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a insuficiencia cardíaca es un síndromeheterogéneo resultante de daño estruc-tural de la fibra miocárdica a través de

diversos mecanismos como cardiomiopatía idio-pática, infarto agudo del miocardio, hiperten-sión arterial sistémica o valvulopatía cardíaca,entre otras causas. La prevalencia de la insufi-ciencia cardíaca (IC) se ha ido incrementandoen forma significativa a medida que la terapéu-tica actual ha reducido la mortalidad de la car-diopatía isquémica en particular del infarto agu-do del miocardio (IAM). Las medidasterapéuticas para modificar el pronóstico de ICno han tenido el mismo nivel de éxito. A prin-cipios de los años 90, se contaban en los Esta-dos Unidos cerca de 4.5 millones de pacientes(pts) con insuficiencia cardíaca, cerca de500,000 casos nuevos anuales y 550,000 admi-siones hospitalarias cada año.

* Médico adjunto, Cardiología Adultos 3° piso, INCICH. Coordinador Programa de Trasplante Cardíaco, INCICH.

Correspondencia: Dr. Arturo Méndez Ortiz. (INCICH Juan Badiano Núm. 1, 14080, Tlalpan, México D.F.) Mendez_Arturo@yahoo.com

Fisiopatología de la insuficiencia cardíacaArturo Méndez Ortiz*

Resumen

El abordaje en el estudio y tratamiento de lainsuficiencia cardíaca ha sido dirigido predomi-nantemente a la activación neuroendocrina, conel uso de agentes terapéuticos que contrarres-tan dichas alteraciones, como IECAs, betablo-queadores, aldosterona, antagonistas AT, conresultados satisfactorios a mediano plazo, enpoblaciones controladas en estudios multicén-tricos. No obstante, el beneficio a largo plazoparece reducirse, y la enfermedad avanza aestadios terminales. El presente escrito, revisaotros mecanismos de daño miocárdico y lasmedidas preventivas potenciales para incorpo-rarse al manejo estandarizado de la insuficien-cia cardíaca.

Summary

PATHOPHYSIOLOGY OF HEART FAILURE

Treatment of heart failure has been successfullytarget biologically, to counteract deleterious ef-fects resulting from neuroendocrine activation,with the use of several agents (e.g., angiotensine-converting enzyme inhibitors, beta-adrenergicreceptor blockers, spironolactone), that providebenefical effects, demonstrated in multicentrictrials in controlled populations. However, thismid-term benefit, becomes less effective withtime, resulting in progression of the disease toterminal stages and death. The purpose of thispaper is to review other pathophysiologic path-ways and the potential application of preventivemeasures to be incorporated in the standard-ized treatment of heart failure.(Arch Cardiol Mex 2006; 76: S2, 182-187)

Palabras clave: Activación neuroendocrina. Apoptosis. Inflamación. Estrés oxidativo.Key words: Neuroendocrine activation. Apoptosis. Inflammation. Oxidative stress.

Durante esa década la farmacoterapia estabaorientada a contrarrestar alteraciones en diver-sas vías metabólicas, fundamentalmente la res-puesta neuroendocrina, con bloqueadores de re-ceptores betaadrenérgicos, inhibidores de laenzima convertidora de angiotensina, espiro-nolactona, etc. (Fig. 1). Aunque el beneficio re-portado en estudios multicéntricos en cuanto aclase funcional y sobrevida, indicaban la efecti-vidad de estos fármacos, sus beneficios parecenperderse con el tiempo. Estudios de prevalenciaal inicio del siglo XXI indicaban que la IC si-guió avanzando, con más de 5,500,000 pts re-gistrados, más de 500,000 casos nuevos poraño, más de 900,000 admisiones hospitalarias ymás de 300,000 defunciones por año.1

La explicación probable a estos números es queel tratamiento se inicia tardíamente, cuando yase han establecido síntomas de IC o los paráme-

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Apoptosis en insuficiencia cardiaca

Vías centrales

IntrínsecaExtrínseca

Receptores de superficie

Ligando de muerte ( FNTα)

FADDDISC

Procaspasas

Mitocondria

Retículo Endoplásmico

Citocromo CCalcio intracelular

APOPTOSIS

ToxinasRadiaciónHipoxiaEstrés oxidativoIsquemia / ReperfusiónDaño DNA

Fig. 2. Esquema simplificado de las principales vías de apoptosis enmiocitos.

tros de función ventricular son muy bajos. Es-tas limitaciones nos muestran la necesidad deabordar otros aspectos de la fisiopatología a lafecha menos desarrollados y que en el futuropudieran ser la clave para frenar el avance deesta enfermedad.

Apoptosis e insuficiencia cardíacaCualquiera que sea la etiología de la IC, losmecanismos de progresión del daño se resumenen dos opciones; 1) la pérdida progresiva de lafunción contráctil de la fibra miocárdica y 2) la

pérdida progresiva de células miocárdicas a tra-vés de apoptosis.La apoptosis (APT) es un mecanismo por mediodel cual los organismos multicelulares disponende las células, en forma eficiente cuando expirasu vida útil para la recuperación de sustratos, sinlas consecuencias bioquímicas de la necrosis mio-cítica. Recientemente se ha demostrado que en laIC hay un aumento discreto pero sostenido deactividad apoptósica y pérdida miocítica progre-siva que con el tiempo participa en forma signifi-cativa en el establecimiento de este síndrome yde su pronóstico.La apoptosis (APT) es mediada por dos vías cen-trales de muerte: La vía extrínseca, que utilizareceptores de muerte en la superficie celular; yla vía intrínseca, que involucra mitocondrias yretículo endoplásmico. En la vía extrínseca, losligandos de muerte (IL) inician la apoptosis alunirse a su receptor, esto estimula el reclutamien-to del dominio de muerte asociado a Fas (FADD),el cual incorpora procaspasa-8 al complejo deseñalización inductor de muerte (DISC) y activaa la procaspasa-3 y al resto de la cascada de pro-caspasas.2

En contraste, la vía intrínseca traduce una ampliavariedad de estímulos extra e intracelulares queincluyen la pérdida de factores tróficos, toxinas,radiación, hipoxia, estrés oxidativo, daño isque-mia-reperfusión y daño en el ADN. Cada uno delos estímulos provoca la activación de diferentesdisparadores, pero al final coinciden en una víacomún que produce proteínas proapoptósicas Bcl-2, éstas a su vez disparan la liberación de apoptó-sicos mitocondriales, como el citocromo c. Unavez en el citoplasma, el citocromo c se une a Apaf-1 y se activa el reclutamiento de procaspasa-9hacia un complejo multiproteico llamado apop-tosoma. Dentro del apoptosoma la procaspasa-9se activa y provoca la activación de la cascada deprocaspasas y finalmente APT (Fig. 2).Tanto la vía extrínseca como la intrínseca estánreguladas por una variedad de inhibidores endó-genos de APT. La proteína inhibidora FLIP (Fas-Associated Protein-Like Interleukine-1), se une einhibe a la procaspasa-8 en el complejo de señali-zación inductor de muerte (DISC). Las proteínasantiapoptósicas Bcl-2, inhibe la liberación deapoptógenos mitocondriales. En la vía extrínsecael represor de apoptosis ARC interacciona directa-mente con el Fas, FADD y procaspasa-8, lo cualpreviene el acoplamiento del DISC, impidiendo laactivación de la cascada de procaspasas.

Activación Neuroendocrina• Renina• A.T.• Aldosterona• Na• NE• ANP• BNP• Cromogranin A

ICC Función endotelial

• Disminución ON• Endotelinas• Estrés oxidativo

Inflamación

• Células• FNTα• Interleucinas

Transporte oxígeno

• Ventilación• Difusión• Quimiorreceptores• Control SNC• Consumo de O2

Respuesta sistémica en IC

Fig. 1. La activación neuroendocrina ha sido el blanco principal de lafarmacoterapia en los últimos años.

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sustraídode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.ccihpargidemedodabor

:rop odarobale FDP

VC ed AS, cidemihparG

arap

acidémoiB arutaretiL :cihpargideM

sustraídode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c

La eficiencia en el proceso de muerte celularusualmente requiere la neutralización de las víasinhibitorias, así como la activación de los meca-nismos efectores.En el IAM, la pérdida miocítica está funda-mentalmente provocada por necrosis, resul-tado de la hipoxia. No obstante en las zonasmarginales al infarto, se produce pérdida ce-lular a través de mecanismos de APT, pormedio de la vía intrínseca. Tardíamente, enlas regiones distantes al infarto, los miocitosmuestran aumento en la expresión de recep-tores de muerte y en la circulación sanguíneahay un aumento de las interleucinas específi-cas para este receptor, lo que puede activar lavía extrínseca y provocar la pérdida miocíti-ca tardía que caracteriza a la remodelaciónpatológica en los pts que desarrollan IC post-infarto3 (Fig. 3).En los pts con insuficiencia cardíaca debida amiocardiopatía dilatada idiopática, se ha de-mostrado un ligero incremento en el índice deAPT entre los miocitos, que va de 0.08% a0.25%, en comparación de sujetos control, quemostraron índice de 0.001% a 0.002%, no esposible determinar si el incremento de APT seestableció antes o después del inicio de la en-fermedad.4 Modelos experimentales en ratonesdemostraron que un índice de APT de 0.23%,provocó dilatación ventricular e insuficienciacardíaca en los especímenes estudiados, encomparación con un índice de apoptosis de0.002% en sujetos control, lo que demuestraque aun índices tan bajos pueden ser responsa-bles de IC a mediano plazo.5

De lo anterior se desprende la potencial aplica-ción terapéutica con fármacos bloqueadores deAPT, en pts expuestos a factores tóxicos (antra-ciclinas), infecciosos (miocarditis), o sobrevi-vientes de un IAM.

Estrés oxidativo e insuficienciacardíacaEl término estrés oxidativo describe una situa-ción en donde la producción de sustancias oxí-geno reactivas (ROS), es mayor que la habilidadinherente de los tejidos para barrer y neutralizarlos efectos de estas moléculas. Un incrementoen el estrés oxidativo ha sido demostrado en di-versos modelos experimentales de IC. Por ejem-plo, se conoce que los radicales libres participanen la fisiopatología de la miocardiopatía indu-cida por adriamicina, y que el uso de antioxi-

dantes como probucol y vitamina E, atenúan sucardiotoxicidad. Otros mecanismos inductoresde IC, como las sobrecargas crónicas y la provo-cación de infartos por ligadura de coronarias,también han mostrado aumento del estrés oxi-dativo.6

En pts con IC, se puede encontrar evidencia in-directa de aumento del estrés oxidativo, a travésde la elevación de radical pentano en el aire es-pirado (un marcador no específico de peroxida-ción lipídica) o la medición de niveles séricosde isoprostano. Recientemente se ha demostra-do que la capacidad de los neutrófilos para ge-nerar superóxido, está aumentada en pts con in-suficiencia cardíaca; y que estos nivelesdisminuyen tras la administración prolongadade vitamina C.7

Las reservas antioxidantes pueden estar dismi-nuidas en la insuficiencia cardíaca, ya sea comouna anormalidad primaria o como consecuenciadel aumento en la producción de sustancias oxí-geno- reactivas. Las principales enzimas antioxi-dantes son la superóxido dismutasa (SOD), cata-lasa y glutatión peroxidasa. Las cualesdisminuyen en modelos experimentales de IC ysu reducción se previene con la administraciónde vitamina E.Las sustancias oxígeno-reactivas (ROS) puedenafectar en forma adversa la estructura y funcióncardíacas a través de varias vías; estudios in vi-tro han mostrado que las ROS impiden la fun-ción contráctil al interrumpir el proceso de aco-plamiento excitación-contracción. Las ROSdeprimen la respiración mitocondrial y reducenla habilidad del miocito para generar ATP, conreducción de función contráctil en preparacio-nes de fibra aislada.8

Las ROS actúan también como moléculas de se-ñalización intracelular, induciendo APT miocí-tica, y se ha sugerido que juegan un papel im-portante en la transición de hipertrofiaventricular a IC, cuyo desarrollo se retarda ensujetos tratados con antioxidantes.9

No obstante que en modelos experimentales seha demostrado efecto preventivo de las sustan-cias antioxidantes, los estudios clínicos que hanutilizado suplemento oral con vitamina E, coen-zima Q10 y alopurinol, no han demostrado nin-gún beneficio en los síntomas o en los índicesfuncionales.10 El carvedilol, con efectos antioxi-dantes, no ha demostrado aportar beneficiosadicionales con respecto a otros beta-bloquea-dores (Fig. 4).

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Inflamación e insuficiencia cardíacaLa actividad inflamatoria sistémica provoca unaumento en la IC por liberación de citocinas porel endotelio, músculo liso vascular, leucocitos ypor el propio miocardio. La elevación de las di-ferentes interleucinas participa en la fisiopato-logía del síndrome y correlaciona con el pronós-tico en forma independiente de otros marcadores.

La interleucina inflamatoria mayormente estudia-da es el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α).En 1985, en pts en choque séptico, se encontróuna sustancia circulante con efecto depresor mio-cárdico.11 Más tarde se determinó que esa sustan-cia era el FNT-α, desde entonces ha sido fuerte-mente implicado en la fisiopatología de la IC. Laconcentración sérica de FNT-α está aumentadaen pts con insuficiencia cardíaca, y existe unacorrelación entre los niveles séricos y el grado dedisfunción ventricular, síntomas, caquexia cardía-ca y sobrevida. Estudios en animales han demos-trado que la sobreexpresión o la infusión crónicade FNT-α conduce a miocarditis, hipertrofia ydilatación ventricular, disfunción sistólica, fibro-sis miocárdica, apoptosis miocítica y aumento enmortalidad; todo lo cual puede ser revertido porun inhibidor unido al FNT-α12 (Fig. 5). Estudiosclínicos tempranos con el uso de antagonistas delFNT-α (Etanercept), sugieren una mejoría en lossíntomas y la tolerancia al ejercicio, así como unincremento en la fracción de expulsión.13 Si estegrupo de medicamentos puede modificar a largoplazo la historia natural de la IC, está por determi-narse en estudios futuros.Otras citocinas inflamatorias se han estudiadocomo marcadores pronósticos en pts con insufi-ciencia cardíaca. Los niveles plasmáticos de in-terleucina-6(IL-6) por arriba de 5.6 pg/mL pre-dice que la probabilidad de sobrevida a 2 añoses equivalente a tener FEVI de 17% y a tenerconsumo máximo de O

2 ≤11.5 mL/kg/min.

Disfunción endotelial en insuficienciacardíacaLa función endotelial, evaluada por vasodilata-ción y vasoconstricción dependientes de endo-telio es anormal en la IC. La insuficiencia car-díaca está asociada con aumento en la actividadde la enzima convertidora de angiotensina(ECA), activación de citoquinas, aumento delestrés oxidativo y disminución del flujo sanguí-neo periférico. Estos cambios pueden impedir lafunción endotelial a través de disminución de lasíntesis y liberación de óxido nítrico (ON), au-mento en la degradación de ON y aumento en laproducción de endotelina-1.14

Las citocinas inflamatorias, particularmente el fac-tor de necrosis tumoral (TNF)-alfa, están aumenta-das en la insuficiencia cardíaca crónica y puedencontribuir a reducir la síntesis y liberación de ON,interfiriendo la estabilidad del RNA mensajero dela sintetasa de óxido nítrico (SON) y regula a la

Remodelación post-infarto

Zona marginal

Hipoxia grave Isquemia - Reperfusión

Liberación citocromo C (mitocondrial)

Proteasas (caspasas )

Pérdida miocítica

Pérdida miocítica (remodelación tardía)

Regiones distantes

Expresión de receptores (DR)

Ligando (FNT� )

Apoptosis vía extrínseca

Necrosis

Fig. 3. Participación de la apoptosis durante el IAM y la remodelacióntardía.

Estrés oxidativo en IC

AT II FNTα

XO Aniones superóxido

Vasodilatación impedidaON

Alopurinol

p= 0.003

250

200

150

100

50

0Baseline 25 50 100

Per

cent

age

Cha

nge

in F

BF

Acetylcholise {nmol/min}

p= NS

500

400

300

200

100

0Baseline 42 126 178

Per

cent

age

Cha

nge

in F

BF

Sodium Nitroprusside {nmol/min}300

Per

cent

age

Cha

nge

in F

BF

200

100

0Baseline 10 20 40

Verapamil {nmol/min}

p= NS

Fig. 4. Estrés oxidativo como causa de disfunción endotelial en la IC quemejora con la administración de antioxidantes.

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FNTα en ICActivación neurohumoral

Citocinasinflamatorias

FNTα

Contractilidad miocitos

Degradación ON

Expresión eSONMRNA (eSON)

Activa cascada deapoptosis de célulasendoteliales y miocitos

POR

Fig. 5. Diversos puntos de afección del FNT-α en el síndrome de insufi-ciencia cardíaca.

Disfunción endotelial en IC

Bajo gastoReducción flujo

Estrés de fricción

ProducciónON

Alteración de receptores

ENDOTELIO

Engrosamientosubendotelial

InactivaciónON

AT IIAldosterona

L-Argininaintracelular

Expresióne SON

AT IIAldosterona

ASORL

SOD

EO

Transporte

Músculo liso

Fig. 6. En la disfunción endotelial participan factores de flujo local, altera-ción en los receptores de superficie endotelial y factores humoralessistémicos, que determinan impedimento de vasodilatación dependientede óxido nítrico.

baja la expresión de SON.15 Estudios recientes su-gieren que los niveles plasmáticos de TNF-α estánrelacionados con el grado de disfunción endote-lial evaluada con acetilcolina y que la progresiónen los niveles de TNF-α está relacionada directa-mente con el deterioro en la clase funcional.La hemodinámica juega un papel importante enla alteración de la respuesta vasodilatadora enpts inactivos con insuficiencia cardíaca crónica.La disminución crónica del flujo sanguíneo serefleja en una disminución del estrés de fricciónsobre el endotelio vascular, con la consecuentedisminución de la liberación de ON y de la res-

puesta vasodilatadora dependiente del flujo,misma que puede revertirse con el entrenamien-to físico y abre otro recurso en el tratamiento delsíndrome de insuficiencia cardíaca.El conjunto de alteraciones neurohumorales,como la activación adrenérgica, caracterizada porniveles plasmáticos elevados de norepinefrina,arginina vasopresina, el aumento de actividad delsistema renina-angiotensina-aldosterona y el au-mento en los niveles de citocinas inflamatorias,provocan, además de las alteraciones ya descri-tas, un aumento en el estrés oxidativo con incre-mento en la producción de compuestos oxígeno-reactivos, siendo los más importantes el aniónsuperóxido (O

2 -), peróxido de hidrógeno (H

2O

2)

y radicales hidroxilo(OH-). El mecanismo pro-puesto para la disfunción endotelial causada porlos compuestos oxígeno-reactivos es a través delaumento de la biodegradación del ON causadopor la disminución en la SOD. Los compuestosoxigeno-reactivos, al reaccionar químicamente conel ON forman peroxinitritos, que imparte daño oxi-dativo adicional hacia el endotelio16 (Fig. 6).El aumento en el estrés oxidativo contribuye deuna manera importante a la fisiopatología de laIC, al iniciar apoptosis en los miocitos a travésdel factor nuclear (NF) kB y ejerciendo efectosinotrópicos negativos. Este aumento en el estrésoxidativo ha dado lugar a intentar la administra-ción de compuestos antioxidantes como partedel tratamiento de la IC, cuyo lugar en la clínicaestá aún por establecerse.17

Si bien el daño miocárdico central es el fenóme-no primario que da lugar la activación neuroen-docrina y la disfunción endotelial, una vez esta-blecidos, éstos a su vez modifican el curso de laenfermedad y provocan interacciones con elmúsculo cardíaco de manera que existen meca-nismos de retroalimentación constantes que de-terminan el curso clínico de la IC y en formaparcial explican en algunos casos que el dete-rioro físico sea mayor que el esperado para elgrado de disfunción miocárdica o bien que di-cho deterioro sea menor que lo esperado aun encasos de daño miocárdico muy grave.18

Mediciones no invasivas del diámetro de la arte-ria radial, flujo y velocidad de la onda de pulso,han mostrado que el diámetro vascular disminu-ye progresivamente a medida que la severidadde la insuficiencia cardíaca crónica aumenta.Cambios similares han sido demostrados conrespecto a la distensibilidad arterial. La respues-ta vasodilatadora evaluada a través de la admi-

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nistración intra-arterial de acetilcolina tambiéndisminuye en relación a la severidad de la insu-ficiencia cardíaca.Se ha demostrado asociación con valor pro-nóstico entre los marcadores de activaciónneuroendocrina y la severidad de la insuficien-cia cardíaca, como los niveles séricos de nore-pinefrina, sodio y aldosterona. Pero tambiénse han establecido marcadores de disfunciónendotelial, como los niveles séricos de endo-telina-1, cuya elevación se asocia con el gra-do de impedimento de la función ventriculary también se ha encontrado que correlacionaestrechamente con el grado de hipertensiónarterial pulmonar.17-19

Siendo el incremento en los niveles de endotelina-1 el principal factor de vasoconstricción, se handesarrollado estudios experimentales y clínicos,

con el uso de bosentán y sitaxsentán, ambos anta-gonistas de receptores de endotelina, sobre todoen el contexto de hipertensión arterial pulmonar,logrando en resultados preliminares disminuciónde las resistencias arteriales pulmonares y mejoríaa corto plazo en la clase funcional. Sin embargo, supapel a largo plazo está aún por determinarse, de-bido principalmente a la baja tolerancia con el usoprolongado de dichos fármacos.Finalmente, se trabaja en el uso de antagonistasdel FNT-α, de los cuales el prototipo es el eta-nercept, que en estudios experimentales ha de-mostrado disminución en el grado de apoptosisa nivel del endotelio vascular, y en estudios clí-nicos un aumento en la respuesta vasodilatado-ra dependiente del endotelio. Aún está por de-terminarse su utilidad a largo plazo enpoblaciones grandes.13

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