uso de delineamiento experimental para el estudio de un

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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

INFORME DE PRÁCTICAS PRE-PROFESIONALES

Uso de delineamiento experimental para el estudio de un proceso

de granulación húmeda en Reómetro de Torque

PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE:

QUÍMICO FARMACÉUTICO

AUTOR:

RUIZ GUTIERREZ, Yusara Lisset

ASESORA:

Dra. AYALA JARA, Carmen Isolina

TRUJILLO - PERÚ

2020

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DEDICATORIAS

Primeramente a Dios por ser mi padre espiritual, por

guiar siempre mi camino por las sendas del bien, por

acompañarme y no dejarme desfallecer en mis

constantes tropiezos. Gracias por poner a personas

maravillosas en mi vida, y por mostrarme que cada

uno de tus planes para mi vida superan en gran

manera a los míos. GRACIAS.

A mis padres Santos y Lidia por ser la motivación

principal de mi vida, gracias por estar siempre

para mí, brindándome su cariño y apoyo

incondicional, alentándome para que cumpla

cada una de mis metas, siempre les estaré

eternamente agradecida, todo lo que soy

ahora, se los debo a ustedes. Gracias por

nunca cortarme las alas. Los AMO.

A mi hermano Harold, que aunque no siempre

estemos de acuerdo en ciertas cuestiones de la

vida, sé que siempre puedo contar con él. Gracias

por las alegrías, discusiones, apoyo, consejos, pero

sobre todo por tu amistad. Te quiero.

Biblioteca Digital – Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación

Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú.Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/

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“Daria tolo lo que se por la mitad de lo que ignoro”

DESCARTES



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AGRADECIMIENTOS

Primero me gustaría agradecer a Dios por brindarme salud e iluminar siempre mi

camino.

A mis padres y hermano por su apoyo y amor incondicional.

Y también me gustaría agradecer el apoyo brindado de muchas personas y colegas

en el transcurso de la realización de mis prácticas pre-profesionales:

A mi asesora la Dra. Carmen Isolina Ayala Jara, quien con su amplia experiencia y

conocimientos, supo orientarme al transcurso de la realización de este trabajo de

investigación. Gracias por la confianza y motivación constante.

Al Dr. Humberto Gomes Ferraz, mi más sincero agradecimiento por la orientación,

confianza y apoyo. Gracias por permitirme ser parte de su equipo y de la familia

DEINFAR, fue una gran experiencia que no solo sirvió para mi vida profesional sino

también para mi vida personal.

A mis compañeros del laboratorio de Desarrollo e Innovación en Farmacotécnica

“DEINFAR” de la Universidad de São Paulo: Mg. Rosana Pereira, Qf. Kris Sifuentes,

Qf. Fanny Vereau y Dra. Katherine Curo, por su amistad, apoyo, consejos y

conocimientos brindados y un agradecimiento especial a la Dra. Bruna Belen y a la

Dra. Michele Georges Issa por ser las personas que estuvieron siempre

orientándome a lo largo del proceso que conllevo mi informe de prácticas, y a mi

Eremita Santos, por su cariño y paciencia.

Y a mis amigos que siempre confiaron en mí, me apoyaron y animaron para alcanzar

cada una de mis metas trazadas.

Inmensamente agradecida con todos.



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PRESENTACION

SEÑORES DEL JURADO DICTAMINADOR

Dando cumplimiento a las disposiciones legales y vigentes del Reglamento de Grados

y Títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo,

queda a vuestra consideración y elevado criterio el presente informe de prácticas,

titulado:

Uso de delineamiento experimental para el estudio de un proceso de granulación

húmeda en Reómetro de Torque

Es propicia esta oportunidad para manifestar mi más sincero reconocimiento a nuestra

alma mater y su plana docente, que con su capacidad y buena voluntad, contribuyen

con nuestra formación profesional.

Dejo a su criterio, señores miembros del jurado la calificación del presente informe.

Trujillo, 14 de noviembre 2020

___________________________

Yusara Lisset Ruiz Gutierrez



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JURADO DICTAMINADOR

__________________________________

Dr. Ericson Félix Castillo Saavedra

Presidente

________________________________

Dra. Carmen Isolina Ayala Jara

Asesora

_______________________________

Mg. Frizzi Judith Ganoza Gasco

Miembro



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RESUMEN

La granulación es una estrategia utilizada para viabilizar la producción de

comprimidos cuando la dosis de un fármaco es bastante elevada y/o sus propiedades

de flujo imposibilitan la utilización de la compresión directa. El presente trabajo tuvo

por objetivo utilizar un delineamiento factorial fraccionado para estudiar la influencia

de los parámetros empleados en la reometría de torque y su impacto en los gránulos

producidos. Para estudiar el proceso de granulación húmeda, se desarrolló la técnica

de estudio de la reología de los materiales por medio del torque, siendo el reómetro

de torque (Mixer Torque Rheometer - MTR) una importante herramienta para

estudiarla. En el presente trabajo, se evaluaron los perfiles reológicos de mezclas de

celulosa microcristalina PH 101 con polivinilpirrolidona (PVP K30), planificándose los

ensayos por medio del delineamiento experimental de tipo factorial fraccionado, con

2 puntos centrales, teniendo como factores independientes el volumen de líquido de

granulación (2, 4 y 8 mL), tiempo de mezcla (30, 60 y 90 s) y la velocidad de agitación

(25, 50 y 75 rpm), cada uno variado en tres niveles y utilizando un total de muestra

de 15 gramos. Los resultados obtenidos en el MTR se sometieron a la evaluación

estadística, que a su vez indicó la posible influencia de la velocidad de rotación de

las hélices en el perfil reológico de las mezclas. A partir de esta información, se

seleccionaron tres ensayos (Run 2, Run 4 y Run 7) para ser producidos con diferentes

velocidades de agitación en mezclador orbital planetario, siguiendo la razón líquido /

sólido suministrada por el MTR para cada una de ellas. Después del proceso de

humidificación, los granulados fueron secados en la estufa y, a continuación, se

caracterizaron según la densidad verdadera, densidad compactada, índice de Carr y

proporción de Hausner para propiedades de flujo, friabilidad, distribución

granulométrica y morfología de las partículas. Los granulados presentaron

características similares en cuanto a distribución granulométrica, densidades y

morfología. Sin embargo, aquellos producidos con menor velocidad de agitación

presentaron mayor friabilidad. Se concluyó que la velocidad de rotación de las hélices

en el MTR influye significativamente en el perfil reológico de la mezcla que, a su vez,

tuvo impacto también en la resistencia de los gránulos obtenidos.

Palabras claves: delineamiento experimental, granulado, reómetro de torque.



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ABSTRACT

Granulation is a strategy used to make tablet production feasible for high-dose drugs

and / or its flow properties make it impossible to use direct compression. The present

work aimed to use a fractional factorial delineation to study the influence of the

parameters used in the torque rheometry and their impact on the granules produced.

To study the wet granulation process, the technique of studying the rheology of

materials through torque was developed, being the torque rheometer (Mixer Torque

Rheometer - MTR) an important tool to study it. In the present work, the rheological

profiles of mixtures of microcrystalline cellulose PH 101 with polyvinylpyrrolidone (PVP

K30) were evaluated, planning the tests by means of the experimental design of the

fractional factorial type, with 2 central points, having as independent factors the added

amount of water (2, 4 and 8 mL), mixing time (30, 60 and 90 s) and the rotation speed

of the propellers of the equipment (25, 50 and 75 rpm), each one varied in three levels

and using a total 15 gram sample. The results obtained in the MTR were submitted to

statistical evaluation, which in turn indicated the possible influence of the rotation speed

of the propellers on the rheological profile of the mixtures. From this information, three

trials (Run 2, Run 4 and Run 7) were selected to be produced with different stirring

speeds in a planetary orbital mixer, following the liquid / solid ratio provided by the MTR

for each one of them. After the humidification process, the granules were dried in the

oven and then characterized according to the true density, compacted density, Carr

index and Hausner ratio for flow properties, friability, granulometric distribution and

morphology of the particles. The granules presented similar characteristics in terms of

granulometric distribution, densities and morphology. However, those produced with a

lower stirring speed presented greater friability. It was concluded that the rotation speed

of the propellers in the MTR significantly influences the rheological profile of the

mixture, which, in turn, also had an impact on the resistance of the granules obtained.

Keywords: experimental delineation, granulate, torque rheometer.



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ÍNDICE

Pág.

Dedicatoria

Agradecimiento

PRESENTACIÓN

JURADO DICTAMINADOR

RESUMEN.………………………………………………………………………. i

ABSTRACT………………………………………………………………………. ii

I. INTRODUCCIÓN………………………………………………………… 1

II. MATERIAL Y MÉTODO……………………………………………….... 3

2.1. Material de Estudio……………………………………………. 3

2.2. Método………………………………………………………….. 3

2.2.1. Ensayos en el Reómetro………………………………. 3

2.2.2. Producción de granulados…………………………….. 4

2.2.3. Caracterización ………………………………………… 5

2.2.3.1 Distribución granulométrica…………………………… 5

2.2.3.2 Friabilidad……………………………………………….. 6

2.2.3.3 Densidad verdadera…………..……………………….. 6

2.2.3.4 Densidad compactada……………………………........ 6

2.2.3.5 Densidad aparente…………………………………….. 6

2.2.3.6 Flujo……………………………………………………... 7

2.2.3.7 Morfología……………………………………………….. 7

III. RESULTADOS……………………………………………………........... 8

IV. DISCUSIÓN………………………………………………………………. 17

V. CONCLUSIÓN……………………………………………………………. 20

VI. RECOMENDACIONES…………………………………………….......... 21

VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………………………………….. 22

ANEXOS……………………………………………………………………. 26



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I. INTRODUCCIÓN

Cuando la dosis de un fármaco es bastante elevada y/o cuando sus propiedades de flujo

imposibilitan la utilización de la compresión directa para la preparación de comprimidos,

la etapa de granulación debe ser incorporada al proceso. En los métodos disponibles, el

de la vía húmeda es el más utilizado y consiste en humidificar la mezcla de fármaco y

excipientes, secar y homogenizar su tamaño de partícula, produciendo gránulos (o

granulados) que posean características adecuadas de densidad y flujo.1, 2

El estudio de la reología de materiales por torque es una de las técnicas para estudiar

granulación. En esta metodología se establecen parámetros numéricos para la

caracterización de materiales sometidos a humidificación, algo antes realizado de forma

empírica en la rutina de laboratorio. Esto permite tomar decisiones racionales durante el

desarrollo y producción de granulados.3, 4

La evaluación de el torque puede ser realizado en el equipo reómetro de torque (del inglés

Mixer Torque Rheometer - MTR), en el cual, la mezcla de polvos es almacenada en un

pequeño compartimento, siendo sometida a agitación por palas metálicas y

humidificación por adiciones de líquido. Mientras el material adquiere consistencia, el

torque referente al movimiento de las palas es monitoreado, de forma que el aumento de

la consistencia del material va a implicar el aumento del torque, lo que permite visualizar

gráficamente las diferentes fases de aglomeración de las partículas, tal como se observa

en la figura 1.



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La primera fase es la pendular donde la resistencia de las palas es bien tenue. Le sigue

la fase funicular, donde se evidencia una mayor interacción solido- liquido, y por ende la

resistencia de las palas se ve aumentada. La fase capilar esta representa por el pico,

donde evaluamos el mayor torque, en esta fase las partículas están en su máxima

aglutinación, por lo tanto las palas se encuentran en su máxima resistencia, la razón

obtenida en esta fase va a representar las condiciones ideales para realizar la granulación

húmeda. La última fase es la droplet, donde las partículas comienzan a dispersarse,

generando de esa forma que el torque disminuya.3, 8, 11

En el proceso de humidificación, parámetros como cantidad de muestra, la adición de

líquido, el tiempo y la velocidad de mezcla pueden ser configurados. Como respuesta se

obtiene el perfil del torque en función de la razón líquido /solido, que indica cuánto de

líquido debe ser agregado para que el material alcance la consistencia adecuada. La

cantidad de líquido adecuada para producir gránulos se define como "punto de

granulación".3, 5

En este contexto, diversos trabajos de la literatura ya describieron la aplicación de esa

metodología para el desarrollo de formulaciones. Los ejemplos de enfoque que pueden

ser citados son el de la evaluación de la influencia de las propiedades físicas de los

excipientes, como la celulosa microcristalina, la granulación o el efecto de variables de la

formulación en granulados y pellets.6

Sin embargo, un enfoque sobre la selección de los parámetros utilizados en esta

metodología todavía es poco explorada en la literatura. En el trabajo de Hariharan y

Mehdizadeh (2002), la variable tiempo se utiliza aisladamente para evaluar las diferencias

entre las formulaciones, mientras que en el trabajo de Kuhs y colaboradores (2017) fue

la cantidad de líquido para la granulación y producción de pellets. Así, un delineamiento

experimental (DOE), contemplando variables combinadas de la metodología, puede

proporcionar informaciones útiles sobre esa técnica y sobre el comportamiento y la

caracterización de materiales. 7,9

OBJETIVO

Utilizar un delineamiento factorial fraccionado para estudiar la influencia de los

parámetros empleados en la reometría de torque y su impacto en los gránulos

producidos.



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II. MATERIAL Y MÉTODOS

2.1 Material

2.1.1 Muestras / Fármaco

❖ Celulosa microcristalina 101 (Blanver)

❖ Polivinilpirrolidona (PVP K30)

❖ Agua Purificada

1.2 Equipos

Reómetro de Torque (Mixer Torque Rheometer - MTR)

Lecho Fluido

Estufa de esterilización universal Mod 219

Batidora planetaria

Agitador de peneiras Haver & Bocker-modelo EML 200 Digital Plus

Friabilometro Logan FAB-2

Picnómetro de gás de Hélio Ultrapycnometer 1000

Balanza analítica Marte AUW220D

Tap Density

Microscópio motic SMZ-600

2.2 Métodos

2.2.1 Ensayos en el Reómetro: En los ensayos de granulación se estandarizo la cantidad

del polvo seco (15g) donde se utilizó 1% de PVP K30 y 99% de celulosa

microcristalina 101, estos ensayos se realizaron en el equipo Mixer Torque

Rheometer - MTR (Caleva, Reino Unido), siguiendo un delineamiento factorial

fraccionado 33-1 (Anexo 1), generado en el programa Statistica 13 (Dell Inc., Tulsa,

Estados Unidos), con base en los factores y niveles presentados en la Tabla 1.



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Tabla 1. Factores y respectivos niveles que serán analizados en

el DOE

FactorNiveles

-1 0 1

Velocidad de agitación (RPM) 25 50 75

Volumen de líquido de granulación

(mL)2 4 8

Tiempo de mezcla (s) 30 60 90

La velocidad de agitación se refiere a los diferentes RPM con que se trabajó; el

volumen se refiere a la cantidad de líquido empleado en cada ciclo de adición de la

mezcla, totalizando 40 mL de agua en cada ensayo, y el tiempo se refiere al período

para la homogenización de la muestra. Se incluyeron también dos repeticiones de

punto central, totalizando 11 ensayos conforme Tabla 2

Tabla 2. Matriz de ensayos para el estudio de los parámetros de granulación

Ensayo Velocidad (RPM) Volumen (mL) Tiempo (s)

1 25 2 30

2 25 4 90

3 25 8 60

4 50 2 90

5 50 4 60

6 50 8 30

7 75 2 60

8 75 4 30

9 75 8 90



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10 50 4 60

11 50 4 60

Como respuesta se empleará la proporción liquido/ solido referente al torque

máximo del perfil y análisis de varianza (ANOVA) para evaluar la influencia de los

factores en la respuesta, considerando valores significativos de p <0,05. Para la

producción de granulados se elegirá el ensayo con el mayor torque que es una

magnitud vectorial, que resulta del producto de la fuerza aplicada

perpendicularmente en un punto y la distancia de la región de aplicación de la fuerza

y el eje de revolución (palas).

2.2.2 Producción de granulados: La granulación se realizó en batidora

planetaria (Arno, Brasil), la cual permitió controlar la velocidad de agitación,

reproduciendo las condiciones del MTR. Al final del proceso de humidificación

y homogenización en la batidora, se tamizó manualmente la masa húmeda en

malla de 2,00 mm y se trasladó a una estufa de esterilización universal Mod 219

(Fabbe-Primar, Brasil), con temperatura controlada a 40ºC. Después se realizó

el control de la humedad del granulado por medio del analizador de humedad

por infrarrojo IV 2000 (Gehaka, Brasil) y se retiró las muestras de la estufa

cuando este parámetro se encuentra menor al 5%. Por último, los granulados

se calibraron (homogenización) en tamices de malla de 1,00 mm.

2.2.3 Caracterización

2.2.3.1 Distribución Granulométrica: La distribución granulométrica de los gránulos se

realizó en el agitador de peneiras Haver & Bocker-modelo EML 200 Digital Plus

(Haver & Bocker Westfalen, Alemania). Los análisis se realizaron con ciertas

características como amplitud 0,4 mm durante 6 min, con un intervalo de 2

segundos entre las agitaciones, para eso se utilizaron tamices con las siguientes

aberturas: 1,25 mm; 1,18 mm; 1, 12 mm; 1,00 mm; 0.90 mm; 0,80mm; 0,71mm y

colector, los cuales fueron pesados con y sin muestra, para determinar la

cantidad retenida en cada tamiz.



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2.2.3.2 Friabilidad: Para evaluar la friabilidad de los gránulos, se utilizó el método descrito

por Issa y colaboradores (2012), donde 10 gramos de cada muestra fueron

pesados y sometidos a distribución granulométrica en las mismas condiciones

descritas en el ítem 2.2.3.1, después de éste, la muestra fue recolectada y

transferida al friabilometro Logan FAB-2 (Logan Instruments Corp., Sommerset,

Estados Unidos) junto con 200 bolas de vidrio (diámetro de 4,3 mm). La prueba

tuvo una duración de 10 minutos y para completar el ensayo, la muestra fue

sometida otra vez a la distribución granulométrica para evaluar los resultados

antes y después de la abrasión.10

2.2.3.3 Densidad Verdadera: Para determinar la densidad real, se utilizó el Picnómetro

de gas de Helio Ultrapycnometer 1000 (Quantachrome Corporation, Boyton

Beach, FL, Estados Unidos) primero se comprobó que el gas de Helio se

encuentre en perfectas condiciones, para los ensayos se pesaron

aproximadamente 1-3 g de muestra en la balanza analítica Marte AUW220D

(Shimadzu Corporation, Japón), que fueron transferidos al porta muestra

pequeño de volumen nominal de 10,8 cm³, el equipo realizó 5 corridas

automáticamente del volumen y de la densidad, finalmente se determinó la

densidad media.

2.2.3.4 Densidad compactada: Para determinar la densidad compactada se utiliza el Tap

Density (Ethik Technology, Brasil), las muestras de cada granulado fueron

colocadas en una probeta graduada hasta completar el volumen de 50mL,

después fueron llevadas al equipo donde se evaluó volúmenes de la muestra

después de 500,750 y 1250 batidas.

2.2.3.5 Densidad aparente: Se determinó mediante la transferencia de las muestras a

una probeta hasta el volumen de 50 mL, anotándose el peso necesario para

alcanzar esta marca.



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2.2.3.6 Flujo: Se evaluó el flujo mediante el índice de Carr y la razón de Hausner para

ello se necesitó la densidad compactada y la aparente.

❖ Índice de Carr

IC (%)= 𝑑𝑐−𝑑𝑜

𝑑𝑐𝑋 100

Donde:

IC (%)= Índice de Carr

dc= Densidad compactada

do= Densidad aparente

❖ Proporción de Hausner

RH= 𝑑𝑐

𝑑𝑜

Donde:

RH= Proporción de Hausner

dc =Densidad compactada

do = Densidad aparente

2.2.3.7 Morfología: Para observar la forma de las muestras se utilizó el microscopio

motic SMZ-600 (Motic Incorporation LTD, Hong Kong), se obtuvo las imágenes

por medio de la cámara digital Moticam (Motic Incorporation LTD, Hong Kong)



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III. RESULTADOS

Figura 2. Perfil reológico de las mezclas de CM y PVP

Tabla 3. Matriz de ensayos y resultados de torque obtenidos.

EnsayoVelocidad

(RPM)

Volumen

(mL)

Tiempo

(s)

Torque

(Nm)

1 25 2 30 0,462

2 25 4 90 0,464

3 25 8 60 0,397

4 50 2 90 0,811

5 50 4 60 0,742

6 50 8 30 0,452

7 75 2 60 0,870

8 75 4 30 0,809

9 75 8 90 0,827

10 50 4 60 0,797

11 50 4 60 0,794

Tabla 4. Análisis de varianza (ANOVA) para los datos de torque. Los resultados

con valor de p <0,05 se consideran significativos.



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EfectoSuma de

cuadrados

Grados

de

libertad

Media de

cuadradosF p-valor

RPM 0,237401 2 0,118700 32,95350 0,009084

Volumen (mL) 0,041547 2 0,020773 5,76709 0,093777

Tiempo (s) 0,037899 2 0,018950 5,26077 0,104506

RPM*

Volumen (mL)0,007117 1 0,007117 1,97569 0,254509

Error 0,010806 3 0,003602

Total 0,348018 10

Figura 3. Diagrama de Pareto para los efectos de las variables en los ensayos

de MTR.

DV: TORQUE

1.073695

1.201348

1.405591

1.968576

2.578032

-3.17663

8.046998

p=.05

Standardized Effect Estimate (Absolute Value)

RPM(Q)

mL(Q)

1Lby2L

Tempo(Q)

(3)Tempo(L)

(2)mL(L)

(1)RPM(L)

1.073695

1.201348

1.405591

1.968576

2.578032

-3.17663



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Figura 4. Diagrama de superficie del mayor torque en función de las diferentes

revoluciones y volúmenes de agua.

Fitted Surface; Variable: TORQUE

3 3-level factors, 1 Blocks, 11 Runs; MS Residual=.0036021

DV: TORQUE

> 0.9

< 0.85

< 0.75

< 0.65

< 0.55

< 0.45

< 0.35

< 0.25

-1.2

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

RPM

-1.2-1.0

-0.8-0.6

-0.4-0.2

0.00.2

0.40 .6

0 .81 .0

1 .2

mL

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

TO

RQ

UE



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Figura 5. Diagrama de superficie del mayor torque en función de las diferentes

revoluciones y el tiempo



DV: TORQUE

> 0.9

< 0.875

< 0.775

< 0.675

< 0.575

< 0.475

< 0.375

< 0.275

-1.2

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

RPM

-1.2-1.0

-0.8-0.6

-0.4-0.2

0.00.2

0.40 .6

0 .81 .0

1 .2

Tempo

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

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Figura 6. Diagrama de superficie del mayor torque en función de los volúmenes

de agua y el tiempo



DV: TORQUE

> 0.8

< 0.8

< 0.7

< 0.6

< 0.5

< 0.4

-1.2

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

mL

-1.2-1.0

-0.8-0.6

-0.4-0.2

0.00.2

0 .40 .6

0 .81 .0

1 .2

Tempo

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

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Figura 7. Perfil reológico de los ensayos escogidos (Run 2, run4 y run 7) en las

mezclas de CM y PVP

Tabla 5. Evaluación de la densidad verdadera, compactada, aparente y del flujo

de los gránulos elegidos.

Ensayos de

Caracterización

Run 7

(Lecho

Fluido)

Run 2 Run 4 Run7

Densidad Verdadera 1,587 1,6261 1,6242 1,5705

Densidad

Compactada0,61063 0,3695 0,3887 0,3633

Densidad Aparente 0,5862 0,2734 0,3032 0,2906

Índice de Carr (IC%) 4 26 22 20

Proporción de

Hausner(PH)1,04 1,35 1,28 1,25

IC % (valores < 10% flujo excelente; de 11 a 15% flujo bueno, de 16 a 20%

flujo medio; de 21 a 31% flujo malo, y > 32% flujo muy malo). PH (1,00 a

1,11 flujo excelente, de 1,12 a 1,18 flujo bueno, de 1,19 a 1,25 flujo medio;

de 1,26 a 1,45 flujo malo y > 1,50 flujo muy malo).

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3

Me

an L

ine

To

rqu

e (

Nm

)

Binder Ratio (ml/g)

Run 2

Run 4

Run 7



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14

Figura 8. Distribución granulométrica de las pruebas: Run 7(Lecho fluido); Run

2; Run 4; Run 7(estufa de esterilización)

Figura 9. Comparación de la distribución granulométrica antes y después del

ensayo de friabilidad de los gránulos pertenecientes al run 7 secado en el lecho

fluido.

0

10

20

30

40

50

60

1,25 1,18 1,12 1 0,9 0,8 0,71 coletor

1,7

6,2

9,6 1

2,4

12

7,6 7,9

41

,3

0,6 0,7 2,2

7,2

10

,7

9,3 10

,3

59

,3

0,3

0,3 1

8,2

13

,3

8,7

7,9

59

,3

0,1 0,5 1,6

6,3

15

,1

10

,9

11

,3

55

% d

e R

ete

nci

ón

Número de Tamiz (mm)

Run 7(Lecho fluido) Run 2 Run 4 Run 7

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1,7

6,2

9,6

12

,4

12

7,6 7,9

41

,3

0,4

5,6

9,3

12

,2

11

,6

6,8 7,7

41

,8

% d

e R

ete

nci

ón


Distribución grabulometricaantes de la friabilidad

Distribución granulometricadespues de la friabilidad



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15


ensayo de friabilidad de los gránulos pertenecientes al run 2.



0

10

20

30

40

50

60

70

0,6

0,7 2,2

7,2

10

,7

9,3 10

,3

59

,3

0,2

0,4 0,2

5,2

9

7,7 8,2

64

,9

% d

e R

ete

nci

ón


Distribución granulometricaantes de a friabilidad

Distribución granulometricadespues de a friabilidad

0

10

20

30

40

50

60

70

0,3

0,3 1

8,2

13

,3

8,7

7,9

59

,3

0,2

0,2 0,3 5

,6

12

,6

8,4 8,1

63

,6

% d

e R

ete

nci

ón






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16



Figura 13. Micrografías de las muestras de celulosa microcristalina a. Run 7

secada en el lecho fluido y secadas en la estufa b. Run 2; c. Run 4; d. Run7.

Aumento de 30x.

0

10

20

30

40

50

60

0,1 0,5 1,6

6,3

15

,1

10

,9

11

,3

55

0,1

0,2 0,8

4,3

13

,2

10

,4

11

57

,4

% d

e R

ete

nci

ón






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17

IV. DISCUSIÓN

En un proceso convencional de granulación húmeda es de gran importancia llegar al

“punto final” el cual se logra al hidratar la muestra hasta formar una masa compacta, que

se desmorona al ser comprimida con la mano.11 Este mismo proceso lo podemos realizar

gracias al reómetro de torque, que es un equipo que consigue predecir de forma eficiente

el punto ideal de granulación.

La Figura 2 presenta los perfiles reológicos de los once ensayos evaluados en el reómetro

de torque durante el estudio de los parámetros de granulación. Todas las muestras

presentaron un patrón similar en las fases pendular y funicular de la granulación,

alcanzando la fase capilar (punto máximo) seguida por una declinación. Estas fases son

corroboradas en el estudio realizado por Pirjo L. (1999) el cual no evalúa los mismos

parámetros, pero las muestras analizadas de celulosa microcristalina y celulosa

microcristalina siliciada son evaluadas en base al mayor torque.12, 13

En la tabla 3 se muestran los resultados de los ensayos realizados en el MTR, para cada

curva de los ensayos en el MTR se eligió aquel punto que representa la fase capilar, ya

que este punto indica el grado máximo de la aglutinación de las partículas y confiere

mayor resistencia a las palas, además de ser considerado el principal dato durante el

estudio de optimización de la granulación, este dato es contrarrestado por Rowe, R (1996)

en su estudio caracterización de masas de polvo húmedo mediante reómetro de torque -

Efecto de la orientación de las palas.14

En la Tabla 4 se presentan los resultados de análisis de varianza (ANOVA) en base a la

respuesta torque, considerándose significativos con un p< 0,05 el único parámetro que

mostro tener una influencia significativa fue la velocidad de agitación(RPM) con un

p=0,009084; sin embargo el volumen de adición (mL) presentó resultados muy cercanos

a tener influencia significativa, siendo que en la práctica se observó una influencia en los

resultados de torque cuando presenta variabilidad de adición de agua en los ensayos.

En la figura 3, se muestra el diagrama de Pareto que se obtuvo a través del análisis

estadístico, que presenta una adecuada visualización de las variables que pueden influir

significativamente en la respuesta evaluada (torque). El estudio de Coelho, F. y col.

(2016) Aplicación de herramientas de calidad, hace mención a que este diagrama es una

herramienta que ordena los factores de mayor a menor impacto en cuanto a la respuesta



Bibliot

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18

por lo tanto ayudara en la identificación de las causas de los problemas durante el

proceso de granulación húmeda.15

Las Figuras 4, 5 y 6 muestran diagramas de superficie, los cuales revelan las regiones

óptimas para maximizar la respuesta (torque) en función de la variación de cada factor

independiente (RPM, adición de agua (mL) y tiempo (s), esto puede ser corroborado en

el estudio realizado por Dos Santos, A(2016) donde muestra la optimización del diagrama

de superficie en el proceso de pirolisis de residuos de café para la producción de un

bioaceite, indicando un máximo rendimiento en la fase orgánica. 16

En la Figura 4 se observa que cuando se fija un tiempo de 60 segundos se determina el

mayor torque para un valor de adición de agua de 4 mL y 75 RPM. De la misma forma en

la Figura 5 se observa que cuando se fija el volumen de adición de 4 mL el mayor torque

fue hallado para las condiciones de 75 rpm en un tiempo de mezcla de 60 segundos.

Finalmente en la Figura 6 se observa que cuando fijamos la velocidad de agitación a 50

RPM el mayor torque fue con adición de 2mL de agua y tiempo de mezcla de 60

segundos.

En la figura 7 se muestra la comparación de los mejores perfiles reológicos, tomando en

cuenta las diferentes velocidades de agitación (RPM), estos perfiles fueron obtenidos al

analizar el mayor torque, donde se pudo observar una clara diferencia en el torque del

Run 2 (25 RPM) frente a Run 4(50 RPM) y Run 7 (75 RPM), lo que comprueba que la

velocidad de agitación influye en el tamaño del torque, no se encuentran estudios que

permitan contrastar estos resultados.

En la tabla 5 se presentan los resultados de los ensayos de densidad verdadera,

compactada, aparente y flujo (índice de Carr y proporción de Hausner) aplicado para cada

una de las muestras, en los resultados de las densidades se observan que los valores

son muy cercanos entre si, pero la muestra secada en lecho fluidizado muestra un ligero

aumento frente a las secadas en estufa (Run 2, Run 4 y Run 7). Con referencia al flujo

se mostró que la muestra secada en el lecho fluidizado presentó mejor flujo (IC% = 4% e

PH% = 1,04%) en comparación con las otras muestras secadas en la estufa (run2, run 4

y run 7), las cuales pueden ser mejorados con dióxido de silicio coloidal al 0,2% según el

estudio realizado por Garcia y col. (2012). Todos estos resultados corroboran los

resultados obtenidos en el estudio ANOVA siendo que a mayor revolución de agitación

(RPM) mejor flujo en los granulados.17, 18, 19



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19

La Figura 8 presenta los resultados de la distribución granulométrica de los granulados a

través del granulómetro. Se observó que el comportamiento granulométrico fue muy

similar entre ellos, de modo que la mayoría de los gránulos presentan un tamaño inferior

a 0,71 mm.

La Figura 9 presenta los resultados de friabilidad, prueba que permite medir la resistencia

mecánica de los granulados a la fricción. Durante los ensayos fue posible observar que

la muestra secada en el lecho fluidizado presentó el mismo comportamiento antes y

después de la abrasión. Las Figuras 10, 11 y 12 muestran los resultados de friabilidad de

las muestras secadas en la estufa, siendo que el Run 2 presentó una pequeña variación

en el tamiz 1,12 mm debido a un mayor desgaste de las partículas. Por tanto la mayor

velocidad de rotación (RPM) implicó menor friabilidad.20 Debido a la falta de estudios en

este ensayo los resultados no pudieron ser contrarrestados.

La Figura 13 presenta las micrografías de los granulados, donde es posible observar la

diferencia morfológica entre las muestras secadas en el lecho fluidizado (a) y las secadas

en la estufa (b, c y d). La muestra secada en el lecho presenta uniformidad y morfología

semiesférica, sin embargo las que fueron secadas en la estufa presentan morfología

rugosa, según el estudio realizado por Kuhs, M y col.(2017) donde predice los parámetros

óptimos de granulación húmeda para la extrusión-esferonización de gránulos

farmacéuticos utilizando un reómetro de torque, comprueba que la morfología de los

gránulos también depende de la razón líquido / solido que es obtenida en los ensayos

con el reómetro.8,20



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20

V. CONCLUSIÓN

Se concluye que el uso de delineamiento factorial fraccionado en el estudio de la

influencia de los parámetros analizados, solo la velocidad de agitación (RPM), empleada

en los análisis para el estudio en el MTR, tuvo una influencia significativa de p=0,009084

en el perfil reológico de la mezcla, el cual a su vez, tuvo impacto en la resistencia de los

gránulos obtenidos.



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21

VI. RECOMENDACIONES

Se recomienda que se continúen con los estudios de reologia en reómetro de torque,

verificando que los resultados obtenidos sean aplicables en diferentes fármacos, y de esa

forma mejorar el proceso de granulación húmeda.



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22

VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Bibliot

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uímica

25

quimicas_envolvidas_no_processo_de_compactacao_de_uma_formulacao_experiment

al_contendo_zidovudina



Bibliot

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y Bioq

uímica

26

ANEXOS



Bibliot

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uímica

27

ANEXO 1

Diseño factorial fraccionado: Este tipo de diseño es utilizado cuando tenemos muchos

factores, o cuando nuestros recursos (muestra) son limitados. Consiste en realizar algunos

de los ensayos que están incluidos en el diseño factorial completo, lo calculamos mediante

la siguiente formula:

N K-1

Donde:

N = Niveles

K = Factores

Puntos centrales: Repetir ensayos para verificar la reproductibilidad.

(Minitab 18 [Diseños factoriales y factoriales fraccionados]. 10 de noviembre de 2020)

ENSAYOS EN EL REÓMETRO



Bibliot

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y Bioq

uímica

28

CONFIGURACIONES EN EL REOMETRO



Bibliot

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y Bioq

uímica

29

(CalevaMTR [Software]. 8 de junio de 2020)



Bibliot

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e Farm

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y Bioq

uímica

30

PERFILES REOLOGICOS

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

0,5

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3

Me

an L

ine

To

rqu

e (

Nm

)

Binder Ratio(ml/g)

25RPM

Run 1

Run 2

Run 3

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3

Me

an L

ine

To

rqu

e (

Nm

)

Binder Ratio (ml/g)

50RPM

Run 4

Run 5

Run 6

Run 10

Run 11

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3

Me

an L

ine

To

rqu

e (

Nm

)

Binder Ratio (ml/g)

75RPM

Run 7

Run 8

Run 9



Bibliot

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e Farm

acia

y Bioq

uímica

31

PRODUCCION DE GRANULADOS



Bibliot

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acia

y Bioq

uímica

32

GRANULADOS

DISTRIBUCIÓN GRANULOMETRICA



Bibliot

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e Farm

acia

y Bioq

uímica

33

FRIABILIDADE

DENSIDAD VERDADERA



Bibliot

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e Farm

acia

y Bioq

uímica

34

DENSIDAD COMPACTADA

MORFOLOGÍA



Bibliot

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e Farm

acia

y Bioq

uímica

35



Bibliot

eca d

e Farm

acia

y Bioq

uímica

36



uso de delineamiento experimental para el estudio de un

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