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Uso del QuantiFERON-TB Gold en la consultade Medicina del Trabajo en un medio hospitalario. 8 años de experiencia
Alejandro Fernández Montero(1), Alicia Alonso Álvarez(2), Ana Rodríguez Mourille(1), Manuel Rubio Vallejo(3), José Ramón Yuste Ara(4).
(1)Medicina del Trabajo. Servicio de Prevención de Riesgos Laborales. Universidad de Navarra. Pamplona.(2)Graduada en Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona.(3)Servicio de Microbiología Clínica. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona.(4)Área de Enfermedades Infecciosas. Medicina Interna. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona.
Correspondencia:Alejandro Fernández MonteroÁrea de Medicina del Trabajo. Clínica Universidad de Navarra. Correo electrónico: [email protected]
RESUMEN
Objetivo: Valorar la eficiencia del uso del QuantiFERON-TB Gold (QTF-
GIT) en el diagnóstico de infección tuberculosa latente.
Material y métodos: En la consulta de Medicina del Trabajo de un medio
hospitalario, se comparan los resultados del QTF-GIT en trabajadores
con prueba de la tuberculina (PT) positiva entre los años 2007-2014.
Además, se realiza un estudio de validación diagnóstica para la PT en
los puntos de corte de 10 y 5mm. Resultados: Se estudiaron 2.085
pacientes y se realizaron 2.679PT 182 (+), 2435 (-). Se realizaron 1.623
QTF-GIT; 132 (+), 1.486 (-). Tras una PT positiva el 61,4% QTF-GIT
presentaron un resultado negativos (p<0,001).
La PT, con puntos de corte en 10 y 5mm, muestra una sensibilidad
del 88% y 100% (p<0,001), una especificidad del 35% y 3% (p<0,001)
respectivamente. Conclusiones: La PT en la consulta de Medicina del
Trabajo está justificada al tratarse de una prueba diagnóstica con alta
sensibilidad, pero al generar un gran número de falsos positivos, precisa
posteriormente de una prueba con una alta especificidad como el QTF-
UTILITY OF QUANTIFERON-TB GOLD IN SCREENING OF HEALTH
CARE WORKERS. 8 YEARS OF EXPERIENCE
ABSTRACT
Objective: To evaluate the efficiency of QuantiFERON-TB Gold
(QFT-GIT) to diagnose latent tuberculosis infection. Methods: In
an Occupational Medicine consultation, we analysed the results of
QFT-GIT in hospital workers with positive tuberculin skin test (TST)
between years 2007-2014. Also a validation study was performed for
the TST in the cut offs considered as 10 and 5 mm. Results: 2,085
patients were studied. We performed 2,679 TST 182 (+), 2,435 (-). 1,623
QTF-GIT were done; 132 (+), 1,486 (-). After a positive TST 61.4% QFT-
GIT showed a negative result (p <0.001).
The TST, with 10 or 5 mm considered as cut-off, showed a sensitivity
of 88% and 100% (p <0.001), and a specificity of 35% and 3% (p
<0.001) respectively. Conclusions: The use of TST in Occupational
Medicine is justified as it is a diagnostic test with high sensitivity, but as
it generates a large number of false positive, confirmation with a higher
La cita de este artículo es: A Fernández Montero et al. Uso del
QuantiFERON-TB Gold en la consulta de Medicina del Trabajo en un
medio hospitalario. 8 años de experiencia. Rev Asoc Esp Espec Med
Trab 2016; 25: 58-72
ORIGINAL
Rev Asoc Esp Med Trab • Junio 2016 • vol. 25 • Núm. 2 • 50-112
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Introducción
La tuberculosis afecta en la actualidad a una tercera
parte de la población mundial, según datos de la OMS.
Aunque España es un país de baja incidencia, con 9,2
casos por 100.000 habitantes en 2013 (siendo Navarra,
región en la que está situado el hospital objeto de este
trabajo, una de las regiones con menor incidencia)(1), el
screening de trabajadores sanitarios, un grupo de riesgo
para infección tuberculosa latente (ITL)(2), constituye
aún una medida importante para el control de esta en-
fermedad.
La ITL ha sido definida clásicamente como un estadio
de la infección tuberculosa en la que existe una car-
ga de Mycobacterium tuberculosis viable en el orga-
nismo, pero que permanece controlada por el sistema
inmune y por tanto no se traduce en síntomas de en-
fermedad. Sin embargo, recientemente esta definición
ha sido clasificada de simplista, y se prefiere ver la in-
fección tuberculosa como un continuum que va desde
la latencia (término que se prefiere sustituir por persis-
tencia) hasta las manifestaciones clínicas. En este espec-
tro están implicadas numerosas respuestas y complejas
interacciones entre el patógeno y el sistema inmune del
huésped, de cuyo equilibrio depende que la balanza se
incline hacia uno u otro extremo(2,3).
La inmunología tiene una especial relevancia en el diag-
nóstico de la ITL, ya que las técnicas actualmente dis-
ponibles se basan en la detección de una respuesta de
hipersensibilidad tipo IV por parte de los linfocitos T
in vivo (prueba de la tuberculina) o in vitro (nuevas
técnicas basadas en la liberación de interferón) tras su
estimulación con derivados proteicos de Mycobacte-
rium tuberculosis.
El método diagnóstico clásico de ITL ha sido la prueba
de la tuberculina (PT) o intradermorreacción de Man-
toux. Es una técnica in vivo basada en la reacción de
hipersensibilidad tipo IV que se produce en individuos
sensibilizados frente a Mycobacterium tuberculosis
tras la inyección intradérmica con una aguja del cali-
bre 27 en la cara volar del antebrazo de dos unidades
(0,1mL) de un derivado proteico purificado de Myco-
bacterium tuberculosis (llamado PPD o tuberculina)(4),
y por tanto refleja solamente el contacto previo con el
patógeno, sin diferenciar infección de enfermedad. Esta
técnica presenta conocidos inconvenientes como la ne-
cesidad de dos visitas médicas, la subjetividad de la me-
dición, el efecto booster o la reactividad cruzada. Esta
última se produce debido a que algunos componentes
de la PPD son compartidos por otras especies de mico-
bacterias no tuberculosas (MNT) y por la vacuna antitu-
berculosa derivada de la cepa Bacille Calmette-Guérin
(BCG), lo cual conduce a falsos positivos y disminuye su
especificidad. También puede resultar falsamente nega-
tiva en personas con anergia inmunológica debido, por
ejemplo, a tratamientos inmunosupresores, a VIH, o a la
propia fase aguda de la enfermedad tuberculosa, lo cual
disminuye su sensibilidad.
Desde hace pocos años, están disponibles las técnicas
in vitro basadas en la liberación de interferón-gamma
(IGRAs, Interferon-gamma release assays, por sus siglas
en inglés) tras la estimulación de linfocitos con antíge-
nos de Mycobacterium tuberculosis. Existen dos prue-
bas comercializadas:
A Fernández et al.
GIT para evitar la quimioprofilaxis innecesaria.
Palabras clave: Medicina del Trabajo, Infección Tuberculosa Latente;
Prueba de Tuberculina; QuantiFERON- Gold In-tube®.
Fecha de recepción: 19 de abril de 2016Fecha de aceptación: 13 de junio de 2016
specificity test, such as the QFT-GIT is required to avoid unnecessary
chemoprophylaxis.
Key words: Occupational Medicine; Latent Tuberculosis Infection;
Tuberculin Skin Test; QuantiFERON- Gold In-tube®.
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Uso del QuantiFERON-TB Gold en la consulta de Medicina del Trabajo en un medio hospitalario. 8 años de experiencia6060
El QuantiFERON-TB Gold In-Tube® (QTF-GIT) (Celles-
tis Limited, Canergie, Australia) que mide la producción
de interferón gamma por los linfocitos T estimulados
por un cóctel peptídico formado por antígenos espe-
cíficos de Mycobacterium tuberculosis: ESAT-6 (early
secreted antigenic target 6) y CFP-10 (culture filtrate
protein 10) y el TB 7.7, codificados en la región RD1
del genoma de Mycobacterium tuberculosis y no de
otras MNT, lo que confiere a la prueba una mayor es-
pecificidad y no se ve influido por la vacunación con
BCG. El QTF-GIT es un test basado en enzyme-linked
immunoabsorbent assay (ELISA), de sangre total, que
mide el resultado en unidades internacionales (UI) de
interferón-gamma por mililitro.
El T-SPOT.TB assay® (Oxford Inmunotec, Abingdon,
United Kingdom) está basado en enzyme-linked inmu-
nospot (ELISPOT), emplea células mononucleares de
sangre periférica separadas, y mide el número de célu-
las productoras de IFN-gamma(3,5).
Sin embargo, ambos métodos constituyen aproxima-
ciones indirectas e imperfectas al diagnóstico de la ITL,
para la que no existe un gold standard(2,3), y sólo refle-
jan una sensibilización frente a Mycobacterium tuber-
culosis, sin poder diferenciar entre infección y enfer-
medad activa.
Desde la generalización de los IGRAs es escasa la biblio-
grafía publicada respecto al empleo de estas técnicas
para el screening de la ITL en trabajadores sanitarios,
y es necesario un mayor nivel de evidencia y un ma-
yor número de estudios al respecto(6). Algunos autores
abogan por la adopción de programas basados en sólo
IGRAs en países con baja incidencia de enfermedad tu-
berculosa (ET), dada su mayor especificidad, que permi-
te evitar quimioprofilaxis innecesarias y potencialmen-
te dañinas(7,8). En cambio, algunos centros que emplean
QTF-GIT o T-SPOT seriados (y que han abandonado la
PT) han advertido de las altas tasas de conversiones y
reversiones que han encontrado desde la implementa-
ción de estas técnicas, y que son mayores que cuando
se empleaba la PT(9). Especialmente escasos en la biblio-
grafía son los estudios observacionales sobre el empleo
de la combinación de ambas técnicas (PT e IGRAs).
Los programas de detención de ITL en trabajadores sani-
tarios, y el uso de diferentes estrategias diagnósticas, es,
por tanto, un área que necesita aún de más investigación,
y que al mismo tiempo es clave para proseguir con el
control de una enfermedad tan prevalente a nivel global
y con tanta morbimortalidad como es la tuberculosis.
Los objetivos de este estudio son:1) Definir el procedimiento diagnóstico de la ITL en el
personal sanitario de dicho hospital.
2) Determinar si el QTF-GIT ha modificado la actitud
diagnóstica y terapéutica de la ITL.
3) Valorar la utilidad de la combinación de PT con pun-
tos de corte de 5 y 10 mm y QTF-GIT.
Material Y Métodos
Es un estudio de pruebas diagnósticas y de descripción
de procedimientos, que se desarrolla de forma retros-
pectiva en un hospital de tercer nivel con más de 400
camas en Navarra (España), cuya incidencia de tuber-
culosis es de las comunidades más bajas del país, de 6 a
7,23 casos por 100.000 habitantes(1).
Obtención de los datosSe solicitó al laboratorio de Microbiología los resultados
de todas las pruebas de tuberculina y QTF-GIT solicita-
das por el Departamento de Medicina del Trabajo desde
el 1 de enero de 2007 hasta el 31 de diciembre de 2014.
A cada paciente se asignó un número aleatorio y la in-
formación referente al número de historia y al número
de muestra fue eliminada, anonimizando las pruebas
para garantizar la confidencialidad del paciente.
Así, se creó una base de datos nueva con 2085 pacien-
tes, con 6 variables: número de paciente, prueba realiza-
da (tuberculina y/o QTF-GIT), fecha de la/las prueba/s,
resultado positivo/negativo (para la PT se consideró po-
sitivo una induración igual o mayor de 10mm) y en caso
de la PT, además, milímetros de induración y categoría
(se estratificaron en 3 categorías: de 0 a <5 mm, de 5 a
<10 mm y ≥10mm).
Puesto que las pruebas fueron anonimizadas y no identi-
ficables, no se entregaron consentimientos informados.
Técnicas diagnósticasPrueba de la tuberculina: La PT se realizó según la téc-
nica de Mantoux con Tuberculina PPD Evans 2UT del
derivado proteico purificado RT23 (Statens serum Ins-
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titute, Copenhagen, Denmark). La lectura se realizó a las
72 horas.
QuantiFERON-TB Gold In-Tube (QTF-GIT) (Cellestis
Limited, Canergie, Australia): Siguiendo las indicaciones
de la casa comercial, la prueba se consideró positiva
con un resultado ≥0,35 UI/mL. La prueba se realiza in-
cubando 1 mL de sangre periférica anticoagulada con
heparina en los tubos proporcionados por el fabrican-
te que contienen los diferentes antígenos: suero salino
como control negativo; fitohemaglutinina como control
positivo (mitógeno), para medir la capacidad de linfo-
proliferación de los linfocitos; y los antígenos, ESAT-6
y CFP-10. La sangre se procesó antes de las 16 horas
siguientes a su extracción. Después de un periodo de
incubación de 16-24 h a una temperatura de 37º C, se
determinó la concentración de interferón-γ en el plasma
producido por los linfocitos T CD4 y CD8 mediante una
técnica de ELISA(10).
Descripción del procedimiento de cribado de Infección Tu-berculosa Latente.El protocolo usado para diagnosticar la ITL desde la
implantación del QTF-GIT fue el siguiente (Figura 1) a
todo trabajador sanitario recientemente contratado se
le indica la realización de un PT. Si esta prueba resulta
negativa, se considera que no tiene ITL y se le sigue con
una periodicidad variable en función de su nivel de ries-
go según el puesto de trabajo. De los 2.085 trabajadores,
el 42% se hizo una sola prueba, y el resto varias pruebas
seriadas (30% dos pruebas, 15% tres pruebas, 8% cuatro
pruebas, 3% cinco pruebas, 1% seis pruebas y <1% siete
pruebas y ocho pruebas).
Si esta primera PT arroja un resultado mayor o igual a
10 milímetros de induración, se indica la realización de
un QTF-GIT para confirmar el resultado en un plazo
menor de 4 semanas. Si dicho QTF-GIT es negativo, se
interpreta como falsamente positiva la PT previa, por
tanto se considera que el sujeto no tiene ITL y se le
sigue con QTF-GIT. En cambio, si este QTF-GIT fuera
positivo, se indica una Radiografía de tórax y se pregun-
ta por los síntomas para descartar una TB activa. Si la
radiografía de tórax está alterada o el paciente presen-
ta síntomas, se diagnostica de enfermedad tuberculosa
activa y se deriva al Departamento de Enfermedades
Infecciosas. Si la radiografía de tórax está alterada y el
paciente no presenta síntomas, se diagnostica de ITL y
FIGURA 1. ALGORITMO PARA EL CRIBADO DE ITL EN TRABAJADORES SANITARIOS
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se propone tratamiento profiláctico. En los dos últimos
supuestos, se asume que la PT o el QTF-GIT siempre van
a dar positivo y se deja de seguir al trabajador sanitario
con cualquiera de ambas pruebas. Los porcentajes de
pacientes que aceptan el tratamiento profiláctico, no se
recoge en este estudio.
Este protocolo es el aplicado a la mayoría de trabajado-
res sanitarios (el 70,69% se realizó una PT como primera
prueba de cribado), pero en algunos casos el protocolo
puede sufrir variaciones en interés a las preferencias o
riesgos individuales de los pacientes. Un 29,21% se rea-
lizó un QTF-GIT como primera prueba, lo cual puede
deberse a diversos motivos como comodidad del pro-
pio paciente (por no poder acudir a la lectura de la PT
72 horas más tarde), o a la poca confianza en la PT por
parte del paciente por estar vacunado de la BCG, o por
referir un PT positiva previa en otro centro sanitario.
De esta forma, un 43,39% de los casos diagnosticados
de ITL lo fueron en base a un QTF-GIT positivo no pre-
cedido de PT.
También hay casos de trabajadores sanitarios en los que,
ante una PT positiva, no se realiza un QTF-GIT. Entre
las razones para esta actitud podrían estar atribuir di-
cho resultado positivo a la vacunación BCG (y por tan-
to creer que se trata de un falso positivo), o por referir
un contacto reciente con un paciente bacilífero (y por
tanto creer que se trata de un verdadero positivo). Un
25,16% (40) de los casos de ITL fueron diagnosticadas
con una PT positiva no seguida de QTF; no obstante,
de estos 40 casos, 27 se produjeron en 2007, antes del
inicio QTF-GIT; y 10 en los dos primeros años en los
que el QTF-GIT estaba disponible (2008 y 2009). Solo
3 casos de ITL fueron diagnosticados en base a una PT
aislada entre 2010 y 2014, cuando el protocolo estaba
ya más implantado.
Finalmente, también hubo algunos casos de trabajadores
sanitarios a los que se le realizó un QTF-GIT para confir-
mar una PT menor de 5 mm (5 personas) o una PT entre
5-10 mm (44 personas). No se ha podido profundizar en
las razones para ello en todos los casos, pero probable-
mente, especialmente en el caso de las PT menores de 5
mm, fuera por un especial factor de riesgo en el paciente
o en atención a su propia solicitud. En cuanto a las PT
entre 5 y 10 mm, algunos autores han empleado el punto
de corte de 5 mm para estimar la prevalencia de ITL(2). Es
por ello que más adelante se evalúa la conveniencia de
uno u otro punto de corte en nuestra muestra.
Análisis estadísticoPara analizar las tendencias ascendentes y descendentes
en el uso de pruebas y en la prevalencia de ITL a lo largo
de los años se realizó el test Chi cuadrado de tendencia,
y el test de Chi cuadrado de Pearson para las diferencias
entre proporciones. Para los estudios de validez diag-
nóstica se calcularon la sensibilidad, especificidad el va-
lor predictivo negativo y el valor predictivo positivo de
la PT con dos puntos de corte respecto al QTF-GIT en
el subgrupo de pacientes que se sometieron a ambas
pruebas. Dada la ausencia de gold standard para el diag-
nóstico de ITL, se decidió establecer el QTF-GIT como
tal, debido a su elevada sensibilidad y especificidad(10).
Para todas las pruebas, un valor p<0,05 se consideró
como límite de la significación estadística.
Los análisis estadísticos se han realizado con el progra-
ma informático STATA versión 12.
Resultados
Se obtuvieron los resultados de un total de 4.302 prue-
bas diagnósticas de ITL, de las cuales 2.679 fueron PT y
1.623 QTF-GIT, realizadas desde el 1 de enero de 2007
hasta el 31 de diciembre de 2014 (a lo largo de 8 años)
a un total de 2.085 trabajadores sanitarios en el Departa-
mento de Medicina del Trabajo de este Centro.
El QTF-GIT comenzó a emplearse en 2008. Se incluyó el
año previo a la implantación del QTF-GIT (2007) para
poder comparar los resultados en los años posteriores.
Su implantación fue progresiva. Se diagnosticaron un
total de 159 casos de ITL, lo que supone una prevalen-
cia promedio anual de 4,75%, variando a lo largo de los
años, del 10,34% en 2007 al 3,37% en 2014. De estos, un
25,16% fueron diagnosticados empleando la PT, 43,39%
usando el QTF-GIT y 31,45% con la combinación de am-
bas pruebas.
En la Tabla 1 se desglosan los resultados de las distintas
pruebas cada año.
Determinar si el QuantiFERON-TB Gold In-Tube® ha
modificado la actitud diagnóstica y terapéutica de la In-
fección Tuberculosa Latente
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En la Figura 2 y en la Tabla 2 se expone la evolución de
la prevalencia de ITL en la muestra en el periodo 2008-
2014. Se aprecia una tendencia descendente con un va-
lor p<0,001. La prevalencia fue de un 10,34% en 2007,
antes de la implantación del QTF-GIT. Al año siguiente,
cuando comenzó a usarse el nuevo test diagnóstico, la
prevalencia descendió al 5,13%. La diferencia entre las
proporciones fue significativa, p=0,011. La prevalencia
a los largo de los años siguientes se mantuvo estable
con pequeñas variaciones que no resultaron estadís-
ticamente significativas. Este resultado se atribuye al
descenso de falsos positivos debido a la implantación
de una técnica más específica, como es el QTF-GIT; al
disminuir el número de falsos positivos disminuye el
número de diagnósticos efectivos. La Figura 3 ilustra el
número de diagnósticos realizados con cada estrategia
de screening.
En la Figura 4 se detalla el porcentaje de trabajadores
evaluados con las dos pruebas a lo largo de los años.
Se aprecia cómo, desde la aparición del QTF-GIT en
2008, los trabajadores evaluados con PT han ido dismi-
nuyendo y en cambio los evaluados con QTF-GIT han
ido aumentando. En la Tabla 3 se desglosa el porcentaje
trabajadores evaluados con cada estrategia diagnóstica:
con PT, sólo con PT (es decir, sin
confirmación posterior con QTF-
GIT), con QTF-GIT, sólo con QTF-
GIT (sin una PT previa), y con la
combinación de ambas pruebas.
Las dos primeras muestran una
tendencia descendente, y las tres
últimas una tendencia ascenden-
te. Todas estas tendencias fueron
estadísticamente significativas.
Valoración de la utilidad de la
combinación de Prueba de Tu-
berculina con puntos de corte
de 5 y 10 mm y QuantiFERON-
TB Gold In-Tube®
Para valorar la utilidad de la com-
binación de las dos pruebas con
uno u otro punto de corte de la
PT se evaluó a un subgrupo de
pacientes que se había sometido
a la PT seguida en menos de 4
semanas por un QTF-GIT (Tabla 4)
Se calculó la sensibilidad, especificidad y los valores pre-
dictivos de la PT respecto al QTF-GIT tomando como
punto de corte una PT≥10 mm. Se obtuvo un sensibili-
dad del 89,29% (IC95%, 80,29-98,28); una especificidad
del 35,54% (IC95%, 26,60-44,48), un valor predictivo
positivo del 39,06% (IC95%, 30,22-47,91), y un valor
predictivo negativo del 87,76% (IC95%, 77,56-97,95)
Tomando como punto de corte de 5 mm se obtuvo una
sensibilidad del 100% (IC 95%, 99,11-100%) una especi-
ficidad del 3% (IC 95%, 0,17-8,09%), un valor predictivo
positivo del 33% (IC 95%, 25,26-39,85%) y un valor pre-
dictivo negativo del 100% (IC 95%, 90-100%). Esto indi-
ca que en nuestra muestra pasar de un punto de corte
de 10 a 5 mm en la PT, si bien aumentaría discretamente
la sensibilidad, sería a costa de una gran pérdida de es-
pecificidad, con número excesivo de falsos positivos.
Discusión
Sensibilidad, especificidad y valores predictivos de las
pruebas. Prevalencia de Infección Tuberculosa Latente
El QTF-GIT ha demostrado ser más específico que la
Uso del QuantiFERON-TB Gold en la consulta de Medicina del Trabajo en un medio hospitalario. 8 años de experiencia6464
FIGURA 2. PREVALENCIA DE ITL DEL 2018 AL 2014
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PT para el diagnóstico de la ITL, ya que elimina falsos
positivos al no verse afectado por el contacto previo
con MNT ni por la vacunación con la BCG(3,5,11). Esto
permite reducir el número de tratamientos preventivos
innecesarios, con sus posibles efectos secundarios, que
ocasionalmente pueden ser graves.
Se ha descrito previamente que en poblaciones con baja
incidencia de tuberculosis, la prevalencia de resultados
positivos de QTF-GIT es menor que la prevalencia de PT
positivas. En una revisión reciente, que incluye varios
estudios, la prevalencia media
de ITL en trabajadores sanitarios
diagnosticada mediante PT fue
de 29,5 (1,4–97,6), y mediante
QFT-GIT de 14,1 (0,9–76,7)(2).
No obstante, los intervalos de
confianza son muy amplios. Un
estudio español, por tanto en
un entorno similar al nuestro,
también encontró una menor
prevalencia de ITL con QTF-GIT
(5,97%) que con PT (8,96%),
pero la diferencia no fue estadís-
ticamente significativa(12), si bien
la muestra era pequeña y posi-
blemente la potencia baja. Una
revisión sistemática de 2012 in-
cluyó estudios que habían medi-
do la prevalencia de ITL en paí-
ses de alta y baja incidencia de tuberculosis. Los autores
también encontraron mayor prevalencia de ITL si se
diagnosticaba con PT que haciéndolo con IGRAs, pero
la diferencia sólo fue estadísticamente significativa en
los países con incidencia baja de tuberculosis(13).
Por tanto, podemos afirmar que nuestros resultados
concuerdan con la bibliografía encontrada, observan-
do una prevalencia de ITL similar a la de estudios en
contextos epidemiológicos parecidos, y que es menor
si el diagnóstico se lleva a cabo con QTF-GIT que si se
A Fernández et al.
TABLA 2. EVOLUCIÓN DE LA PREVALENCIA DE INFECCIÓN TUBERCULOSA LATENTE A LO LARGO DEL PERIODO 2008-2014
Año Nº trabajadores
Nº positivos
Prevalencia 95% IC de prevalencia
Descenso porcentual anual respecto al año
anterior
Descenso porcentual respecto al
2007
2007 261 27 10,34% 6,46%-14,23% -- --
2008 409 21 5,13% 2,87%-7,40% 50,4% 50,4%
2009 660 36 5,45% 3,65%-7,26% -6,2% 47,3%
2010 521 19 3,65% 1,94%-5,35% 33,0% 64,7%
2011 487 19 3,90% 2,08%-5,72% -6,8% 62,3%
2012 417 15 3,60% 1,69%-5,50% 7,7% 65,2%
2013 350 9 2,57% 0,77%-4,37% 28,6% 75,1%
2014 474 16 3,37% 1,64%-5,11 -31,1% 67,4%
Chi cuadrado de tendencia: p<0,001
Figura 3. CASOS DE ITL Y MÉTODOS DIAGNÓSTICOS EMPLEADOS
Se muestra el número de casos de ITL diagnosticados cada año mediante tres estrategias: 1PT 10 mm sin confirmar con QTF-GIT, 2QTF-GIT <0,35UI/mL, o 3PT seguida de QTF-GIT en menos de 4 semanas para confirmar el resultado.
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realiza con PT. Esto se atribuye a la mayor especificidad
del primer método diagnóstico.
La principal limitación de todo estudio sobre ITL es que
no existe un gold standard. Tanto la PT como el QTF-
GIT son pruebas diagnósticas aceptables pero indirec-
tas e imperfectas de la ITL(2,3). Los métodos empleados
para estimar la sensibilidad varían entre los diferentes
estudios, pero en general se lleva a cabo mediante la rea-
lización del QTF-GIT o la PT en pacientes con tubercu-
losis activa, y que por tanto están infectados. Menzies y
cols(14). estimaron de esta forma, en un metaanálisis, una
sensibilidad del 80% para el QTF-GIT, del 80% para la PT
≥5mm, y 73% para la PT ≥10mm. La guía americana del
CDC (Center for Disease Control and Prevention) para
el uso de los IGRAs actualizada en 2010(15) ofrece una
estimación de la sensibilidad de todos los test diagnós-
ticos combinando múltiples estudios. Según esta guía,
la sensibilidad del QTF-GIT es del 83%, y la de la PT es
de 89% (incluyendo estudios con puntos de corte de 5
y 10 mm). No obstante, los propios autores llaman a la
interpretación cautelosa de estos datos, debido a la alta
variabilidad entre los estudios incluidos respecto a los
métodos elegidos para realizar sus cálculos, y a que no
todos fueron realizados con pacientes con tuberculosis
microbiológicamente confirmada.
En cuanto a la especificidad, suele estimarse realizando
las pruebas en individuos de bajo riesgo, sin exposicio-
nes conocidas, procedentes de poblaciones con baja
incidencia de tuberculosis. Menzies y cols.(14) refirieron
una especificidad del 97,7% para el QTF-GIT, basado en
un metaanálisis de estudios con sujetos de bajo riesgo.
La guía del CDC señala una especificidad del 99% para
el QTF-GIT, comparada con la del 85% de la PT, ambas
calculadas combinando los resultados de múltiples es-
tudios(15). En ambas publicaciones se señala la principal
limitación de cualquier estudio para el cálculo de la
especificidad: que los sujetos realmente tengan ITL a
pesar de su bajo riesgo.
Uso del QuantiFERON-TB Gold en la consulta de Medicina del Trabajo en un medio hospitalario. 8 años de experiencia6666
FIGURA 4. PORCENTAJE DE TRABAJADORES SANITARIOS EVALUADOS CON DISTINTAS ESTRATEGIAS
Rev Asoc Esp Med Trab • Junio 2016 • vol. 25 • Núm. 2 • 50-112
6767A Fernández et al.
TABLA 3. PORCENTAJE DE TRABAJADORES EVALUADOS CON DISTINTAS ESTRATEGIAS DE CRIBADO Año PT Sólo PT QTF-GIT Sólo QTF-GIT PT seguida de
QTF-GIT
2007 100,00% 100,00% 0,00% 0,00% 0,00%
2008 99,27% 91,93% 8,55% 1,46% 6,36%
2009 84,39% 71,51% 28,48% 15,60% 12,42%
2010 46,07% 41,65% 58,34% 53,93% 3,26%
2011 43,73% 38,60% 61,40% 56,26% 4,93%
2012 32,85% 29,50% 70,26% 67,15% 2,15%
2013 52,28% 48,85% 51,29% 47,71% 3,14%
2014 35,44% 33,33% 66,67% 64,56% 1,68%
Chi cuadrado de tendencia
p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001
PT: prueba de tuberculina; QTF-GIT: QuantiFERON-TB Gold In-Tube®
PT: prueba de tuberculina; QTF-GIT: QuantiFERON-TB Gold In-Tube® .
TABLA 4. PACIENTES EVALUADOS CON PRUEBA DE TUBERCULINA SEGUIDA DE QUANTIFERON-TB GOLD IN-TUBE® EN MENOS DE 4 SEMANAS
2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 TOTAL
Total 27 82 17 24 9 11 8 178
PT <5 mm (total) 1 1 1 0 0 0 2 5
PT <5 mm / QTF + 0 0 0 0 0 0 0 0
PT <5 mm / QTF - 1 1 1 0 0 0 2 5
PT <5 mm / QTF indeterminado
0 0 0 0 0 0 0 0
PT ≥5-10 mm (total)
2 17 9 6 5 2 3 44
PT ≥5-10 mm / QTF +
0 3 2 1 0 0 0 6
PT ≥5-10 mm / QTF -
2 14 7 5 5 2 3 38
PT ≥5-10 mm / QTF indeterminado
0 0 0 0 0 0 0 0
PT ≥10 mm (total) 24 64 7 18 4 9 3 129
PT ≥10 mm /QTF + 13 24 3 7 1 2 0 50
PT ≥10 mm /QTF - 11 40 4 11 2 7 3 78
PT ≥10 mm /QTF indeterminado
0 0 0 0 1 0 0 1
En cuanto a los valores predictivos, estos dependen de
la prevalencia, y siendo ésta muy baja en nuestro medio,
es esperable que los valores predictivos negativos sean
altos, y los positivos, bajos, como efectivamente señalan
los cálculos realizados de la PT respecto al QTF-GIT. En
este trabajo, al establecer el QTF-GIT como gold stan-
dard de ITL propiamente dicha, se pudieron calcular los
valores predictivos para el diagnóstico de la ITL, pero la
mayoría de los estudios calculan los valores predictivos
de la PT y los IGRAs observando las tasas de progresión
a enfermedad sintomática, y por tanto miden su capa-
cidad para predecir el riesgo de infección tuberculosa
Rev Asoc Esp Med Trab • Junio 2016 • vol. 25 • Núm. 2 • 50-112
activa. En este sentido, los valores predictivos positivos
han sido clásicamente bajos, sugiriendo que menos de
un 5% de los sujetos sanos sin factores de riesgo con
un IGRA positivo progresa a enfermedad tuberculosa,
incluso en países con incidencias altas(5).
Esto explica que los valores predictivos positivos cal-
culados en este trabajo (aun siendo bajos debido a la
baja prevalencia) sean más elevados que los descritos
en la literatura, pues miden conceptos distintos: aquí se
mide el VPP de la PT para el diagnóstico de ITL toman-
do como gold standard el QTF-GIT, mientras que en la
literatura clásicamente se evalúa el VPP de las pruebas
para progresión a enfermedad tuberculosa activa. En un
metaanálisis de 2012(16) los autores encontraron unos
valores predictivos positivos bajos para ambas pruebas,
ligeramente superiores con los IGRAs, de 2,7% (95% IC,
2,3%-3,2%) comparado con el 1,5% (95% CI, 1,2%-1,7%)
de la PT. Los valores predictivos negativos fueron muy
altos y similares, también algo superiores con IGRA, de
99,7% (95% CI, 99,5%-99,8%) que con PT, de 99,4% (95%
CI, 99,2%-99,5%). Otro metaanálisis(17) concluyó que la
capacidad de cualquiera de las pruebas para predecir
el riesgo de enfermedad activa es baja. Ambos estudios
incluyeron poblaciones con incidencias bajas, interme-
dias y bajas, y reconocieron limitaciones como la falta
de análisis de sesgo de publicación en el primero y la
heterogeneidad de los estudios incluidos en el segundo.
Ninguno de los dos se limitó a los estudios en trabaja-
dores sanitarios.
En este trabajo se consideró la tuberculina diagnóstica
de ITL con una induración mayor o igual a 10 mm, por
considerarse a los trabajadores sanitarios un grupo de
riesgo debido a su exposición laboral, pero no de tan
alto riesgo como los grupos a los que se le suele aplicar
el punto de corte de 5 mm, es decir, inmunodeprimidos,
personas en contacto con pacientes bacilíferos o con
cambios en la radiografía de tórax. No obstante, algunos
trabajos sí han empleado el límite de 5 mm para traba-
jadores sanitarios(2), o distintos puntos de corte según el
estado vacunal de los trabajadores(12). Es por ello que se
planteó calcular la sensibilidad y especificidad de la PT,
respecto al QTF-GIT, con un punto de corte de 5 mm.
De esta forma, aumentó la sensibilidad, pasando del
89,29% al 100%, pero reduciendo drásticamente la es-
pecificidad, ya de por sí baja en nuestra muestra, pasan-
do del 33 al 3%. Esto llevaría a un número excesivo de
falsos positivos, conduciendo a unas quimioprofilaxis
innecesarias que no son inocuas. Sin embargo, aunque
con una sensibilidad de casi el 90%, algunos casos de
ITL pudieran pasar desapercibidos, el riesgo de progre-
sión a enfermedad tuberculosa es muy bajo en ausen-
cia de factores de riesgo, como acabamos de detallar
más arriba. Por tanto, recomendamos un punto de corte
para la PT de 10 mm, pudiendo considerar puntos de
corte menores sólo en trabajadores sanitarios con co-
nocidos factores de riesgo, como inmunodepresión o
contacto reciente con pacientes bacilíferos.
Limitaciones del screening con Prueba de TuberculinaLa PT tiene conocidos inconvenientes, que llevan a la
posibilidad de falsos positivos, que afectan a la especifi-
cidad; y negativos, que afectan a la sensibilidad.
La PT se basa en una reacción in vivo mediada por los
linfocitos T del organismo, y por tanto está sujeta al esta-
do inmunológico del paciente. Esto explica que se pue-
dan producir falsos negativos en situaciones en las que
el organismo no puede reclutar un número suficiente
de linfocitos T para la reacción (llamadas situaciones
de anergia cutánea), lo cual sucede principalmente
en inmunodeprimidos por diversas causas (fármacos
o infección por VIH), ancianos y niños, y también con
procesos infecciosos agudos concomitantes, como in-
fecciones víricas o la propia enfermedad tuberculosa.
Tampoco se pueden descartar falsos negativos debidos
a una mala técnica (inadecuada conservación de la tu-
berculina, inyección subcutánea) o a una mala lectura
de la prueba, que siempre está condicionada por una
cierta subjetividad del observador.
No obstante, el principal problema de la PT es la pér-
dida de especificidad debida a los falsos positivos. Se
producen debido a que otras bacterias no tuberculosas,
incluyendo la cepa de BCG empleada para la vacuna
antituberculosa, comparten con Mycobacterium tuber-
culosis algunos de los antígenos contenidos en la tu-
berculina, dando lugar a reacciones cruzadas. La vacuna
estuvo ampliamente extendida por el país hasta fechas
relativamente recientes: oficialmente se eliminó de los
calendarios vacunales de la mayoría de las comunidades
autónomas en 1981, pero su discontinuación fue irregu-
lar y en varias regiones continuó administrándose. En la
Uso del QuantiFERON-TB Gold en la consulta de Medicina del Trabajo en un medio hospitalario. 8 años de experiencia6868
Rev Asoc Esp Med Trab • Junio 2016 • vol. 25 • Núm. 2 • 50-112
6969A Fernández et al.
comunidad del País Vasco, región colindante a Navarra,
donde se encuentra el hospital objeto de este estudio.
En este trabajo, no se recogió el lugar de procedencia
de los sujetos ni el estado vacunal de los mismos, pero
no es aventurado suponer que muchos de los casos en
los que existe una discordancia entre una PT positiva
y un QTF-GIT negativo sean debidos a reacciones cru-
zadas con la vacuna BCG, lo cual ha sido descrito pre-
viamente en la literatura, en contextos epidemiológicos
similares al nuestro(12,18,20).
Limitaciones del QuantiFERON-TB Gold In-Tube® El QTF-GIT ha mejorado la precisión del diagnóstico de
la ITL(11) al aumentar la especificidad y disminuir por
tanto los falsos positivos, al no presentar reactividad
cruzada con la vacuna BCG ni con otras MNT (excepto
M. marinum, M. kansaii, M. szulgai y M. flavescens),
por ser los antígenos empleados específicos de Myco-
bacterium tuberculosis. Esto ha permitido evitar qui-
mioprofilaxis innecesarias y potencialmente dañinas.
Sin embargo, a pesar del entusiasmo inicial que estas
ventajas despertaron, varios autores que abandonaron
la PT y adoptaron los IGRAs como único método de
cribado de ITL, y que lo emplearon de forma seriada
en el personal sanitario, han advertido de unas tasas in-
usualmente altas de conversiones y reversiones(9,20-23).
Estas tasas son estadísticamente mayores que las obser-
vadas por estos mismos autores cuando los programas
de screening se realizaban con PT, y mayores de lo es-
perado para el contexto epidemiológico, ya que se trata
de países con una baja incidencia de tuberculosis. Así,
la ventaja de reducir los falsos positivos con un único
cribado con QTF-GIT, y por tanto reducir el número
de profilaxis, podría diluirse al emplear este método
de forma seriada, ya que las altas tasas de conversiones
podrían, paradójicamente, tener el efecto contrario, au-
mentando el número de tratamientos innecesarios(3,13).
La PT podría ejercer un efecto en un QTF-GIT llevado
a continuación, aumentando la tasa de positivos (efec-
to booster). Este fenómeno ha sido descrito reciente-
mente y requiere de más investigación. Aparentemente,
tiene lugar a partir unos tres días de la realización de
la PT, y declina pasados unos meses. Posiblemente se
deba al reclutamiento de linfocitos T dirigidos contra
los antígenos RD1 del M.tuberculosis, contenidos tanto
en la tuberculina como en los IGRAs. Es por ello que, en
caso de necesidad de confirmar una PT con un IGRA, se
recomienda hacerlo los primeros días tras la realización
de la primera prueba (por ejemplo, en el momento de
la lectura).
En nuestra muestra, sólo hubo 10 pacientes que de tener
un QTF-GIT negativo pasaron a un resultado positivo en
determinaciones siguientes, lo que supone aproximada-
mente un 1% de los pacientes avaluados con QTF-GIT y
un 14% de los diagnósticos de ITL basados en esta prue-
ba (10 de 69). No obstante, este dato es difícil de valorar,
ya que no todos los pacientes fueron evaluados el mis-
mo número de veces, ni siguiendo un mismo algoritmo
diagnóstico. Respecto a las reversiones, no se pudieron
cuantificar en esta muestra, ya que a los pacientes diag-
nosticados de ITL se les dejaba de evaluar con PT o con
QTF-GIT, entendiendo que siempre van a ser positivas a
partir de entonces. Por otra parte, el efecto booster que
la PT pueda ejercer en el QTF-GIT no es un problema
menor, para evitarlo en el futuro, podría estandarizase la
práctica de realizar el QTF-GIT confirmatorio el mismo
día de la lectura de la PT, es decir, 72 horas después.
Recomendaciones de cribado de la Infección Tuberculosa Latente en trabajadores sanitariosLas recomendaciones para el screening de trabajadores
sanitarios no son muy consistentes entre las distintas
guías clínicas. Algunas sugieren emplear la PT o los
IGRAs de forma indistinta, otras llaman a una mayor
precaución con las nuevas técnicas o las desaconsejan,
y otras aconsejan un cribado en dos pasos o en función
de los riesgos individuales del paciente. Esto no es más
que un reflejo de la necesidad de investigación en este
campo.
La guía americana del CDC, actualizada en 2010, no es-
tablece una preferencia clara para el uso de un u otra
prueba, pudiendo optar por una u otra de forma indi-
ferente, tanto para el screening de trabajadores sanita-
rios como para la vigilancia de contactos de pacientes
bacilíferos. A pesar de las ventajas de los IGRAs en este
contexto, como una mayor comodidad sin necesidad de
varias visitas médicas, advierten del riesgo de mayores
tasas de conversiones de lo esperado en test seriados
con esta técnica, sin que dichas conversiones represen-
ten un mayor riesgo real de enfermedad tuberculosa.
Rev Asoc Esp Med Trab • Junio 2016 • vol. 25 • Núm. 2 • 50-112
Uso del QuantiFERON-TB Gold en la consulta de Medicina del Trabajo en un medio hospitalario. 8 años de experiencia7070
La guía canadiense de 2013, en cambio, es firme al reco-
mendar la PT para el screening de trabajadores sanita-
rios, y desaconseja explícitamente los IGRAs para este
fin, o en cualquier otra situación que requiera de prue-
bas seriadas, como en reclusos, basándose en el alto ries-
go de conversiones y reversiones(24).
La guía europea del European Centre for Disease Pre-
vention and Control (ECDC), de 2011, en cambio, se-
ñala que la evidencia científica respecto al cribado en
trabajadores sanitarios es insuficiente, por lo que no
establece una recomendación firme, pero apunta que
una estrategia en dos pasos, con PT seguida de IGRA si
resultara positiva, podría aumentar la especificidad, so-
bre todo en personas vacunadas.
La guía del Reino Unido elaborada por el National Insti-
tute for Health and Clinical Excelence (NICE) en 2011
ofrece recomendaciones distintas para los trabajadores
sanitarios en función de su riesgo individual: para aque-
llos sin antecedentes de inmunosupresión o vacunación
con BCG, y que no provengan de países con elevada in-
cidencia, aconseja una PT y un IGRA para confirmarla
si resulta positiva; para aquellos procedentes de áreas
endémicas o vacunados, aconseja directamente IGRA; y
para aquellos que están inmunodeprimidos, ambos test,
para aumentar la sensibilidad(25).
En cuanto a los sujetos objeto del cribado en programas
de prevención de riesgos laborales, algunos autores han
planteado revisar la necesidad de someter a screening
a todos los trabajadores, o sólo a los de mayor riesgo en
función de su ocupación, en países con baja incidencia
de tuberculosis(9,21,23). No obstante, en la mayoría de las
instituciones se sigue incluyendo a todos los empleados
en los programas de detección de ITL.
En cuanto a los estudios de coste-efectividad, la mayoría
de los estudios coinciden en afirmar que la mayoría de
los costes derivados de la PT son indirectos (necesidad
de dos visitas médicas, pruebas confirmatorias como ra-
diografías, etc.) y los de los IGRAs directos, debidos al
precio más elevado de la prueba(11,26-28).
En el hospital objeto de este estudio se ha empleado un
protocolo más parecido al sugerido por la guía europea,
empleando en la mayor parte de los casos un algorit-
mo en dos pasos, con PT y QTF-GIT para confirmarla
si resulta positiva. Este esquema ha sido previamente
recomendado en nuestro país(29).
La principal limitación de este trabajo es carecer de los
datos clínicos de los sujetos evaluados, y por tanto no
poder llevar a cabo análisis ajustados por edad, sexo ni
riesgos individuales u otros factores de confusión, que
pueden estar presentes. No obstante, en la bibliografía
no se ha reportado asociación entre los resultados de la
PT o los IGRAs y el sexo; algunos estudios sí sugieren
en cambio mayor prevalencia de ITL en trabajadores de
más edad y más años de experiencia laboral, pero esto
probablemente se deba a su vez a su mayor riesgo acu-
mulado de exposición a Mycobacterium tuberculosis.
La carencia de datos clínicos en este estudio supone
una gran limitación especialmente cuanto al desconoci-
miento del estado vacunal, puesto de trabajo, condicio-
nes de inmunosupresión y contacto directo con pacien-
tes bacilíferos, que pueden asociarse a mayor o menor
riesgo de ITL y de resultados positivos o negativos con
las distintas pruebas.
El hecho de que no exista un gold standard para ITL
supone una limitación importante para este y otros es-
tudios relacionados con el tema. En este trabajo, se trató
de suplir esta carencia usando el propio QTF-GIT como
tal, dada su buena sensibilidad y especificidad, lo que
nos permitió calcular la conveniencia de dos puntos de
corte para la PT (5 o 10 mm). Respecto al cálculo de la
sensibilidad y especificidad de la PT en estos dos límites,
debe señalarse que la sensibilidad estará posiblemente
sobreestimada y la especificidad, subestimada. Esto se
debe a que los trabajadores que, con una PT negativa, se
realizaron posteriormente un QTF-GIT, son escasos por-
que lo hicieron fuera del protocolo habitual. Esto lleva
a que la fila inferior de la columna 2x2 necesaria para
calcular sensibilidades y especificidades (las casillas de
falsos negativos y de verdaderos negativos) contenga un
número artificialmente bajo de sujetos. Esto nos lleva
a interpretar los datos de sensibilidad y especificidad
de forma cautelosa, y a establecer como más fiables los
datos de valores predictivos positivos.
Los puntos fuertes de este estudio incluyen, sobretodo,
el tamaño muestral y el periodo de seguimiento largo
en un contexto real, de práctica clínica diaria, que per-
miten aportar una sólida experiencia a la mejora de la
evidencia científica en este campo.
Concluímos que la introducción del QTF-GIT ha supues-
to una mejora en el diagnóstico de la ITL en trabajado-
Rev Asoc Esp Med Trab • Junio 2016 • vol. 25 • Núm. 2 • 50-112
7171A Fernández et al.
res sanitarios. Su mayor especificad, debido sobre todo
a la ausencia de reacciones cruzadas con MNT y con la
vacuna BCG, ha permitido disminuir los falsos positivos
de la PT, como prueba el descenso de la prevalencia de
ITL desde que ésta se diagnostica con el nuevo método.
La ITL puede derivar en complicaciones potencialmen-
te graves, y los trabajadores sanitarios constituyen un
grupo de alto riesgo, con una prevalencia que en este
estudio y en la bibliografía precedente no resulta des-
preciable. Por tanto, es lógico emplear una prueba al-
tamente sensible, como es la PT, para el screening. Sin
embargo, la baja incidencia en nuestro medio lleva a un
valor predictivo positivo bajo y a una elevada propor-
ción de falsos positivos, que se someterían a una qui-
mioprofilaxis no exenta de riesgos. El QTF-GIT es una
prueba más específica que permite disminuir estos tra-
tamientos innecesarios sin repercutir en la sensibilidad.
Es por ello que recomendamos un diagnóstico basado
en la combinación de pruebas en dos pasos, con la PT
como cribado basal, empleando el QTF-GIT sólo para
confirmar los positivos.
El punto de corte de esta PT debe establecerse en 10
mm. Hacerlo en 5 mm supondría una cierta ganancia
en sensibilidad, pero a costa de una excesiva pérdida de
especificidad, ya de por sí baja.
Se requiere una mayor investigación para mejorar el ni-
vel de evidencia en este campo y elaborar guías clínicas
y recomendaciones uniformes, que actualmente son
dispares y cautelosas en sus planteamientos.
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