceso, las instalaciones, sistemas oequipos.
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NO CONFORMIDADES
La Autoclave XXX, se encuentra calificada con un tiempo de esterilización de 30 minutos a 121 °C, sin embargo el
equipo es utilizado 15 minutos según farmacopea USP, asimismo no se evidencia el tamaño y tipo de la carga
para la evaluación del desempeño.
El reporte de calificación operación de la Autoclave YYY, no evidencia la prueba de penetración de calor,
asimismo, en la calificación de desempeño no se evidencia el cálculo de Fo para determinar la letalidad del
proceso en el tiempo establecido de 132°C por 12 minutos.
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RECALIFICACIÓN
De acuerdo con un cronograma definido.
La frecuencia puede determinarse sobre la base de factores
como el análisis de los resultados relacionados con la
calibración, la verificación y el mantenimiento.
Recalificación periódica, así como, después de los cambios
(tales como cambios en utilidades, sistemas, equipos, trabajos
de mantenimiento y movimiento).
Debe considerarse como parte del procedimiento de control de
cambios.
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CONTROL DE CAMBIOS
Deben controlarse de acuerdo con un procedimiento
ya que los cambios pueden tener un impacto en una
instalación, sistema o equipo calificado; y un proceso
validado.
El procedimiento debe describir las acciones a tomar,
incluida la necesidad y el alcance de la calificación o
validación a realizar.
Deben solicitarse, documentarse y aprobarse
formalmente antes de la implementación. Los registros
deben mantenerse.
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VALIDACIÓN
Acción que demuestra, en forma documentada, que un proceso, equipo,
material, actividad o sistema conduce a los resultados previstos
Validación Prospectiva
Validación Concurrente
Validación Retrospectiva
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VALIDACIÓN
¿Qué Validamos?
Métodos Analíticos Procesos de Manufactura Procesos de Llenado aséptico Procesos de Limpieza Procesos Térmicos Procesos de Filtración Sistemas de Apoyo Crítico
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VALIDACIÓN
¿Por qué validar?
comprobar la reproducibilidad y consistencia de un proceso
Cumplir con los requerimientos regulatorios
No poner en riesgo al paciente
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VALIDACIÓN DE PROCESOS MANUFACTURA
PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN
PROTOCOLO DE VALIDACIÓN
INFORME DE VALIDACIÓN
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VALIDACIÓN DE PROCESOS MANUFACTURA
PROTOCOLO DE VALIDACION
Código de identificación del documento; Firmas que confirmen que fue revisado y autorizado por las personas asignadas; Objetivo; Alcance; Responsabilidades; Resumen de los equipos, sistemas, áreas o instrumentos, método o proceso objeto del estudio; Una descripción completa de las actividades a seguir, pruebas y verificaciones, incluyendo actividades de muestreo
(puntos de muestreo, número y cantidad de muestras y frecuencia) y análisis, cuando aplique; Los parámetros críticos de proceso y atributos críticos de calidad que se deben determinar; Recursos a utilizar; Método para analizar los resultados; Los criterios de aceptación determinados con anterioridad; Referencia al mantenimiento del estado validado y programas de apoyo, al menos con respecto a las desviaciones y
control de cambios.
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VALIDACIÓN DE PROCESOS MANUFACTURA
INFORME DE VALIDACIÓN
Título
Objetivo de la validación
Referencia al protocolo
Lotes utilizados
Métodos utilizados para analizar resultados
Los resultados (Detalles de los métodos para
registrar y evaluar los resultados, incluido el
análisis estadístico). Revalidación
Desviaciones
Control de Cambios
REUNIÓN TÉCNICA “INSPECCIONES DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA Y AUTORIZACIONES SANITARIAS DE LABORATORIOS NACIONALES”
REVALIDACIÓN
Cambio significativo (como cambio en la fórmula
maestra, especificaciones, los métodos analíticos, el
fabricante del material de partida);
Cambio de procedimientos operativos estándar (POE) y
Cambio en el proceso de limpieza y/o sanitización.
REUNIÓN TÉCNICA “INSPECCIONES DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA Y AUTORIZACIONES SANITARIAS DE LABORATORIOS NACIONALES”
NO CONFORMIDAD
En la validación del proceso de manufactura XXX se evidencia que la fórmula utilizada en los lotes demanufactura (A, B y C) que ingresaron a validación no corresponden a la formula declarada y autorizada enDIGEMID: Formula utilizada para la manufactura de 1000 L: Glicerina XXX kg, Propilenglicol YYY kg y SacarinaSódica ZZZ kg, siendo la formula registrada en DIGEMID 10ml, calculada para 1000 L: Glicerina WWW kg,Propilenglicol TTT kg y Sacarina Sódica UUU kg, por lo que el producto no cuenta con la validación delproceso de fabricación.
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REVALIDACIÓN
Cambio significativo (como cambio en la fórmula
maestra, especificaciones, los métodos analíticos, el
fabricante del material de partida);
Cambio de procedimientos operativos estándar (POE) y
Cambio en el proceso de limpieza y/o sanitización.
REUNIÓN TÉCNICA “INSPECCIONES DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA Y AUTORIZACIONES SANITARIAS DE LABORATORIOS NACIONALES”
REVALIDACIÓN PERIODICA
La revalidación periódica se debe
realizar para evaluar los cambios del
proceso, que pueden ocurrir
gradualmente durante un período de
tiempo o debido al desgaste del equipo.
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VALIDACION LIMPIEZA
Etapa de Investigación
Etapa de AcciónElaboración del
Informe
Evidencia documentada de que un procedimiento de limpieza aprobado para las áreas y equipos usados en la fabricación de medicamentos reduce a un
nivel aceptable los residuos (agente de limpieza y producto procesado).
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VALIDACION DE LIMPIEZA
Etapa de Investigación:
Se debe contar con procedimientos escritos que detallen el proceso
de limpieza de equipos y aparatos.
Selección de producto representativo “Peor Caso” (Esta selección
puede estar basada en la solubilidad, dificultad de limpieza, toxicidad,
etc.).
Determinación de limites de aceptación (Principio activo, Detergente y
Microbiológico).
Validación del método analítico a utilizar (Limite de detección, Límite
de cuantificación, etc.).
Determinación de los puntos de muestreo.
Método de muestreo (Hisopado o agua de ultimo enjuague).
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VALIDACION DE LIMPIEZA
Etapa de Investigación:
Evaluación del procedimiento de limpieza del equipo
Desmontaje del sistema. Agente de limpieza (concentración y volumen de solución) Calidad del agua. Tiempo y temperatura. Velocidad de flujo, presión y enjuague. Complejidad y diseño del equipo. Capacitación de operadores.
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VALIDACION DE LIMPIEZA
El Protocolo de validación de limpieza debe incluir:
El objetivo del proceso de validación;
Las personas responsables de realizar y aprobar el estudio de validación;
La descripción del equipo que se utilizará, marca, modelo, número deserie u otro código único;
El procedimiento de limpieza (el intervalo puede ser parte del estudio dedesafío de la validación).
Tipos de solventes utilizados y la cantidad de ciclos de limpieza;
Los procedimientos de muestreo;
El método analítico (HPLC, UPLC, TOC);
Los datos sobre los estudios de recuperación (se debe establecer laeficiencia de la recuperación de la técnica de muestreo);
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VALIDACION DE LIMPIEZAEl Protocolo de validación de limpieza debe incluir:
La selección del agente de limpieza debe justificarse científicamente sobrela base de un estudio que contenga: La solubilidad de los productos procesados El diseño y la construcción de los equipos y materiales de superficie a
limpiar; La seguridad del agente de limpieza; La facilidad de eliminación y detección del agente de limpieza La temperatura y volumen mínimo de agente de limpieza y solución
de enjuague
Los limites de aceptación (Justificados científicamente). Revalidación. Desviaciones Controles de cambio
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VALIDACION DE LIMPIEZA
ETAPA DE ELABORACIÓN DEL INFORME
Deben conservarse los registros de limpieza pertinentes (firmados
por el operador, verificados por producción y revisados por garantía
de calidad) y los datos fuente (resultados originales). Los resultados
de la validación de limpieza deben presentarse en informes de
validación de limpieza que indiquen el resultado y la conclusión.
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NO CONFORMIDAD
La Validación del Procedimiento de Limpieza de los Equipos Frewitt-seula, según el Protocolo de Validación N° 0409095,considera como puntos de muestreo para al activo, únicamente en zonas de material acero inoxidable, sin embargo el equipocuenta con zonas de material silicona, asimismo, este último material, no es considerado como parte del estudio derecuperación en la validación de la técnica analítica, donde se evaluó únicamente la recuperación en el material aceroinoxidable.
La Técnica Analítica para el Análisis de Trazas de Tamoxifeno N° 02B159701X.F104072 V6, versión vigente aprobada 2013-02-11, en el punto 1.1.9 Calculo de resultados, no considera el factor de corrección determinado durante la Validación de laTécnica Analítica, donde se determinó como factor de corrección 1.1, el cual no figura en la fórmula de cálculo final deconcentración de Tamoxifeno.
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