Dra. Marcela Potin. S.Pediatra Infectóloga

Profesor asociado Pediatría P . Universidad Católica de Chile

Comité Consultivo InmunizacionesSociedad Chilena de Infectología

Vacunas anti pertussis

Vaccinology Diciembre 2016

• Declaro no tener conflictos de interés en este tema

Declaración de conflictos de interés

Temario

• Brotes de coqueluche : razones

• Vacunas acelulares y celulares : ventajas y desventajas

• Estrategias

• Recomendaciones para Latinoamérica

• Conclusiones Courtesy of Thomas Schlenker, MD, MPH, Chief Medical Officer, Children's Hospital of Wisconsin

Temario

• Brotes de coqueluche : razones

• Vacunas acelulares y celulares : ventajas y desventajas

• Estrategias

• Recomendaciones para Latinoamérica

• Conclusiones

Brotes

• Países altos ingresos : notables a partir 2011- 2012 en Canadá, EEUU , Reino Unido , Australia a pesar altas coberturas en niños

• Países ingresos bajos o medios : menos evidente aunque confirmados en Argentina , Chile , Colombia , Brasil• Brote Chile años 2011- 2013 casos reportados

fundamentalmente en menores 12 meses conlactantes menores 3 meses fallecidos

Muertes en menores de 5 años por pertussissegún region OMS 2015

Sobanjo Ter, Meulen A. CID 2016:63(suppl 4)

Mortalidad

Incidencia

Años1996-2000 Años 2011-13

Brote Coqueluche en ChileTasas incidencia y mortalidad

Casos incluidos: Clínica, epidemiología o labor.

N°d

e m

uest

ras

posi

tivas

PCR positivas para Bordetella años 2010 y 2011 Red de Salud UC Christus

Año 2010 Año 2011

Potin M y cols Congreso Infectologia 2011

Variables Valor PCR positivas 8,5% (81/948)

Encuestas realizadas 62,9% (51/81)

Género femenino 65,4% (53/81)

Edad Promedio 12,8 años (1 mes-54 años)

Mediana 7,3 años Duración de tos Promedio 40,2 días (7 a 100)

Mediana 31 días

Fallecidos Ninguno

Cumplimiento vacunación (niños)

17,1% esquema incompleto

Restricción actividades 70%; promedio 10 días

Duración síntomas previo diagnóstico

12 días niños/ 17,4 días adultos

Hospitalizaciones 5 lactantes/ 2 adultosPotin M y cols Congreso Infectologia 2011

Pacientes con Coqueluche con PCR positivadurante brote 2011-2012 Chile

• Falta reconocimiento de casos en adolescentes y adultos

• Manifestaciones pueden ser inespecíficas en lactantes

• Sub reporte de casos y muertes por Coqueluche

• Escasa disponibilidad de test diagnósticos sensibles y específicos (PCR)

Epidemiología del Coqueluche en Latino américa Limitaciones para su caracterización

Brote de Coqueluche : causas posibles

• Menores coberturas : se requieren coberturas > 95% para evitar brotes e interrumpir transmisión (1)

• Bolsones con coberturas mas bajas : demostrado en California , Michigan EEUU (2)

• Protección vacunas se reduce desde 3 - 5 años y.. escasa evidencia de inmunidad 10 -12 años post vacuna (3).

• Declinación inmunidad vacunas acelulares es mas rápida

(1)Anderson RM. Lancet 1990, 335: 641-45, Fine P. CID 2011: 52 (7) 911-16(2) Omer SB. A J Ep 2008, 168:1389-96(3) Witt MA CID 2012 :54: 1730, Klein NP . NEJM 2012 : 307, 1012 Von Konig W. Lancet ID

2002:2:774-750

Coberturas para DTP3 LatinoaméricaImportantes diferencias geográficas

• Entre 2005 -2013 : 90% en la región

• Año 2014 cae a 88%

• Tendencia sostenida a la baja en últimos 4 años

• En 2014, 20 de 40 países coberturas 80 - 95% y 3 de20 entre 50 y 84%

• Inequidad : solo 42% municipios LA con coberturas sobre 95%

TAG (PAHO) Report on Vaccine- preventable Diseases Cuba 2015

• Impacto vacunas en erradicación nasofaríngea de B. pertussis es limitado, en especial acelulares

• Impacto vacunas para casos leves es menor : no interrumpe la circulación

• Disponibilidad ex laboratorio mas sensibles (PCR)

• Cepas B pertussis mutantes sin pertactina resistentes a vacunas? en Francia, EEUU , Japon, Australia y Finlandia (1)

(1) Bouchez V Vaccine 2009:27:6034-41

Brotes de Coqueluche : causas posibles

Australia : aumento cepas B pertussis sin pertactina a 10 -80% en dos regiones

Lam C Emerging Inf Dis 2014

Temario

• Brotes de coqueluche : razones

• Vacunas acelulares y celulares : ventajas y desventajas

• Estrategias

• Recomendaciones para Latinoamérica

• Conclusiones

Tipos de vacunasCélulas enteras (Pw)*

Disponibles desde 1940 Célula completa inactivada apx 3000 antígenos

Acelulares (Pa y pa)

Se desarrollan década 70 por temor asociación vacunas células enteras con convulsiones y espasmos masivos Primeras comercializadas en Japón 1981 , EEUU 1991 Solo 3 a 5 antígenos Menos reacciones (locales y generales) aunque las dosis de

refuerzo con mas edema eritema extenso

* del ingles whole cell

Celulares AcelularesVariabilidadcomponentes

+++ +

Numero antígenos Apx 3000 3 - 5

Eficacia Cercana 80% Cercana 80%

Duración protección Mayor apx 10 años Mas breve apx 5 años

Necesidad refuerzos + +++

Reaccionesadversas locales

+++ +

Reacciones adversas generales

++ +

Uso en mayores 6 años y adultos

Contraindicada Indicada

Comparación vacunas pertussis

Potin M, elaboración propia

• Ambas producen altos niveles de anticuerpos(Acs)• No clara correlación entre niveles de Acs y protección• Reducción mas rápida Acs post vacuna acelular• Acs circulantes : rol en inhibir adhesión a epitelio

respiratorio y neutralización toxinas pero…• B. pertussis también es intracelular ( macrófagos

alveolares) • Vacunas celulares e infección natural : respuesta Th1 (

celular)memoria + IFN gama , rol en protección• Vacunas acelulares : Th2 (humoral) con pobre inmunidad

de memoria

Respuesta inmune vacuna acelular vs celular es diferente

Ryan M. Immunology 1998 , 93 : 1-10

AUSTRALIA :Adolescentes(%) solo DTPa en primer año de vida : 6 veces mas riesgo de Coqueluche VS solo DTPw

Klein N Pediatrics 2013 , 131(6)

Solo DTPw

Solo DTPa

Mezcla

Evidencia experimental vacunas acelulares protegen de enfermedad pero no de infección ni portación

• Mandriles 2 , 4 , 6 meses: un grupo vacuna acelular yotro celular , luego expuestos a B.pertussis a 7 meses

• Seguimiento síntomas, leucocitosis y cuantificación Bpertussis en nasofx

• Vacuna acelular protegió contra infección severa, NOcontra infección ni colonización –

• Demoró como mandriles naive en eliminar la bacteriade nasofx y transmitió infección a primates novacunados

• Ambos grupos altos niveles de Acs pero diferencias eninmunidad células T :

– Vacuna celular Th17 Helper y Th 1 Memoria– Vacuna acelular Th 1/Th2

Warfel JM, Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Jan 14;111(2):787-92.

Temario

• Brotes de coqueluche : razones

• Vacunas acelulares y celulares : ventajas y desventajas

• Estrategias

• Recomendaciones para Latinoamérica

• Conclusiones

Posibles estrategias control

• Optimizar las coberturas en la región +++

• Vacunación embarazadas II y III trimestre en países con brotes y alta letalidad en lactantes

• Estrategia “capullo” : vacunación madre puerperio y otros contactos del RN

• Vacunación adolescentes

• Vacunación personal salud que atiende niños

Ninguna ha logrado controlar los brotes……

Vacunacion de la embarazada EEUU

• Protege madre de la infeccióndesde antes del parto

• Traspaso de anticuerpos porplacenta y vía leche materna*

• Alta adherencia madre• Requisitos : asegurar seguridad

madre y niño y no interferenciacon vacunas lactante

• Recomendada Israel , N Zelanda,EEUU, Reino Unido, Argentina

*Abu Raya Vaccine 2014:32:5632-37

Vacunación de la embarazada Racionalidad

• ACIP Octubre 2012 : 27 y 36 sem en cada embarazo independiente número de dosis previas

• Sino se logra lo anterior, vacunar en puerperio inmediato• Indicación no será sometida a registro FDA • Medida costo efectiva( en países con altos ingresos)

Vacunación de embarazada EEUU con dTpa

Cobertura aproximada: 60%Buena aceptaciónEfectividad 91% : menores 3

mesesNo aumento casos coqueluche

niños 6 - 11meses (no interferencia).Numero casos Coqueluche se

mantuvo estable en edades mayores

Inglaterra : programa vacunación de la embarazada con pertussis acelular(dTpa-IPV)

Amirthalingam, Lancet 2014

Muertes 2012 :14Muertes 2013 : 3

Vacunación embarazada con dTpaSeguridad e inmunogenicidad

Estudio EEUU NIH fase 1- 2 Vacuna dTpa embarazo 30 -32 sem ( n 48) o placebo( n 15) a 30-32 sem gestación , y vacuna a mujeres no embarazadas( n 32)

• Ningún EA grave asociado a la vacuna en madres o niños • Recién nacidos y lactantes sin diferencia en su crecimiento • Hijos madres vacunadas embarazo concentraciones

significativamente mas altas de Ac anti pertussis al nacer y a los 2 meses

• A los 7 meses sin diferencias con controles pero menor concentración de Ac anti FHA , diferencia que desaparece después de 4 dosis DTPa

Muñoz FM et al JAMA 2014, 311(17), 1760-9

Temario

• Brotes de coqueluche : razones

• Vacunas acelulares y celulares : ventajas y desventajas

• Estrategias

• Recomendaciones para Latinoamérica

• Conclusiones

Brotes coqueluche en latinoamérica (LA):Recomendaciones grupo técnico asesor OMS/TAG

• Mejorar sistemas vigilancia y la confirmación diagnóstica

• Paises usan vacunas celulares no cambiar a acelulares

• Mantener vacunación oportuna y coberturas sobre 95%

• Adelantar primera dosis de vacuna a las 6 semanas vida

• Uso de vacuna en la embarazada en situación de brotes ( más costo efectiva)

TAG (PAHO) Report on Vaccine- preventable Diseases Cuba 2015

Estrategias para proteger al recién nacido y lactante menor de 6 meses del Coqueluche

Posición del Comité Consultivo de Inmunizaciones de la Sociedad Chilena de Infectología

Potin M, Fica A, Veliz L, Moreno G, Wilhelm J, Cerda J.

… La relevancia de estos brotes queda subrayada por el hecho de que en Chile el año del inicio del brote el 2011 se registraron 16 muertes por coqueluche, todas ellas en lactantes menores de 6 meses . Sin embargo en períodos no epidémicos como los años 2014 y 2015 igualmente fallecieron 7 y 8 lactantes cada año, respectivamente .En espera de mejores vacunas, este comité considera que la inmunización de la embarazada idealmente entre las 27 y 36 semanas, con vacuna de pertussis acelular debiera ser incluida en nuestro país en forma programática.

Rev Ch Infectol 2016 (en prensa)

31

Vacunas anti pertussis mejoradas (candidatas)

Reemergencia de Coqueluche requiere nuevas estrategias :

Mejorar coberturas en toda la región sobre 95% para DTP3

Mantener uso de vacunas celulares en niños

Si se utilizan acelulares asegurar suficientes refuerzos (costos++)

Implementar mejores técnicas de laboratorio para dg

Vacunar a la embarazada en II y III trimestre en situación brotes

Estudios costo efectividad de uso rutinario dTpa en embarazadas

Desarrollo de vacunas que induzcan inmunidad de mayor duración .

Conclusiones

Gracias por su atención