universidad nacional de tucumÁn facultad de...
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• Virus de ARN de polaridad positiva.
• Familia Flaviviridae.
• Diferentes genotipos con distinto comportamiento.
• La infección suele ser asintomática o leve.
• Hasta el 85% de los casos cronifican.
VIRUS DE LA HEPATITIS C
3.9 MILLONES INFECTADOS EN EEUU2.7 MILLONES RNA POSITIVOSLA MAYORÍA NO HAN SIDO DIAGNOSTICADOS AUN
LA INFECCION MÁS COMÚN DE TRANSMISIÓN HEMÁTICA
CIRROSIS EN 30% DE LOS INFECTADOSELIMINACIÓN ESPONTÁNEA 7 -35%LA CAUSA MÁS COMÚN DE TRASPLANTE HEPÁTICO
12000 MUERTES ANUALES
Prevalencia en Bancos de Sangre Comunicaciones al CNRL-ANLIS “Dr.C.G.Malbràn”
AñoDonantes
controladosanti-HCV (+)
(%)Rango Menor Mayor
2000 444182 0.78 0.16-1.80 Chaco Formosa
2001 430890 0.78 0.16-1.26 La Pampa T. del Fuego
2002 363658 0.74 0.20-0.95 Formosa San Juan
2003 380793 0.78 0.13-1.56 Chaco Tucuman
2004 147475 0.64 0.17-3.05 La Pampa Tucuman
2005 109432 0.79 0.18-3.11 Entre Rios Jujuy
2006 422916 0.69 0.2-2.1 Entre Rios Tucuman
2229346 0,78 0,17-1,832000-2006Consenso de HCV AAEEH, 2007. Descalzi V. et al
Provincia Ciudad
Prevalenciaanti-HCV(+)
Prevalencia en Población60-70 años
Genotipo
n %
Bs. As (1999)
O Brien 102/1632 5.6 23.4% 1b (100%)
Santa Fe (2005)
Rufino 10/452 2.2 9.2% 1b (67%)
Wheelwright 89/1814 4.9 17% 1b (89%)
Cordoba(2005)
Cruz del Eje 108/1840 5.8 32% 2(90%)
Capital 35/1131 3.09
NA 2 (64%)Villa Maria 47/420 11.2
Rio Cuarto 14/361 4
Estudios en “Población General” en Áreas de Alta Prevalencia
Rey J, Mengarelli S, Bessone F, Ramadán A, y Descalzi V. Consenso AAEH 2007
Estudios por “Consulta Espontánea” en Población General en Argentina
Fuente Fecha N Prevalencia
FAPLHE 1996 7109 2.8%
Cap. Fed 1996 666 5.6%
CTSP 1997-1998 5460 3.4%
Salta 2000 722 3.3%
Derqui, Bs As* 2003 1472 0.87%
Rey J, Mengarelli S, Bessone F, Ramadán A, y Descalzi V. Consenso AAEEH, 2007
HEPATITIS VIRUS C
* TRANSFUSIONAL
* DROGADICCIONINTRAVENOSA E INHALATORIA
* SEXUAL
* VERTICAL
* ESPORADICA
*OTRAS
PREVALENCIA EN GRUPOS ESPECIALES
HIV: 32-58%HBV:10-15%UDIV’S: 54-67%HEMODIALISIS: 1992 -1994: 51%2006: 11-24%PERSONAL DE SALUD: 1.8%POBLACION GENERAL: 2 -5.8%DONANTES DE SANGRE: 0.79%
CONSENSO ARGENTINO HEPATITIS C 2007
16
Sur América12 - 15 M.
HCV-1
Sudeste Asiático30 - 35 M.HCV-3,-6
Australia0.2 M. HCV-3
Asia60 M.
HCV-1b,-2a,-2b
Prevalencia Global de la Hepatitis C
África30 - 40 M.
Norte América3 - 4 M.
HCV-1a,-3
Europa9 M.
HCV-1,-2,-3
HCV-5
HCV-4
Historia Natural de la Hepatitis C
Exposición(Fase Aguda)
ResoluciónCrónica
CirrosisEstable
Progresiva
HCCTrasplanteMuerte
20% (17)
15% (15) 85% (85)
80% (68)
75% (13)
HIV / HBV/ NASH OH/Fe
Alter MJ Semin Liver Dis 1995; 15: Management of Hepatitis C NIH Consensus Statement 1997; March 24-26:15(3).
¿ CÓMO SE PUEDE PRESENTAR ?
�De acuerdo tiempo de evolución:
�Infección Aguda ( menos frecuente).
�Infección Crónica.
¿ CÓMO SE PUEDE PRESENTAR ?
�Posterior a una infección aguda hepática.�Alteración hepatograma.�Alteración de la función hepática.�Hallazgo en métodos por imágenes:
ecografía, TAC, Endoscopía Digestiva Alta, etc.
� Debut de complicaciones: � Ascitis.� Hemorragia Digestiva Alta.� Encefalopatía Hepática.
CLÍNICA
• Hiporexia.• Perdida de peso.• Prurito.• Ictericia.• Hepatomegalia.• Ascitis.• Encefalopatía
• Hidrotorax.• Hemorragia
Digestiva.• Circulación
Colateral.• Alteración del vello.• Palma hepática. • Ginecomastia.
DIAGNÓSTICO POR IMÁGENES
• Ecografía Abdominal : Hepatomegalia, hígado disminuido de tamaño, eco-estructura heterogénea, aumento de la ecogenicidad(esteatosis), ascitis, esplenomegalia, etc.
HEPATITIS VIRUS C• Manifestaciones extrahepáticas en
pacientes con VHC. • Mecanismos inmunológicos.• Proliferación monoclonal o policlonal
de linfocitos secundaria a la presenciadel virus .
• Hepatitis Autoinmune : ANA.ASMA.ALKM
• Linfoma .
DIAGNÓSTICO
�Elevación de GOT y GPT.
�Enzimoinmunoensayos (EIE) Tamizaje:Ac IgG anti HCV (varios epítopes deproteinas virales). S y E alta pacientes conenfermedad hepática. Baja prevalencia (<10%) Falsos + 35%. HIV+ ,Hemodializados: Ac -
DIAGNÓSTICO
�RIBA o LIA: Discriminar Ac contra diferentes Ag virales espécificos .Positivo: Confirma Ac anti HCV.Negativo: Falso + ensayo de tamizaje .Indeterminado: Reciente infección, crónicos, falsos +. Seguimiento.RIBA + con PCR no detectable en 6 meses: Infección resuelta.
DIAGNÓSTICO
�Carga Viral de HCV-RNA.Cuantificación de la cantidad de virus circulante en sangre. Con rango de detección: 10 – 100000000 UI/ ml.Tto: Basal y 12 semanas (respueatavirológica).
DIAGNÓSTICO
�Detección cualitativa de HCV-RNA en suero o plasma. Reacción en cadena de la polimerasa clásica luego de transcripción reversa (RT-PCR), en tiempo real (real-time PCR) o mediada por transcriptos de amplificación (TMA). Sensibilidad < o = 50UI/ml.
PCR - H.C.V.
� DIAGNOSTICO TEMPRANO DE INFECCION
�DIFERENCIAR INFECCION PASADA DE ACTUAL
�INFECCIÓN AGUDA�HEPATITIS CRONICA ANTI HCV (-)
� INFECCION EN INMUNOSUPRIMIDOS
�INFECCION EN NEONATOS� MONITOREO DEL TRATAMIENTO
DIAGNÓSTICO
�Deteminación del Genotipo de HCV:Factor predictivo de respuesta al Tto : Duración, RVS.Genotipo 1a – 1b (más frecuentes), 4.Genotipo 2 – 3.
Historia Natural de la Hepatitis C
Exposición(Fase Aguda)
ResoluciónCrónica
CirrosisEstable
Progresiva
HCCTrasplanteMuerte
20% (17)
15% (15) 85% (85)
80% (68)
75% (13)
HIV / HBV/ NASH OH/Fe
Alter MJ Semin Liver Dis 1995; 15: Management of Hepatitis C NIH Consensus Statement 1997; March 24-26:15(3).
42
Curso Clínico de la Infección por HCV
hepatitis crónica
Hepatitisfulminante
hepatitisaguda
50-80%
Manifestaciones extrahepaticas
0 10 20 30 400.00
0.50
1.00>50
41–5031–40
21–30
<21
Duración de infección (años)
Progresión a cirrosis por edad
decompensaciónsangrado variceal, etc.HCC (2-5% por año)
RR
<1% 5-10%
Poynard T et al., J. Hepatol. 2001;34:730-739
HEPATITIS AGUDA
�Asintomática.�Hepatitis Clínica:
Exposición 4 meses.Seroconversión Ac. Ac + 3 -8 semanasGPT x 20.HCV-RNA + PCR. Seguimiento (7 – 35
% Clearance espontáneo del virus).Si la infección no se resuelve en 12
sem. Tto
• El virus tiene frecuentes errores en la replicación → frecuente aparición de mutantes
• La respuesta inmune resulta ineficaz frente a los mutantes
• El virus se asocia a la célula e inhibe la apoptosis
• Reacción inmunopatológica
¿POR QUÉ EL VHC TIENDE A LA CRONICIDAD?
DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO
• Punción Biopsia Hepática (PBH) :
�Grado de actividad inflamatoria.
�Grado de fibrosis: F0 a F4.
�Cirrosis.�Presencia de
esteatosis.�Depósitos de Fe.� Etc.
Dx no A -P: Fibroscam
� Lesión hepática que se presenta durante al menos seis meses.
� Fase final: dos formas clínico patológica:
� Cirrosis (disfunción hepática asociada a hipertensión portal).
� Hipertensión Portal (con función hepática normal).
� Obstrucción Vascular (causa inicial). Atrofia/ necrosis.
� Modelo de doble vascularización: respuesta a la obstrucción. Hiperplasia nodular. Necrosis. CIRROSIS
CIRROSIS
CIRROSIS
• Función Hepática.• CHILD-PUGH: BT,
Albúmina, TP, Encefalopatía, Ascitis.
• MELD: Creatinina, BT, RIN,Na. Transplante
HIPERTENSIÓN PORTAL�Complicación más
frecuente y mortal.
�Consecuencias:• Várices
gastroesofágicas.• Hemorragia a partir
de várices.• Ascitis.• Disfunción Renal.• Encefalopatía.• Hiperesplenismo .• S. Hepatopulmonar.
HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA POR VÁRICES
ESOFAGOGASTRICAS
• Supervivencia al año se reduce al 50 % tras el primer episodio de HDA.
• Mortalidad 20% en las primeras 6 semanas del episodio.
Mortalidad Asociada a HCC en HCV
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92
# of
dea
ths
from
live
r dis
ease
HBV HCVOkuda K, Liver Cancer, 1997
Muertes
HCV Indicación más Frecuente de Trasplante por Cirrosis
26%
19%
11%
9%
8%
7%
3%8%
9%
HCVHAIOHHemocr.Colest.HBVCriptoToxicaOtras
Hospital Universitario Austral: período 01- 08
La Mortalidad Esperada por HCV Aumentara en casi todos los Países
Mortalidad en HCV: 2-3 x mayor que el promedio en la población general
-
5
10
15
20
25
30
35 H
CV
Re
late
d M
ort
ali
ty (
00
0)
Argentina Colombia Brazil Mexico
Objetivos: Tratamiento• Erradicar en forma significativa y
sostenida la replicación viral.• Mejoría de la lesión hepática y
prevenir la aparición de complicaciones ( cirrosis - cirrosis descompensada -HCC).
TRATAMIENTO
�Genotipo: 1 y 4.Peg-interferon alfa 2a180 ug/semana oPeg- interferon alfa 2b 1.5ug/Kg/semana durante 48 semanasasociado a Ribavirina (800-1400mg/día). (no menor 10 .6 mg/kg/día).
“E .V: 46-52%”
TRATAMIENTO
�Genotipo: 2 y 3.Peg-interferon alfa 2a180 ug/semana oPeg- interferon alfa 2b 1.5ug/Kg/semana durante 24 semanasasociado a Ribavirina (800 mg/día).
“E .V: 76-82%”
TRATAMIENTO�Drogas Inhibidoras de las enzimas del
HCV:� Inhibidoras de las Proteasas 1° Generación: Telaprevir, Boceprevir(Triple Terapia)
2° Generación: Simeprevir. � Inhibidoras de las RNA Polimerasas:
Sofosbuvir.
HEPATITIS C: Tto Peg-Inf/ribavirina
Pacientes naive monoinfectados
(genotipos)
Erradicación Viral
G1 46-52%
G2-3 76-82%
HEPATITIS C: Triple Terapia (Peg interferon-Ribavirina-Telaprevir o Boceprevir)
Pacientes naivemonoinfectados
(genotipo)
Erradicación Viral
G1 70%TTO: DURACIÓN SEGÚN
RESPUESTA
HEPATITIS C: Triple Terapia (Peg interferon-Ribavirina-Sofosbuvir o Simeprevir)
Pacientes naivemonoinfectados
(genotipos)
Erradicación Viral
G1,2,3 >80%TTO: DURACIÓN SEGÚN RESPUESTA
Caso Clínico 2:
• Paciente femenino de 56 años que en Febrero /07 consulta por alteración del hepatograma .
Laboratorios:
Meses2007
BT BD GOT(40)
GPT(40)
FAL(300)
YGT (46)
02/07 0.82 0.32 168 157 788 63
06/07 0.90 0.30 88 106 400 55
• Examen físico: Ausencia de estigmas de hepatopatía crónica.
• Ecografía Abdominal: hígado ecoestructura homogénea. Vesícula: Barro biliar. Bazo s/p.
• Laboratorio : Hb12.4 g%, Hto 38.8%, Blancos 529000, plaquetas 92200 , VCM 71.9, Quick 78% , Kptt 37.6”, Creat. 0.62, Urea 22, Albúmina 3.33.
• Serología HBs Ag (-), AnticoreHVB IgG (-), AntiHVC (+) RP 144.1, HVA IgM (-) e IgG (+).
• Autoanticuerpos : ANA (-), SMA (-), AntiLKM (-), AMA (-).
• HIV (-).• PCR RNA HCV(+).
BIOLOGÍA MOLECULAR• Carga Viral para HCV:
310000UI de ARN/ml . Rango de linealidad 161 a 5500000 UI de ARN/ml. 1UI/ml-----1.8 copias de ARN/ml. Log: 5.49.
• Genotipo: 1b
Anatomía Patológica :
• Distorsión de la arquitectura.• Nódulos de regeneración.• Infiltrado Mononuclear.• Fibrosis con formación de
septos completos.• Moderada esteatosis.
Evolución :
• Vacuna para VHB.
• Se instaura tratamiento con PEG-INF alfa-2a 180 ug/semana SC + ribavirina 1400 mg/d, vo, por 48 semanas. Buena tolerancia.
• Respuesta virológica temprana (RVT): sem. 12, HCV-RNA no detectable.
Objetivos del tratamiento
• Erradicar en forma significativa y sostenida la replicación viral.
• Mejoría de la lesión hepática y prevenir la aparición de complicaciones ( cirrosis - cirrosis descompensada -HCC).
Monitoreo• Respuesta Virológica Rápida (RVR): HCV-RNA no
detectable en la semana 4 de tto.
• Respuesta Virológica Temprana (RVT): HCV-RNA no detectable o descenso de al menos 2 log.
• Respuesta Virológica de Fin de Tratamiento (RFT): HCV-RNA no detectable (cualitativo).
• Respuesta Virológica Sostenida (RVS): HCV-RNA no detectable (cualitativo) a las 24 semanas de finalizado el Tto.
HEPATITIS C: Tto Peg-Inf/ribavirina
Pacientes naive monoinfectados
(genotipos)
Erradicación Viral
G1 46-52%
G2-3 76-82%
HEPATITIS C: Triple Terapia (Peg interferon-Ribavirina-Telaprevir o Boceprevir)
Pacientes naivemonoinfectados
(genotipo)
Erradicación Viral
G1 70%TTO: DURACIÓN SEGÚN
RESPUESTA
HEPATITIS C: Triple Terapia (Peg interferon-Ribavirina-Sofosbuvir o Simeprevir)
Pacientes naivemonoinfectados
(genotipos)
Erradicación Viral
G1,2,3 >80%TTO: DURACIÓN SEGÚN RESPUESTA