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UNIVERSIDAD DE SANTIAGO FACULTAD DE FARMACIA

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA

LABORATORIO DE QUÍMICA FARMACEUTICA

NUEVAS APORTACIONES EN LA BÚSQUEDA DE ANTIPSICÓTICOS

ATÍPICOS DE ESTRUCTURA REFERIBLE A LA BUTIROFENONA.

PREPARACIÓN DE NUEVAS AMINOBUTIROFENONAS SUSTITUIDAS

COMO LIGANDOS DE RECEPTORES DE DOPAMINA Y SEROTONINA

María Torrado Tanoira

Santiago de Compostela, enero 2009

D. Enrique Raviña Rubira, Catedrático de Química Farmacéutica y D. J. Christian

Fernández Masaguer, Profesor Titular de Química Orgánica de la Facultad de

Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela

CERTIFICAN:

Que la memoria titulada, NUEVAS APORTACIONES EN LA BÚSQUEDA

DE ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS DE ESTRUCTURA REFERIBLE A LA

BUTIROFENONA. PREPARACIÓN DE NUEVAS AMINOBUTIROFENONAS

SUSTITUIDAS COMO LIGANDOS DE RECEPTORES DE DOPAMINA Y

SEROTONINA que para optar al grado de Doctora en Farmacia presenta Dª María

Torrado Tanoira, ha sido realizada bajo nuestra dirección en el Laboratorio de

Química Farmacéutica del Departamento de Química Orgánica de la Facultad de

Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela.

Y considerando que el trabajo cumple con los requisitos exigidos para una Tesis

Doctoral, autorizamos su presentación en la Universidad de Santiago de Compostela.

Para que así conste, expiden y firman la presente acreditación en Santiago de

Compostela a

Fdo. Enrique Raviña Rubira Fdo. Christian Fernández Masaguer

NUEVAS APORTACIONES EN LA BÚSQUEDA DE ANTIPSICÓTICOS

ATÍPICOS DE ESTRUCTURA REFERIBLE A LA BUTIROFENONA.

PREPARACIÓN DE NUEVAS AMINOBUTIROFENONAS SUSTITUIDAS

COMO LIGANDOS DE RECEPTORES DE DOPAMINA Y SEROTONINA

Memoria para optar al Grado de Doctor

Fdo. María Torrado Tanoira

Esta memoria la tengo q dedicar a personas muy especiales, fundamentales en

mi vida, sin las cuales no llegaría a ser quien soy, a las cuales debo la mayoría de mis

energías, de mis alegrías…responsables de mi sonrisa.

A ti: papá, que eres y serás siempre la persona más importante de nuestras

vidas… porque no hay dia q no te eche de menos…mi dedicatoria más especial.

A ti mamá, porque eres la persona más valiente que conozco, de la cual saco

todo mi carácter y que me enseña con su propio ejemplo a no venirme abajo y a no dejar

de luchar ni un segundo…muchas gracias.

A mi Pitu, que aunque a veces eres muy frágil, en los momentos difíciles nos

superas y nos apoyas a las dos…te quiero un montón.

A una persona maravillosa, pieza clave en mi corazón, en la que he encontrado

paciencia, apoyo y comprensión… “hemos superado una meta más”. Iñaki sin ti me

hubiese costado llegar…gracias guapo.

Christian, a ti, decirte q eres una persona maravillosa, con una gran capacidad de

trabajo, y de sensibilidad, gracias por todos tus consejos, tus correciones…por

apoyarme tanto en lo profesional como por entender toda mi situación personal.

Gracias Raviña por darme la oportunidad de trabajar en este departamento y

hacer posible la realización de esta tesis, gracias por confiar en mi.

La verdad tendría q escribir demasiadas páginas para agradecer a todas las

personas q me han ayudado a seguir hasta el final para poder presentar esta tesis:

empezando por mis compis de laboratorio (amigas muchas), gracias…hemos pasado

muchísimas horas de nuestras vidas juntas: Lauri gracias por tu amistad, Karen

muchísimas gracias por tu apoyo porque ambas tuvimos momentos de tirar la toalla

pero aquí estamos, Maria, Reyes, Raquelita, Paula muchísimas gracias por hacerme las

horas más amenas, por ayudarme en momentos realmente difíciles, os he notado muy

cerca.

Gracias a todas mis amigas que siempre estan ahí cuando las necesito, a Lauri,

Elena, Ana, Maria, Dubert, Cris, Catu, Yolanda, Silvia, Marta…y a otra persona q ha

sido única en mi vida, a que estaré siempre agradecida y que ahora ocupa un

papel diferente pero muy importante en mi vida a ti Kike, que has también formado

parte de este proyecto muchos años y que hoy también verás cumplido mi sueño.

Gracias a todo el departamento porque han estado pendientes de toda mi

trayectoria, apoyándome y dándome ánimos…gracias Olga, gracias Maricarmen,

garcias Xerardo, Eddy, Alberto…gracias a dos bellisimas personas Tere y Carlos;

gracias Rafa por tantos cafés y tanto apoyo personal e informático.

De corazón gracias a todos.

LISTA DE ABREVIATURAS

Å: Angstrom

AC: Adenilato Ciclasa

Ac2O: Anhídrido acético

AcOEt: Acetato de etilo

AcOH: Ácido acético

AMPA: α-Amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propionato

AMPC: Adenosín monofosfato cíclico

APG: Antipsicótico de Primera Generación

ASG: Antipsicótico de Segunda Generación

ATP: Adenosín trifosfato

BDMS: Bromuro de bromodimetilsulfonio

Benz: Bencilo

Bencisox.: Bencisoxazol

Bpephos (2,2´-bis(difenilfosfino)difenileter)

°C: Grado centígrado

Ciclohex.: Ciclohexano

cm: Centímetro

col.: Colaboradores

cpto: compuesto 13C-RMN: Resonancia Magnética Nuclear de Carbono 13

d: Doblete

DA: Dopamina

DABCO: 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano

DBA: dibencilidenacetona

dd: Doble doblete

DIPEA: diisopropiletilamina

DLB: Demencia con cuerpos de Lewy

DMAC: dimetilacetamida

DMAP: Dimetilaminopiridina

DME: 1,2-dimetoxietano

DMF: Dimetilformamida

DMSO: Dimetilsulfóxido

DPPE: 1,2-bis(difenilfosfino)etano

DPPPE: 1,5-bis(difenilfosfanil)pentano

DPPF: 1,1`-bis(difenilfosfino)ferroceno

DPPP: 1,3-bis(difenilfosfino)propano

DTMP: 2, 6-diterbutil-4-metilfenol

Dvte: disolvente

ed.: Editor.

edn.: Edición

EM: Espectrometría de masas

EPS: Efectos extrapiramidales

et al.: Y colaboradores

Et3N: Trietilamina

Et2O: Éter dietílico

EtOH: Etanol

Eq.: Equivalente

FDA: Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Fármacos)

g: Gramo

GABA: Ácido γ-aminobutírico

GAD: Glutamato Descarboxilasa

GluRs: Receptores de glutamato

GPCRs: G Protein Coupled Receptors (Receptores acoplados a proteínas G)

h: hora

Hex.: Hexano

HMP:dodecamolibdofosfórico

HMPA: hexametilfosforamida

HMP: dodecamolibdofosfórico 1H-RMN: Resonancia Magnética Nuclear de Protón

5-HT: Serotonina

HTP: tungsfosfórico

Hz: Hertzio

IE: Impacto electrónico

iGluRs: Receptores inotrópicos de glutamato

IP3: 1,4,5-Trifosfato inositol

IR: Infrarrojos

IQ: Ionización Química

KA: Receptores de kainato

Kg: Kilogramo

Lit.: Literatura

LSD: dietilamida del ácido lisérgico

M: Molar

m: multiplete

min: minutos

Me: Metilo

MeCN: Acetonitrilo

MeI: Yoduro de metilo

MeOD: Metanol deuterado

MeOH: Metanol

mg: Miligramo

mGlu: Receptores metabotrópicos de glutamato

MHz: Megahertzio

mL: Mililitro

mm: Milímetro

mmol: Milimol

MsCl: Cloruro de metanosulfonilo

m/z: Relación masa-carga

N: Normal

NBA: N-bromoacetamida

NBS: N-bromosuccinimida

NCS: N-clorosuccinimida

NMDA: N-metil-D-aspartato

PCP: Fenciclidina

PET: Tomografía de emisión de positrones

PF: Pseudomonas fluorescens

P.F.: Punto de Fusión

Ph: fenilo

PPh3: trifenilfosfina

Pip: Piperidina

PLC: Fosfolipasa C

PMB-Cl: Cloruro de p-metoxibenzoílo

POMs: polioxometalatos

PPA: ácido polifosfórico

ppm: Partes por millón

2-PrOH: 2-propanol

p-TsOH: ácido paratouensulfónico

QSAR: relación cuantitativa estructura-actividad

Py: Piridina

Rf: Factor de retención

RMN: Resonancia Magnética Nuclear

Rto.: Rendimiento

s: Singlete

SN1: Sustitución Nucleofílica monomolecular

SN2: Sustitución Nucleofílica bimolecular

SNC: Sistema Nervioso Central

S-Phos: 2-(diciclohexilfosfino)-2´,6´-dimetoxibifenilo

SPI: Síndrome de las piernas inquietas

t: Triplete

t.a.: Temperatura ambiente

Tª: Temperatura

TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio

td: Triplete de dobletes

Tedicyp: cis,cis,cis-1,2,3,4-tetrakis(difenilfosfino-metil)ciclopentano

TEMPO: 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-1-oxo

TFP: tris(2-furil)fosfina

THF: Tetrahidrofurano

TMEDA: tetrametiletilenodiamina

TMS: Trimetilsilano

TMSI: Yoduro de trimetilsilano

Tpo.: Tiempo

TsCl: Cloruro de tosilo

UV: Ultravioleta

VTA: Área ventral tegmental

Xant-phos: 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno

δ: Desplazamiento químico

µL: Microlitro

µM: Micromolar

ÍNDICE

RELACIÓN DE COMPUESTOS DESCRITOS

1. INTRODUCCIÓN 1

1.1. ESQUIZOFRENIA 3

1.1.1. INCIDENCIAS Y CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS 3

1.1.2. HIPÓTESIS NEUROQUÍMICAS DE LA ESQUIZOFRENIA. 6

1.1.2.1. Hipótesis dopaminérgica 7

1.1.2.2. .Hipótesis serotoninérgica 9

1.1.3.3. Hipótesis glutamatérgica 11

1.1.3.4. Hipótesis Gabaérgica 13

1.1.3. POSIBLES RECEPTORES IMPLICADOS EN LA ESQUIZOFRENIA 14

1.1.3.1. Receptores de dopamina 14

1.1.3.2. Receptores de serotonina 17

1.1.3.3. Receptores de glutamato 19

1.1.3.4. Receptores de GABA 21

1.1.4. TRATAMIENTO DE LA ESQUIZOFRENIA 23

1.1.4.1. Antipsicóticos de primera generación o antipsicóticos típicos 23

1.1.4.2. Antipsicóticos de segunda generación o antipsicóticos atípicos 23

1.1.4.3. Agonistas parciales de DA 26

1.1.5. NUEVAS DIANAS FARMACOLÓGICAS EN ESQUIZOFRENIA 28

1.1.5.1. Receptores muscarínicos y colinérgicos 29

1.1.5.2. Receptores nicotínicos neuronales 30

1.1.5.3. Receptor H3 de histamina 31

1.1.5.4. Receptores de glutamato 31

1.1.5.5. Receptores de DA 33

1.1.5.6. Receptores de serotonina 34

1.1.5.7. Otras dianas 36

1.2. CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPSICÓTICOS 37

1.2.1. ANTIPSICÓTICOS TRICÍCLICOS 38

1.2.1.1. Derivados de la fenotiazina 38

1.2.1.2. Tioxantenos 40

1.2.1.3. Antipsicóticos tricíclicos con el anillo central de siete miembros 41

1.2.2. DERIVADOS INDÓLICOS 42

1.2.3. BENZAMIDAS 44

1.2.4. BUTIROFENONAS Y COMPUESTOS RELACIONADOS 45

1.2.5. 4-(BENCISOXAZOLIL)PIPERIDINAS 50

1.2.6. OTROS NEUROLÉPTICOS 52

1.3. ASPECTOS GENERALES DE LA QUÍMICA DE ORGANOPALADIO 54

1.3.1. INTRODUCCIÓN 54

1.3.2. LOS COMPLEJOS DE PALADIO(0) EN SÍNTESIS ORGÁNICA 61

1.3.2.1. Ciclo catalítico del paladio. Aspectos generales 61

1.3.2.2. Acoplamiento de electrófilos orgánicos con organoborados 64

1.3.2.3. Síntesis de acetilenos internos 68

1.3.2.4. Acoplamiento de electrófilos orgánicos con organoestannanos 71

1.3.2.5. Acoplamiento de electrófilos orgánicos con cianuros 80

1.3.2.6. Acoplamiento de haluros y triflatos aromáticos con aminas 84

2. OBJETIVO DEL TRABAJO 89

2.1. ANTECEDENTES 91

2.1.1. Análogos carbocíclicos de conformación restringida 91

2.1.2. Análogos heterocíclicos de conformación restringida 94

2.2. OBJETIVO 100

3. QUÍMICA: PARTE TEÓRICA Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS. 105

3.1. DISCUSIÓN GENERAL DEL PLANTEAMIENTO SINTÉTICO. 107

3.2. PARTE PRIMERA: Obtención del 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(trifluoro-

metanosulfoniloxi)naftalen-2-carboxilato de metilo (5).

111

3.2.1. Obtención del 2-(3-Metoxibencil)succinato de 1-metilo (2). 114

3.2.2. Obtención del 7-Metoxi-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- carboxilato

de metilo (3).

115

3.2.2.1. Antecedentes. 115

3.2.2.2. Resultados propios. 116

3.2.3. Hidrólisis del éter 3a: Obtención del 7-Hidroxi-4-oxo-1,2,3,4-

tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (4).

118



3.2.4. Obtención del 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(trifluorometansulfoniloxi)-

naftalen-2-carboxilato de metilo (5).

121



3.3. PARTE SEGUNDA: Reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por

paladio del triflato (5)

123

3.3.1. Planteamiento. 125

3.3.2. Introducción de los grupos arilo. 127

3.3.2.1. Planteamiento. 127

3.3.2.2. Reacción de Stille. 130

3.3.2.3. Reacción de Suzuki. 133


3.3.2.4.1. Resultados propios empleando la reacción Suzuki. 136

3.3.2.4.2. Resultados propios empleando la reacción Stille. 138

3.3.3. Introducción de los grupos vinílicos: Preparación de vinil y acetil

derivados.

143



3.3.4. Introducción de grupos alquinilo: Preparación del alquinil derivado (12). 149


3.3.4.2. Reacción de Stille aplicada a la obtención de derivados alquinilo. 151

3.3.4.3. Reacción de Sonogashira aplicada a la obtención de derivados

alquinilo.

151


3.3.5. Introducción del grupo ciano. 156



3.3.6. Introducción del grupo amino. 161



3.4. PARTE TERCERA: Obtención de las 3-aminometiltetralonas finales a partir

de los compuestos 6 y 11

167

3.4.1. Planteamiento. 169

3.4.2. Reducción de grupos carbonilo a alcohol: Obtención de los dioles 18 y

19.

170



3.4.3. Oxidación selectiva de acoholes bencílicos: Obtención de las

3-hidroximetiltetralonas 20, 21.

173



3.4.4. Obtención de los tosilatos 22 y 23. 177



3.4.5. Obtención de las 3-aminometiltetralonas finales 24a, 24b, 25a y 25b.

184

4. PARTE EXPERIMENTAL. 185

4.1. ASPECTOS GENERALES. 187

4.2. PARTE PRIMERA: Obtención del 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-trifluoro-

metanosulfoniloxinaftalen-2-carboxilato de metilo.

189

4.2.1. Preparación del 2-(3-Metoxibenciliden)succinato de 1-metilo (1) 191

4.2.2. Preparación del 2-(3-Metoxibencil)succinato de 1-metilo (2) 192

4.2.3. Preparación de los cetoésteres 3a y 3b. 193

4.2.4. Preparación del 7-Hidroxi-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato

de metilo (4)

195

4.2.5. Preparación del 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(trifluorometanosulfoniloxi)-

naftalen-2-carboxilato de metilo (5)

196

4.3. PARTE SEGUNDA: Reacciones de acoplamiento cruzadas catalizadas por

paladio.

197

4.3.1. Preparación del 7-fenil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxilato de

metilo (6)

199

4.3.1.1. Método A: Reacción de Stille. 199

4.3.1.2 Método B: Reacción de Suzuki. 200

4.3.2. Preparación del 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(tien-2-il)naftalen-2-

carboxilato de metilo (7)

201

4.3.3. Preparación del 4-oxo-7-(furan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-


203

4.3.4. Preparación del 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-vinil-naftalen-2-carboxilato de

metilo (9)

205

4.3.5. Preparación del 7-acetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxilato

de metilo (11)

207

4.3.6. Síntesis del ácido 7-etinil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2- carboxílico

(14) y su éster metílico (12)

208

4.3.6.1. Metodología de Sonogashira. 208

4.3.6.2 Metodología de Stille. 211

4.3.7. Preparación del 7-ciano-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxilato

de metilo (15)

212

4.3.8. Obtención del aminoéster 17 mediante la reacción de Buchwald-Hartwig 213

4.3.8.1. Obtención del 7-(difenilmetilamino)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-

naftalen-2-carboxilato de metilo (16)

213

4.3.8.2. Obtención del 7-amino-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-


214

4.4. PARTE TERCERA: Obtención de las 3-aminometiltetralonas finales a partir

de los compuestos 6 y 11.

215

4.4.1. Preparación de los dioles, 18 y 19 217

4.4.1.1. 3-hidroximetil-6-fenil-1,2-3,4-tetrahidronaftalen-1-ol (18). 217

4.4.1.2. 6-( 1-hidroxietil)-3-(hidroximetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol

(19)

219

4.4.2. Preparación de las hidroxicetonas, 20 y 21. 220

4.4.2.1. 3-hidroximetil-6-fenil-1,2-3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (20) 220

4.4.2.2. 6-acetil-3-(hidroximetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (21) 221

4.4.3. Obtención de los 4-metilbencenosulfonatos de los alcoholes 22 y 23. 222

4.4.3.1. 4-metilbencenosulfonatos de (6-fenil-4-oxo-1,2-3,4-tetrahidro-3-

naftil)metilo (22)

222

4.4.3.2. 4-metilbencenosulfonatos de (6-acetil-4-oxo-1,2-3,4-tetrahidro-3-

naftil)metilo (23)

224

4.4.4. Preparación de los 3-aminometiltetralonas finales 24a y 24b, 25a, 25b. 225

4.4.4.1. 6-Fenil-3-[(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidinil)metil]-

1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (24a)

225

4.4.4.2. 6-Fenil-3-[(4-(4-fluorobenzoil)piperidinil)metil]-1,2,3,4-

tetrahidronaftalen-1-ona (24b)

227

4.4.4.3. 6-Acetil-3-[(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidinil)metil]-

1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (25a)

229

4.4.4.4. 6-Acetil-3-[(4-(4-fluorobenzoil)piperidinil)metil]-1,2,3,4-

tetrahidronaftalen-1-ona (25b)

231

5. FARMACOLOGÍA: ESTUDIOS DE FIJACIÓN. 233

5.1. MATERIAL Y MÉTODOS. 235

5.2. RESULTADOS Y DISCUSIÓN. 236

6. CONCLUSIONES. 239

7. COLECCIÓN DE ESPECTROS. 245

RELACIÓN DE COMPUESTOS

DESCRITOS

RELACIÓN DE COMPUESTOS DESCRITOS EN LA PRESENTE MEMORIA

COOH

COOCH3H3CO

1 2-(3-Metoxibenciliden)succinato de 1-metilo

COOH

COOCH3H3CO

2 2-(3-Metoxibencil)succinato de 1-metilo

O

COOCH3H3CO

3a 7-Metoxi-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-

carboxilato de metilo

O

COOCH3

OCH3

3b 5-Metoxi-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-


O

COOCH3HO

4 7-Hidroxi-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-


O

COOCH3OS

O

O

F3C

5 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-

fluorometansulfoniloxinaftalen-2-carboxilato de metilo

O

COOCH3

6 4-oxo-7-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-


O

COOCH3

S

7 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(tien-2-il)naftalen-2-


O

COOCH3

O

8

4-oxo-7-(furan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxilato de metilo

O

COOCH3

9 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-vinilnaftalen-2-


O

COOCH3

OEt

10 7-(1-etoxivinil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-

2-carboxilato de metilo

O

COOCH3

O

11 7-acetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-


O

COOCH3

12 7-etinil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-


O

COOCH3

Si

13 4-Oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-[2-

(trimetilsilil)etinil]naftalen-2-carboxilato de metilo

O

COOH

14 ácido etinil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-nafatlen-2-

carboxílico

O

COOCH3NC

15

7-ciano-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo

O

COOCH3NC

16 7-(difenilmetilamino)-4-oxo-1,2,3,4-

tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo

O

COOCH3H2N

17 7-amino-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-


OH

OH

18 3-hidroximetil-6-fenil-1,2-3,4-tetrahidronaftalen-

1-ol

OH

OH

OH

19 6-( 1-hidroxietil)-3-(hidroximetil)-1,2,3,4-

tetrahidronaftalen-1-ol

O

OH

20 3-hidroximetil-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-

1-ona

O

OH

O

21

6-acetil-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona

O

O S

O

O

22

4-metilbencenosulfonato de (6-Fenil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-3-naftil)metilo

O

O

O S

O

O

23

4-Metilbencenosulfonato de (6-Acetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-3-naftil)metilo

O

N

ON

F

24a° 6-Fenil-3-[(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-

il)piperidinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona

O

N

O

F

24b 6-Acetil-3-[(4-(4-fluorobenzoil)piperidinil)metil]-

1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona

O

O

N

ON

F

25a 6-Acetil-3-[(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-

il)piperidinil)metil]- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona

O

O

N

O

F

25b 6-Acetil-3-[(4-(4-fluorobenzoil)piperidinil)metil]-

1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona

O

COOCH3

26 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de

metilo.

1. INTRODUCCIÓN

Introducción 3

1.1.- ESQUIZOFRENIA

1.1.1. INCIDENCIA Y CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS.

El término “esquizofrenia” (mente dividida) fue acuñado por el psiquiatra suizo

Paul Eugen Bleuler (imagen) para referirse a una falta de integración de diversos

procesos psíquicos, como percepción, memoria, personalidad,

pensamiento lógico. Esta enfermedad se encuentra englobada

dentro de las conocidas como psicosis, caracterizadas por la

no percepción por parte del paciente de la naturaleza de su

enfermedad, y por lo cual se diferencian del otro gran grupo

de enfermedades conocidas como neurosis. Las psicosis a su

vez pueden ser orgánicas, donde una enfermedad física es la

causante del trastorno (arteriosclerosis cerebral), o

funcionales, que suelen ir unidas a cambios bioquímicos en

diversos neurotransmisores en el SNC.

Dentro de este grupo de las psicosis funcionales se diferenciarían dos grupos, las

psicosis afectivas y las esquizofrenias (figura 1.1). Las primeras se caracterizan porque

los sentimientos se expresan de un modo excesivo, fuera proporción con las

circunstancias. Por el contrario, en las esquizofrenias los pacientes se caracterizan por

una tendencia a la indiferencia ante situaciones reales o ilusorias que en un sujeto

normal conllevarían a una respuesta intensa.

ENFERMEDADESMENTALES

PSICOSIS

NEUROSIS

ORGÁNICAS

FUNCIONALESPSICOSIS AFECTIVAS

ESQUIZOFRENIAS

Figura 1.1

La esquizofrenia es uno de los trastornos psiquiátricos más comunes y que en la

actualidad afecta aproximadamente entre el 1 y el 2% de la población mundial sin

diferenciar rasgos étnicos, económicos o culturales, hecho que sugiere que el trastorno

no es simple y único.

4 Introducción

Los síntomas clínicos aparecen entre los 15 y 45 años y se dividen

fundamentalmente en tres tipos1:

• Síntomas positivos: caracterizados por manifestaciones delirantes y alucinatorias,

locución desorganizada y conducta extravagante. Aparecen relacionados con un

incremento de receptores dopaminérgicos y se recurre a neurolépticos para su

tratamiento.

• Síntomas negativos: tales como apatía, alogia, bloqueo afectivo, anhedonia, falta de

fluidez verbal y abolición.

• Síntomas cognitivos: en los que se engloban el deterioro de la atención, de la

asociación lógica, pérdida en la memoria y dificultad para el aprendizaje.

A nivel terapéutico los síntomas positivos son fáciles de tratar, no así los

síntomas negativos. No obstante, los nuevos neurolépticos atípicos representan una

esperanza importante para los pacientes esquizofrénicos que sufren fundamentalmente

síntomas negativos.

Según estas distintas manifestaciones clínicas, podemos clasificar a los pacientes

esquizofrénicos en dos grandes grupos: Tipo I (pronóstico bueno) y Tipo II (pronóstico

malo) cuyas características respectivas aparecen recogidas en la tabla 1.1.

Con la actual terapia farmacológica, aproximadamente un 25% de los pacientes

se recupera parcialmente tras cinco años de tratamiento y en un 65% los problemas se

reproducen al cabo de los años. El restante 10-15% de los pacientes desarrollan una

incapacidad permanente y alrededor del 15% llagan a suicidarse.

1 a) Crow, T. J. Br. Med. J. 1980, 280, 66; b) Marino, M. J.; Knutsen, L. J. S.; Williams, M. J. Med.

Chem. 2008, 51, 1077.

Introducción 5

Tabla 1.1.

Características del trastorno Tipo I Tipo II

Síntomas Positivos Negativos

Ataque Agudo Insidioso

Historia prepsicótica Buena Mala

Curso de la enfermedad Exacerbaciones/remisiones Crónica y deteriorante

Trato social Intacto ante la remisión Malo

Estructuras cerebrales anormales No evidentes Presentes

Área cerebral Temporolímbica Prefrontal

Respuesta a fármacos antipsicóticos

Buena Mala

La principal dificultad en el desarrollo de la farmacología de este trastorno

psicótico es el desconocimiento de su etiología, actualmente objetivo de numerosos

estudios con los que se pretende explicar la causa de esta enfermedad. De esta manera,

estudios recientes han demostrado la existencia de un alargamiento ventricular y

adicionalmente, una disminución del volumen de determinadas regiones cerebrales que

incluyen el tálamo2 y algunas regiones del lóbulo temporal3 en los pacientes

esquizofrénicos. Estas modificaciones en la estructura y función del cerebro han sido

detectadas mediante el análisis del tejido cerebral tras la muerte, así como por medio de

las nuevas técnicas de neuroimagen que se utilizan para examinar el cerebro en vida.

Estas anomalías reflejan fenómenos que tuvieron lugar durante el desarrollo precoz del

cerebro.

La correlación con los antecedentes familiares de la enfermedad, la época del

nacimiento, la exposición intrauterina a virus, las complicaciones obstétricas y la edad

de inicio no está clara. Estudios sobre las diferencias por sexo han obtenido resultados

contradictorios. Las anomalías en el tamaño del cerebro y del sistema ventricular,

cuando están presentes, aparecen al comienzo de la enfermedad, lo que refuerza la 2 Andreasen, N. C.; Arndt, S.; Swayze, V.; Cizadlo, T.; Flaum, M.; Oleary, D.; Ehrhardt, J. C.; Yuh, W.

T. C. Science 1994, 266, 294. 3 a) Nelson, M. D.; Saykin, A. J.; Flashman, L. A.; Riodan, H. J. Arch. Gen. Psychiatry, 1998, 55, 433; b)

Lawrie, S. M.; Abukmeil, S. S. Br. J. Psychiatry 1998, 172, 110.

6 Introducción

interpretación de que suponen una vulnerabilidad arraigada y no son consecuencia del

curso de la propia enfermedad o del tratamiento médico.

Estudios familiares han demostrado que el riesgo de desarrollar esquizofrenia es

mayor en individuos de una misma familia que en la población en general y que este

riesgo es incluso más alto en gemelos monozigóticos de un individuo afectado4. Sin

embargo, estudios posteriores han sugerido que, efectivamente, aunque existe un fuerte

componente genético5 para la esquizofrenia, hay factores no genéticos, como los

medioambientales6, socioeconómicos, las infecciones7 y las enfermedades

autoinmunes8, que desempeñan un papel importante.

En general, se cree que la esquizofrenia es un trastorno de la etapa madura más

que una neurodegeneración, y que cambios estructurales, probablemente ocurridos

durante la vida pre- o perinatal9, empujados principalmente por factores genéticos y

externos, afectan, aunque no exclusivamente, al lóbulo medio temporal. Esta región

cerebral es crucial en el procesamiento e integración de la información procedente del

córtex, y su disfunción podría estar relacionada con algunos síntomas clínicos que

generalmente no aparecen hasta la adolescencia.

1.1.2. HIPÓTESIS NEUROQUÍMICAS DE LA ESQUIZOFRENIA.

Debido al desconocimiento de la causa de esta enfermedad es difícil diseñar

sobre una base racional un tratamiento paliativo. En su lugar, se han desarrollado

diferentes hipótesis neuroquímicas basadas en evidencias adquiridas a partir de muy

diversas fuentes tales como bioquímicas, farmacológicas, electrofisiológicas y estudios

de comportamiento10. Entre ellas existen cuatro principales:

4 a) McGuffin, P.; Owen, M. J.; Farmer, A. E. Lancet 1995, 346, 678; b) Moldin, S. O.; Gottesman, I. I.

Schizophr. Bull. 1997, 23, 547. 5 a) Petronis, A. Biol. Psychiatry 2004, 55, 965; b) Sullivan, P. F. PLoS Med. 2005, 2, 61; c) Crow, T. J.

Am. J. Psychiatry 2007, 164, 13. 6 a) Morgan, C.; Fisher, H. Schizophr. Bull. 2007, 33, 3. b) Krabbendam, L.; Van, O. J. Schizophr. Bull.

2005, 31, 795. 7 Torrey, E. F.; Bartko, J. J.; Lun, Z. R.; Yolken, R. H. Schizophr. Bull. 2007, 33, 729. 8 Eaton, W. W.; Byrne, M.; Ewald, H.; Mors, O.; Chen, C. Y.; Agerbo, E.; Mortensen, P. B. Am. J.

Psychiatry 2006, 163, 521. 9 Gershon, E. S. Scientist 2007, December Suppl. (Schizophrenia), 45. 10 Rowley, M.; Bristow, L.; Hutson, P. J. Med. Chem. 2001, 44, 477.

Introducción 7

1.1.2.1. Hipótesis dopaminérgica

El descubrimiento de que la clorpromazina y el haloperidol (figura 1.2),

conocidos por su eficacia clínica en el tratamiento de la esquizofrenia, poseían una

elevada afinidad por los receptores D2 de dopamina, sugirió que la esquizofrenia podría

ser un trastorno hiperdopaminérgico11. Esta teoría, propuesta en 1965, es una de las más

aceptadas12 e postula que los fármacos neurolépticos consiguen su efecto antipsicótico

por un bloqueo de los receptores de dopamina. Son numerosos los estudios realizados

que corroboran esta teoría13, entre los que cabe destacar:

Diferentes estudios realizados con la anfetamina, agonista dopaminérgico

indirecto14: Tras repetidas administraciones de anfetamina en humanos se

observó la aparición de síntomas muy similares a los aparecidos en algunos

esquizofrénicos. En roedores, se comprobó como la anfetamina aumenta

potencialmente los niveles de dopamina y noradrenalina en el cerebro.

Clorpromazina Haloperidol

S

N Cl

N

F

O

N

OH

ClNH2

Anfetamina

Figura 1.2

11 a) Snyder, S. H.; Banerjee, S. P.; Yamamura, H. I.; Greenberg, D. Science 1974, 184, 1243; b) Creese,

I.; Buró, D. R.; Zinder, S. H. Science 1976, 192, 481; c) Sawa, A.; Snyder, S. H. Science 2002, 296, 692.

12 a) Horn, A. S.; Korf, J.; Westering, B. H. C.; (ed.) The neurobiology of dopamine, Academic Press, London, 1979; b) Kaiser, C.; Setter, P. E.; Wolf, M. E.; (ed) Burger´s Medicinal Chemistry, Wiley-Interscience, New York, Part III, 5th ed, 1994, 195; c) Seeman, P. Pharmacol. Rev. 1980, 32, 229; d) Iversen, L. L. Science 1975, 188, 1084; e) Meltzer, H. Y. Schizophr. Bull. 1980, 6, 456; f) Horn, A. S.; Snyder, S. H. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1971, 68, 2325; g) Abu-Akel. A. Medical Hypotheses 2003, 60, 382.

13 a) Seeman, P. Synapse 1987, 1, 133; b) Batey, S. R.; (Di Piro J. T., Talbert R. L., Hayes, P. E., Yee, G. C., Posey, L. M., eds) Pharmacotherapy: A patophisiologic approach, Elsevier, 1989, 714.

14 a) Laurelle, M.; Abi-Dargham, A.; Van Dyck, C. H.; Gil, R.; D´Souza, C. D.; Erdos, J.; McCance, E.; Rosemblant, W.; Findango, C.; Zoghbi, S. S.; Baldwin, R. M.; Seibyl J. P.; Cristal, J. H. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 9235; b) Laurelle, M.; Abi-Dargham; Gil, R.; Kegeles, L.; Innis, R. Biol. Psychiat. 1999, 46, 56; c) Peleg-Raibstein, D.; Knuesel, I.; Feldon, J. Behav. Brain Res. 2008, 191, 190.

8 Introducción

Estudios post-mortem, que han demostrado el aumento en la densidad de

receptores dopaminérgicos en el cerebro de pacientes esquizofrénicos no

tratados15.

Técnicas de PET (tomografía de emisión de positrones), que han

confirmado un incremento en la densidad de receptores de dopamina en

pacientes esquizofrénicos tanto tratados como no tratados, en comparación

con los grupos control16.

Estudios de imagen RMN han confirmado la hipoactividad del córtex

prefrontal en pacientes esquizofrénicos y, tras el tratamiento con

antipsicóticos, una mejoría en las funciones prefrontales y subcorticales

indicando un aumento en la actividad dopaminérgica17.

La aplicación de estudios de PET o SPECT (tomografía computerizada de

emisión de fotones) con ligandos D2 marcados para analizar la liberación

de dopamina en cerebro humano vivo ha mostrado que, en la

esquizofrenia, particularmente durante un episodio psicótico, existe un

incremento en la liberación de dopamina en el estriado,18.

Sin embargo, la hipótesis dopaminérgica no es suficiente para explicar

totalmente este trastorno ya que, en general, los antipsicóticos antagonistas de dopamina

actuales no son eficaces en el tratamiento de los síntomas negativos y cognitivos de la

enfermedad. Además, la eficacia clínica de estos antipsicóticos aparece mucho más

lentamente de lo que cabe esperar, lo cual sugiere que la eficacia clínica de los

antagonistas D2 no es una consecuencia inmediata del bloqueo del receptor D2 sino que

depende de efectos adicionales (p. ej. expresión génica, neurogénesis…) que sólo

ocurren en tratamientos crónicos19.

15 Wong, D. F.; Wagner, H. N. J.; Tune, L. E.; Dannals, R. F.; Pearlson, G. D.; Links, J. M.; Tamminga,

C. A.; Broussolle, E. P.; Ravert, H. T.; Wilson, A. A.; Thomas Toung, J. K.; Malat, J.; Willians, J. A.; O´Thuama, L. A.; Snyder, S. H.; Kuhar, M. J.; Gjedde, A. Science 1986, 234, 623.

16 Farde, L.; Wisel, F. A.; Nordstrom, A. L.; Sedwal, G. Psychopharmacol. 1989, 99, S28. 17 DaSilva Alves, F.; Figee, M.; van Vamelsvoort, T.; Veltman, D.; de Haan, L. Psychopharmacol. Bull.

2008, 41, 121. 18 Abi-Dargham, A.; Rodenhiser, J.; Printz, D.; Zea-Ponce, Y.; Gil, R.; Kegeles, L. S.; Weiss, R.; Cooper,

T. B.; Mann, J. J.; Van Heertum, R. L.; Gorman, J. M.; Laruelle, M. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2000, 97, 8104.

19 a) Newton, S. S.; Duman, R. S. CNS Drugs 2007, 21, 715; b) Lewis, D. A.; Lieberman, J. A. Neuron 2000, 28, 325.

Introducción 9

El descubrimiento de la clozapina (figura 1.3) como antipsicótico eficaz a pesar

de ser un débil antagonista de receptores D2 dopaminérgicos también ayudó a

determinar la insuficiencia de esta hipótesis para explicar la esquizofrenia.

Clozapina

NH

N N

N

Cl

Figura 1.3

1.1.2.2. Hipótesis serotonérgica.

El hecho de que algunos agonistas de receptores de serotonina, como el LSD, la

mescalina o la bufotenina (figura 1.4) produjeran síntomas similares a los positivos de

la esquizofrenia, como las alucinaciones, condujo a pensar que la serotonina podría estar

involucrada en la etiología de la misma20.

LSD Mescalina Bufotenina

N

NH

Et2NOC

H

OMe

MeO

MeO NH2

NH

HO

N

Figura 1.4

Por otra parte, el antipsicótico atípico clozapina (figura 1.3) presenta una alta

afinidad por los receptores 5-HT2 como agonista inverso y también una afinidad por los

D2 actuando como antagonista21. Sin embargo, el hecho de que la clorpromazina, aún

teniendo una afinidad similar tanto por los receptores 5-HT2 como por los D2, no

presente un perfil antipsicótico atípico22 ha sugerido que realmente más que las

afinidades absolutas para ambos receptores, es la relación 5-HT2/D2 (el llamado “índice

de Meltzer”) la que define un perfil antipsicótico atípico23. Estudios llevados a cabo con

20 a) Wooley, D.W.; Shaw, E. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1934, 40, 228; b) Gaddum, J. H.; Hammed, K.

A. Br. J. Pharmacol. Chemother. 1954, 9, 240; c) Meltzer, H. Y. Neuropsychopharmacol. 1999, 21, 106.

21 Neyberg, S.; Nakashima, Y.; Nordstrom, A. L.; Hallin, C.; Farde, L. Br. J. Psychiatry 1996, 168, 40. 22 Meltzer, H. Y.; Matsubara, S.; Lee, J. C. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1989, 25, 238. 23 Meltzer, H. Y.; Matsubara, S.; Lee, J. C. J. Psycopharmacol. Bull., 1989, 25, 390.

10 Introducción

algunos de los últimos antipsicóticos, tales como la risperidona o la olanzapina (figura

1.5), han mostrado la alta afinidad por este tipo de receptores in vitro, además de las

diferencias de ocupación de los receptores 5-HT2/D2 in vivo24.

N

N

O

N

ON

F

Risperidona

NH

NN

N

S

Olanzapina Figura 1.5

El hecho de que el bloqueo de los receptores 5-HT2 pueda contribuir a la eficacia

terapéutica de la clozapina ha renovado el interés por saber el papel que estos receptores

puedan tener en la esquizofrenia25.

Un gran número de potenciales agentes antipsicóticos que son antagonistas de

los receptores 5-HT2A han sido evaluados en pacientes con esquizofrenia,

proporcionando evidencias de la importancia de este receptor en la actividad

antipsicótica26. Además, diversos agonistas 5-HT (fenfluramina, 5-hidroxitriptófano [5-

HTP], mCPP y triptófano) algunas veces exacerban los síntomas de la esquizofrenia27.

Por último, muchos estudios sobre esquizofrenia han demostrado alteraciones en:

la neurotransmisión serotonérgica, medida por las concentraciones de 5-HT

y su metabolito el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA),

la densidad de receptores 5-HT1A y 5-HT2A en cerebros post-mortem,

respuestas de comportamiento y hormonales a fármacos serotonérgicos,

cambios en los receptores 5-HT2 del córtex de sujetos esquizofrénicos28.

24 a) Neyberg, S.; Hallin, C.; Farde, L. Neuropsicopharmacol. 1997, 16, 1; b) Pilowski, L. S.; Busatto, G.

F.; Taylor, M.; Costa, D. C.; Sharman, T.; Sigmundsson, T.; Elle, P. J.; Nohria, V.; Kerwin, R. W. Psycopharmacol. 1996, 124, 148; c) Kapur, S.; Zipurski, R. B.; Remington, G.; Jones, C.; DaSilva, J,; Wilson, A. A.; Houle, S. Am. J. Psychiatry 1998, 155, 921; d) Kapur, S. Mol. Psychiatry 1998, 3, 135; e) Kessler, R. M.; Ansari, M. S.; Riccardi, P.; Li, R.; Jayathilake, K.; Dawant, B.; Meltzer, H. Y. Neuropsycopharmacol. 2005, 30, 2283.

25 Lieberman, J. A.; Mailman, R. B.; Duncan, G.; Sikich, L.; Chakos, M.; Nichols, D. E.; Kraus, J. E. Biol. Psychiatry, 1998, 44, 1099.

26 Kapur, S.; Remington, G. Am. J. Psychiatry 1996, 153, 466. 27 Maes, M.; Meltzer, H. Y. Psychiatry Res. 1996, 64, 147. 28 a) Burnertt, P. W. J.; Eastwood, S. L.; Harrison, P. J. Neuropsychopharmacol. 1996, 15, 443; b)

Gurevich, E. V.; Joyce, J. N. Biol. Psychiatry 1997, 42, 529.

Introducción 11

1.1.2.3. Hipótesis glutamatérgica.

El glutamato es el neurotransmisor con mayor poder de excitación en el SNC. La

hipótesis glutamatérgica sugiere que una hipofunción de las neuronas del glutamato en

el sistema nervioso central está asociada con la patofisiología de la esquizofrenia29. De

hecho, diversos trabajos30 prueban que existe una correlación inversa entre las

concentraciones de glutamato en el líquido cerebroespinal y la severidad de los síntomas

positivos31.

La ketamina y la fenciclidina (PCP, figura 1.6) son antagonistas del subtipo de

receptor glutaminérgico N-metil-D-aspartato (NMDA) y por tanto psicotomiméticos32:

se ha apreciado una gran similitud entre la psicosis inducida por bloqueo del receptor

NMDA y la esquizofrenia, realizando estudios de comparación entre consumidores de

PCP y psicosis controladas e inducidas por PCP o ketamina en humanos.

Ketamina

O

Cl

NH2

N

Ph

Fenciclidina

Figura 1.6

Recientemente, diversos estudios33 han reforzado aún más esta teoría

hipoglutaminérgica por la observación de que los antagonistas del receptor NMDA

pueden reproducir no sólo los síntomas positivos de la esquizofrenia en pacientes sanos,

sino también los negativos y cognitivos, a la vez de que estos se ven aumentados en

pacientes esquizofrénicos. Por otra parte, el LY40403934 (figura 1.7), un agonista

29 a) Tamminga, C. A. Crit. Rev. Neurobiol. 1998, 12, 21; b) Avitt, D. C. Mol. Psychiatry 1996, 1, 16; c)

D´Souza, D. C.; Charney, D.; Krystal, J. CNS Drug Rev. 1995, 1, 227. 30 Kim, J. S.; Kornhuber, H. H.; Schmid-Burgk, W.; Holzmueller, B. Neurosci. Lett. 1980, 20, 279. 31 Faustman, W. O.; Bardgett, M.;Faull, K. F.; Pfefferbaum, A.; Csernansky, J. G. Biol. Psychiatry 1999,

45, 68. 32 Coyle, J. T.; Tsai, G.; Goff, D. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003, 1003, 318; b) Collier, D. A.; Li, T. Eur. J.

Pharmacol. 2003, 480, 177; c) Millan, M. J. Psychopharmacology 2005, 179, 30. 33 a) Morris, B. J.; Cochran, S. M.; Pratt, J. A. Curr. Opin. Pharmacol. 2005, 5, 101; b) Lane, H. Y.;

Huang, C. L.; Lin, C. Y.; Chang, W. H. Curr. Topics Pharmacol. 2004, 8, 305; c) Natesan, S.; Reckless, G. E.; Barlow, K. B.; Nobrega, J. N.; Kapur, S. Neuropsychopharmacol. 2007, 32, 1540.

34 Monn, J. A.; Massey, S. M.; Valli, M. J.; Henry, S. S.; Stephenson, G. A.; Bures, M.; Herin, M.; Catlow, J.; Giera, D.; Wright, R. A.; Johnson, B. G.; Andis, S. L.; Kingston, A.; Schoepp, D. D. J. Med. Chem. 2007, 50, 233.

12 Introducción

selectivo de los receptores metabotrópicos de glutamato 2/3 (mGlu2/3), ha mostrado

actividad antipsicótica en estudios animales.

SOO

COOH

NH2

H

H

HOOC

LY404039 Figura 1.7

Recientemente, González-Maeso y col. han demostrado que el receptor de

glutamato mGluR2 y el de serotonina 5-HT2A se encuentran fisiológicamente unidos

uno al otro (figura 1.8), lo que produce una regulación recíproca de sus funciones35.

Así, agonistas que estimulan los receptores mGluR2 son antipsicóticos, mientras que los

agonistas 5-HT2A, como por ejemplo los alucinógenos, tienen el efecto contrario. Es por

tanto posible que los efectos anti-esquizofrénicos del LY404039 deriven de la reducción

de la excesiva (y por tanto alucinógena) actividad de los receptores 5-HT2A.

Figura 1.8

35 González-Maeso, J.; Ang, R. L.; Yuen, T.; Chan, P.; Weisstaub, N. V.; López-Giménez, F. F.; Zhou,

M.; Okawa, Y.; Callado, L. F.; Milligan, G.; Gingrich, J. A.; Filizola, M.; Meana, J. J.; Sealfon, S. C. Nature 2008, 452, 93.

Introducción 13

1.1.2.4. Hipótesis GABAérgica.

El GABA es el mayor transmisor de inhibición en el SNC, siendo muchos de sus

efectos opuestos a los del glutamato, incluyendo la inhibición GABAérgica de la

función del glutamato. El posible papel del glutamato en la etiología de la esquizofrenia

se comenzó a plantear en los años 70, basándose en la regulación GABAérgica de la

función neuronal de la DA, especialmente en el contexto del papel que desempeña el

GABA en la memoria36.

Se ha podido demostrar la disminución de GABA en determinadas zonas como

el hipocampo y la amígdala, y, además, recientemente, se han encontrado evidencias

genéticas que explican determinadas alteraciones de la función GABAérgica en la

etiología de la esquizofrenia37.

Aunque estas hipótesis son las más extendidas, existen otras que se centran en

otros tipos de neurotransmisores como la acetilcolina, endocannabinoides, ampakinas…

36 Wassef, A.; Baker, J.; Kochan, L. D. J. Clin. Psychopharmacol. 2003, 23, 601. 37 a) Akbarian, S.; Huang, H. S. Brain Res. Rev. 2006, 52, 293; b) Benes, F. M.; Lim, B.; Matzilevich, D.;

Walsh, J. P.; Subburaju, S.; Minns, M. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2007, 104, 10164; c) Zhao, X.; Qin, S.; Shi, Y.; Zhang, A.; Zhang, J.; Bian, L.; Wan, C.; Feng, G.; Gu, N.; Zhang, G.; He, G.; He, L. Schizophr. Res. 2007, 93, 374.

14 Introducción

1.1.3. POSIBLES RECEPTORES IMPLICADOS EN LA ESQUIZOFRENIA

1.1.3.1. Receptores de dopamina.

La dopamina (figura 1.9) es un neurotransmisor del grupo de las catecolaminas

sintetizado a partir del aminoácido L-Tirosina en la sustancia negra38.

Dopamina

HO

HO

NH2

Figura 1.9

Existen cuatro vías principales de transmisión dopaminérgica en el cerebro39

(figura 1.10):

o El sistema negro-estriatal: Las células A9 se proyectan desde la sustancia negra

al ganglio basal. Anormalidades en este sistema provocan trastornos

devastadores en lo que a movimiento se refiere, tal y como ocurre con la

enfermedad del Parkinson.

o El sistema mesolímbico: Sus células A10 están localizadas en el área ventral

tegmental (VTA) y se proyectan al núcleo acumbens, tubérculo olfativo,

hipocampo y amígdala. Se sabe que el sistema límbico desempeña un papel

importante en la memoria y emociones, por lo que su bloqueo causa la aparición

de síntomas positivos.

o El sistema mesocortical: Al igual que la vía anterior, las células A10 también se

encuentran en el VTA proyectando sus axones al núcleo acumbens, tubérculo

olfativo, neocórtex y predominantemente al córtex prefrontal. Las regiones

prefrontales determinan el comportamiento y pensamiento, en particular, la

motivación, el juicio, el razonamiento y el control emocional, de manera que un

problema en esta vía de transmisión conduciría a la aparición de síntomas

negativos.

38 Kruk, Z. L.; Pycock, C. J. Dopamine; Neurotransmitters and Drugs 2nd ed., Croom Helm Ltd.: Kent,

1983, 81. 39 Stahl, S. M. Psychosis and Schizophrenia; Essential Psychopharmacol.: Neuroscientific Basis and

Practical Applications. Cambridge University Press, Cambridge, 1996, 254.

Introducción 15

o El sistema tuberoinfundibular: Sus neuronas A12 se proyectan desde el núcleo

del hipotálamo a la glándula pituitaria y regulando la función neuroendocrinal,

particularmente la liberación de prolactina, por lo que su mal funcionamiento

produciría una prolactina-galactorrea.

Figura 1.10

Hasta el momento se han descubierto cinco tipos de receptores de dopamina

(Figura 1.11), pertenecientes todos ellos a la superfamilia de receptores acoplados a

proteínas G (GPCRs)40. Estos receptores, se dividen en dos subfamilias en función de

su efecto estimulador o inhibidor de la enzima adenilato ciclasa (AC).

40 Seeman, P.; Van Tol H. H. M. Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 264.

16 Introducción

Receptores de Dopamina

Acoplados a proteínas G

Unión Unión

AC AC

Familia D1

D1 D5

Familia D2

D2S D2L D3 D4

Figura 1.11

La familia de receptores D1 se caracteriza por su efecto estimulante de la AC

cuando se unen a un agonista41. Por el contrario, la estimulación agonista de alguno de

los receptores de la familia D2, inhibe la acción de la AC y por consiguiente se produce

una disminución en la formación del AMPC que a su vez, implicará un descenso del

efecto biológico como consecuencia de reacciones bioquímicas vía proteína cinasa C

(figura 1.12)42:

AGONISTA

RECEPTOR D2 Gi/G0

Adenilatociclasa

ATP AMPC

Efecto biológico

Figura 1.12

Los receptores de dopamina están ampliamente distribuidos en el córtex cerebral

y en el sistema límbico (figura 1.13). Algunos sub-tipos se encuentran también en otras

41 a) Sedvall, G.; Farde, L. Lancet 1995, 346, 743; b) Crocker, A. D. Aust. Prescriber 1994, 17, 17. 42 Lullmann, H.; Mohr, K.; Ziegler, A.; Bieger, D. Colours Atlas of Pharmacology. Thieme Publishers, New York,

1993, p. 99.

Introducción 17

áreas específicas del cerebro, por ejemplo los receptores D1 y D2 están expresados en el

cuerpo estriado.

Figura 1.13

1.1.3.2. Receptores de serotonina

La serotonina es un neurotransmisor biosintetizado a

partir del aminoácido esencial triptófano. Existen dos

principales ramas serotoninérgicas en el cerebro que están

implicadas en la acción de los fármacos antipsicóticos. Las

originadas en el núcleo de raphe y que se proyectan al ganglio basal, parecen estar

vinculadas en trastornos relacionados con una reducción de movimientos asociados a la

medicación de algunos antipsicóticos vía desinhibición del sistema dopaminérgico,43.

Las células que proyectan sus axones al córtex frontal están implicadas en la

sintomatología de la esquizofrenia44 (figura 1.14).

HO

Serotonina

NH

NH2

43 Kapur, S. Psychopharmacol. 1996, 24, 35. 44 Abi-Dargham, A.; Laurelle, M.; Aghajanian, G. K.; Charney, D.; Krystal, J. J. Neuropsychiatry Clin.

Neurosci. 1997, 9, 1.

18 Introducción

Figura 1.14

Actualmente se conocen siete familias de receptores de serotonina designados

como 5-HT1-745 (Figura 1.15). La familia de receptores 5-HT2

2A 2B 2C

se dividen en tres

subtipos: 5-HT , 5-HT y 5-HT , todos ellos acoplados positivamente a proteínas G.

Receptores de Serotonina

5-HT1 5-HT2 5-HT3 5-HT4 5-HT5 5-HT6 5-HT7

AC ACPLC AC AC AC

IC

GPCR

GPCR

GPCR

GPCR

GPCR

GPCR

Na+

K+

Ca2+

5-HT2A

5-HT2B

5-HT2C

Figura 1.15

Los receptores 5-HT2 han sido asociados con una activación de la fosfolipasa C

(PLC) vía proteína Gq, de modo que su estimulación conllevaría la hidrólisis del

45 Barnes, N. M.; Sharp, T. Neuropharmacol. 1999, 38, 1083.

Introducción 19

fosfoinositol (PI), generándose el 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) que conducirá al

aumento de la acumulación de Ca2+ y por lo tanto a una respuesta biológica eventual

(figura 1.16)46.

AGONISTA

RECEPTOR 5-HT2A G9/G11

FosfolipasaC

Efecto biológico

PI IP3

Figura 1.16

Adicionalmente, en el caso de los receptores 5-HT2A y 5-HT2C, se ha descrito

otro mecanismo por el cual se produce una disminución de los niveles de ácido

araquidónico como consecuencia de una estimulación de la fosfolipasa A247.

1.1.3.3. Receptores de glutamato

El glutamato o anión carboxilato del ácido glutámico (figura 1.17), es un

aminoácido clave en el metabolismo celular, y además el neurotransmisor excitatorio

más importante en el sistema nervioso de los mamíferos.

NH2

O

HO

O

O-

Glutamato

NH2

O

H2N

O

OH

Glutamina

Figura 1.17

En las sinapsis el glutamato se almacena en vesículas. La neurona libera

glutamato y bajo condiciones determinadas éste activa receptores y debe ser retomado

de vuelta a la célula de dos formas (figura 1.18): directamente por recaptación

46 Roth, B. L.; Willins, D. L.; Kristiansen, K.; Kroeze, W. K. Pharmacol. Ther. 1998, 79, 231. 47 a) Fólder, C. C.; Kanterman, R. Y.; Ma, A. L.; Axdord, J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 2187;

b) Kaufman, M. J.; Harting, P. R.; Hoffman, B. J. Neurochem. 1995, 64, 199.

20 Introducción

presináptica, o recaptación a través de la célula glial que lo transforma en glutamina. La

glutamina puede atravesar la membrana para llegar a la neurona y ser tomada por la

mitocondria de la neurona presináptica para volver a transformarse en glutamato; con la

edad, las neuronas comienzan a morir, pero las células gliales se mantienen en un

determinado índice mitótico, lo que altera la concentración de glutamato y por lo tanto

lleva a un estado de excitabilidad alterada.

Figura 1.18

Los receptores de glutamato (GluRs) se clasifican en dos grandes superfamilias:

A. Receptores ionotrópicos (iGluRs)48: canales iónicos activados por la unión

de un ligando, permeables a Ca2+, Na+ y K+. Estos se han clasificado en tres

familias en base a datos farmacológicos y electrofisiológicos:

• Receptores de α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propionato (AMPA)

• Receptores de kainato (KA)

• Receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA).

48 Qian, A.; Johnson, J. W. Physiol. Behav. 2002, 77, 577.

Introducción 21

B. Receptores metabotrópicos (mGluRs)49: receptores acoplados a segundos

mensajeros (inositol 3-fosfato, diacilglicerol y AMP cíclico).

Los receptores NMDA son particularmente prominentes en el área CA1 del

hipocampo y en las capas superficiales del neocórtex. Los AMPA presentan esa misma

localización, mientras que los receptores de kainato tienen predilección especial por las

capas profundas del neocórtex y por el área CA3 del hipocampo (figura 1.19).

Figura 1.19

1.1.3.4. Receptores de GABA

El GABA (ácido γ-aminobutírico) es un neurotransmisor que

regula la excitabilidad de las neuronas junto con el glutamato por ser

un inhibidor de la misma. Las neuronas GABAérgicas están

localizadas en la corteza, hipocampo y las estructuras límbicas.

H2NOH

O

GABA

El GABA es sintetizado por descarboxilación del glutamato, mediante la enzima

Glutamato Descarboxilasa (GAD). Una vez sintetizado, el GABA es introducido en

vesículas y está listo para salir de la neurona presináptica. Cuando se produce el

estímulo nervioso, el GABA es liberado de la neurona presináptica y llega hasta la

neurona postsináptica donde es reconocido por sus receptores. El GABA que no

interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la célula presináptica o por las

células gliales (figura 1.20).

49 Conn, P. J.; Desai, M. A. Drug Dev. Res. 1991, 24, 207.

22 Introducción

Figura 1.20

Se conocen dos tipos de receptores para GABA50:

A. Receptores ionotrópicos (GABAA y GABAC). Estos receptores enlazan el

GABA en la parte extracelular del receptor disparando la apertura de un canal de

Cl–. El receptor GABAA, postsináptico, contiene además lugares de unión para

una gran variedad de ligandos como benzodiazepinas, barbitúricos o esteroides.

Son inhibidores de la conducción del impulso nervioso. Los receptores

GABAC51, ubicados en la membrana plasmática de los terminales pre y post

sinápticos, están también asociados a un canal de cloruro pero no tienen relación

con los receptores benzodiazepínicos.

B. Receptores metabotrópicos (GABAB): receptores transmembrana unidos vía

proteína G a canales de potasio52. Se encuentran en el sistema nervioso

autónomo central y periférico. Son considerados receptores inhibitorios

50 a) Matsumoto, R. R. Brain Res. Rev. 1989, 14, 203; b) Semyanov, A. V. Neurophysiol. 2002, 34, 71. 51 Enz, R. Biol. Chem. 2001, 382, 1111. 52 Chen, K.; Li, H.; Ye, N.; Zhang, J.; Wang, J. Brain Res. Bull. 2005, 67, 310.

Introducción 23

1.1.4. TRATAMIENTO DE LA ESQUIZOFRENIA.

Actualmente, los antipsicóticos pueden estructurarse en tres grandes grupos:

• antipsicóticos típicos o de primera generación (APG),

• antipsicóticos atípicos o de segunda generación (ASG),

• antipsicóticos moduladores o agonistas parciales del receptor de DA.

1.1.4.1. Antipsicóticos de primera generación o antipsicóticos típicos (APG)

El descubrimiento de que la clorpromazina tenía propiedades antagonistas al

unirse al receptor de dopamina, dio lugar al descubrimiento de un gran número de

compuestos con un mecanismo de acción similar (antagonistas de los receptores D2 de

dopamina)53. Forman parte de este grupo fenotiazinas (perfenazina, flufenazina,…),

tioxantenos (flupentixol…), butirofenonas (haloperidol, pimozida…), benzamidas

sustituidas (sulpirida, amisulprida), dihidroindolonas (molindona) y dibenzoxazepinas

(loxapina). El tratamiento con APG estuvo asociado con el desarrollo de los efectos

extrapiramidales (EPS) y de la discinesia tardía en un 20% aproximadamente de los

pacientes. Además, otros efectos adversos como la hipotensión o la secreción de

prolactina fueron incrementados por estos APG 54.

Así, mientras efectivamente todos los APG controlaban los síntomas positivos

de la esquizofrenia, no trataban, e incluso en algún caso empeoraban, los síntomas

negativos y cognitivos de la enfermedad. De esta forma, los APG no son fármacos de

primera elección en el tratamiento de la esquizofrenia, y debido a su limitada eficacia,

se abrió una nueva ventana para desarrollar nuevos agentes más eficaces y tolerables.

1.1.4.2. Antipsicóticos de segunda generación o antipsicóticos atípicos (ASG)

Debido a la evidencia de que la reducción en la neurotransmisión de DA llevada

a cabo por los antipsicóticos era beneficiosa en el tratamiento de la esquizofrenia, se

53 Richtand, N. M.; Welge, J. A.; Logue, A. D.; Keck, P. E.; Strakowski, S. M.; McNamara, R. K.

Neuropsychopharmacol. 2007, 32, 1715. 54 Hamner, M. B.; Arana, G. W. CNS Drugs 1998, 10, 209.

24 Introducción

realizaron numerosos estudios55 con el fin de desarrollar nuevos fármacos que

disminuyesen el nivel de DA pero causando menos EPS.

Los antipsicóticos atípicos, por definición, se diferencian de los antipsicóticos

típicos en que producen significativamente menos síntomas extrapiramidales y en que

tienen riesgo de producir discinesia tardía en poblaciones clínicamente vulnerables a

dosis que producen un control similar de la psicosis56. Los antipsicóticos atípicos se

diferencian de los clásicos en sus mecanismos de acción, aunque no todos comparten el

mismo mecanismo. Estos agentes aumentan la liberación de dopamina y acetilcolina

corticales, así como presentan una amplia variedad de efectos sobre el sistema

glutamatérgico no compartidos por los antipsicóticos típicos. Muchos ASG, pero no

todos, mejoran la función cognitiva, lo que puede ser su mayor ventaja con respecto a la

eficacia57.

La clozapina, el prototipo de estos ASG, mejora las ilusiones y alucinaciones en

pacientes que no responden a la terapia con otros antipsicóticos, y reduce el riesgo de

suicidio. El uso de la clozapina, sin embargo, está limitado por su toxicidad, ya que

produce agranulocitosis58, por lo que es necesaria la monitorización de los pacientes.

Los antipsicóticos atípicos posteriores a ella, como la risperidona59, ziprasidona60,

zotepina61, olanzapina, loxapina, asenapina y sertindol62, (figura 1.21) presentan la

ventaja de no producir agranulocitosis a dosis terapéuticas, pero sí producen otros

efectos secundarios probablemente debido a su afinidad por otros receptores63. Dichos

efectos colaterales van desde un aumento de peso (por bloqueo de los receptores 5-

HT2C), hipotensión postural y vértigo (por bloqueo de los receptores adrenérgicos α1),

sequedad bucal (por bloqueo de los receptores muscarínicos M1) y sedación (por

bloqueo de los receptores adrenérgicos α1 y de los histamínicos H1).

55 Talkovski, M. E.; Bamne, M.; Mansour, H.; Nimgaonkar, V. L. Schizophr. Bull. 2007, 33, 1071. 56 Wagstaff, A. J.; Bryson, H. M. CNS Drugs 1995, 4, 370. 57 McGurk, S. R. J. Clin. Psychiatry 1999, 60, 24. 58 Krupp, P.; Barnes, P. Br. J. Psychiatry 1992, 160, 38. 59 Janssen, P. A.; Niemegeers, C. J.; Awouters, F.; Schellekens, K. H.; Megens, A. A.; Meert, T. F. J.

Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 244, 685. 60 Davis, R.; Markham, A. CNS Drugs 1997, 8, 153. 61 Prakash, A.; Lamb, H. M. CNS Drugs 1998, 9, 153. 62 a) Fritze, J.; Bandelow, B. Int. J. Psychiatry Clin. Pract. 1998, 2, 265; b) Rampe, D.; Murawsky, M.

K.; Grau, J.; Lewis, E. W. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 286, 788. 63 a) Cunnigham Owens, D. G. Drugs 1996, 51, 895; b) Wirshing, D. A.; Wirshing, W. C.; Kysar, L.;

Berisford, M. A.; Goldsteing, D.; Pahsdag, J.; Mintz, J.; Marder, S. R. J. Clin. Psychiatry 1999, 60, 358.

Introducción 25

NH

OCl

N

N

SN

Ziprasidona

S

Cl

Zotepina

N

F

NN NH

O

Cl

Sertindol

O

N

O

NN

N

Loxapina

Cl

NH

NN

N

S

Olanzapina

O

Cl

Asenapina

N

Figura 1.21

Los antipsicóticos atípicos combinan su afinidad por los receptores D2 con la

afinidad por los receptores de serotonina 5-HT2A, y se caracterizan por no inducir EPS y

por su mayor afinidad por los receptores 5-HT2A que por los D264,65. Así, Meltzer y

colaboradores han propuesto la relación de pKi 2A 2 5-HT /D (índice de Meltzer) como

valor predictivo de la potencial inducción de EPS, considerando que un valor de esta

relación >1.12 permite asignar al compuesto un perfil de antipsicótico atípico; el

haloperidol, un antipsicótico atípico clásico, tiene un valor del índice de Meltzer de

0.9366.

pKi 5-HT2A

pKi D2

>1,12

< 1,12

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS

Un efecto que está siendo evaluado actualmente es la influencia negativa de los

antagonistas dopaminérgicos en el síndrome de las piernas inquietas (SPI), ya que

parece, por estudios recientes, que éste es más severo y persistente en los pacientes

tratados con estos antipsicóticos67.

64 Loc. cit., ref. 25-27, pág. 10. 65 Lowe III, J. A. Curr. Med. Chem. 1994, 1, 50. 66 Kapur, S.; Remington, G. (loc. cit., ref. 26, pág. 34). 67 Kang, S. G.; et al; Prog. NeuroPsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2007, 31, 1078.

26 Introducción

1.1.4.3. Agonistas parciales de DA.

Un agonista parcial de dopamina puede, teóricamente, modular la

neurotransmisión dopaminérgica, ya que puede actuar como antagonista sobre

receptores de DA postsinápticos del sistema mesolímbico y como agonista sobre los

receptores presinápticos de DA.

El primer agonista parcial ensayado clínicamente fue el preclamol68 (figura

1.22), el cual produjo una mejora en el tratamiento de la esquizofrenia, en relación al

placebo, durante la primera semana de terapia. Sin embargo, su eficacia fue

disminuyendo a medida que se iba prolongando el tratamiento. Otros agonistas parciales

de DA, como la tergurida69 (figura 1.22), tienen eficacia antipsicótica aunque limitada

en ensayos clínicos.

N

OH

PreclamolHN

N

HN

O

N

H

H

Tergurida

NH

O ON

N

Cl

Cl

Aripiprazol

Figura 1.22

El descubrimiento del aripiprazol70 (figura 1.22) fue un punto de inflexión en el

tratamiento con antipsicóticos desde la aparición de la clozapina. Este compuesto es

estructuralmente único, con un mecanismo de acción que parece reflejar sus

propiedades como agonista parcial D2 de dopamina71.

Tal y como se esperaba, el aripiprazol parece estabilizar la neurotransmisión

dopaminérgica por actuar como un antagonista sobre los receptores D2 funcionalmente

hiperdopaminérgicos y como agonista D2 en los estados hipodopaminérgicos. Las

68 Tamminga, C. A. J. Neural Transm. 2002, 109, 411. 69 Benkert, O.; Muller-Siecheneder, F.; Wetzel, H. Eur. Neuropsychopharmacol. 1995, 5, 43. 70 Kikuchi, T.; Tottori, K.; Uwahodo, Y.; Hirose, T.; Miwa, T.; Oshiro, Y.; Morita, S. J. Pharmacol. Exp.

Ther. 1995, 274, 329. 71 Buckley, P. F. Drugs Today 2005, 41, 5.

Introducción 27

interacciones adicionales con otros receptores dopaminérgicos, serotoninérgicos,

adrenérgicos e histamínicos pueden contribuir en la eficacia de este nuevo ASG72.

Los agonistas parciales de dopamina, como el aripiprazol, representan una nueva

generación de antipsicóticos potenciales cuya eficacia pone en duda que el antagonismo

del receptor 5-HT2A (hipótesis neuroquímica de la serotonina) sea un punto crítico en la

eficacia de los ASG.

72 Davies, M. A.; Sheffler, D. J.; Roth, B. L. CNS Drug Rev. 2004, 10, 317.

28 Introducción

1.1.5. NUEVAS DIANAS FARMACOLÓGICAS EN ESQUIZOFRENIA

El mercado de fármacos para la esquizofrenia se ha multiplicado por 10 en la

pasada década. En 2006, Risperdal® (risperidona) y Ziprexa®(olanzapina) lideraron el

mercado mundial con unas ventas de aproximadamente 3.000 millones de euros cada

uno (tabla 1.1)73. En el caso de Ziprexa, las ventas han crecido alcanzando los 3.400

millones de euros en 2007, a pesar de la continua preocupación por los efectos

secundarios.

Tabla 1.2. Algunos antipsicóticos actualmente comercializados.

Antipsicótico Compañía Mecanismo de acción Ventas mundiales 2006 (millones de €)

Vencimiento de la patente

Risperidona (Risperdal®)

Jonson&Johnson Antagonista D2, 5-HT, α2A

2.900 2008

Olanzapina (Ziprexa®)

Eli Lilly Antagonista D2, 5-HT2, M1-4, H1

3.000 2011

Quetiapina (Seroquel®)

AstraZeneca Antagonista D2, 5-HT2, 5-HT6, H1

2.500 2012

Aripiprazol (Abilify®)

Bristol-Myers Squibb

Agonista parcial D2 800 2014

Ziprasidona (Geodon®)

Pfizer Antagonista D2, 5-HT2 500 2012

Además de la necesidad de nuevos antipsicóticos con mejores perfiles de

seguridad y eficacia, la aproximación de la expiración de patentes de importantes

antipsicóticos supone un reto para la industria farmacéutica. Datos recientes indican que

diversos agentes que actúan sobre nuevas dianas farmacológicas, como los receptores de

glutamato metabotrópicos74 o los receptores de neuroquininas75, podrían representar

nuevas clases prometedoras de antipsicóticos, y están siendo actualmente desarrollados

por varias compañías.

73 Snyder, E. M.; Murphy, M. R. Nature Rev. Drug Discov. 2008, 7, 471. 74 Patil, S. T.; Zhang, L.; Martenyi, F.; Lowe, S. L.; Jackson, K. A.; Andreev, B. V.; Avedisova, A. S.;

Bardenstein, L. M.; Gurovich, I. Y.; Morozova, M. A.; Mosolov, S. N.; Neznanov, N. G.; Reznik, A. M.; Smulevich, A. B.; Tochilov, V. A.; Johnson, B. G.; Monn, J. A.; Schoepp, D. D. Nature Medicine 2007, 13, 1102.

75 Spooren, W.; Riemer, C.; Meltzer, H. Nature Rev. Drug Discov. 2005, 4, 967.

Introducción 29

1.1.5.1. Receptores muscarínicos y colinérgicos

Los pacientes de demencia con cuerpos de Lewy (DLB)76 tienen déficits en los

niveles colinérgicos que conllevan la aparición de alucinaciones visuales, apatía,

agitación, todos los aspectos fenotípicos de la esquizofrenia… El tratamiento de estos

pacientes con inhibidores de colinesterasa puede disminuir estos síntomas, lo que

conllevaría a una buena actividad antipsicótica.

Como otros ASG, el metabolito desmetilado de la clozapina, la ACP-104 o N-

desmetilclozapina (figura 1.23), tiene una actividad agonista parcial de los receptores D2

de DA y una potente actividad como agonista inverso sobre los receptores de serotonina

5-HT2A77. También tiene una actividad agonista/alostérica parcial sobre los receptores

M1 5 3 y M y es un antagonista competitivo de receptores muscarínicos M . Los estudios

clínicos en Fase II, sin embargo, han mostrado la falta de efectividad antipsicótica de

este compuesto.

N

ACP-104

N

HN

Cl

Figura 1.23

Tras el descubrimiento de que las características terapéuticas de la clozapina

podían deberse a las propiedades de agonista muscarínico de ACP-104, se comenzaron

a realizar numerosos estudios para desarrollar nuevos antipsicóticos que fuesen

agonistas selectivos de los receptores muscarínicos78.

76 Simard, M.; Van Reekum, R. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2004, 16, 409. 77 Lameh, J.; Burstein, E. S.; Taylor, E.; Weiner, D. M.; Vanover, K. E.; Bonhaus, D. W. Pharmacol.

Ther. 2007, 115, 223. 78 Raedler, T. J.; Bymaster, F. P.; Tandon, R.; Copolov, D.; Dean, B. Molecular Psychiastry 2007, 12,

232.

30 Introducción

1.1.5.2. Receptores nicotínicos neuronales

La nicotina puede producir modestas mejoras en los síntomas cognitivos y

sensoriales de los pacientes esquizofrénicos, mientras que se observó que la clozapina

podía inducir mejoras cognitivas mediante vía receptor nicotínico α779. Hay en la

actualidad diversos agonistas selectivos del receptor α7 que están siendo estudiados para

el tratamiento de los déficits cognitivos en la esquizofrenia80. Por ejemplo, el

compuesto SSR18071181 (figura 1.24) puede mejorar los síntomas cognitivos inducidos

por PCP en ratones y actualmente está en fase II de los ensayos clínicos.

Otro compuesto en investigación es la isproniclina (figura 1.24), agonista total

de los receptores α782, que mejora los episodios de memoria, la atención, la velocidad

de respuesta y está participando en los estudios para tratar los síntomas cognitivos de la

esquizofrenia83. Los moduladores alostéricos de la función de los receptores nicotínicos,

como el PNU120596 (figura 1.24) también pueden tener una actividad potencial sobre

los síntomas cognitivos de la enfermedad84.

O

N

HN

Isproniclina

NO

NH

O

NH

O O

Cl

PNU120596

N

N

O

O

Br

SSR180711

Figura 1.24

79 Singhal, S. K.; Zhang, L.; Morales, M.; Oz, M. Neuropharmacoly. 2007, 52, 387. 80 Olincy, A.; Stevens, K. E. Biochem. Pharmacol. 2007, 74, 1192. 81 Pichat, P.; Bergis, O. E.; Terranova, J.-P.; Urani, A.; Duarte, C.; Santucci, V.; Gueudet, C.; Voltz, C.;

Steinberg, R.; Stemmelin, J.; Oury-Donat, F.; Avenet, P.; Griebel, G.; Scatton, B. Neuropsychopharmacology 2007, 32, 17.

82 Gatto, G. J.; Bohme, G. A.; Caldwell, W. S.; Letchworth, S. R.; Traina, V. M.; Obinu, M. C.; Laville, M.; Reibaud, M.; Pradier, L.; Dunbar, G.; Bencherif, M. CNS Drug Rev. 2004, 10, 147.

83 a) Dunbar, G. C.; Inglis, F.; Kuchibhatla, R.; Sharma, T.; Tomlinson, M.; Wamsley, J. J. Psychopharmacol. 2007, 21, 171; b) Owen, R. T.; Serradell, N.; Rosa, E. Drugs Fut. 2008, 33, 197.

84 Arneric, S. P.; Holladay, M.; Williams, M. Biochem. Pharmacol. 2007, 74, 1092.

Introducción 31

1.1.5.3. Receptor H3 de histamina

El estudio de la utilidad terapéutica de la histamina en el tratamiento de la

esquizofrenia se remonta a los años 30 con resultados poco concluyentes85. Con el

descubrimiento del receptor de histamina H386 y el desarrollo de antagonistas selectivos

de estos receptores unidos a proteínas G, se ha establecido mediante modelos animales

que nuevos compuestos como JNJ-10181457, GSK18925487 y BF2649 (figura 1.25)

pueden ser fármacos potenciales en el tratamiento de la disfunción cognitiva relacionada

a la esquizofrenia, aunque por el momento no hay ningún ensayo clínico que lo

verifique.

88

N

JNJ-10181457 GSK189254 BF2649

N

O

N

N O

Cl

HNO

N

O

Figura 1.25

1.1.5.4. Receptores de glutamato

La hipótesis de la esquizofrenia que se basa en una hipofunción del glutamato ha

sido estudiada desde el aspecto clínico y genético. El balance entre el antagonismo de

D2 y la modulación del receptor NMDA89 puede generar una mejora de los síntomas

positivos y negativos de la esquizofrenia. Mientras las nuevas moléculas que activan

85 Hoffer, A.; Parsons, S. Can. Med. Assoc. J. 1955, 72, 352. 86 Bonaventure, P.; Letavic, M.; Dugovic, C.; Wilson, S.; Aluisio, L.; Pudiak, C.; Lord, B.; Mazur, C.;

Kamme, F.; Nishino, S.; Carruthers, N.; Lovenberg, T. Biochem. Pharmacol. 2007, 73, 1084. 87 Medhurst, A. D.; Atkins, A. R.; Beresford, I. J.; Brackenborough, K.; Briggs, M. A.; Calver, A. R.;

Cilia, J.; Cluderay, J. E.; Crook, B.; Davis, J. B.; Davis, R. K.; Davis, R. P.; Dawson, L. A.; Foley, A. G.; Gartlon, J.; Gonzalez, M. I.; Heslop, T.; Hirst, W. D.; Jennings, C.; Jones, D. N.; Lacroix, L. P.; Martyn, A.; Ociepka, S.; Ray, A.; Regan, C. M.; Roberts, J. C.; Schogger, J.; Southam, E.; Stean, T. O.; Trail, B. K.; Upton, N.; Wadsworth, G.; Wald, J. A.; White, T.; Witherington, J.; Woolley, M. L.; Worby, A.; Wilson, D. M. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 321, 1032.

88 Ligneau, X.; Landais, L.; Perrin, D.; Piriou, J.; Uguen, M.; Denis, E.; Robert, P.; Parmentier, R.; Anaclet, C.; Lin, J. S.; Burban, A.; Arrang, J. M.; Schwartz, J. C. Biochem. Pharmacol. 2007, 73, 1215.

89 a) Duncan, G. E.; Moy, S. S.; Lieberman, J. A.; Koller, B. H. Psycopharmacol. 2006, 184, 190; b) Coyle, J. T. Cel. Mol. Neurobiol. 2006, 26, 365; c) Kato, T.; Monji, A.; Hashioka, S.; Kanba, S. Schizophrenia Research 2007, 92, 108.

32 Introducción

directamente a los receptores NMDA podrían ser utilizadas en el tratamiento de la

esquizofrenia, aquellas que activan indirectamente a los receptores de glutamato pueden

generar neurotoxinas y convulsiones. Como ejemplo están los compuestos ALX-540790

y SSR50473491 (figura 1.26).

O NOH

O

F

ALX-5407

NH

HNO

Cl

CF3

SSR504734 Figura 1.26

También se han realizado un gran número de estudios92 en relación a los

receptores metabotrópicos de glutamato, los cuales son viables dianas farmacológicas

para el tratamiento de la esquizofrenia93 (p. ej. LY354740 y MGS 0039, figura 1.27).

OH

OH

HH2N

HO O

LY354740

OH

OH

HH2N

HO O

F

O

MGS 0039

Cl

Cl

SOO

COOH

NH2

H

H

HOOC

LY404039 Figura 1.27

Por otra parte, el LY40403994 (figura 1.27), un agonista selectivo de los

receptores metabotrópicos de glutamato 2/3 (mGlu2/3), ha mostrado actividad

90 Harsing, L. G. Jr.; Juranyi, Z.; Gacsalyi, I.; Tapolcsanyi, P.; Czompa, A.; Matyus, P. Curr. Med. Chem.

2006, 13, 1017. 91 Leonetti, M.; Desvignes, C.; Bougault, I.; Souilhac, J.; Oury-Donat, F.; Steinberg, R. Neuroscience

2006, 137, 555. 92 a) Rorick-Kehn, L. M.; Johnson, B. G.; Knitowski, K. M.; Salhoff, C. R.; Witkin, J. M.; Perry, K. W.;

Griffey, K. I.; Tizzano, J. P.; Monn, J. A.; McKinzie, D. L.; Schoepp, D. D. Psychopharmacology 2007, 193, 121; b) Pinkerton, A. B.; Cube, R. V.; Hutchinson, J. H.; James, J. K.; Gardner, M. F.; Rowe, B. A.; Schaffhauser, H.; Rodriguez, D. E.; Campbell, U. C.; Daggett, L. P.; Vernier, J. M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1565; c) Jones, C. K.; Eberle, E. L.; Peters, S. C.; Monn, J. A.; Hannon, H. E. Neuropharmacology 2005, 49, 206; d) Brody, S. A.; Dulawa, S. C.; Conquet, F.; Geyer, M. A. Mol. Psychiatry 2004, 9, 35.

93 Chavez-Noriega, L. E.; Schaffhauser, H.; Campbell, U. C. Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 2002, 1, 261.

Introducción 33

antipsicótica en estudios animales. Actualmente se encuentra en Fase II de estudios

clínicos donde ha probado ser seguro y bien tolerado, produciendo mejoras en los

síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. Además, no se diferencia del

placebo en el incremento de la prolactina, síntomas extrapiramidales o ganancia de

peso95.

1.1.5.5. Receptores de DA

Agonistas del receptor D1 de DA, como la dihidrexidina y el SKF-81297 (figura

1.28) tienen efectos procognitivos en modelos de animales96.

NHHO

HO

H

H

Dihidrexidina

NH

HO

HO

Cl

SKF-81297 Figura 1.28

Aunque los agonistas D1/D5 de DA induzcan a un déficit en la memoria (en

estudios con ratas) y su potencia esté limitada por su mecanismo, parece que continúan

siendo interesantes para combatir los síntomas cognitivos97.

El receptor de dopamina D3 fue identificado y clonado por primera vez por

Sokoloff y col.98 en 1990, y ha demostrado ser una interesante diana en diferentes

patologías del SNC. Aunque su estructura y farmacología es muy similar a la de los

receptores D2, existen diferencias significativas en cuanto al número y localización; en

general, el receptor D3 es menos abundante que el D2, particularmente en el putamen,

donde los receptores D2 son particularmente abundantes mientras que los D3 están

pobremente representados99. Además, los lugares de unión D3 y el ARNm que codifica

estos receptores están concentrados en áreas límbicas del cerebro asociadas con

94 Monn, J. A.; Massey, S. M. et al. loc. cit., ref. 34, pág. 11. 95 Patil, S. T.; Zhang, L.; Martenyi, F.; Lowe, S. L. et al. loc. cit., ref. 74, pág. 27. 96 Salmi, P.; Isacson, R.; Kull, B. CNS Drug Rev. 2004, 10, 230. 97 Goldman-Rakic, P. S.; Castner, S. A.; Svensson, T. H.; Siever, L. J.; Williams, G. V.

Psychopharmacol. 2004, 174, 3. 98 Sokoloff, P.; Giros, B.; Martres, M. P.; Bouthenet, M. L.; Schwartz. J. C. Nature 1990, 347, 146. 99 Levant, B. Pharmacol. Rev. 1997, 49, 231.

34 Introducción

funciones cognitivas y emocionales100. Debido a esto el receptor D3 posee un gran

interés en el potencial tratamiento de trastornos neurológicos como la esquizofrenia101.

En un intento de probar dicha hipótesis se ha hecho un gran esfuerzo en la

búsqueda de ligandos selectivos para los receptores D3, constituyendo un importante

reto en el descubrimiento de fármacos102. Algunos de estos nuevos compuestos se

encuentran en fase clínica o pre-clínica, como por ejemplo el S33138 (figura 1.29), el

cual se encuentra actualmente en ensayos de Fase clínica II para la esquizofrenia103.

N

NO O

NH

N

SO2CH3

SB-414796

S-33138

HN

O OH

ST-280

N

OO

N N NN

CF3

A-706149

NC

O

N

HN

O

Figura 1.29. Algunos ligandos selectivos D3

1.1.5.6. Receptores de serotonina

El interés en los antagonistas del receptor 5-HT6 surgió debido a la alta afinidad

de la clozapina por este receptor así como por la capacidad de la clozapina para regular

(disminuyendo) el receptor 5-HT6104, lo que ha desembocado en un elevado número de

patentes en el área de los antagonistas 5-HT6. Mientras estos antagonistas han estado

implicados en mejorar los síntomas cognitivos con una potencial utilidad en la 100 a) Joyce, J. N.; Miador-Woodruff, J. H. Neuropsychopharmacology 1997, 16, 375; b) Shafer, R. A.;

Levant, B. Psychopharmacology 1998, 135, 1; c) Joyce, J. N. Pharmacol. Ther. 2001, 90, 231. 101 Joyce, J. N.; Millan, M. J. Drug Discov. Today 2005, 10, 917. 102 a) Boeckler, F.; Gmeiner, P. Pharmacol. Ther. 2006, 112, 281; b) Luedtkea, R. R.; Mach, R. H. Curr.

Pharm. Des. 2003, 9, 643; c) Crider, A. M.; Scheideler, M. A. Mini Rev. Med. Chem. 2001, 1, 89. 103 Millan, M. J.; Loiseau, F.; Dekeyne, A.; Gobert, A.; Flik, G.; Cremers, T. I.; Rivet, J.-M.; Sicard, D.;

Billiras, R.; Brocco. M. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 324, 1212. 104 Holenz, J.; Pauwels, P. J.; Diaz, J. L.; Merce, R.; Codony, X.; Buschmann, H. Drug Discov. Today

2006, 11, 283.

Introducción 35

enfermedad de Alzheimer y en la esquizofrenia105, nuevos ligandos como SB-271046 y

Ro 04-6790 (figura 1.30) tienen la propiedad de mejorar los síntomas cognitivos, un

efecto sensible al antagonismo del receptor NMDA.

SB-271046

N

NHN

HN

Ro 04-6790

NHN

NH

OCH3

SO O

S

Cl

HN

SO O

H2N

Figura 1.30

Actualmente existen algunos antagonistas 5-HT6 en fase clínica para el

tratamiento de déficit cognitivo asociado con esquizofrenia. Así el compuesto de Lilly

LY-482318106 (figura 1.31) se encuentra en Fase II, mientras que el antagonista PRX-

07034, desarrollado por Predix Pharmaceuticals, completó en 2007 los ensayos de Fase

Ib107.

LY-482318 PRX-07034

N

N

OS

O O

F

F

N

HN

NH

SO O

OCH3

OCH3

Cl

Figura 1.31

A pesar de todo, la utilidad de los antagonistas 5-HT6 como compuestos que

mejoran la actividad cognitiva es todavía objeto de debate108.

105 Mitchell, E. S.; Neumaier, J. F. Pharmacol. Ther. 2005, 108, 320. 106 Luedtkea, R. R.; Mach, R. H. et al. loc. cit., ref. 102b, pág. 34. 107 Halford, J. C. G.; Harrold, J. A.; Boyland, E. J.; Lawton, C. L.; Blundell, J. E. Drugs 2007, 67, 27. 108 a) Lindner, M. D.; Hodges, D. B. Jr.; Hogan, J. B.; Orie, A. F.; Corsa, J. A.; Barten, D. M.; Polson, C.;

Robertson, B. J.; Guss, V. L.; Gillman, K. W.; Starrett, J. E., Jr.; Gribkoff, V. K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307, 682; b) Pouzet, B.; Didriksen, M.; Arnt, J. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002, 71, 635.

36 Introducción

1.1.5.7. Otras dianas

En la actualidad también se están estudiando compuestos antagonistas del

receptor de neurokininas NK3109 y compuestos cannabinoides110 para el tratamiento de

la esquizofrenia, sobresaliendo el talnetant (antagonista NK3, figura 1.32), que se

encuentra actualmente en ensayos de fase II para su uso en esta enfermedad, y los

cannabinoides AVE-1625 y SLV-319 (figura 1.32) que también están investigándose.

N

HO

HN O

Talnetant

N N

F

F

SO

O

AVE-1625

Cl

NN

HN

N SO

O

Cl

SLV-319 Figura 1.32

109 Meltzer, H.; Prus, A. Drug Discov. Today: Ther. Strategies 2006, 3, 555. 110 a) Smesny, S.; Rosburg, T.; Baur, K.; Rudolph, N.; Sauer, H. Neuropsychopharmacol. 2007, 32, 2067;

b) Koethe, D.; Llenos, I. C.; Dulay, J. R.; Hoyer, C.; Torrey, E. F.; Leweke, F. M.; Weis, S. J. Neural Transm. 2007, 114, 1055; c) Zavitsanou, K.; Garrick, T.; Huang, X. F. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2004, 28, 355; d) Emrich, H. M.; Leweke, F. M.; Schneider, U. Pharmacol. Biochem. BehaV. 1997, 56, 803; e) Poncelet, M.; Barnouin, M. C.; Breliere, J. C.; Le Fur, G.; Soubrie, P. Psychopharmacol. 1999, 144, 144.

Introducción 37

1.2.-CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPSICÓTICOS

La gran variedad de los trastornos psiquiátricos y de los medicamentos

empleados en su tratamiento, ha dado lugar a diversas clasificaciones. Una de las más

clásicas es la desarrollada por los profesores Delay y Deniker que diferencian cuatro

tipos de fármacos psicotropos:

1. Psicolépticos: son sedantes y depresores psíquicos que reducen el

psiquismo y la actividad mental. Se encuentran en este grupo:

Hipnóticos

Neurolépticos (antipsicóticos)

Tranquilizantes (ansiolíticos)

2. Estimulantes psíquicos

Antidepresores

Timoanalépticos (estimulan el humor deprimido)

Timeréticos (excitan el humor)

Psicoestimulantes

3. Psicodislépticos

4. Psicoreguladores

La clasificación de los neurolépticos, también conocidos actualmente como

antipsicóticos, debido a la falta de especificidad que presentan, se basa

fundamentalmente en su estructura química, ya que existen pocas diferencias en sus

efectos farmacológicos. De este modo, se pueden englobar en seis grupos:

1) Derivados tricíclicos

2) Derivados indólicos

3) Benzamidas

4) Butirofenonas y compuestos relacionados y

5) 4-(Bencisoxazolil)piperidinas

6) Otros neurolépticos

38 Introducción

1.2.1. ANTIPSICÓTICOS TRICÍCLICOS.

Su estructura química está formada por un sistema tricíclico fusionado

linealmente, con un sustituyente aminoalquílico en su anillo central. Dicho anillo suele

estar constituido por seis o siete átomos, y un aumento o disminución en dicho número

de átomos hace que su actividad disminuya o incluso desaparezca por completo.

Dependiendo de cuál sea el sistema tricíclico tendremos varias clases distintas:

1.2.1.1. Derivados de la fenotiazina

El prototipo de este grupo es la clorpromazina (figura 1.2), primer fármaco

empleado (1951) como agente eficaz en el tratamiento de trastornos psíquicos. Este

grupo de fármacos no son antagonistas selectivos de los receptores de la dopamina sino

que actúan también a nivel de otros receptores.

El farmacóforo (figura 1.33) de este grupo está constituido por el heterociclo de

fenotiazina, una amina terciaria y una cadena de tres átomos de carbono que conecte

ésta con el nitrógeno del anillo fenotiazínico necesario también para la actividad.

N

S

NR2

X

cadena tricarbonada

aminaterciaria

fenotiazida(bioisóstero)

Figura 1.33

La presencia de un sustituyente electronegativo en posición 2 del anillo de la

fenotiazina, potencia la actividad antipsicótica: X = SO2NR2 > CF3 > COCH3 > Cl

Tres carbonos es el tamaño óptimo de la cadena carbonada para el bloqueo de

receptores de dopamina y la actividad antipsicótica (figura 1.34). Si se acorta dicha

cadena a dos carbonos, aumenta la afinidad por receptores histamínicos del SNC:

Introducción 39

N

S

NR2

X

Antidopaminérgico

N

S

X

Antihistamínico

NR2

Figura 1.34

La amina terciaria nos permite hablar de tres subclases de fenotiazinas:

alifáticas, piperidínicas y piperazínicas, con diferencias marcadas en lo que a perfil

terapéutico se refiere:

• Potencia antipsicótica y frecuencia de EPS: piperazinas > piperidinas > alifáticas

• Sedación: alifáticas = piperidinas > piperazinas

• Hipotensión: alifáticas > piperidinas > piperazinas

En la terapia antipsicótica actual existen fármacos de las tres subclases:

Tabla 1.2.

N

S

X

R

Fenotiazinasalifáticas y piperidínicas

N

S

X

N

N

R

Fenotiazinaspiperazínicas

(CH2)3

Compuesto R X

CLORPROMAZINA

TRIFLUPROMAZINA

TIORIDAZINAMESORIDAZINA

PIPERACTAZINA

PERFENAZINA

(CH3)3N(CH3)2

(CH3)3N(CH3)2

Cl

F

N(H2C)2

SCH3

SOCH3

N(H2C)3

OHCOCH3

Compuesto R X

PROCLORPERAZINA

FLUFENAZINA

TRIFLUOPERAZINA

ACETOFENAZIDA

TRIETILPERAZINA

Cl

CF3

COCH3

CH3

(CH2)2OH

CH3

(CH2)2OH

(CH2)2OH

CF3

SCH2CH3

TIOPROPERAZINA CH3 SO2N(CH3)2

(CH2)2OH Cl

PIPOTIAZINA SO2N(CH3)2

PERICIAZINA N(H2C)3 OH CN

40 Introducción

En general, los neurolépticos fenotiazínicos se comportan como clásicos o

típicos, produciendo EPS, sedación y ganancia de peso. Un derivado de la perfenazina,

el 4-aminobutirato de perfenazina (BL-1020111, figura 1.35) se encuentra en la

actualidad en ensayos clínicos Fase II para el tratamiento de la esquizofrenia. Presenta

afinidad por los receptores de dopamina, 5-HT2A y muscarínicos, y también exhibe una

afinidad por los receptores GABAA única, sin afinidad por GABAB o por receptores de

benzodiazepinas. En modelos animales, BL-1020 exhibe una disminución significativa

de la catalepsia y de la sedación en comparación con la perfenazina, representando un

nuevo prototipo de neurolépticos con actividad GABAérgica y con efectos sedantes y

EPS reducidos112.

NS

N

Cl

BL-1020

N OO

NH2

Figura 1.35

1.2.1.2. Tioxantenos

Son isósteros de las fenotiazinas por sustitución del nitrógeno 10 por un átomo

de carbono que se une mediante un doble enlace a la cadena aminoalquílica. Los

representantes más característicos de esta serie usados en clínica son el clorprotixeno

(análogo de la clorpromazina), el tioxeno, el flupentixol y el zuclopentixol (figura 1.36).

S

Clorprotixeno TioxenoX = CF3, FlupentixolX = Cl, Zuclopentixol

N

S

N

NCH3

S

N

NOH

XCl

Figura 1.36

111 Nudelman, A.; Rephaeli, A.; Gil-Ad, I.; Weizman, A.; Halachmi, S.; Benjamin, E. J. WO 2006131923

A2. 112 Nudelman, A.; Gil-Ad, I.; Shpaisman, N.; Terasenko, I.; Ron, H.; Savitsky, K.; Geffen, Y.; Weizman,

A.; Rephaeli, A. J. Med. Chem. 2008, 51, 2858.

Introducción 41

En general, estos fármacos son menos potentes que las fenotiazinas, pero

modificaciones en los sustituyentes del anillo y en la cadena lateral pueden incrementar

su potencia.

1.2.1.3. Antipsicóticos tricíclicos con el anillo central de siete miembros

Este grupo de fármacos incorpora en su estructura un anillo de siete miembros

que puede ser una diazepina (clozapina), una oxazepina (loxapina), una tiazepina

(quetiapina) o un tiepino (zotepina) (figura 1.37). Desde el punto de vista terapéutico se

caracterizan por su perfil de antipsicóticos atípicos.

La clozapina fue el primer neuroléptico que no producía EPS por lo que es

considerado como el prototipo de la serie de antipsicóticos atípicos. Los antipsicóticos

atípicos no causan catalepsia en animales, tienen un efecto pequeño sobre las

concentraciones plasmáticas de prolactina y son eficaces en el tratamiento de pacientes

que no responden a otros antipsicóticos.

NH

NCl

N

N

Clozapina

O

NN

N

Loxapina

Cl

S

NN

N

Quetiapina

OOH

S

Cl

Zotepina

ON

NH

NN

N

S

Olanzapina Figura 1.37

La utilización clínica de la clozapina se ha visto restringida por su capacidad de

producir agranulocitosis. Sin embargo, la investigación en este campo sigue siendo muy

intensa, apareciendo numerosos compuestos de estructura química diferente pero con

perfiles farmacológicos coincidentes. Un ejemplo es la olanzapina, introducida en el

mercado en 1996, donde uno de los anillos de benceno de la clozapina se ha sustituido

por un tiofeno.

42 Introducción

La quetiapina es al menos tan eficaz como la clorpromazina y el haloperidol,

siendo también efectiva en el tratamiento de los síntomas negativos de la

esquizofrenia113. Además, a diferencia de la mayoría de los antipsicóticos atípicos,

presenta una baja tendencia a causar convulsiones. Los efectos adversos más comunes

asociados a este fármaco, son la sedación, somnolencia y vértigo114, efectos también

presentes en el caso de otro tricíclico, la zotepina, la cual ha demostrado tener

efectividad como antipsicótico atípico115.

Derivados de esta estructura tricíclica general se consideran otros compuestos

con un cuarto anillo fusionado como es el caso del dibenzoxepino[4,5-c]pirrol

asenapina. La asenapina (Schering-Plough) es un nuevo

antagonista D2/5-HT2A en desarrollo para el tratamiento de

la esquizofrenia. Se encuentra desde finales de 2007 en

Fase III, y los datos preliminares indican efectos

secundarios cardiovasculares y anticolinérgicos mínimos,

así como una mínima ganancia de peso.

O

Cl

Asenapina

N

1.2.2. DERIVADOS INDÓLICOS.

Existe un gran número de neurolépticos que incorporan en su estructura el anillo

indólico. Así tenemos a la oxipertina (figura 1.38), un potente depresor del SNC, que

resulta ser unas tres veces más potente que la clorpromazina116.

La Ziprasidona, aprobada por la FDA en agosto del 2000 y desarrollada por

Pfizer, es efectiva contra los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, y

además, los efectos anticolinérgicos y extrapiramidales117 que produce son mínimos.

Sin embargo, parece llevar asociado el “síndrome del sertindol”, con el consecuente

riesgo de provocar arritmias ventriculares118.

113 a) Peuskens, J.; Link, C. G. Acta Psychiatr. Scand. 1997, 96, 265; b) Meats, P. Int. Psych. Clin. Pract.

1997, 1, 231; c) Copolov, D. L.; Link, C. G.; Kowalcyk, B. Psychol. Med. 2000, 30, 85. 114 Green, B. Curr. Med. Res. Opin., 1999, 15, 145. 115 Cooper, S. J.; Tweed, J.; Raniwalla, J.; Butler, A.; Welch, C. Acta Psychiatr. Scand. 2000, 101, 218. 116 Wylig, D. W.; Archer, S. J. Med. Pharm. Chem. 1962, 5, 932. 117 a) Keck, P. E. J.; Reeves, K. R.; Harrigan, E. P. J. Clin. Psychopharmacol. 2001, 27, 21; b) Daniel, D.

G.; Copeland, L. F. Expert Opin. Investig. Drugs 2000, 9, 819. 118 Laughren, T.; Gordon, M. FDA Psychopharmacological Drugs Advisory Comité 2000.

Introducción 43

NH

OCl

N

N

ZiprasidonaOxipertina

N

F

Cl

Sertindol

NH

CH3O

CH3O

N

N

SNN

NNH

O

Figura 1.38

Se han desarrollado otros antipsicóticos atípicos conteniendo un anillo indólico

tales como el sertindol119 (figura 1.38). Fue aprobado en el 1996 por la FDA y ha

demostrado en numerosos ensayos ser efectivo contra síntomas positivos y negativos

con una baja tendencia a producir EPS. En contraste con otros antipsicóticos, el

sertindol no produce sedación y parece mejorar los procesos cognitivos elementales,

ventaja que puede estar ligada a su alta afinidad por los receptores 5-HT6.

Otros compuestos con actividad neuroléptica son la molindona120 y la

piquindona121 (figura 1.39), ambos antagonistas selectivos de los receptores D2.

NH

O

N

O

Molindona

NH

O

Piquindona

N

H

H

Figura 1.39

La molindona (base de Manich de la morfolina con el 3-etil-2-metil-4-oxo-

4,5,6,7-tetrahidroindol) está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia, y, posee unas

acciones farmacológicas similares a las de las fenotiazinas piperazínicas aunque

también puede originar reacciones extrapiramidales122. Al contrario de la mayoría de los

antipsicóticos, la molindona produce pérdida de peso123.

119 Arnt, J.; Skarsfeld, T.; Hyttel, J.; Perregaard, J.; Sánchez, C. Soc. Neurosci. Abst. 1990, 16, 248. 120 Rubin, A. A.; Yen, H. C.; Pfeffer, M. Nature 1971, 216, 578. 121 Olson, G. L.; Cheung, H. C; Morgan, K. D.; Blount, J. F.; Todazo, L.; Davison, A. B.; Boff, E. J. Med.

Chem. 1981, 24, 1026. 122 Dyd, F. J. Dis. Nerv. Sys. 1974, 35, 447. 123 Allison, D. B.; Mentore, J. L.; Heo, M.; Chandler, L. P.; Cappelleri, J. C.; Infante, M. C.; Weiden, P. J.

Am. J. Psychiatry 1999, 156, 1686.

44 Introducción

1.2.3. BENZAMIDAS.

La sulpirida, derivado de la o-anisamida con un anillo de pirrolidina, es el

cabeza de grupo de este grupo de neurolépticos. Es un antagonista selectivo de los

receptores D2 postsinápticos, con una potencia antipsicótica de aproximadamente 1/5 de

la clorpromazina. Produce menos EPS que la mayoría de los antipsicóticos clásicos,

siendo su mayor efecto secundario la fuerte estimulación de la secreción de prolactina.

Las relaciones estructura-actividad en esta serie indicaron que un grupo metoxilo

en la posición 2 del anillo bencénico es imprescindible para una actividad antagonista

dopaminérgica y que además se necesita un sustituyente lipofílico en posición para con

respecto al grupo metoxilo para una actividad dopaminérgica in vivo.

Tabla 1.3. R1

R2

R3

R4

OCH3

O

NH N

Compuesto R1 R2

AMISULPRIDA

SULPIRIDA

REMOXIPRIDA

H

H

O

R3 R4

CH3CH2SO2

H2NSO2

H

NH2

H

H

H

H

Br

La introducción de un segundo grupo metoxilo en orto con respecto a la función

carboxamida disminuye el bloqueo del receptor dopaminérgico, tanto in vivo como in

vitro124. Otra característica de esta serie es la presencia de una amina terciaria sencilla,

sustituida con cadenas alquílicas de bajo número de carbonos y una distancia de dos o

tres átomos de carbono de la función amida. La mayor actividad se consigue cuando el

átomo de nitrógeno terciario se encuentra formando parte de un anillo de pirrolidina o

de piperidina125.

Otros representantes de esta serie son la remoxiprida, introducida en Europa

pero retirada en los años 90 por producir anemia aplásica en 1 de cada 10.000 casos, y 124 Kumar, Y.; de Paulis, T.; Bengtsson, S.; Hall, H.; Sallemark, M.; Amgeby, K.; Ogren, S. O. Eur. J.

Med. Chem. 1986, 21, 1. 125 Van Vijngaarden, I.; Kruse, C. G.; Van Hes, R.; Van der Heyden, J. A. M.; Tulp, M. T. M. J. Med.

Chem. 1987, 30, 2099.

Introducción 45

la amisulprida, antipsicótico comercializado por Sanofi-Aventis en algunos países

europeos. Su baja incidencia de EPS es característica de los antipsicóticos atípicos.

Las benzamidas neurolépticas parecen activar a concentraciones terapéuticas los

receptores endógenos de gamma-hidroxibutirato in vivo126. El gamma-hidroxibutirato

posee propiedades neurolépticas y se cree que la unión a sus receptores puede contribuir

al efecto de estos neurolépticos.

1.2.4. BUTIROFENONAS Y COMPUESTOS RELACIONADOS.

Esta serie posee una elevada actividad antipsicótica con toxicidad relativamente

baja, lo que las convierte en el grupo más importante de antipsicóticos no tricíclicos. Su

prototipo es el haloperidol, compuesto desarrollado por Janssen127 en los años 60, que

después de medio siglo, continúa siendo el más importante de la serie.

Haloperidol

F

O

N

OH

Cl

Figura 1.40

Estudios químicos y farmacológicos realizados sobre la estructura del

haloperidol y otras butirofenonas permitieron a Janssen128 establecer el farmacóforo

responsable de la actividad de estos fármacos, representados por la estructura general 4-

aminobutirofenona (figura 1.41):

126 Maitre, M.; Ratomponirina, C.; Gobaille, S.; Hodé, Y.; Hechler, V. Eur. J. Pharmacol. 1994, 256, 211. 127a) Janssen, P. A. J.; Van de Westering, C.; Jagenau, A. H. M.; Demon, P. J. A.; Hermans, B. K. F.; Van

Daele, G. H. P.; Schellekens, K. H. L.; Van der Eyken, C. A. M.; Miemegeers, C. J. E. J. Med. Pharm. Chem. 1959, 1, 281; b) Janssen, P. A. J.; Miemegeers, C. J. E.; Schellekens, K. H. L. Arzneim. Forsch. 1965, 15, 104.

128Janssen, P. A. J.; Butyrophenones and Diphenylbutylpiperidines; Psycopharmacological Agents, vol. III (Gordon, M.ed.) Academic Press, New York, 1974, 129.

46 Introducción

NR2

F

O

anillo aromático conun átomo de F en 4

cadena tetracarbonada con una cetona en el 1er C

amina terciaria

Figura 1.41

Sobre esta estructura se han realizado con posterioridad diversos programas de

farmacomodulación que inciden sobre los tres puntos del farmacóforo butirofenónico:

Modificaciones en el anillo aromático:

La mayor actividad se observa cuando el fenilo presenta un halógeno en

posición 4. Una excepción la constituye la anisoperidona (figura 1.42) que es uno de los

pocos compuestos pertenecientes a esta clase que no posee en su estructura un átomo de

flúor en para y que ha sido evaluado en clínica como fármaco antipsicótico129.

También se han descrito variantes bioisostéricas como la sustitución del anillo

del fenilo por uno de tiofeno130.

H3CO

O

N

Anisoperidona

SR1

R3R2

O

NOH

Cl

R1,R2,R3 = H, Cl, Br Figura 1.42

Modificaciones en la cadena tetracarbonada:

Las variaciones efectuadas sobre el grupo carbonilo original provocan, en

general, una disminución marcada de la actividad neuroléptica. Así, por ejemplo en la

azaespiranobutirofenona (figura 1.43), la sustitución del grupo carbonilo X por CHOH,

O, S o SO2 supone una disminución de la actividad o incluso su pérdida total.

129 Wikströn, H.; Anderson, B.; Sánchez, D.; Lindberg, P.; Arvidson, L. E.; Johanson, A. M.; Nilsson, J.

L. G.; Svenson, K.; Hjorth, S.; Carlsson, A. J. Med. Chem. 1985, 28, 215. 130 Del Agua, M. J.; Álvarez-Insua, A. S. An. Quim. 1983, 79, 169.

Introducción 47

F

X N

Figura 1.43

Sin embargo si el grupo carbonilo es reemplazado por un heterociclo con doble

enlace como el tianafteno131 o el bencisoxazol (HRP-392132 y HRP-913133, figura 1.44),

se mantiene la actividad neuroléptica:

S

NOH

ON

N N

F

H3CO

ON

N

F

N NH

O

HRP-392 HRP-913 Figura 1.44

Es posible incorporar el grupo carbonilo en un anillo de oxazol reteniéndose así

la actividad neuroléptica134, o también, otra modificación a nivel del carbonilo, sería

reducirlo a alcohol. Un ejemplo claro de esta última modificación es la flutrolina135

(figura 1.45).

F

HNO

O

N

N

O

F

OH

N

N

F

FFlutrolina

Figura 1.45

131 Grol, C. J.; Janssen, L. J.; Rollema, H. J. Med. Chem. 1985, 28, 679. 132 Davis, L.; Refly, R. C.; Klein, J. T.; Dunn, R. W.; Geyer, H. M.; Petko, W. W. Drug Desing Discov.

1992, 8, 225. 133 Fielding, S.; Novik, Jr. W. R.; Geyer, H. M.; Petko, W. W.; Wilker, J. C.; Davis, L.; Klein, J. T.;

Cornfeldt, M. Drug Dev. Res. 1983, 3, 233. 134 Johansson, A. M.; Karlen, A.; Grol, C. J.; Sundell, S.; Kenne, L.; Hackell, V. Mol. Pharmacol. 1986,

30, 258. 135 Welch, W. M.; Herbert, C. A.; Weissman, A.; Koe, B. K. J. Med. Chem. 1986, 29, 2093.

48 Introducción

Sin embargo, de todas las modificaciones realizadas a nivel del grupo carbonilo,

la sustitución de éste por un fenilo es la más adecuada para mantener la actividad

neuroléptica que presenta el farmacóforo butirofenónico. Éste es el caso de las

difenilbutilaminas, en las que la pimozida, con un resto bencimidazolona en el C4

pirimidínico es la cabeza de serie. Han sido utilizadas durante años, siendo propuestas

en la terapia de mantenimiento.

Tabla 1.4.

F

R

F

Compuesto R

PENFLURIDOL

PIMOZIDA

AMPEROZIDA

NOH

CF3

Cl

NOH

NHN

O

N N

O

NH

En cuanto a la longitud de la cadena se establece como regla general que el

acortamiento, alargamiento o ramificación de la cadena propílica produce una

disminución de la potencia neuroléptica136. La presencia de instauraciones incluidas en

la cadena propílica provoca la total desaparición de esta actividad137.

NH

N

O

O

NF

O

Ketanserina

N

N

O

N

F

F

Ritanserina

Figura 1.46

136Janssen, P. A. J.; Haloperidol and Related Butyrophenones; Psycopharmacological Agents, vol.II

(Gordon, M. ed.), Academic Press, New York, 1967, 199. 137 Paugam-Dreves, P.; Baboulone, M.; Sturtz, G. Eur. J. Med. Chem. 1977, 12, 333.

Introducción 49

Cuando la cadena forma parte de un anillo de piperidina se obtiene el fragmento

benzoilpiperidina, que puede considerarse como un farmacóforo neuroléptico, y por

tanto, comparable con el butirofenónico en cuanto a actividad. El grupo p-

fluorobenzoilpiperidina constituye un importante fragmento en moléculas con actividad

antagonista 5-HT2A específica (como la ritanserina, figura 1.46), o antagonista mixta 5-

HT2A/D2 (como la ketanserina, figura 1.46).

Modificaciones en la fracción amínica:

Este punto del farmacóforo butirofenónico es el que ha sufrido mayor número de

modificaciones en la búsqueda de mejores fármacos. En general se puede decir que la

incorporación del N en un anillo de seis miembros (piperazinil-4-substituido, 1,2,3,6-

tetrahidropiridil o piperidinil) es óptima para la actividad neuroléptica. Por el contrario,

la sustitución por aminas no cíclicas o por anillos de otro tamaño produce una

disminución de la potencia neuroléptica.

Tabla 1.5

F

O

R

Compuesto R

ESPIROPERIDOL

DROPERIDOL

FLUANISONE

CINUPERONA

NN

NH

O

N NNH

O

N N

H3CO

N NN

50 Introducción

1.2.5. 4-(BENCISOXAZOLIL)PIPERIDINAS.

Estos fármacos han sido desarrollados mediante la aplicación de la relación

bioisostérica entre los fragmentos benzoil y 1,2-bencisoxazol138 (figura 1.47).

O

AminobutirofenonaF

NRR

O

FNR

4-Benzoilpiperidina

NR

NO

F

4-(Benzisoxazolil)piperidina

Figura 1.47

Tanto la risperidona (figuras 1.5 y 1.48), utilizada en clínica como un

antipsicótico atípico con actividad antagonista mixta 5-HT2A/D2, como la ocaperidona

(figura 1.48), desarrollada por la compañía Evotec y actualmente en Fase clínica III,

tienen un grupo 6-fluorobencisoxazol139 que reemplaza al 4-fluorobenzoílo.

N

N

O

N

ON

F

RR = H, RisperidonaR = OH, PaliperidonaR = CH3, Ocaperidona

O

O N

ON

F

IloperidonaO

Figura 1.48

La risperidona forma parte de la terapia en el tratamiento de la esquizofrenia

desde 1993. Es más efectiva que el haloperidol, y eficaz tanto en el caso de los síntomas

positivos como negativos, con una baja incidencia de EPS a dosis terapéuticas140. Sin

embargo, a dosis superiores de 6 mg/día aparecen importantes EPS, que podrían ser

debidos a una mayor afinidad por los receptores D2 que D4; lo que podría llevar a

138 a) Shustke, G. M.; Setescak, L. L.; Allen, R. C.; Davis, L.; Effand, R. E.; Ranbom, K.; Kitzen, J. M.;

Wilker, J. C.; Novic, W. J. J. Med. Chem. 1982, 25, 36; b) Strupezewski, J. T.; Allen, R. C.; Gardenr, B. A.; Schmidt, B. L.; Stache, U.; Glankowski, E. J.; Jones, M. C.; Ellis, D. B.; Hurger, F. P.; Dunn, R. W. J. Med. Chem. 1985, 28, 762.

139 Wise, L. D.; Heffner, T. G.; Antipsychotics; Annual Reports en Medicinal Chemistry, vol. 27, Bristol, J. A., ed., Academic Press, New York, 1992, 49.

140 a) Marder, S. R.; Meibach, R. C. Am. J. Psychiatry 1994, 151, 825; b) Chouinard, G.; Jones, B.; Remington, G.; Bloom, D.; Addington, D.; Labelle, A.; Beauclair, L.; Arnott, W. J. Clin. Psychopharmacol. 1993, 13, 25.

Introducción 51

cuestionar si se debe o no incluir dentro de los antipsicóticos atípicos141. Los efectos

colaterales asociados a este fármaco incluyen problemas cardiovasculares, y, en el caso

de los hombres, problemas de atrofia testicular e impotencia eréctil. Debido a que la

risperidona presenta afinidad por los receptores α1, su utilización, a diferencia de la de

la clozapina, no conlleva efectos a nivel del sistema nervioso autónomo (severas bajadas

de presión sanguínea).

La paliperidona (Invega®, figura 1.48) es un antipsicótico atípico desarrollado

por la industria farmacéutica Janssen y que fue aprobado por la FDA en diciembre de

2006. Químicamente, la paliperidona es un metabolito primario activo de la risperidona

(9-hidroxirrisperidona). Este fármaco fue aprobado en un principio sólo para el

tratamiento de la esquizofrenia pero posteriormente se autorizó su uso en el trastorno

bipolar. Reduce significativamente los efectos adversos presentes en otros antipsicóticos

utilizados en el tratamiento de estas enfermedades. Se cree que la paliperidona y la

risperidona actúan a través de un mecanismo de acción muy similar si no idéntico; los

efectos terapéuticos pueden deberse a la combinación de un antagonismo tanto del

receptor D2 como 5-HT2A. Además la paliperidona produce efectos antagonistas sobre

los receptores α1 y α2 adrenérgicos y sobre los receptores H1 de histamina142.

La iloperidona143 (Figura 1.48) es un antipsicótico atípico que está siendo

investigado principalmente para el tratamiento de la esquizofrenia por causar muchos

menos efectos adversos en los pacientes al compararlo con los tratamientos

tradicionales. La actuación de este fármaco es a nivel de los receptores de dopamina y

de serotonina. En 2007 la FDA aceptó los informes sobre la iloperidona y comenzó el

estudio para su comercialización144.

141 a) Leucht, S.; Pitschel-Walz, G.; Abraham, D.; Kissling, W. Schizophr. Res. 1999, 35, 51; b) Miller, C.

H.; Mohr, F.; Unbricht, D.; Woerner, M.; Fleischhacker, W. W.; Lieberman, J. A. J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 69.

142 Owen, R. T. Drugs Today 2007, 43, 249. 143 Sainati, S. M.; Hubbard, J. W.; Chi, E.; Grasing, K.; Brecher, M. B. J. Clinical Pharmacol. 1995, 35,

713. 144 a) Albers, L. J.; Musenga, A.; Raggi, M. A. Expert Opin. Inv. Drugs 2008, 17, 61; b) RxTrials

instititute drug pipeline alert. FDA News 2007, 5, 232.

52 Introducción

Otro representante de esta familia de antipsicóticos es la abaperidona145 (figura

1.49), desarrollada por el Grupo Ferrer, y actualmente en Fase I. Se trata de un

antagonista de los receptores D2, D3, 5-HT2A, α1 y H1.

O N

ON

F

Abaperidona

O

O

HO

Figura 1.49

1.2.6. OTROS NEUROLÉPTICOS.

Algunos de los últimos compuestos sintetizados con perfil antipsicótico atípico

no pueden englobarse en los grupos descritos hasta ahora. Este es el caso de la

blonanserina (Lonasen®, figura 1.50), un nuevo antipsicótico desarrollado por

Dainippon Sumitomo Pharma y comercializado en Japón en 2008. Su acción viene

caracterizada por su fuerte bloqueo sobre los receptores de dopamina D2 y de serotonina

al igual que por su alta selectividad por los mismos. Concretamente este fármaco causa

un mayor antagonismo sobre los receptores de dopamina que sobre los de serotonina y

en estudios clínicos se ha podido observar que es eficaz no solo sobre los síntomas

positivos sino también sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia. Además, este

fármaco causa un menor número de efectos adversos y de efectos extrapiramidales al

compararlo con otros antipsicóticos ya comercializados.

N

N

N

F

Blonanserina

Figura 1.50

145 Bolos, J.; Anglada, L.; Gubert, S.; Planas, J. M.; Agut, J.; Princep, M.; De la Fuente, A.; Sacristan, A.;

Ortiz, J. A. J. Med. Chem. 1998, 41, 5402.

Introducción 53

Otro ejemplo es el aripiprazol146 (Abilify®, figura 1.21), el último antipsicótico

comercializado en España para el tratamiento de la esquizofrenia. Su descubrimiento

fue el resultado de una búsqueda de nuevos antipsicóticos que fuesen agonistas de los

autorreceptores de dopamina y a la vez potentes antagonistas de los receptores

postsinápticos de dopamina, con la intención de mejorar el tratamiento de los síntomas

positivos y negativos de la esquizofrenia, y con un menor índice de efectos

extrapiramidales que los agentes estándar.

El aripiprazol es, por tanto, un fármaco antipsicótico que reúne las propiedades

de ser un agonista parcial de los receptores D2 y D3 de dopamina y 5-HT1A de

serotonina, y un antagonista de los receptores 5-HT2A de serotonina. Cabe destacar su

modesta afinidad por los receptores D4 de dopamina, 5-HT7 de serotonina, α1-

adrenérgicos y H1 de la histamina147.

Este compuesto posee las actividades deseadas sobre los receptores de DA,

muestra un menor potencial para inducir catalepsia que los agentes estándar y no tiene

actividad antagonista sobre los adrenorreceptores α1. Es un potente agente en el

tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y produce menos

efectos adversos que el resto de antipsicóticos comercializados.

146 Oshiro, Y.; Sato, S.; Kurahashi, N.; Tanaka, T.; Kikuchi, T.; Tottori, K.; Uwahodo, Y.; Nishi, T. J.

Med. Chem. 1998, 41, 658. 147 Joyce, J. N.; Millan, M. J. et al. loc. cit., ref. 101, pág. 34.

54 Introducción

1.3. ASPECTOS GENERALES DE LA QUÍMICA DE

ORGANOPALADIO.

1.3.1. INTRODUCCIÓN

Uno de los objetivos de la presente Memoria es el empleo de reacciones

catalizadas por paladio como herramienta para incorporar diferentes sustituyentes en la

posición 7 del sistema 1-tetralona, por lo que nos ha parecido importante hacer una

revisión resumida acerca de los principales aspectos mecanísticos a tener en cuenta

durante el estudio de estas transformaciones.

El término acoplamiento o acoplamiento cruzado (cross-coupling148, en inglés),

aplicado a la química organometálica, representa el proceso de formación de un enlace,

generalmente C─C, por reacción de un compuesto organometálico con un electrófilo

orgánico.

Las primeras transformaciones de la química organometálica149 empleadas

extensivamente en química orgánica fueron las reacciones de Grignard. Si bien este tipo

de transformaciones ha permitido la obtención de numerosísimos compuestos, son bien

conocidas sus limitaciones150. Las primeras referencias que describen reacciones de

acoplamiento catalizadas por metales de transición datan de los años 70151. En ese

momento no se apreciaba con claridad la importancia de este tipo de transformaciones,

así que no fue hasta finales de los 80 cuando creció rápidamente el interés por utilizar

estos métodos. Hoy en día, la química organometálica y principalmente las reacciones

catalizadas por paladio152 se encuentran entre las herramientas más poderosas y

versátiles dentro de la química orgánica moderna153.

Los trabajos iniciales en este tema sugirieron que determinados metales de

transición podrían catalizar eficientemente numerosas reacciones de acoplamiento. En

consecuencia, se estudiaron muchos metales, encontrando que, curiosamente, los

148 Mori, A.; Sugie, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2008, 81, 548. 149 Mizoroki, T.; Mori, K.; Ozaki, A. Bull. Chem. Soc. Jap. 1971, 44, 581150 Kalinin, V. N. Synthesis 1992, 413. 151 Heck, R. F.; Nolley, Jr. J. P. J. Org. Chem. 1972, 37, 2320.152 Nicolauo, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4442. 153 Beccalli, E. M.; Broggini, G.; Martinelli, M.; Sottocornola, S. Chem. Rev. 2007, 107, 5318.

Introducción 55

mejores resultados se obtenían empleando complejos de dichos metales de transición154

(ej. complejos de paladio). La mayoría de estas reacciones eran catalizadas por paladio,

seguramente por la versatilidad y amplio empleo de metales de transición, los cuales

pueden existir fácilmente en tres estados de oxidación155: Pd(0), Pd(II) y Pd(IV).

Actualmente existen un elevado número de libros156 y revisiones157 sobre la

química del organopaladio. Muchos de los artículos de reacciones catalizadas por

paladio no hacen una clara distinción entre Pd(0) y Pd(II), son tratados juntos sin

reparar en los diferentes mecanismos; dicha confusión se podría explicar porque al usar

el complejo de Pd(II) se genera in situ Pd(0); tampoco tienen claro si el paladio usado es

en cantidades catalíticas o en cantidades estequiométricas.

En 1972, Masse158 y Kumada159 describieron un método eficiente para la

formación de enlaces C─C utilizando reactivos de Grignard (Kumada-Tamao)160, ,161 162

y organohaluros. La novedad de estos procedimientos consistía en que estaban

catalizados por níquel. La formación de enlaces C─C utilizando complejos de metales

de transición como catalizadores conlleva considerables ventajas entre las que podemos

destacar su alta selectividad y condiciones suaves de reacción.

154 Hierso, J. C.; Beauperin, M.; Meunier, P. Eur.J. Inorg. Chem. 2007, 3767. 155 a) Heck, R. F.; Nolley, Jr. J. P. J. Org. Chem. 1972, 37, 2320 (ref.151); b) Beccalli, E. M.; Broggini,

G.; Martinelli, M.; Sottocornola, S. Chem. Rev. 2007, 107, 5318 (ref. 153). 156 a) Handbook of organopaladium chemistry for organic synthesis; Negishi, E., Ed.; Wiley and Sons:

New York, 2002; b) Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis; Wiley and Sons: New York, 1995; c) Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts: Wiley and Sons: New York, 2003; d) Palladium in Organic Synthesis; Tsuji, J., Ed.; Springer: Berlin, 2005.

157 a) Zeni, G.; Larock, R. C. Chem. Rev. 2006, 106, 4644; b) Phan, N. T. S.; Van Der Sluys, M.; Jones, C. W. Adv. Synth. Catal. 2006. 348, 609; c) Buchwald, S. L.; Mauger, C.; Mignani, G.; Scholz, U. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 23; d) Cacchi, S.; Fabrizi, G. Chem. Rev. 2005, 105, 2873; e) Zeni, G.; Larock, R. C. Chem. Rev. 2004, 104, 2285; f) Muzart, J. Tetrahedron 2005, 61, 5955; g) Muzart, J. Tetrahedron 2005, 61, 9423; h) Stahl, S. S. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3400; i) Tietze, L. F.; Ila, H. P. Chem. Rev. 2004, 104, 3453; j) Dounay, A. B.; Overman, L. E. Chem. Rev. 2003, 103, 2945; k) Agrofoglio, L. A.; Gillaizeau, I.; Saito, Y. Chem. Rev. 2003, 103, 1875; l) Negishi, E.; Anastasia, L. Chem. Rev. 2003, 103, 1979; m) Kiss, G. Chem. Rev. 2003, 101, 3435; n) Beletskaya, I. P.; Cheprakov, A. V. Chem Rev. 2000, 100, 3009; o) Poli, G.; Giambastiani, G.; Heumann, A. Tetrahedron 2000, 56, 5959; p) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; q) Fihri, A.; Meunier, P.; Hierso, J. Coord. Chem. Rev. 2007, 251, 2017.

158 Corriu, K. J. P.; Masse, J. P. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972, 3, 144. 159 a) Tamao, K.; Sumitani, K.; Kumada, M. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4372; b) Yamamura, M.;

Moritani, I; Murahashi, S. J. Organomet. Chem. 1975, 91, C39; c) Sekiya, A.; Ishikawa, N. J. Organomet. Chem. 1976, 118, 349.

160 Loc. cit., ref. 156, pág. 55. 161 Loc. cit., ref. 157, pág. 55. 162 Tamao, K.; Sumitani, K.; Kiso, M.;Fujioka, A.; Kodama, S.; Nakajima, I.; Minato, A.; Kumada, M.

Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976, 49, 1958.

56 Introducción

Como en otras áreas de la Química Orgánica, muchas de estas transformaciones

son conocidas por el nombre de su descubridor (tabla 1.6) o bien por el nombre del

investigador que demostró su utilidad práctica en síntesis orgánica163. De esta forma

podemos mencionar, por ejemplo, la reacción de Suzuki-Miyaura164,165, la reacción de

Heck166,167, la reacción de Sonogashira168, la reacción de Negishi169, la reacción de

Stille 170…

Tabla 1.6

RX + MR1 RR1

R,R1 = aryl vinil

X=Br OTf

M=B Suzuki Sn Stille Si Hiyama Zn Negishi Mg Kumada

Pd0 catalizador

aditivo

A pesar de que las representaciones mecanísticas de las reacciones de

acoplamiento catalizadas por metales de transición presentan procesos relativamente

sencillos, este tipo de transformaciones son extraordinariamente complejas. A esta

complejidad mecanística contribuyen de manera importante los numerosos reactivos

presentes en el medio de reacción, la gran variedad de intermedios de organopaladio que

se pueden formar, así como la estructura y estabilidad relativa de estos intermedios. La

optimización de las reacciones catalizadas por paladio es un proceso complejo, son

reacciones que dependen de muchas variables171: el tipo de ligando, la base, el

163 Hierso, J. C.; Beauperin, M.; Meunier, P. loc. cit., ref. 154, pág. 55. 164 Beletskaya, I. P.; Cheprakov, A. V. loc. cit., ref. 157n, pág. 55. 165 a) Miyaura, N.; Suzuki, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 866; b) Miyaura, N.; Yamada, M.,

Suzuki, A. Tetrahedron Lett. 1979, 20, 3437; c) Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147. 166 Negishi, E.; Anastasia, L. loc. cit., ref. 157l, pág. 55. 167 a) Meijere, A.; Meyer, F. E. Angew. Chem. 1994, 106, 2473; b) Meijere, A.; Meyer, F. E. Angew.

Chem. 1994, 33, 2379; c) Crisp, G. T. Chem. Soc. Rev. 1998, 27, 427. 168 a) Sonogashira, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 46; b) Tywinski, R. R. Angew. Chem. 2003, 115,

1604; c) Tywinski, R. R. Angew. Chem. 2003, 42, 1566. 169 a) Negishi, E.; King, A. O.; Okukabo, N., J. Org. Chem. 1977, 42, 1821; b) Erdik, E. Tetrahedron

1992, 48, 9577; c) Negishi, E.; Zeng, F.; Anastasia, L.; Babinski, D. Org. Lett. 2003, 5, 1597. 170 a) Kosugi, M.; Sasazawa, K.; Shimizu, Y.; Migita, T. Chem. Lett. 1977, 301; b) Stille, J. K. Angew.

Chem. Int. Ed. 1986, 25, 508; c) Mee, S. P. H.; Lee, V.; Baldwin, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1132; d) Kosugi, M.; Fugami, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 50; e) Espinet, P.; Echavarren, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4704; f) Mitchell, T. N. Synthesis 1992, 803.

171 Heck, R. F.; Nolley, Jr. J. P. loc. cit., ref. 151, pág. 54.

Introducción 57

disolvente, la temperatura, los aditivos empleados… La ventaja es que son reacciones

con una excelente estereo- y regioselectividad.

Otro aspecto importante a tener en consideración es el hecho de que estas

transformaciones transcurren a través de ciclos catalíticos (los cuales conllevan

diferentes procesos) a lo largo de los cuales el metal cambia de estado de oxidación.

El paladio existe en dos estados de oxidación estables, el estado 2+ y el estado

cero (0)172, y es el fácil intercambio entre estos estados de oxidación el responsable de

la química tan amplia que ofrece el paladio en Química Organometálica.

Los complejos de paladio(0) son nucleófilos fuertes y bases fuertes, y son

normalmente utilizados para catalizar reacciones con haluros orgánicos, acetatos y

triflatos. Los complejos de paladio(II), por el contrario, son electrófilos y tienden a

reaccionar con compuestos orgánicos ricos en electrones.

La química del organo-paladio se podría explicar al entender una serie de

procesos que ocurren en el seno de dichas reacciones173. Entre los que destacan:

1. Adición oxidativa

2. Inserción 1,2

3. Transmetalación

4. β-Eliminación

5. Eliminación reductora.

1. Adición oxidativa.

Los haluros vinílicos, arílicos y otros compuestos orgánicos reaccionan con

paladio(0) para dar un haluro de organopaladio (esquema 1.1): aril (o alquenil)PdX.

Esta transformación es formalmente similar a la formación de un reactivo de Grignard

pero los estudios mecanísticos confirman que se trata de una inserción directa y

concertada del paladio en el enlace carbono-halógeno. De forma general, el orden de

reactividad de los electrófilos orgánicos es I > Br ≈ OTf >> Cl >> F, siendo los cloruros

y fluoruros escasamente reactivos o no reactivos.

172 Loc. cit., ref. 156, pág. 55. 173 Joule, J. A.; Mills, K. Heterocyclic Chemistry, 4th ed. Blackwell Publishing, 2000, 40.

58 Introducción

IPd(0)

t.a.

PdI

PdI PhPdI

Esquema 1.1

El paladio(0) muestra carácter nucleofílico, por lo que los sustituyentes electrón-

atractores incrementan la reactividad de los haluros en la etapa de la adición oxidante.

Este factor es especialmente marcado en química heterocíclica, donde la presencia de

dobles enlaces carbono-nitrógeno (C=N) o de enonas heterocíclicas suele incrementar

notablemente la reactividad de los átomos de cloro.

2. Eliminación reductora.

Las especies de organopaladio con dos unidades ligadas al metal, R1PdR2, son

generalmente inestables y, en consecuencia, tiene lugar la extrusión del metal con

relativa facilidad, en un estado de oxidación (0) y la unión de las dos unidades orgánicas

(esquema 1.2). Dado que es un proceso concertado se conserva la estereoquímica de la

porción orgánica.

PdR

RPd

R1

R2

Pd(0)R1

R2

Esquema 1.2

3. Inserción 1,2.

Los haluros de organopaladio se adicionan rápidamente a dobles y triples

enlaces en un proceso concertado y con estereoquímica sin [vía complejo π]. Este

proceso está favorecido con alquenos electrónicamente deficientes tales como el acrilato

de etilo (esquema 1.3), pero también tiene lugar con alquenos aislados o ricos en

electrones. En reacciones con acrilatos, el paladio se une al carbono adyacente al éster,

mientras la porción aromática lo hace al carbono beta del éster.

Introducción 59

Esquema 1.3

4. Inserción 1,1:

El monóxido de carbono se inserta en el enlace paladio-carbono de los

intermedios de organopaladio con relativa facilidad. Este tipo de acoplamiento se

denomina acoplamiento carbonilativo y habitualmente se ve favorecido cuando la

reacción se realiza a presión.

Esquema 1.4

5. Transmetalación

Los compuestos de paladio(II) tales como ArPdX y PdX2 reaccionan con una

amplia variedad de compuestos organometálicos de variada nucleofilia, tales como

R1SnR3, RB(OR)2, RMgX, y RZnX, transfiriendo el grupo R al paladio con

desplazamiento de X.

Los detalles de las reacciones no han sido esclarecidos completamente y varían

de un metal a otro, pero una transferencia concertada parece el mejor camino para su

interpretación.

Esquema 1.5

60 Introducción

6. Beta-eliminación.

Cuando un átomo de hidrógeno de la posición beta se encuentra con

estereoquímica sin en especies de alquilpaladio tiene lugar una rápida eliminación de

hidruro de paladio, generando un alqueno. Esta reacción es mucho más rápida en RPdX

que en R2Pd. Esta transformación permite explicar por qué las reacciones de

acoplamiento con paladio de haluros de alquilo con frecuencia fracasan.

Esquema 1.6

Introducción 61

1.3.2. LOS COMPLEJOS DE PALADIO(0) EN SÍNTESIS ORGÁNICA.

Existen una amplia variedad de catalizadores que pueden ser utilizados para

estas transformaciones. Los más frecuentemente empleados son Pd(PPh3)4 o Pd(DBA)2

más PPh3, aunque también diferentes precursores de paladio(II) tales como Pd(PPh3)4,

PdCl2(AcO)2 o PdCl2(MeCN)2 son eficientes, ya que son reducidos al estado

catalíticamente activo de paladio(0) por un gran número de reactivos organometálicos o

fosfinas. Los complejos de paladio(0) son especies nucleofílicas ricas en electrones que

se oxidan con facilidad. Reaccionan con haluros orgánicos o triflatos para formar

complejos de δ-alquilpaladio(II). Esto es conocido comúnmente como adición oxidante

porque el metal es formalmente oxidado desde paladio(0) a paladio(II) y el agente

oxidante, RX, se adhiere al metal.

1.3.2.1. CICLO CATALÍTICO DEL PALADIO. ASPECTOS GENERALES

La esquema 1.7 representa de forma muy general la versión más aceptada del

ciclo catalítico que explica el acoplamiento entre haluros orgánicos y reactivos

organometálicos catalizado por metales de transición [normalmente especies de

niquel(0) o paladio(0)]174. Este ciclo conlleva, inicialmente, la adición oxidativa de los

haluros orgánicos al complejo de paladio(0) para formar haluros de organopaladio

(RPd-X). Este paso es seguido de una transmetalación para dar el complejo de

diorganopaladio (R-Pd-R´) que, mediante una eliminación reductora (este proceso no

es más que el contrario a la adición oxidante), permite la formación de un enlace

carbono-carbono y la regeneración del catalizador.

174 Collman, J. P. Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry, Mill Valley,

California, 1987, 710.

Esquema 1.7

62 Introducción

El proceso de adición oxidante tiene muchos aspectos a considerar. El orden de

reactividad de los electrófilos depende esencialmente del grupo X, siendo I >>OTf > Br

>>>Cl, de forma que los cloruros son raramente útiles, aunque la presencia de algunos

catalizadores consiguen incrementar su reactividad.

En la mayoría de los sustratos, el proceso de adición oxidante tiene lugar

fácilmente a temperatura ambiente (25ºC). Sin embargo, el empleo de temperaturas más

altas permite facilitar pasos posteriores del ciclo catalítico. Los haluros electrón

deficientes son, en general, más rea s ricos en electrones. Dado que la

elimina

l-paladio(II) formados por adición

oxidan

gativos175.

enos en posición β pueden estar

present

-

ctivos que lo

ción en posición β es rápida por encima de –20ºC, los haluros o triflatos

generalmente no pueden tener hidrógenos en posición beta.

En haluros de alquenilo, la adición oxidante ocurre con retención de la geometría

del alqueno. Los complejos de δ-aril- o δ-alqueni

te pueden experimentar numerosas trasformaciones, incluyendo inserción de otro

alqueno o monóxido de carbono, hidrogenólisis y/o transmetalación.

Una amplia variedad de reactivos organometálicos “transmetalan” al paladio(II),

es decir, transfieren sus grupos R al paladio a cambio del halógeno o triflato,

generándose un complejo de dialquilpaladio(II) y el haluro o triflato del metal. La

transmetalación es la etapa lenta del ciclo catalítico.

Si bien son conocidas las transmetalaciones desde muchos metales (Li, Mg, Zn,

Zr, B, Al, Sn, Si, Ge, Hg, Tl, Cu, Ni y algunos otros), por ahora solamente han mostrado

ser extensivamente útiles en la práctica las de Sn, B y Zn. La transmetalación está

favorecida desde los metales más electropositivos a los más electrone

Una vez que la transmetalación ha ocurrido, las etapas restantes [reordenamiento

del complejo de trans-dialquilpaladio(II) al complejo-cis, y eliminación reductora,

produciendo los productos acoplados y regenerando el catalizador de paladio(0)] son

rápidas. Es por esta razón por la que los hidróg

es en el grupo R transferido desde el organometálico, ya que la eliminación

reductora es más rápida que la eliminación de un hidrógeno en beta desde el intermedio

175 Stille, J. K. loc. cit., ref. 170b, pág. 56.

Introducción 63

de dialquilpaladio(II).

A pesar de la aparente sencillez del ciclo catalítico que explica este tipo de

reacciones, existen una serie de reacciones colaterales que frecuentemente están

presentes a la hora de llevar a cabo estas transformaciones. Debido a su transcendental

importancia en muchas transformaciones, nos referiremos de forma breve a dos de ellas:

Reacciones de homoacoplamiento:

Consisten, de forma general, en la formación de un dímero del haluro o triflato.

La reacción puede ser sintéticamente útil si se desean biarilos o dienos.

oplamiento de triflatos de arilo176, yoduros

heteroarílicos , haluros de alquenilo, y electrófilos arílicos178. EL origen de estos

proceso

e un mecanismo

Reacciones de deshalogenación o reducción del halógeno:

La reducción electrófila es, con frecuencia, una reacción colateral en las

reacciones de Stille, Heck o Suzuki, especialmente a altas temperaturas. Se ha

observado, por ejemplo en el ac177

s es incierto. Una transferencia alquílica con β-eliminación facilitada más que la

eliminación reductora podría estar implicada, aunque también es posibl

radicalario.

176 a) Echavarren, A. M.; Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5478; b) Martorell, G.; García Raso,

A.; Saá, J. M. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2357. 177 a) Peters, D.; Hórnfeld, A. B.; Gronowitz, S. J. Heterocycl. Chem. 1991, 28, 1629; b) Farina, V.;

Hauck, S. I. Synlett 1991, 157. 178 Del Valle, L.; Stille, J. K.; Hegedus, L. S. J. Org. Chem. 1990, 55, 3019.

64 Introducción

1.3.2.2. ACOPLAMIENTO DE ELECTRÓFILOS ORGÁNICOS CON

ORGANOBORADOS.

REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO DE SUZUKI

Generalidades.

La reacción de acoplamiento de Suzuki (esquema 1.8) representa la reacción de

un electrófilo orgánico (haluro o triflato) con un organoborano (ácido borónico o éster

de un ácido borónico) catalizada por un complejo de paladio(0)179. Publicada por vez

primera por Akira Suzuki en 1979180, la reacción se basa en un catalizador de paladio

como el Pd(PPh3)4 para efectuar parte de la transformación. El catalizador de paladio

(más estrictamente un pre-catalizador) es tretracoordinado, y por lo general implica a

grupos fosfina. A partir de 1980, Suzuki extendió el uso de las reacciones catalizadas

por paladio para la formación de enlaces carbono-carbono empleando los ácidos

borónicos como la parte de la reacción nucleofílica.

Esquema 1.8

Los derivados borónicos181,182 son elegidos como nucleófilos por una serie de

ventajas que presentan sobre otros derivados organometálicos. Pueden tolerar un amplio

rango de grupos funcionales como haluros orgánicos o carbonilos, ya que presentan una

especial reactividad183 parcialmente debida a la electronegatividad del boro, alrededor

de 2.0. Este valor es relativamente próximo al valor de 2.5 del carbono y más elevado

que las electronegatividades del litio, magnesio o de la mayoría de los metales de

transición, los cuales tienen un rango de 0.86 a 1.75. Es esta pequeña diferencia de

electronegatividades la que permite la amplia compatibilidad de los organoboranos con

179 Sambasivarao, K.; Lahiri, K.; Kashinath, D. Tetrahedron 2002, 58, 9633. 180 Miyaura, N.; Yamada, M., Suzuki, A. loc. cit., ref. 165b, pág. 56. 181 Suzuki, A. loc. cit., ref. 165c, pág. 56.. 182 a) Suzuki, A. Pure Appl. Chem. 1985, 57, 1749; b) Suzuki, A. Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419; c)

Suzuki, A. Pure Appl. Chem. 1994, 66, 213. 183 Hassan, J.; Sévignon, M.; Schulz, E.; Lemaire, M. Chem. Rev. 2002, 102, 1359.

Introducción 65

numerosas funciones químicas184. Además, los reactivos y subproductos presentan una

baja toxicidad de los, comparado con los compuestos formados con estaño. Al mismo

tiempo, aunque los derivados borónicos no se preparan con facilidad185, son fácilmente

manejables y presentan menor toxicidad que el resto de los derivados organometálicos.

La combinación de reactivos de baja reactividad, como ácidos o ésteres borónicos, y un

buen sistema catalítico, como los catalizadores de paladio, ha incrementado el empleo

de la reacción de Suzuki, convirtiéndola, junto con la reacción de Stille, en una de las

dos reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio más generales y

selectivas.

Los organoboranos son electrofílicos, pero estos grupos orgánicos no son

suficientemente reactivos para transmetalar al paladio. Sin embargo, cuando se adiciona

una base a los organoboranos se incrementa la nucleofília espectacularmente,

facilitando la transmetalación desde el boro al paladio.

El mecanismo de la reacción de Suzuki está descrito como un ciclo catalítico que

comprende las secuencias de adición oxidativa-transmetalación-eliminación reductora

(esquema 1.9)186. La diferencia crucial entre esta propuesta y el mecanismo general

descrito en el apartado 1.3.2.1 estriba en que en este caso, a la adición oxidativa le sigue

un desplazamiento del ión haluro de R-Pd-X (o del triflato en R-Pd-OTf) por especies

básicas para dar un alcóxido de organopaladio (R-Pd-OR) o hidróxido de organopaladio

(R-Pd-OH), dependiendo de la base usada. Estos alcóxidos e hidróxidos de

organopaladio, al parecer, son más reactivos que el haluro de organopaladio.

Otra diferencia entre el mecanismo de Suzuki y el del acoplamiento de Stille es

que el ácido borónico debe ser activado, por ejemplo, con una base. Esta activación del

átomo de boro aumenta la polarización del ligando orgánico, y facilita la

transmetalación.

Como se muestra en el esquema 1.9 para que transcurra el ciclo catalítico son

necesarios dos eq.alentes de base. Un eq.alente es utilizado en la formación del

boronato, lo cual es consecuente con el hecho de que los ácidos borónicos actúan como

184 Martin, A. R.; Yang, Y. Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221. 185 Sambasivarao, K.; Lahiri, K.; Kashinath, D. loc. cit., ref. 179, pág. 64.. 186 Miyaura, N., Yamada, K., Suginome, H.; Suzuki, A. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 972.

66 Introducción

ácidos de Lewis187. El segundo equivalente de base es consumido para formar el

hidróxido de organopaladio. Obviamente, el hidróxido de organopaladio debería ser

más reactivo que el haluro de organopaladio, dado que el enlace Pd-O es más polar que

el enlace Pd-Br. Como consecuencia de la mayor electrofilia del hidróxido de

organopaladio, la reacción de transmetalación se ve facilitada188.

Esquema 1.9

La adición oxidativa es la etapa limitante, la relativa reactividad de los haluros

arílicos disminuye en el orden R-I > R-Br > R-OTf >> R-Cl189. La reactividad está

influida enormemente por la proximidad de atractores de electrones o de grupos

donadores190.

Wallow y Novak191 demostraron que el rendimiento de la reacción estaba muy

influenciado por el pH: el uso de K2CO3 enlugar de KHCO3 incrementaba el

rendimiento de la reacción. Smith y col.192 profundizaron en el mecanismo de la

reacción mostrando que el acoplamiento era eficaz cuando la base tenía un pKa cercano

187 a) Lorand, J. P.; Edwards, J. O. J. Org. Chem. 1959, 24, 769; b) Torsell, K., Ark. Kemi 1957, 10, 541. 188 Loc. cit., ref. 170, pág. 56. 189 Oussa, A.; Thach, L. N.; Loupy, A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2451. 190 Fitton, P.; Rick, E. A. J. Organomet. Chem. 1971, 28, 287. 191 Wallow, T. I.; Novak, B. M. J. Org. Chem. 1994, 59, 5034. 192 Collman, J. P. loc. cit., ref. 174, pág. 61.

Introducción 67

a 10 (como los carbonatos alcalinos) mientras que fallaba cuando la base era un

bicarbonato (pKa cercano a 6). Considerando el pKa del ácido fenilborónico (8.8), los

autores explican que cuando el pH es superior a 9, el ácido fenilborónico es

transformado en trihidroxifenilborónico (PhB(OH)3-), un anión más reactivo que otras

especies de los ácidos borónicos (esquema 1.10). Mediante estudios cinéticos

demostraron que se requiere agua y una base para activar los ácidos borónicos y luego

neutralizar el ácido borónico producido.

ArB(OH)2 + K2CO3 + H2O ArB(OH)3-K+ + KHCO3

B(OH)3 + K2CO3 + H2O B(OH)4-K+ + KHCO3

Esquema 1.10

Los ácidos aril y alquenilborónicos, así como sus ésteres son de los pocos

agentes organometálicos que toleran un amplio rango de grupos funcionales. La

mayoría son, además, inertes al aire, resistentes al calor, y pueden ser cristalizados de

agua o alcohol. Son económicamente asequibles y menos tóxicos que la mayoría de los

reactivos organometálicos. La metodología de los acoplamientos de Suzuki ha sido

aplicada a la síntesis de muchos compuestos orgánicos193, especialmente en la

preparación de productos naturales complejos, química supramolecular o heterociclos.

También ha sido empleada en la preparación de fármacos como el Losartán194.

Condiciones de reacción

El primer método sintético para la preparación de biarilos utilizando los ácidos

arilborónicos fue publicado en 1981195. Tras este descubrimiento, se exploraron

diversas condiciones de reacción. Una combinación de tetrakis-trifenilfosfina-paladio(0)

[Pd(PPh3)4] o cloruro de bis-trifenilfosfina-paladio(II) [PdCl2(PPh3)2], y una disolución

de carbonato sódico en dimetoxietano (DME) funciona bien en la mayoría de los

193 a) Malleron, J. L.; Fiaud, J. C.; Legros, J. Y. Handbook of Palladium-Catalyzed Organic Reactions;

Academic Press, San Diego, 1997; b) Recent Advances in Organopalladium Chemistry. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 1.

194 Smith, G. B.; Dezeny, G. C.; Hughes, D. L.; King, A. O.; Verhoeven, T. R. J. Org. Chem. 1994, 59, 8151.

195 Miyaura, N.; Yanagi, T.; Suzuki, A. Synth. Commun. 1981, 11, 513.

68 Introducción

casos196.

Otras bases tales como trietilamina, bicarbonato sódico, carbonato de cesio,

carbonato de talio y fosfato potásico también se suelen emplear. La reacción puede

llevarse a cabo en condiciones homogéneas (carbonato sódico en dimetoxietano-agua) o

bien en condiciones heterogéneas (carbonato potásico en tolueno). Generalmente las

primeras son más rápidas, aunque las condiciones heterogéneas permiten llevar a cabo

acoplamientos con reactivos sensibles a bases197.

Aunque los efectos estéricos de los haluros de arilo no son el factor principal en

la formación de biarilos sustituidos, cuando se emplean ácidos borónicos con

sustituyentes en posición orto, los rendimientos suelen ser bajos. En estos casos, para

evitar dicha falta de reactividad, se emplean bases más fuertes, como hidróxido sódico

acuoso o hidróxido bárico en benceno o dimetoxietano198. Las bases débiles funcionan

mejor en acoplamientos con derivados borónicos sin impedimento estérico.

1.3.2.3. SÍNTESIS DE ACETILENOS INTERNOS:

REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO DE SONOGASHIRA

Generalidades

La reacción de Sonogashira199 consiste en el acoplamiento (catalizado por

paladio) de acetilenos terminales con electrófilos orgánicos. La reacción de Stephens-

Castro200 (reacción de acoplamiento de acetiluros de cobre con haloarenos en piridina,

esquema 1.11) puede ser considerada formalmente como el embrión de la reacción de

Sonogashira. Esta transformación tiene importantes limitaciones prácticas, derivadas de

la dificultad de preparación de los acetiluros de cobre, o la incompatibilidad con

diferentes grupos funcionales.

196 a) Gronowitz, S.; Bobosik, V.; Lawitz, K. Chem. Scr. 1984, 23, 120; b) Alo, A.; Kandil, P. A.; Patil,

M. J.; Sharp, M. A.; Siddiqui, V.; Snieckus, P. D.; Josephy, J. J. Org. Chem. 1991, 56, 3763. 197 Shieh, W. C; Carlson, J. A. J. Org. Chem. 1992, 57, 379. 198 a) Watanabe, T.; Miyaura, N.; Suzuki, A. Synlett 1992, 207; b) Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.;

Quéguiner, G. Tetrahedron Lett. 1993. 34, 2937; c) Guillier, F; Nivoliers, F.; Godard, A.; Marsais, F.; Quéguiner, G. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6489; d) Kelly, T. R.; García, A.; Lang, F.; Walsh, J. J.; Bhaskar, K. V.; Boyd, M. R.; Götz, P. A.; Keller, A.; Walter, R.; Bringmann, G. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7621.

199 Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 55, 4467. 200 Stephens, R. D.; Castro, C. E. J. Org. Chem. 1963, 28, 3313.

Introducción 69

Esquema 1.11

La reacción de Sonogashira es la versión catalizada por paladio de la reacción de

Stephens-Castro. Adicionando dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) y CuI como

cocatalizador, Sonogashira y sus colaboradores acoplaron satisfactoriamente alquinos

terminales con haluros de vinilo y arilo, en presencia de una amina alifática bajo

condiciones suaves201.

Esquema 1.12

Mecanismo y condiciones de reacción202:

Esta reacción está basada en el descubrimiento de la transmetalación del CuI-

catalizada por aminas203, y está constituida por una combinación de dos ciclos

catalíticos A y B (esquema 1.13).

Para la reacción de Sonogashira se emplea, muy frecuentemente, cloruro de

bis(trifenilfosfina)paladio(II), PdCl2(PPh3)2, como fuente de paladio en presencia de una

base (dietilamina o trietilamina). Durante la reacción, una especie catalíticamente

activa, el complejo coordinativamente insaturado de 14 electrones Pd0(PPh3)2, se genera

por eliminación reductora del complejo de Pd(II)-diacetileno producido a partir de

PdCl2(PPh3)2 y el acetileno terminal. El Pd(PPh3)4 también ha sido empleado, pero el

exceso de fosfina imposibilita con frecuencia el acoplamiento. En muchos casos han

201 a) Ratovelomana, V.; Linstrumelle, G. Synth. Commun. 1981, 11, 917; b) Ratovelomana, V.;

Linstrumelle, G. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 315. 202 Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874. 203 a) Sonogashira, K.; Toda, Y.; Takahashi, S.; Hagihara, N. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1977, 9,

291; b) Farina, V. Comprehensive Organometallic Chemistry II, vol. 12; E. W. Abel, F. G. A. Stone, G. Wilkinson, eds. Pergamon, Oxford, UK, 1995, 222.

70 Introducción

sido usados acetato de paladio [Pd(OAc)2], dibencilidenacetona-paladio(0) [Pd(DBA)3]

o dicloro-bis(acetonitril)paladio(II) [Cl2Pd2(CNCH3)2], más dos equivalentes de fosfina

terciaria, la cual es reducida catalíticamente in situ a complejos activos de 14 electrones,

Pd0L2. El orden de reactividad para los haluros orgánicos es yoduro de vinilo > bromuro

de vinilo > yoduro de arilo > cloruro de vinilo >> bromuro de arilo.

El CuI es un cocatalizador efectivo que permite que la reacción transcurra a

temperatura ambiente. Por otra parte, algunas publicaciones demuestran el papel

fundamental de la naturaleza de la amina204. En algunos casos, como el de algunos

yoduros de vinilo con alcohol propargílico, el acoplamiento en presencia de Pd(0) en

piperidina o pirrolidina transcurre con excelentes rendimentos en ausencia del

cocatalizador205.

Se ha especulado que las especies de alquinil cobre, que dan lugar a una

transmetalación más rápida, son generadas durante la reacción con la ayuda de la amina.

La amina alifática sirve también como agente reductor para regenerar el Pd(0).

Esquema 1.13

204 Houpis, I. N.; Choi, W. B.; Reidor, P. J.; Molina, A.; Churchill, H.; Lynch, J.; Volante, R. P.

Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9355. 205 Alami, M.; Ferri, F.; Linstrumelle, G. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6403.

Introducción 71


ORGANOESTANNANOS.

REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO DE STILLE

Generalidades

El acoplamiento de Stille (esquema 1.14) es la reacción entre un electrófilo

orgánico (haluro o triflato) con un organostannano, en presencia de un catalizador de

paladio206.

Esquema 1.14

Los primeros ejemplos de reacciones catalizadas por paladio de organostannanos

con electrófilos carbonados fueron publicados en el período de 1976-1977, reacciones

llevadas a cabo por los grupos de Eaborn207 y Kosugi208,209, aunque el importante

trabajo de mecanismo y síntesis fue llevado a cabo por Stille210 y colaboradores,

convirtiendo desde 1978211 en un método de referencia en síntesis orgánicas. El

acoplamiento de Stille es el de elección si se compara con la reacción de Suzuki por su

alta selectividad, su tolerancia hacia la mayoría de los grupos funcionales y muchas más

razones que se describen a continuación. Esta reacción está considerada como el método

más versátil en reaccciones de acoplamiento con paladio con rectivos organometálicos

por dos razones. La primera, porque los estannanos son fácilmente preparados,

purificados y almacenados, siendo los heteroarilestannanos más abundantes que los

ácidos heteroarilborónicos. La segunda, porque las condiciones de Stille son suaves212 y

toleran una amplia variedad de grupos funcionales y pueden ser transferidos varios tipos

de residuos orgánicos (alquílicos, arílicos, vinílicos, alquinílicos, etc.) desde el estaño al

carbono. Además, en contraste con las reacciones de Suzuki, Sonogashira, Kumada, y 206 Milstein, D.; Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 3636. 207 Azarian, D.; Dua, S. S.; Eaborn, C.; Walton, D. R. M. J. Organomet. Chem. 1976, 117, C55. 208 Loc. cit., ref. 170a,d, pág. 56. 209 Kosugi, M.; Shimizu, Y.; Migita, T. Chem. Lett. 1977, 1423. 210 Stille, J. K.; Lau, S. Y. Act. Chem. Res. 1977, 10, 434. 211 Alami, M.; Ferri, F.; Linstrumelle, G. (loc. cit., ref. 205, pág. 70. 212 Littke, A.; Fu, G. C. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 4176.

72 Introducción

Heck (las cuales deben ser efectuadas en condiciones básicas), las reacciones de Stille

pueden llevarse a cabo bajo condiciones neutras213.

Sin duda, la toxicidad de los reactivos de estaño es la principal desventaja del

empleo extensivo de organostannanos en síntesis orgánica, especialmente los derivados

del trimetilestannano (debido a su volatilidad), aunque la toxicidad de los

tributilestannnanos también es significativa. Los subproductos de reacción (haluros de

trialquilestaño), también son tóxicos y en algunos casos persisten tras la purificación del

producto por cromatografía de columna (como trazas) por lo que es necesario un

tratamiento con una solución saturada de KF.

En las reacciones catalizadas por paladio entre electrófilos orgánicos y reactivos

de estaño, sólo uno de los grupos sobre el estaño es capaz de experimentar la

transmetalación.

El ciclo catalítico propuesto para explicar la reacción de Stille comprende los

siguientes pasos214:

1. Formación de especies activas de paladio conteniendo dos ligandos

(“PdL2”).

2. Adición oxidante de la estructura orgánica (RX) al paladio para dar

“RPdXL2”.

3. Reacción con R´SnR” para formar especies con enlace R-Pd-R y R”3SnX

(transmetalación + isomerización).

4. Eliminación reductora para formar R-R´ y regenerar las especies activas de

paladio.

Mientras que el mecanismo de la adición oxidativa y la eliminación reductora

son relativamente bien entendidos, una serie de estudios de transmetalación de Pd(II)

sugieren que la transmetalación215 es la etapa determinante en el velocidad de la

reacción.

213 Stille, J. K. loc. cit., ref. 170b, pág. 56. 214 Espinet, P.; Echavarren, M. loc. cit., ref. 170e, pág. 56. 215 a) Cetinkaya, B.; Lappert, M. F.; Mc-Meeking, J; Palmer, D. E. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1973,

1202; b) Eaborn, C.; Odell, K. J.; Pidcok, A. J. Organomet. Chem. 1975, 96, 38; c) Cardin, C. J.; Cardin, D. J.; Lappert, M. F. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1977, 76; d) Eaborn, C.; Odell, K. J.; Pidcock, A. J. Organomet. Chem. 1978, 146, 17.

Introducción 73

Esquema 1.15

En 1986, Stille propuso un mecanismo para la reacción de Stille basado

principalmente en datos obtenidos del acoplamiento del cloruro de benzoilo con

tributil(fenil)stannano216. En el mecanismo generalizado, se asumía que las especies

catalíticas activas eran un complejo [PdL2] (L = PPh3), que reacciona con el electrófilo

orgánico R–X para formar el complejo 1 (Esquema 1.16). Este último complejo era la

única especie observable en el ciclo catalítico, incluso en presencia de exceso de

organoestannano, lo que demostraba que la etapa lenta era la reacción de

transmetalación con el organoestannano. Se creía que la transmetalación conducía al

complejo 2. Una isomerización de trans a cis para dar 3, que se creía muy rápida, sería

entonces necesaria para la eliminación reductora dando el producto orgánico R–R’.

En dicha revisión, Stille considera que la secuencia adición-oxidativa y

eliminación-reductora estaban razonablemente bien entendidas, mientras que la etapa de

transmetalación lo estaba mucho menos. Señaló que los datos existentes para la

transmetalación apoyaban la rotura electrofílica del enlace Sn–C (SE2), con el complejo

de Pd(II) 1 actuando como electrofilo (desde el punto de vista del metal que sufre el

ataque, este es un ataque nucleofílico (SN2)). A partir de sus estudios sobre el

216 Stille, J. K. loc. cit., ref. 170b, pág. 56.

74 Introducción

acoplamiento catalizada por [Pd(CH2Ph)Cl(PPh3)2] del cloruro de benzoilo con (S)-

PhCHDSnBu3, que se llevó a cabo "sin duda con más del 65% de inversión neta", Stille

propuso para la etapa de transmetalación SE2 el estado de transición abierto mostrado en

el centro del esquema 1.16.

[PdL2]

C

H D

SnR''3PdR

L

Clδ+δ+

δ−

Pd L

L

R

R'

Pd X

L

R

L

Pd R'

L

R

L

2

3 1

R XR R'

R'SnR''3

XSnR''3

Esquema 1.16. Propuesta original para el mecanismo de la reacción de Stille

Esta primera interpretación mecanística de la reacción de Stille resultó ser muy

fructífera en manos de Farina y colaboradores, que han sido capaces de mejorar

considerablemente la aplicación práctica de la reacción mediante el uso de diferentes

ligandos L217.

Curiosamente, aunque el mecanismo del esquema 1.16 fue propuesto por Stille

como un modelo de trabajo, parece haber sido tomado como cierto. Por otra parte, no es

raro que algunos detalles mostrados claramente en dicha figura hayan sido demasiado

simplificados en trabajos y revisiones centradas en las aplicaciones sintéticas de la

reacción de Stille, y sistemáticamente pasados por alto por partidarios del proceso. Por

ejemplo, el esquema 1.17 muestra un ciclo catalítico simplificado tal y como se ha

publicado en una reciente y valiosa revisión. Este esquema es más detallado que la

media en el sentido de que ofrece detalles sobre la formación de Pd(0) a partir de un

217 a) Farina, V.; Baker, S. R.; Benigni, D. A.; Sapino, C. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5739; b) Andersen, N. G.; Keay, B. A. Chem. Rev. 2001, 101, 997.

Introducción 75

precursor Pd(II)218. Sin embargo, como ocurre a menudo en libros y artículos, no

proporciona ninguna información acerca de la geometría del centro de Pd en los

complejos o acerca de la ligandos, y sólo se representan los fragmentos resultantes de

los dos reactivos orgánicos. Por lo tanto, se omite la necesidad de una etapa de

isomerización trans-cis para dar 3, que precede a la etapa de acoplamiento. El abandono

de la esfera de coordinación del centro de paladio puede ser perjudicial para una

aplicación más racional del proceso.

PdX2

2 R2-SnBu3

R2-Pd-R2 Pd0

R2-R22 X-SnBu3

R1-X R1-Pd-X R2-SnBu3

transmetalación

adiciónoxidativa

R1-Pd-R2

eliminaciónreductora

R1-R2Bu3Sn-X

Esquema 1.17. Representación simplificada del acoplamiento catalizado por paladio de

estannanos con electrófilos orgánicos.

Los pasos 1 y 4 están fuertemente influenciados por los ligandos presentes y por

los disolventes. Desde el punto de vista mecanístico, la transmetalación de los

organostannanos al paladio(II) es muy lenta. Para acelerar el proceso está recomendado

emplear un catalizador sin ligando tipo fosfina, como el cloruro de bis-acetonitril-

paladio(II) [PdCl(CH3CN)2]. También se suele emplear tetrakis(trifenilfosfina)-

paladio(0) [Pd(PPh3)4], pero el exceso de trifenilfosfina aborta el acoplamiento en

muchos casos. Los catalizadores que pueden ser reducidos in situ para dar especies

activas de 14 electrones (Pd0L2), como dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio(II) [Pd

Cl2(PPh3)2], cloruro de bis(trifenilfosfina)bencilpaladio(II) [PdClBn(PPh3)2] y cloruro

de bis(difenilfosfino)propano [PdCl2(DPPP)], se emplean muy frecuentemente.

En las reacciones de acoplamiento de Stille catalizadas por Pd(PPh3)4 o

PdCl2(PPh3)2, se emplea LiCl u otra sal (LiBr, CsF) para mantener el ciclo catalítico y

evitar la descomposición del catalizador. El mecanismo por el que actúan estas sales no 218 Kosugi, M.; Fugami, K. loc. cit., ref. 170d, pág. 56.

76 Introducción

es del todo conocido. Se sabe que el anión del triflato tiene una débil coordinación, por

lo que el anión cloruro debería sustituir al triflato en el complejo π219. El cloruro

exógeno debería promover la etapa de transmetalación por el ataque al estannano, en

una reacción tipo SN2.

PdL4

PdL2

LiCl

Adiciónoxidativa

Pd

R1 R2 R1 OTf

Transmetalación

L

L

ClR1PdL

L

R2R1

Eliminaciónreductora

R33Sn-R2R3

3Sn-Cl

S

O

O

CF3

PdL2

Pd

L

Cl

L

LiCl

L=PPh3

LiOTf

O

Esquema 1.18

Un fenómeno notable en las reacciones de acoplamiento de Stille es el efecto de

la adición de CuI u otras sales de Cu(I), que aceleran los acoplamientos catalizados por

[PdL4], con éxito variable. Este llamado "efecto del cobre" fue estudiado por los grupos

de Farina y Liebeskind220. Suponiendo un mecanismo de pre-disociación para la

transmetalación, llegaron a la conclusión de que el papel del CuI en los sistemas con

ligandos "fuertes", como PPh3, era secuestrar el ligando libre. También se sugirió que

para ligandos "suaves" (como AsPh3) la disociación del ligando desde el Pd(II) no

representa un problema, y, por tanto, la adición de CuI produce una mínima aceleración

de la velocidad.

El "efecto del cobre" puede ser racionalizado en el marco del mecanismo

asociativo. En consecuencia, el CuI no promueve la disociación del ligando L del trans-

[PdR1L2X], sino que captura parte del ligando L neutro liberado durante la oxidación de

[PdL4] a trans-[PdR1L2X], las especies que realmente sufren la transmetalación. Por lo 219 Echavarren, A. M.; Stille, J. K. loc. cit., ref. 176a, pág. 63. 220 a) Farina, V.; Krishman, B.; Marshall, D.; Roth. J. Org. Chem. 1993, 58, 5434; b) Farina, V.;

Krishman, B. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9585; c) Eaborn, C.; Odell, K. J.; Pidcok. J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1978, 357.

Introducción 77

tanto, el efecto del CuI es para atenuar el "auto-retraso" producido por el ligando libre

sobre la transmetalación asociativa que determina la velocidad221. El efecto es fuerte

para PPh3 y débil para AsPh3 por dos razones: 1) El auto-retraso es mucho más eficaz

para L = PPh3, y 2) el CuI es más eficaz capturando PPh3 que AsPh3.

En su estudio inicial, Farina y col.222 propusieron que en disolventes muy

polares otro fenómeno, una transmetalación Sn/Cu, se estaba llevando a cabo. Así,

especies organocúpricas estarían participando en la reacción223. Un eficaz sistema de

acoplamiento fue posteriormente desarrollado sobre la base de esta propuesta. Muelles y

Wong demostraron que el acoplamiento intramolecular de yoduros de alquenilo con

alquenil-estannanos puede llevarse a cabo en presencia de una cantidad estequiométrica

de CuCl224. Mejores resultados fueron obtenidos más tarde con otras sales de Cu(I) bajo

condiciones catalíticas225.

Sustratos reactivos

Los compuestos que contienen hidrógenos sobre un carbono sp3 en posición beta

al carbono que contiene el grupo saliente, están excluidos de la lista de posibles

electrófilos susceptibles de sufrir el ciclo catalítico. Esta limitación se debe a que el

paso más lento de éste es la transmetalación y es mucho más lenta que la beta-

eliminación que tiene lugar en el complejo de alquilpaladio. La adición oxidativa, la

isomerización y la eliminación reductora ocurren rápidamente226.

La lista de electrófilos posibles sustratos para llevar a cabo reacciones de

acoplamiento con paladio comprende cloruro de ácido, haluro o triflato de arilo, haluro

o triflato de vinilo, alquenilo o arilo, y haluro de alquinilo (menos frecuente).

Utilizando reactivos de trimetil- o tributil-estannano el orden de reactividad de

los posibles grupos transferibles es el siguiente:

221 Casado, A. L.; Espinet, P. Organometallics 2003, 22, 1305. 222 a) Farina, V.; Krishman, B.; Marshall, D.; b) Farina, V.; Krishman, B. (Loc. cit., ref.220a,b; pág.76). 223 Mee, S. P. H.; Lee, V. loc. cit., ref. 170c, pág. 56. 224 a) Piers, E.; Wong, T. J. Org. Chem. 1993, 58, 3609; b) Takeda, T.; Matsunaga, K. I.; Kabasawa, Y.;

Fukiwara, T. Chem. Lett. 1995, 771. 225 a) Falck, J. R.; Bahtt, R. K.; Ye, J. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5973; b) Linderman, R. J.; Siedlecki,

J. M. J. Org. Chem. 1996, 61, 6492; c) Mohapatra, S.; Bandyopadhyay, A.; Barma, D. K.; Capdevila, J. H.; Falck, J. R. Org. Lett. 2003, 5, 4759; d) Wittenberg, R.; Srogl, J.; Egi, M.; Liebeskind, L. S. Org. Lett. 2003, 5, 3033.

226 Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 520.

78 Introducción

C ≡C > RHC=CH > Aril > RHC=CH-CH2 > Aril-CH2 > CH3OCH2 > CnH2n+1

El acoplamiento de grupos alquenilo tiene lugar con retención de la

configuración del doble enlace. Con el empleo de disolventes con débiles propiedades

donadoras como hexametilfosforamida (HMPA) o dimetilformamida, las reacciones de

acoplamiento con yoduros de arilo transcurren a temperatura ambiente, debido a que la

adición oxidante ocurre más fácilmente227.

Condiciones de reacción. Elección del catalizador, disolvente y otros aditivos:

Farina realizó un estudio detallado del efecto de los ligandos sobre la reacción

entre el tributilvinilestannano y algunos haluros y triflatos, empleando acetato de

paladio(II) como catalizador. Su conclusión fue que el mejor ligando para este tipo de

reacción es la tri(2-furil)fosfina228.

La “primera generación” de catalizadores tales como Pd(PPh3)4, BnPdCl(PPh3)2,

o PdCl2(MeCN)2, con frecuencia funcionan bien. El tris(dibencilidenacetona)ipaladio(0)

[Pd2(DBA)3] es utilizado frecuentemente, en algunos casos en combinación con

ligandos introducidos por Farina tales como tris(2-furil)fosfina o la trifenilarsina.

Durante el acoplamiento de triflatos orgánicos con estannanos en tetrahidrofurano, el

cloruro de litio con frecuencia facilita la reacción. Presumiblemente, el ciclo catalítico

se bloquea si el ión cloruro no reemplaza al ligando triflato en el intermedio de paladio

generado a partir de la adición oxidante. Sin embargo, el cloruro de litio no es necesario

cuando la reacción de Stille se efectúa en disolventes polares como la N-

metilpirrolidona229. Otros disolventes empleados han sido el dioxano y la N,N-

dimetilformamida.

Farina y colaboradores han estudiado el efecto de los ligandos en el

acoplamiento con paladio entre electrófilos y estannanos olefínicos y arilestannanos.

Postulaban que el difícil acoplamiento entre vinil-aril, aril-aril estannano podría ocurrir

a temperatura ambiente, a través de estannanos no impedidos, con triflatos voluminosos,

con la adición de ligandos débiles o sin ellos, recomendando como el ligando óptimo en

esta reacción la trifenilarsina, en combinación con la cantidad adecuada de Pd(0),

Pd2(DBA)3. Describieron que mientras los estannanos olefínicos acoplan fácilmente, los 227 Beletskaya, I. P. J. Organomet. Chem. 1983, 250, 551. 228 Farina, V.; Hossain, M. A. Tetrahedron Lett. 1994, 37, 6997. 229 Rossi, R.; Bellina, F.; Carpita, A. Synlett 1996, 4, 356.

Introducción 79

acoplamientos con arilestannannos eran más difíciles porque trabajaban en condiciones

extremas (hasta 100-110ºC). Con las condiciones de reacción de 1% Pd2(DBA)3 (2%

Pd), ligando, LiCl, arilestannano y NMP como disolvente, la reacción podía ser

realizada a 80ºC. Buscaron un método para llevar a cabo las reacciones a temperatura

ambiente y se encontraron que empleando la AsPh3 o la tri(o-tolil)fosfina como ligando,

la reacción podía transcurrir a temperatura ambiente (aunque el uso de AsPh3 como

ligando está descrito para el acoplamiento de triflato olefínicos con arilestannanos y en

el presente trabajo se manejaron triflatos arílicos). También estudiaron el efecto del

ligando y del LiCl en los rendimientos de las reacciones, en la relación rendimiento con

el tipo de ligando usado en derivados arilo, parecía la trifenilarsina superior a la

trifenilfosfina y tri(2-furil)fosfina. También hicieron un estudio del efecto de la adición

de LiCl concluyendo que era complejo, que varía dependiendo230 del disolvente y

ligando usado y que era necesario en dichas reacciones. Postulan que la etapa

determinante en el ciclo catalítico es la transmetalación que se explicaba con la

disociación del ligando y la formación del complejo paladio-estannano (π-complejo). La

importancia del ligando radicaba en que era quien facilita la formación de este

intermediario.

230 Farina, V.; Kapadia, S.; Krishnan, B.; Wang, C.; Liebesking, L. S. J. Org. Chem. 1994, 59, 5905.

80 Introducción


CIANUROS

Generalidades

La cianación de haluros aromáticos catalizados por paladio es un método

ampliamente utilizado para la preparación de benzonitrilos. Desde 1973, esta reacción

ha sido el objetivo de numerosos estudios, aunque la metodología está todavía poco

desarrollado comparada con otras reacciones de acoplamiento de paladio.

Los benzonitrilos tienen un considerable interés en Química Orgánica por

numerosos motivos: forman parte de productos farmacéuticos, productos naturales,

colorantes y herbicidas; además, el grupo nitrilo sirve como intermedio importante para

realizar multitud de transformaciones en otros grupos funcionales.

Los benzonitrilos pueden ser sintetizados mediante distintas metodologías231.

Una buena opción para su preparación es la cianación de halogenuros o sulfonatos de

alquilo (Aril–X, donde X= Cl, Br, I, OTf) catalizada por metales de transición,

empleando agentes de cianación baratos y fácilmente asequibles como el cianuro

potásico o el sódico232.

X

R

CN

R[ catalizador ]

X= Cl, Br, I, OTf..

+MCN

-MX

Esquema 1.19

El orden de reactividad de los sustratos Aril–X es opuesto a la energía de

disociación del enlace C–X (reactividad: I ≈ OTf > Br > Cl)233. Los sustituyentes

atractores de electrones en el anillo aromático incrementan la reactividad mientras que

los donadores la disminuyen. Los catalizadores más utilizados en las reacciones de

acoplamiento de haluros o triflatos aromáticos con cianuros, son complejos de metales

de transición del grupo del platino, especialmente los complejos de paladio o niquel234.

231 Sundermeier, M.; Zapf, A.; Beller, M. Eur. J. Inorg. Chem. 2003, 3513. 232 a) Ellis, G. P.; Romeo-Alexander, T. M. Chem. Rev. 1987, 87, 779; b) Tagaki, K.; Okamoto, T.;

Sakakibara, Y; Oka, S. Chem. Lett. 1973, 471. 233 McMillen, D. F.; Golden, D. M. Annu. Rev. Phys. Chem. 1982, 33, 493. 234 a) Cassar, L. J. Organomet. Chem. 1973, 54, C57; b) Cassar, L.;Montanari, F.; Marinelli, G. P.

Organomet. Chem. 1979, 173, 335.

Introducción 81

Los catalizadores de paladio toleran una mayor variedad de grupos funcionales y son

menos sensibles al aire y a la humedad que los catalizadores de niquel.

La primera reacción para la introducción del grupo ciano catalizada por paladio

fue realizada por Tagaki y colaboradores en 1973, usando bromuros y yoduros

aromáticos con cianuro potásico como agente de cianación y acetato de paladio como

catalizador en DMF. El mecanismo es similar al de otras reacciones de acoplamiento C-

C catalizadas por paladio. El ciclo catalítico (esquema 1.20) comienza con la adición

oxidativa del haluro o triflato aromático a una especie de Pd(0), siendo más difícil la

activación del enlace C-X en el caso de los cloruros de arilo. A esta etapa le siguen la

transmetalación y, por último, la eliminación reductora conduce a la formación del

arilnitrilo y la regeneración del complejo de Pd(0).

PdOAc)2

[Pd0]

PdL

L

XArPdL

L

CNAr

MCNMX

base n L

Ar XAr CN

Esquema 1.20. Mecanismo propuesto para la cianación de Aril-X catalizada por Pd.

A pesar de la simplicidad y analogía con reacciones de acoplamiento similares,

debemos tener cierta cautela sobre la viabilidad del mecanismo propuesto pues hasta

ahora no se han aislado complejos arilpaladio(II)-cianuro.

Se han comprobado que un exceso de iones cianuro inhibe el ciclo catalítico.

Esta desactivación ha sido atribuida a la reacción del cianuro con especies de

Pd(II) formando complejos paladio(II)-ciano inactivos que no pueden ser reducidos a

especies de Pd(0) catalíticamente activas. Por ello la solubilidad de los iones cianuro en

el medio de reacción desempeña un papel trascendental de forma que cuanto mayor es

82 Introducción

la solubilidad de la sal de cianuro, menor es el resultado de la reacción. Por otra parte, la

adición de un cocatalizador como hidróxido potásico, etóxido sódico o carbonato

potásico ejerce un efecto positivo al facilitar la reducción de las especies de paladio(II).

Diferentes experimentos han mostrado que el exceso de iones ciano no sólo

desactiva las especies de Pd(II) sino que también desactiva los complejos de Pd(0)235,

por lo que se ha sugerido que sólo son tolerados por el sistema catalítico 1-2

equivalentes de ión cianuro con respecto al paladio.

Parecer claro que la desactivación del catalizador por exceso de iones cianuro es

una de las principales razones de la baja productividad y actividad de los catalizadores

de paladio en la reacción de cianación de Aril-X comparada con otras reacciones de

acoplamiento C-C.

Agentes de cianación

La baja eficacia de la catálisis producida por la utilización de KCN en la

cianación de haluros aromáticos catalizada por paladio llevó al estudio de otros agentes

de cianación. Por ejemplo, Luo y col. demostraron que era posible una transferencia de

nitrilo desde el acetonitrilo al haluro aromático a 160ºC236. El inconveniente de esta

transformación es que se requiere una alta concentración del catalizador (10 mol%), una

elevada temperatura y cantidades elevadas de Zn en polvo (4 eq.). El mecanismo de esta

reacción es diferente al mecanismo general para cianaciones catalizadas por paladio.

PdL

L

XAr

Ar CN

ArCH3

NHCH3CN

160ºC

160ºC

CH3CNZn o ZnBr2

160ºCZnBr2

Esquema 1.21. Mecanismo propuesto de la cianación catalizada por paladio usando

acetonitrilo como agente de cianación.

235 Sundermeier, M.; Zapf, A.; Mutyala, S.; Baumann, W.; Sans, S.; Weiss, S.; Beller, M. Chem. Eur. J.

2003, 9, 1828. 236 Luo, F. H.; Chu, C. H. Organometallics 1998, 17, 1025.

Introducción 83

Como muestra el esquema 1.21, el producto de la adición oxidativa de la

reacción del haluro aromático y el paladio(0) primero conduce a la correspondiente

imina que es entonces degradada mediante catálisis con un ácido de Lewis dando el

correspondiente nitrilo. Durante la reacción se forman cantidades estequiométricas de

sales de Zn.

Muchos son los métodos que describen la síntesis de cianuros aromáticos

basados en el desplazamiento del halógeno o sulfonato de los haluros o triflatos

aromáticos por el anion ciano. Se han descrito reacciones con diferentes agentes de

cianación; así, el cianuro sódico se ha estudiado comparativamente con el potásico y

dependiendo de las condiciones de reacción ambos dan resultados satisfactorios. La

elección de uno u otro está influenciada principalmente por el disolvente: mientras el

KCN da mejores resultados en THF, el NaCN es preferible en AcOEt o en acetonitrilo.

El Zn(CN)2237, Me3SiCN238, CuCN239, nBu3SnCN240 o los dialquil cianoboronatos

también han sido otras de alternativas empleadas.

241

Aparte de las variaciones en la fuente de cianuros, se ha estudiado la

optimización de los co-catalizadores y ligandos para mejorar la cianación de haluros de

arilo catalizada por paladio en cuanto a su eficiencia y aplicación. Así se ha visto la

influencia positiva de los catalizadores de transferencia de fase, como los éteres

corona242, que permiten controlar las concentraciones de ión cianuro.

Asimismo, también se han empleado bases inorgánicas como Na2CO3 o KOH

como co-catalizadores, mostrando mejoras significativas en los rendimientos cuando se

combinan con éteres corona. La combinación de ambas propiedades en un solo aditivo

como la tetrametiletilenodiamina (TMEDA) ha conducido a excelentes resultados243.

237 Tschaen, D. M.; Desmond, R.; King, A. O.; Fortin, M. C.; Pipik, B.; King, S.; Verhoeven, T. R. Synth.

Commun. 1994, 24, 887. 238 Chatani, N.; Hanafusa, T. J. Org. Chem. 1986, 51, 4714. 239 Sakamoto, T.; Ohsawa, K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 2323. 240 Nair, V.; Purdy, D. F.; Sells, T. B. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 878. 241 Jiang, B.; Kann, Y.; Zangh, A. Tetrahedron 2001, 57, 1581. 242 Okano, T.; Iwahara, M.; Kiji, J. Synlett 1998, 243. 243 Sundermeier, M.; Zapf, A.; Beller, M. loc. cit., ref. 231, pág. 80.

84 Introducción

1.3.2.6. ACOPLAMIENTO DE HALUROS Y TRIFLATOS AROMÁTICOS CON

AMINAS.

AMINACIÓN DE BUCHWALD-HARTWIG

Generalidades

X

R

NR´R"

RPd o Ni+ HNR`R"

+ Base

Esquema 1.22

La síntesis de arilaminas por reacción de haluros aromáticos o triflatos con

aminas primarias o secundarias catalizada por metales de transición se ha convertido en

un método sintético muy valioso para una gran variedad de aplicaciones. Este proceso

puede formar monoalquil- o dialquilanilinas tan bien como diaril- o triarilaminas. El

mecanismo de esta reacción comprende numerosas reacciones organometálicas.

Estas reacciones de acoplamiento cruzado fueron estudiadas por primera vez por

Migita244 y posteriormente por Buchwald y Hartwig. El trabajo pionero de estos

investigadores desveló aspectos fundamentales de estas reacciones, como que la

elección adecuada del ligando podía estabilizar los complejos de Pd y facilitar la

reacción de catálisis.

La gran variedad de ligandos que podían ser introducidos en las reacciones de

aminación catalizadas por paladio podían ser clasificadas en 3 generaciones, la primera

generación la formaban las fosfinas monodentadas como [P(o-tol)3]245, mientras que las

fosfinas quelantes bidentadas como BINAP246 o DPPF247 comprendían la segunda

generación, siendo estas las que mayoritariamente intervenían en los sistemas catalíticos

de este tipo de reacciones. Mejoras posteriores llegaron con el descubrimiento de las

fosfinas de tercera generación como P(t-Bu)3248 y o-(bifenil)P(t-Bu)2

249. También los

244 Kosugi, M.; Kameyama, M.; Migita, T. Chem. Lett. 1983, 6, 927. 245 a) Wolfe, A. S.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 1996, 61, 1133; b) Guram, A. S.; Rennels, R. A.;

Buchwald, S. L. Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 1348. 246 a) Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2000, 65, 1144; b) Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.

Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6359. 247 Driver, M. S.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. 1996, 118, 7217. 248 a) Hartwig, J. K.; Kawatsura, M.; Hauck, S. I.; Shaughnessy, K. H.; Alcazar-Roman, L. M. J. Org.

Chem. 1999, 64, 5575; b) Nishiyama, M.; Yamamoto, T.; Koie, Y. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617.

Introducción 85

ligandos no fosfinas como los carbenos N-heterocíclicos (tanto saturados como

insaturados) se podían clasificar dentro de esta tercera generación250. Tanto los

proazafosfatranes como las biciclo triaminofosfinas como la P(i-BuNCH2 2 3

2 3

CH ) N y la

P(i-BuNCH ) CMe eran ligandos que mostraban un buen potencial de catalización,

facilitaban una gran varidad de transformaciones orgánicas; demostrando ser ligandos

altamente activos en las reacciones de Suzuki251 y en la aminación de Buchwald-

Hartwig, en las reacciones de haluros aromáticos252,253. La alta afinidad del ligando P(i-

BuNCH2 2 3

3

2 3 2 3

2

2 2 3

2 3

CH ) N parecía deberse a diversos aspectos: a la capacidad de los tres

nitrógenos planares PN de donar electrones; al tamaño voluminoso deseado de los

grupos isobutilo, y a la potencial transanulación desde el par de electrones solitarios del

nitrógeno cabeza de puente al fósforo, a diferencia con las triaminofosfinas acíclicas,

como P(NNe ) o P(Ni-Bu ) que mostraron ser ligandos ineficaces en las reacciones de

aminación. Este ligando solía ir acoplado al Pd(OAc) , era suficiente con 5 mol% de Pd

para obtener buenos rendimientos de las aminas aromáticas, tanto en haluros aromáticos

pobres o ricos en electrones. Las condiciones generales de reacción al emplear dichos

ligandos eran: el haluro aromático, la amina, Pd(AOc) , ligando P(i-BuNCH ) CMe,

NaO-t-Bu o bases débiles como Cs CO , tolueno a una temperatura de 80-100ºC.

249 a) Zim, D.; Buchwald, S. L. Org.Lett. 2003, 5, 2413; b) Wolfe, J. P.; Tomori, J.; Sadighi, J. P.; Yin, J.;

Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2000, 65, 1158; c) Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 2413.

250 a) Viciu, M. S.; Kissling, R. M.; Stevens, E. D.; Nolan, S. P. Org. Lett. 2002, 4, 2229; b) Grasa, G. A.; Viciu, M. S.; Huang, J.; Nolan, S. P. J. Org. Chem. 2001, 66, 7729; c) Stauffer, S. R.; Lee, S.; Stambuli, J. P.; Hauck, S. I.; Hartwig, J. F. Org. Lett. 2000, 2, 1423; d) Huang, J.; Grasa, G.; Nolan, S. P. Org. Lett. 1999, 1, 1307.

251 Urgaonkar, S.; Nagaranjan, M.; Verkade, J. G. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 8921. 252 Urgaonkar, S.; Nagaranjan, M.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 2003, 68, 452. 253 Urgaonkar, S.; Nagaranjan, M.; Verkade, J. G. Org. Lett. 2003, 5, 815.

86 Introducción

Pd(II)NHRR´

Ar

L-Pd0

NaO-t-Bu

NaX

L-Pd0-L

-LL

L

X

Pd(II)X

ArL

Ar_XAdición oxidativa

t-BuOH +

DesprotonaciónCoordinación amina

NHRR´

Pd(II)NRR

ArL

Eliminación reductora

Ar-NRR´

Esquema 1.23. Resumen del ciclo catalítico en las reacciones de aminación de Buchwald-

Hartwig.

En dichas reacciones no se aconsejaba la adición de LiCl, porque reducía los

rendimientos, la de LiBr tenía poco efecto en la reacción, y la adición de LiI provocaba

la inhibición de la actividad catalítica.

Ar

PdL

[L2Pd]

[L-Pd]

Ar

X

NX

X

X=Br, I, OTf

PdLYR

HY + basebase.HX

NY

Y

L= P(o-tolyl)3, P(tBu)3, DPPF, BINAP.

Esquema 1.24

Introducción 87

(P-PH2)PdN(H)(R)(R´)

Ar ]+OTf

(P-P)Pd(Ar)]+ OTf

(P-P)Pd(Ar)[N(R)R´]

(P-P)Pd(OAc)2

(P-P)Pd(OAc)2

Pd(OAc)2 + P-P

NaOtBu

NaBr

_

_

Esquema 1.25

En 1997, Buchwald describió la imina de la benzofenona como un sustituto del

amoniaco para el acoplamiento catalizado por paladio de haluros o triflatos de arilo254.

Las difenil cetiminas obtenidas pueden ser aisladas en su forma pura o pueden ser

convertidas de diversas formas para dar las correspondientes anilinas de forma sencilla

(esquema 1.26).

XR NH

Ph Ph+

aminación catalítica

NR Ph

PhNH2

Rrotura

Esquema 1.26

En general, las reacciones de acoplamiento con la imina ocurren de forma

eficiente, la hidrólisis posterior para dar la anilina primaria puede realizarse mediante

hidrólisis ácida, hidrogenolisis o transaminación con hidroxilamina.

254 Wolfe, J. P.; Ahman, J.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Buchwald, S. L. Tetrahedron Lett. 1997, 38,

6367.

2. OBJETIVO DEL TRABAJO

Objetivo 91

2.1. ANTECEDENTES

Desde hace años, en nuestro

Laboratorio se viene trabajando en la

búsqueda de nuevas estructuras con

actividad neuroléptica derivadas del

farmacóforo butirofenónico presente en el

haloperidol. Sobre este fármacóforo hemos llevado a cabo una estrategia de

rigidificación estructural con el fin de buscar la conformación activa del farmacóforo,

mediante la inclusión de 2 ó 3 carbonos de la cadena butírica en un ciclo. Asimismo, la

sustitución bioisostérica del anillo de benceno por heterociclos ha sido otra de las

estrategias de farmacomodulación que han sido aplicadas en nuestro Grupo de

Investigación. Así, podemos clasificar los diferentes compuestos sintetizados y

evaluados farmacológicamente en dos grupos en base a su estructura:

HaloperidolF

O

N

OH

Cl

1) Análogos carbocíclicos

2) Análogos heterocíclicos

2.1.1. Análogos carbocíclicos de conformación restringida

Se han sintetizado compuestos butirofenónicos análogos cíclicos del haloperidol,

referibles a la estructura de 3-aminometiltetralonas (I, Figura 2.1), variantes

semirrígidas de la estructura general butirofenónica Ar-C4-NRR.

R

O

NRR

I (R = H, F, OCH3)

O

N

QF 0108B (R = H)QF 0128B (R = OCH3)

O

N

QF 0102B (R = H)QF 0103B (R = F)

N

R

O

F

O

N

QF 0104B (R = H)QF 0124B (R = OCH3)

F

O

R

R

ON

F

Figura 2.1

A partir del estudio farmacológico de estos compuestos ha quedado patente la

importancia de la amina terciaria sobre la actividad farmacológica, de modo que si ésta

92 Objetivo

es heterocíclica y sencilla (tipo morfolina o piperidina) la actividad neuroléptica es baja,

y dicha actividad se incrementa, al aumentar el tamaño de la amina255.

Ensayos in vivo de varios de estos compuestos mostraron una actividad

antipsicótica comparable a la del haloperidol, y, no indujeron catalepsia a dosis tan altas

como 8 mg/Kg, lo cual es realmente importante, ya que la inducción de catalepsia en

animales de laboratorio se considera el mejor criterio para predecir riesgos

extrapiramidales en el hombre. Además, muestran un fuerte antagonismo de los

receptores 5-HT2A, siendo su actividad comparable a la de antiserotoninérgicos clásicos

como la ketanserina o la metisergida256.

Algunas de estas 3-aminometiltetralonas se han obtenido enantioméricamente

puras por resolución enzimática del intermedio racémico 3-hidroximetiltetralona usando

la lipasa de Pseudomonas fluorescens (PF). El estudio farmacológico de esta nueva

familia de aminobutirofenonas ha revelado compuestos con una excelente afinidad por

receptores serotoninérgicos 5-HT2A y 5-HT2C y por el receptor dopaminérgico D2.

Merece una especial mención el compuesto (+)-QF 0128B por su alta afinidad por los

receptores 5-HT2A y su perfil de potencial antipsicótico atípico como muestra su

elevado índice de Meltzer (1.41).

Asimismo, como parte de este estudio de análogos conformacionalmente

restringidos portadores del anillo de tetralona se sintetizaron diversas 3-

aminoetiltetralonas (aminovalerofenonas), homólogos superiores de las butirofenonas,

con estructura II257. Nuevamente cabe destacar los compuestos portadores de un

fragmento de 6-fluorobencisoxazolilpiperidina como los de mayor afinidad por los

receptores D2 y 5-HT2A, y los que obtuvieron un mayor índice de Meltzer (QF 0128V:

1.38 y QF 0148V: 1.17). Con este estudio también se demostró que, para estos

compuestos, la extensión del puente entre la piperidina y la tetralona, de metileno a

etileno, no provoca una disminución apreciable en la afinidad por los receptores

probados.

255 Cortizo, L.; Santana, L.; Raviña, E.; Orallo, F.; Fontenla, J. A.; Castro, E.; Calleja, J. M.; de Ceballos,

M. L. J. Med. Chem. 1991, 34, 2242. 256 Loza, M. I.; Verde, I.; Castro, M. E.; Orallo, F.; Fontenla, J. A.; Calleja, J. M.; Raviña, E.; Cortizo, L.;

de Ceballos, M. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1991, 1, 717. 257 Alvarado, M.; Coelho, A.; Masaguer, C. F.; Raviña, E.; Brea, J.; Padín, J. F.; Loza, M. I. Bioorg. Med.

Chem. Lett. 2005, 15, 3063.

Objetivo 93

O

R

NRR

II (R = H, OCH3)

O

R

N

N O

FQF 0128V, R = H

QF 0148V, R = OCH3

Figura 2.2

La rigidificación de tres átomos de carbono de la cadena butirofenónica se ha

llevado a cabo también mediante su inclusión en anillos de cinco miembros como la

indanona (Figura 2.3). En esta serie destacan compuestos como el QF 0501B, como

potente antagonista de los receptores D2 y 5-HT2A, con bajo poder cataleptogénico, o el

QF 0504B, compuesto que ha mostrado una discreta afinidad por los receptores 5-HT2C

(pKi = 6.0), pero cuya afinidad por los receptores 5-HT2A es nula, por lo que puede

considerarse un ligando selectivo 5-HT2A/5-HT2C258.

O

NRR

O

N

O

NN

O

F

N

QF 0501B QF 0504B

Figura 2.3

Mayor flexibilidad conformacional presentan aquellos derivados que incorporan

los carbonos 1 y 2 de la cadena butirofenónica en estructuras conformacionalmente

restringidas tipo indanona, tetralona y benzosuberona (figura 2.4). Así, nuestro grupo ha

preparado diversos derivados de la estructura 2-aminoetilbenzocicloalcanona III.

O

NO

F

NRRn

III (n = 1,2,3)

O

n

QF 0307B (n = 1)QF 0303B (n = 2)

Figura 2.4 258 a) Cid, J.; “Síntesis y estudio de la interacción frente a receptores de dopamina y de serotonina de

aminoalquilcicloalcanonas y derivados como antipsicóticos atípicos análogos de butirofenonas”. Tesis doctoral. Facultad de Farmacia. Santiago de Compostela, 1995; b) Raviña, E.; Fueyo, J.; Masaguer, C. F.; Negreira, J.; Cid, J.; Loza, I.; Honrubia, A.; Tristan, H.; Ferreiro, T.; Fontenla, J. A.; Rosa, E.; Calleja, J. M.; de Ceballos, M. L. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 534.

94 Objetivo

Los compuestos más activos de estas series resultaron ser QF 0307B y QF

0303B, con índices de Meltzer 1.20 y 1.11, respectivamente, como potentes

antagonistas de los receptores D1, D2 y 5-HT2A, con bajo poder cataleptogénico259.

2.1.2. Análogos heterocíclicos de conformación restringida

La sustitución de -C= por -N= o de -CH=CH- por -S- en anillos aromáticos

conduce al concepto de anillos eq.alentes y ha sido una de las aplicaciones de mayor

éxito del isosterismo clásico260. También, el reemplazamiento bioisostérico de benceno

por tiofeno es utilizado mucho en la Química Farmacéutica. En términos de diseño de

fármacos, esta variación conduce, frecuentemente, a derivados donde tanto la potencia

como la selectividad están mejoradas261. Teniendo en cuenta esto, nuestro grupo de

investigación desarrolló las series 5-aminoetil-, 6-aminoetil- y 6-aminometil-

tiatetralonas cuyos compuestos más activos resultaron ser QF 0610B, QF 0902B y (+)-

QF 0609B (figura 2.5), este último obtenido por resolución de uno de los intermedios

mediante HPLC quiral262.

S

O

N

ON

F

QF 0610B

S

O

N

ON

F

QF 0609B

S

O

N

ON

F

QF 0902B Figura 2.5

259 a) Fontenla, J. A.; Osuna, J. A.; Rosa, E.; Castro, E.; Loza, I.; G-Ferreiro, T.; Calleja, J. M.; Sanz, F.;

Rodriguez, J.; Fueyo, J.; Raviña, E.; Masaguer, C. F.; Vidal, A.; de Ceballos, M. J. Med. Chem. 1994, 37, 2564; b) Loza, M. I. et al. J. Pharm. Sci. 1993, 82, 513; c) Fueyo, J. “Síntesis y estudio de la interacción frente a receptores de dopamina y de serotonina de 2-aminoetilbenzocicloalcanonas como antipsicóticos atípicos análogos de butirofenonas”. Tesis doctoral. Facultad de Farmacia. Santiago de Compostela, 1995.

260 Wermuth, C. The Practice of Medicinal Chemistry, (2nd) ed., Academic Press, 2003, 189. 261 Press, J. B.; Russell, D. K.; McNally, J. J.; Rampulda, D. A.; Falótico, R.; Scott, C.; Moae, J. B.;

Offord, S. J.; Tobia, J. Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 817. 262 a) Negreira del Río, J. “Síntesis y estudio de la interacción frente a receptores dopaminérgicos (D2) y

serotoninérgicos (5-HT2A) de series de aminoalquiltienocicloalcanonas como derivados con perfil antipsicótico”. Tesis Doctoral. Facultad de Farmacia. Santiago de Compostela, 1997; b) Raviña, E.; Negreira, J.; Cid, J.; Masaguer, C.F.; Rosa, E.; Rivas, M. E.; Fontenla, J. A.; Loza, M. I.; Cadavid, M. I.; Sanz, F.; Carotti, A.; Carrieri, A. J. Med. Chem. 1999, 42, 2774.

Objetivo 95

Sobre estos compuestos se han llevado a cabo estudios de 3D-QSAR mediante

análisis GRID/GOLPE, que han mostrado que grupos hidroxilo de algunos residuos de

serina presentes en la tercera hélice transmembrana de la familia de receptores de

serotonina pueden establecer importantes puentes de H con los ligandos. La

representación gráfica de los coeficientes PLS en la figura 2.6 muestra regiones

alrededor del ligando donde diferentes sustituyentes en nuestros compuestos pueden

generar interacciones favorables (verde) o desfavorables (rojo) con grupos hidroxilo263

,264.

Figura 2.6

En nuestro Laboratorio también se han preparado isósteros pirrólicos, análogos

butirofenónicos de la β-aminocetona Molindona, neuroléptico comercializado en los

Estados Unidos como Moban® (figura 2.7). Así, se prepararon series de 5-aminoetil-6,7-

dihidroindol-4(5H)-onas (V), como butirofenonas cíclicas de conformación

restringida265. Dentro de esta serie del pirrol, también se sintetizaron las 6-aminometil-

3-etil-2-metil-6,7-dihidroindol-4(5H)onas VI donde se observó que las aminas más

263 Yamamura, M.; Moritani, I; Murahashi, S. loc. cit., ref. 159b, pág. 55. 264 Brea, J.; Rodrigo, J.; Carrieri, A.; Sanz, F.; Cadavid, M. I.; Enguix, M. J.; Villazón, M.; Mengod, G.;

Caro, Y.; Masaguer, C.F.; Raviña, E.; Centeno, N. B.; Carotti, A.; Loza, M. I. J. Med. Chem. 2002, 45, 54.

265 a) Fernández Masaguer, J. C. “Síntesis y estudio de la interacción frente a receptores de dopamina y serotonina de 2-metil-3-etil-4, 5, 6, 7-tetrahidroindol-4-onas, análogos cíclicos del Haloperidol”. Tesis Doctoral. Facultad de Farmacia. Santiago de Compostela, 1994; b) Raviña, E.; Masaguer, J. C.; Cid, J.; Casariego, I.; Fontenla, J. A; Ferreiro, T. J.; Cadavid, M. I.; Loza, M. I.; Ceballos, M. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 579; c) Masaguer, C. F.; Casariego, I.; Raviña, E. Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 621.

96 Objetivo

activas son aquellas cuyo fragmento básico es p-fluorobenzoilpiperidina (QF 0408B) o

bencisoxazolpiperidina (QF 0409B) 266.

NH

O

N

O

Molindona

NH

O

NRR

NH

O

NRR

VI V

NH

O

N

QF 0408B

NH

O

N

QF 0409B

O ON

FF

Figura 2.7

Algunos compuestos pertenecientes a estas series presentan unos valores de la

relación de pKi 5HT2A/D2 en el rango de 1.10-1.32, lo cual, atendiendo al índice de

Meltzer, representa unos resultados muy esperanzadores como posibles antipsicóticos

atípicos.

Si en estos sistemas fusionamos al pirrol un anillo de benceno tendremos un

sistema de carbazolona, serie en la que destaca

especialmente el compuesto QF 2004B267, por

tener un perfil farmacológico similar al de la

clozapina pero con una estructura completamente

diferente268.

NH

O

N

QF 2004B

ON

F

La estructura de QF 2004B ha sido modelizada y anclada en modelos de

homología obtenidos para dos de los receptores más relevantes para el efecto

antipsicótico: los 5-HT2A y 5-HT2C269 (figura 2.8), mostrando las interacciones más

importantes con residuos de aminoácidos del lugar de unión de los receptores.

266 Casariego, I. “Síntesis y estudio de la interacción frente a receptores de dopamina y serotonina de 5-

aminoetil, 6-aminometil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzofuran-4-onas y 6-aminometil-4, 5, 6, 7-tetraindol-4-onas como antipsicóticos análogos de butirofenona”. Tesis Doctoral. Facultad de Farmacia. Universidad de Santiago de Compostela, 1999.

267 Masaguer, C. F.; Formoso, E.; Raviña, E.; Tristán, H.; Loza, I.; Rivas, E.; Fontenla, J. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3571.

268 Brea, J.; Castro, M.; Loza, M. I.; Masaguer, C. F.; Raviña, E.; Dezi, C.; Pastor, M.; Sanz, F.; Cabrero-Castel, A.; Galán-Rodríguez, B.; Emilio Fernández-Espejo, E.; Maldonado, R.; Roblado, P. Neuropharmacology 2006, 51, 251.

269 Loc. cit., ref. 169, pág. 56.

Objetivo 97

Figura 2.8

También se han sintetizado y estudiado farmacológicamente isósteros furánicos

derivados de la 5-aminoetil- (VIII) y 6-aminoetil-6,7-dihidrobenzofuran-4(5H)-onas

(IX)270, donde los compuestos QF 0702B, QF 0703B, QF 1003B y QF 1004B

resultaron ser los de mayor afinidad por los receptores D2 y 5-HT2A. La importancia

estructural de una cetona y no de una amida al igual que un anillo de piperidina y no el

de una piperazina, se pudo afirmar al comparar el compuesto QF 0712B271 con el QF

0702B, donde se observó una pérdida de afinidad por el receptor 5-HT2A. Es interesante

resaltar la diferencia de perfil farmacológico existente entre QF 0703B y QF 1004B,

productos estructuralmente muy similares pero con diferente selectividad por los

270 a) Alvarado, M. “Síntesis y estudio de la interacción frente a receptores de dopamina y serotonina de

aminovalerofenonas y aminobutirofenonas heterocíclicas de conformación restringida, como agentes antipsicóticos”. Tesis Doctoral. Facultad de Farmacia. Universidad de Santiago de Compostela, 2005; b) Raviña, E.; Casariego, I.; Masaguer, C. F.; Fontenla, J. A.; Montenegro, G. Y.; Rivas, M. E.; Loza, M. I.; Enguix, M. J.; Villazón, M.; Cadavid, M. I.; Demontis, G. C. J. Med. Chem. 2000, 43, 4678.

271 Kosugi, M. et al. loc. cit., ref. 170a, pág. 56.

98 Objetivo

subtipos de receptores 5-HT2, diferentes índices de Meltzer y diferente comportamiento

funcional en los receptores 5-HT2A y 5-HT2C272.

O

O

NH2

O

O

NH2

O

O

N

QF 0702B

O

O

N

ON

F

QF 1004B

VIII IX

O

O

N

ON

F

QF 0703B

O

F

O

O

N

QF 1003B

O

F

Figura 2.9

Por último, hemos de hacer referencia a la serie de las azabutirofenonas,

conjunto de isósteros butirofenónicos en los que se ha reemplazado el anillo de benceno

por una azina o una diazina (figura 2.10) conduciendo a numerosos derivados en las

series de la quinolina273 (X), cinolina274 (XI) y quinazolina275 (XII).

O

NRRN

O

NRRNN

O

NRR

N

N

X XI XII

Figura 2.10

272 Brea, J.; Masaguer, C. F.; Villazón, M.; Isabel Cadavid, M. I.; Raviña, E.; Fontaine, F.; Cristina Dezi, C.; Pastor, M.; Sanz, F.; Loza, M. I. Eur. J. Med. Chem. 2003, 38, 433.

273 a) Pita, B.; “Aportación al estudio de la actividad depresora del SNC de aminoazabutirofenonas de conformación restringida. Preparación de 7-aminometil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-5-onas y 7-aminometil-5, 6, 7, 8-tetrahidrocinolin-5-onas y estudio de su afinidad por receptores de dopamina y serotonina”. Tesis Doctoral. Facultad de Farmacia. Universidad de Santiago de Compostela, 2004; b) Pita, B.; Masaguer, C. F.; Raviña, E. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9829.

274 Barceló, M.; Alvarado, M.; Carro, L.; Masaguer, J. C.; Raviña, E. Chem. Biodiv. 2006, 3, 106. 275 Heck, R. F.; Nolley, Jr. J. P. loc. cit., ref. 151, pág. 54.

Objetivo 99

Tabla 2.1: Resultados de los ensayos de unión a receptores [pKi] de algunos compuestos

sintetizados en nuestro Grupo de Investigacióna

Compuesto D1 D2 5-HT2A 5-HT2B 5-HT2C Climbing Catalepsia

O O

NF

QF0104B

6.49 6.65 7.88 7.20 6.30 2.0 8.0

O

N

N O

F

QF0108B

7.24 7.24 8.67 6.67 6.98 n.e. n.e.

N

N O

F

O

QF0307B

5.55 7.15 8.60 6.43 6.55 5.6 16.0

O

N

N O

FNH

QF0409B

n.e. 7.04 8.37 n.e. 6.42 n.e. n.e.

O

N

N O

FS

QF0609B

6.89 7.26 8.33 6.24 6.69 1.46 8.0

ON

N O

F

S

QF0610B

6.53 7.34 8.56 6.23 6.90 0.79 2.0

ON

N O

F

O

QF0703B

7.11 7.34 9.14 6.30 7.46 0.06 n.e.

O

N

N O

FO

QF1004B

6.20 8.02 8.26 6.61 6.47 0.34 3.84

O

N

N O

FNH

QF2004B

6.92 6.85 8.93 6.35 7.56 1.19 n.e.

O

N

N O

FN

NH

QF4108B

n.e. 6.75 8.67 n.e. 6.91 n.e. n.e.

a Todos los valores son medias de dos o tres experimentos. Los datos del receptor 5-HT2B están medidos en órgano aislado. Los valores de climbing y catalepsia se refieren a mg/Kg. n.e. = no ensayado.

100 Objetivo

2.2.- OBJETIVO

Es amplio y continuo el estudio que nuestro grupo de investigación realiza sobre

la relación existente entre diversas butirofenonas homocíclicas y heterocíclicas de

conformación restringida y su actividad neuroléptica, con especial hincapié en la

influencia que las nuevas moléculas puedan tener sobre la transmisión

serotoninérgica276 y dopaminérgica.

Se han sintetizado compuestos con altas afinidades por receptores 5-HT2A y D2,

que han mostrado un buen perfil de antipsicótico atípico con índices de Meltzer en

algunos casos similares o superiores al de la clozapina. Estos buenos resultados nos han

animado a continuar el estudio de esta familia de compuestos a fin de profundizar en el

conocimiento de las relaciones entre su estructura y la afinidad por diferentes receptores

implicados en los procesos psicóticos.

La familia de análogos butirofenónicos de conformación restringida escogida

para llevar a cabo este estudio en la presente Memoria son las 3-aminometiltetralonas.

Este grupo de compuestos, como se comentó en el apartado anterior, presenta algunos

compuestos con buenas afinidades por receptores de dopamina y serotonina, y es

nuestra intención en este Trabajo explorar la influencia que ejercen sustituyentes en el

anillo aromático sobre la afinidad por esos receptores. Pretendemos así, sintetizar 3-

aminometiltetralonas 6-fenil y 6-acetil sustituidas para conocer su comportamiento

farmacológico, y, por comparación con las correspondientes tetralonas no sustituidas,

obtener conclusiones sobre el posible efecto causado por diferentes sustituyentes en el

anillo de benceno. Por otra parte, al tratarse de compuestos de estructura química

análoga, podemos aplicar metodología sintética desarrollada inicialmente para la

obtención de 3-aminometiltetralonas no sustituidas.

La introducción de diversos sustituyentes en el anillo bencénico del fragmento

tetralónico supone la preparación de un intermedio común y el desarrollo de la

metodología necesaria para incorporar los sustituyentes con cuanta mayor diversidad y

efectividad pueda conseguirse.

276 Chatani, N.; Hanafusa, T. loc. cit., ref. 238, pág. 83.

Objetivo 101

R

O

NRR

Bloquesde aminas

Sustituyentesdiversos

Figura 2.11

Para ello, se plantearon como objetivos generales del presente Trabajo (figura

2.12):

1. Obtención de un derivado tetralónico que sea precursor común para la

introducción de sustituyentes diversos en la posición 6 del anillo de tetralona.

2. Aplicación de las reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio para

generar una familia de derivados tetralónicos diversamente sustituidos.

3. Obtención, a partir de algunos de los intermedios anteriores, de 3-

aminometiltetralonas 6-sustituidas como análogos butirofenónicos

conformacionalmente restringidos.

4. Estudio de la afinidad frente a receptores de dopamina y serotonina de las

aminocetonas finales sintetizadas.

X

O

A

R

O

NR'R'

X

O

A R

O

A

1

3

2

4

Figura 2.12

La consecución de estos objetivos generales pasa por la realización de una serie

de tareas concretas como son:

a) Preparación del 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(trifluorometansulfoniloxi)-naftalen-

2-carboxilato de metilo (5) como precursor de los derivados tetralónicos 6-

sustituidos.

102 Objetivo

b) Acoplamiento catalizado por paladio del triflato 5 con diferentes grupos

mediante los procedimientos de Stille, Sonogashira, Selnick, Suzuki…, que nos

permita la sustitución del triflato por arilos, alquinos, alquenos, acetilos,

aminas… (esquema 2.1).

O

O

O

O

SF3C

5

O

O

COOCH3

COOCH3

COOCH3

COOCH3

S

O

O

8

7

6

O

O

CCOOCH3

COOCH3

COOCH3

O

15

11

9

N

COOCH3

O

12

H2N COOCH3

17

O

O

Esquema 2.1

c) Preparación de cuatro aminometiltetralonas 6-sustituidas (tabla 2.1):

• 6-Fenil-3-[(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidinil)metil]-1,2,3,4-

tetrahidronaftalen-1-ona (24a).

• 6-Fenil-3-[(4-(4-fluorbenzoil)piperidinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-

1-ona (24b).

• 6-Acetil-3-[(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidinil)metil]-1,2,3,4-

tetrahidronaftalen-1-ona (25a).

• 6-Acetil-3-[(4-(4-fluorobenzoil)piperidinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidronafta-

len-1-ona (25b).

Objetivo 103

Tabla 2.1

NR'R'

O

R

Compuesto R NR’R’

24a Ph-

25a CH3CO- N

ON

F

24b Ph-

25b CH3CO- N

O

F

d) Estudio de la afinidad sobre receptores D2 de dopamina, y 5-HT2A y 5-HT2C de

serotonina de las 6-fenil- y 6-acetil-3-aminometiltetralonas 24a-b y 25a-b,

respectivamente.

3. QUIMICA:

PARTE TEÓRICA Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS

Discusión y resultados 107

3.1. DISCUSIÓN GENERAL DEL PLANTEAMIENTO SINTÉTICO

Para la preparación de las diferentes 3-aminometiltetralonas objetivo de la

presente Memoria hemos diseñado la ruta sintética que se muestra en el esquema 3.1.

COOH

COOCH3

COOH

COOCH3

COOCH3

COOCH3

H

O

(CF3CO)2O

CF3COOH

COOCH3

O O

COOCH3

O

COOCH3

+

t-BuOK,t-BuOH H2,Pd-C

12

3a4

OCH3

H3CO H3CO

H3COHOOS

O

OF

FF

5

(CF3SO2)O AlCl3

Cl2CH2

ACOPLAMIENTO

PALADIO

LiAlH4 MnO2

Ts-Cl

Py

N

O O

FN

O

24b24a

ON

O

COOCH3

6, 7, 8, 9, 10,11, 12 ,13, 14, 15, 16, 17 18, 19

R

O

R

OH

F

R

20, 21

O

OS

O

22, 23

R

O

THF THF

R

R

24a, b25a, b

25b25a

R

O

OHOH

NRR

Esquema 3.1

108 Discusión y resultados

Como producto de partida hemos tomado el m-anisaldehído, sobre el que se

realiza una condensación de Stobbe con succinato dimetílico, seguida de reducción del

doble enlace y posterior ciclación para general el cetoéster 3a. La hidrólisis del metoxilo

aromático de 3a conduce al alcohol 4 que, en presencia de anhídrido

trifluorometanosulfónico, da el triflato 5. Sobre dicho triflato se realizan diferentes

reacciones catalizadas por paladio dando una serie de compuestos intermedios, de entre

los cuales hemos escogido los productos 6 y 11 para continuar la ruta hasta la obtención

de las aminas finales. Una reducción de los grupos carbonilo seguida de oxidación

selectiva del hidroxilo secundario y la posterior tosilación conducirá a los

correspondientes tosilatos 22 y 23 a partir de los cuales, por sustitución nucleofílica con

piperidinas sustituidas, se obtienen las diferentes aminocetonas finales.

Para una mejor descripción de la ruta sintética, procederemos a su división en

tres partes. En una primera parte (esquema 3.2) describiremos uno a uno los pasos

sintéticos hasta llegar al 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(trifluorometansulfoniloxi)naftalen-

2-carboxilato de metilo (5), producto clave y común tanto en la obtención de las aminas

finales como en la síntesis de productos mediante reacciones de acoplamiento

catalizadas por paladio.

COOH

COOCH3

COOH

COOCH3

COOCH3

COOCH3

H

O

(CF3CO)2O

CF3COOH

COOCH3

O O

COOCH3

O

COOCH3

+H2,Pd-C

12

3a

OCH3

H3CO H3CO

H3COHOOS

O

OF3C

MeOH

AlCl3Cl2CH2

5

O

COOCH3

3b4

+

t-BuOK, t-BuOH

CH3O(CF3SO2)O

Py

Esquema 3.2


En la segunda parte se describen las distintas reacciones de acoplamiento

catalizadas por paladio, gracias a las cuales, a partir del triflato 5, podemos introducir

distintos sustituyentes en la posición 7 del sistema cíclico (esquema 3.3).

O

O

O

O

SF3C

5

O

O

COOCH3

COOCH3

COOCH3

COOCH3

S

O

O

8

7

6

Stille, SuzukiStille, Suzuki

Stille

O

O

CCOOCH3

COOCH3

COOCH3

O

15

11

9

N

COOCH3

O

12

Stille

Stille

Selnick

Sonogashira, Stille

H2N COOCH3

17

Buchwald&

Hartwig

O

O

Esquema 3.3


En la tercera parte (esquema 3.4) se describe la obtención de las 3-

aminometiltetralonas finales, a partir de los compuestos 6 y 11.

LiAlH4 MnO2

Ts-Cl

Py

O

24b24a

O

COOCH3 R

O

R

OH

OHR

O

O S

O

R

O

OHTHF THF

NRRR

24a-b25a-b

25b25a

O

18,R= Ph19, R= -CHOHCH3

6, R=Ph11, R= Ac

22, R= Ph23, R= Ac

24, R= Ph25, R= Ac

20, R= Ph21, R= Ac

R

O

N

ON

F

R

N

O

F

Esquema 3.4

3.2. PARTE PRIMERA:

OBTENCIÓN DEL 4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-7-TRIFLUORO-

METANSULFONILOXINAFTALEN-2-CARBOXILATO DE

METILO (5).


La condensación de Stobbe del 3-metoxibenzaldehído (m-anisaldehído) con

dimetilsuccinato condujo al 2-(3-metoxibenciliden)succinato 1, el cual fue reducido con

hidrógeno en presencia de paladio-carbono para dar el correspondiente bencilhemiéster

2 con un rendimiento global del 95%. La ciclación del mismo se llevó a cabo en

presencia de una mezcla de anhídrido y ácido trifluoroacético originando los cetoésteres

3a y 3b, ambos con un rendimiento del 40%. La hidrólisis de 3a con tricloruro de

aluminio generó el alcohol 4 con 94% de rendimiento, el cual en presencia de anhídrido

trifluorometanosulfónico dio, con un rendimiento del 90%, el 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro7-

trifluorometansulfoniloxinaftalen-2-carboxilato de metilo (5).

COOH

COOCH3

COOH

COOCH3

COOCH3

COOCH3

H

O

(CF3CO)2O

CF3COOH

COOCH3

O O

COOCH3

O

COOCH3

+H2,Pd-C

12

3a

OCH3

H3CO H3CO

H3COHOOS

O

OF3C

(CF3SO2)2O

MeOH

AlCl3Cl2CH2

5

O

COOCH33b4

+

t-BuOK, t-BuOH

CH3OPy

Esquema 3.5


3.2.1. OBTENCIÓN DEL 2-(3-METOXIBENCIL)SUCCINATO DE 1-

METILO (2).

COOH

COOCH3

COOH

COOCH3

COOCH3

COOCH3

H

O

+H2,Pd-C

12

OCH3

H3CO H3CO

MeOH

t-BuOK, t-BuOH

Esquema 3.6

La obtención del hemiéster 2 se llevó a cabo siguiendo el procedimiento descrito

en la literatura277, consistente en una condensación de Stobbe del correspondiente m-

anisaldehído con dimetilsuccinato y una posterior hidrogenación278,279 del doble enlace

con hidrógeno en presencia de 10% paladio sobre carbono. El rendimiento global fue de

un 95% para el hemiéster 2. (Esquema 3.6).

Los datos físicos y espectroscópicos confirmaron las estructuras de los

compuestos y fueron coincidentes con los descritos por la literatura.

277 a) Cohen, S. G.; Milovanovic, A. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 3495; b) Chan, W. K.; Huang, F. C.;

Morissette, M. M.; Warus, J. D.; Moriarty, K. J.; Galemmo, R. A.; Dankulich, W. D.; Poly, G.; Sutherland, C. A. J. Med. Chem. 1996, 39, 3756; c) Barnier, J. P.; Blanco, L.; Guibé-Jampel, E.; Rousseau, G. Tetrahedron 1989, 45, 5051; d) Ganeshpure, P. A.; Stevenson, R. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 1981, 1681; e) Horning, E. C.; Walter, G. N. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5147.

278 Tschaen, D. M.; Desmond, R. et al, loc. cit., ref. 237, pág. 83.. 279 Guirguis, N. R.; Awad, B. M.; Saad, H, A. Liebigs Ann. Chem. 1986, 6, 1003.


3.2.2. OBTENCIÓN DEL 4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-7-METOXI-

NAFTALEN-2-CARBOXILATO DE METILO (3a).

COOH

COOCH3

(CF3CO)2O

CF3COOH

O

COOCH3

2 3aH3CO

O

COOCH3

3b

H3CO+

CH3O

Esquema 3.7

3.2.2.1. Antecedentes

La obtención de cetonas cíclicas por acilación intramolecular, puede llevarse a

cabo a partir de ácidos alifáticos por diferentes métodos. Uno de los más utilizados es el

descrito por Frieser y Kenelly que consiste en la formación del cloruro de ácido por

tratamiento con cloruro de tionilo y posterior acilación de Friedel-Crafts en presencia de

ácidos de Lewis (cloruro de aluminio, cloruro de estaño...), obteniéndose así el producto

de ciclación280.

Otra vía consiste en la ciclación directa del ácido, sin previa formación del

cloruro de ácido. Para ello se emplean reactivos como el pentóxido de fósforo281,

pentóxido de fósforo-ácido metanosulfónico282, cloruro de aluminio-cloruro sódico283

etc, o ácidos tanto próticos como apróticos tales como ácido sulfúrico284, ácido

metanosulfónico285, ácido polifosfórico286, ácido trifluoracético-anhídrido

trifluoracético287…

280 Fieser, L. H.; Kennelly, R. G. J. Am. Chem. Soc. 1935, 57, 1611. 281 Perkin, G. D.; Robinson, C. F. J. Chem. Soc. 1967, 91, 1073. 282 Eaton, M. A.; Carlson, G. R.; Lee, J. F. J. Org. Chem. 1973, 38, 4071. 283 a) Wade, L. G.; Acker, K. J.; Earl, R. A.; Osteryoung, R. A. J. Org. Chem. 1979, 44, 3724; b) Welch,

W. M.; Harbert, C. A.; Sarges, R.; Straften, W. P.; Weissman, A. J. Med. Chem. 1977, 20, 699. 284 a) Carter, R. H.; Garson, M. J.; Hill, R. A.; Staunton, J.; Sunter, D. C. J. Chem . Soc. Perkin Trans. 1

1981, 2, 471; b) Carter, R. H.; Coyler, R. M.; Hill, R. A.; Staunton, J. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1976, 13, 1438; c) Hathaway, B. A.; Nichols, D. E.; Nichols, M. B.; Yim, G. K. W. J. Med. Chem. 1982, 25, 535.

285 a) Stanetty, P.; Kremslehner, M.; Müllner, M. J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1759; b) Premasagar, V.; Palaniswamy, V. A.; Einserbraun, E. J. J. Org. Chem. 1981, 46, 2974.

286 Snyder, H. R.; Werber, F. X. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 2965. 287 Bös, M.; Stadler, H.; Wichmann, J.; Jenck, F.; Martin, J. R.; Moreau, J. L.; Sleight, A. J. Helv. Chim.

Acta 1998, 81, 525.


En trabajos anteriores de nuestro laboratorio, N. García y E. Raviña288

obtuvieron el 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno por ciclación del ácido-(2-

tienil)butírico, de acuerdo con el procedimiento descrito por Nishimura y col.289, el cual

consistía en calentar a 120-130ºC una solución del ácido en anhídrido acético utilizando

ácido fosfórico en proporciones catalíticas. Los ésteres, a pesar de que habitualmente se

someten previamente a hidrólisis, es posible ciclarlos como tales, aunque son reacciones

que requieren más tiempo o temperaturas más altas290.

El ácido polifosfórico (PPA) es uno de los reactivos más utilizados tanto para la

ciclación de ácidos como de ésteres. Horning y Walker llevan a cabo la ciclación de

diversos ácidos bencilsuccínicos291, 292 y sus hemiésteres por tratamiento con ácido

sulfúrico a temperatura ambiente o con ácido polifósforico calentando a 100ºC,

obteniendo los mejores rendimientos (60-70%) con el empleo de este último.

Otro método para la ciclación de diferentes quinolonas heterocíclicas parecía ser

reactivo de Eaton’s293(pentóxido de fósforo 7.7% en ácido metanosulfónico), reacción

la cual transcurría a 50ºC en tiempos de reacción cortos.

3.2.2.2. Resultados propios

Con el propósito de evitar el incómodo manejo de PPA, se ensayó la ciclación

empleando anhídrido y ácido trifluoracético. Se disolvió el hemiéster 2 en CF3COOH y

a continuación se añadió el (CF3CO)2O a 0ºC, del cual tras agitación a temperatura

ambiente durante 10 horas se obtuvo una mezcla del 7-metoxi derivado 3a (40%) y del

5-metoxi derivado 3b (40%). (Esquema 3.7).

También se ensayó la ciclación con el reactivo de Eaton’s. La reacción se llevó a

cabo mediante calefacción de una disolución del hemiéster en dicho reactivo a 50ºC

durante 24 h, obteniéndose rendimientos similares del cetoéster 3a al método anterior, si

bien su purificación resultó mas ardua.

288 García-Dominguez, N.; Raviña, E.; Santana, L.; Terán, C.; García Mera, G.; Orallo, F.; Crespo, M.;

Fontenla, J. A. Arch. Pharm. 1988, 321, 735. 289 Nishimura, S.; Nakashora, M.; Suzuki, M.; Imoto, E. Nippon Kagazu Zasshi 1962, 83, 343. 290 Loza, M. I.; Verde, I.; Castro, M. E. et al, loc. cit., ref. 256, pág. 92. 291 Horning, E. C.; Walter, G. N. loc. cit., ref. 277e, pág. 114. 292 Loc. cit., ref. 284, pág. 115. 293 Zewge, D.; Chen, C.; Deer, C.; Dormer, P. G; Hughes, D. L. J. Org. Chem. 2007, 72, 4276.


Los cetoésteres 3a y 3b, sólidos cristalinos amarillos, fueron identificados y

caracterizados por sus datos físicos y espectroscópicos.

Los espectros de 1H-RMN permitieron asignar la estructura correcta a cada uno

de los ésteres isómeros. En el caso del 7-metoxi derivado 3a se observa una constante

de acoplamiento pequeña (J ~ 2.4 Hz) en dos de las señales, correspondientes a los H-6

y H-8 (J6-8), y otra constante de acoplamiento alta (J ~ 8.7 Hz), que correspondería a los

H-5 y H-6 (J5-6)

El proton H-6 resuena como un doble doblete (J6-8 = 2.4 Hz, J5-6 = 8.7 Hz)

centrado a 6.84 ppm. Estos acoplamientos se corresponden con los de las señales de los

protones H-5 y H-8: la primera a campo más bajo, 8.00 ppm, debido al efecto

desapantallante producido por la presencia del grupo carbonilo en orto, mientras que la

segunda aparece a campo más alto, 6.72 ppm, como un doblete con un acoplamiento a

mayor distancia (4 enlaces) del orden de 2.4 Hz. En el 5-metoxi derivado 3b desaparece

la señal de campo más bajo (8 ppm), mientras que se observan dos señales poco

resueltas a 6.83-6.87 ppm, para dos protones, y a 7.38-7.44 ppm, integrando para un

protón. Los cálculos de los efectos de los sustituyentes permiten asignar estas señales a

los protones H-8 y H-6, la primera, y H-7, la segunda.


3.2.3. HIDRÓLISIS DEL ÉTER 3a: OBTENCIÓN DEL 7-HIDROXI-4-

OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-2-CARBOXILATO DE

METILO (4).

O

COOCH33a

4

H3CO

O

COOCH3HO

Esquema 3.8

3.2.3.1. Antecedentes.

Existen numerosos procedimientos para la rotura de aril metil éteres que

permiten la obtención de fenoles con buenos rendimientos294. En general, debido a la

alta estabilidad de este grupo, son necesarias condiciones de reacción relativamente

enérgicas para producir la hidrólisis, tales como ácidos295 o bases296 fuertes, metales

alcalinos297, o reactivos oxidantes298 o reductores299.

La utilización de ácidos de Lewis ─entre los que podemos citar AlBr3 en

EtSH300, BBr3 en CH2Cl2301, BBr3 3 2 2 2·S(CH ) en ClCH CH Cl302, BCl3 2 2 en CH Cl 303; o

AlCl3 2 2 en tolueno o CH Cl 304─ es uno de los procedimientos más empleados para la

294 a) Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed.; Wiley-VCH: New

York, 1999; p 249; b) Weissman, S. A.; Zewge, D. Tetrahedron 2005, 61, 7833. 295 a) Node, M.; Nishide, K.; Fuji, K.; Fujita, E. J. Org. Chem. 1980, 45, 4275; b) Nagaoka, H.; Schmid,

G.; Iio, H.; Kishi, Y. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 899; c) Inaba, T.; Umezawa, I.; Yuasa, M.; Inoue, T.; Mihashi, S.; Itokawa, H.; Ogura, K. J. Org. Chem. 1987, 52, 2957; d) Bernard, A. M.; Ghiani, M. R.; Piras, P. P.; Rivoldini, A. Synthesis 1989, 287; e) Yamaguchi, S.; Nedachi, M.; Yokoyama, H.; Hirai, Y. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7363.

296 a) Dodge, J. A.; Stocksdale, M. G.; Fahey, K. J.; Jones, C. D. J. Org. Chem. 1995, 60, 739; b) Hwu, J. R.; Wong, F. F.; Huang, J.-J.; Tsay, S.-C. J. Org. Chem. 1997, 62, 4097.

297 a) Birch, A. J. Quart. Rev. 1950, 4, 69; b) Ohsawa, T.; Hatano, K.; Kayoh, K.; Kotabe, J.; Oishi, T. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5555; c) Azzena, U.; Denurra, T.; Melloni, G.; Fenude, E.; Rassu, G. J. Org. Chem. 1992, 57, 1444.

298 Snyder, C. D.; Rapoport, H. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 227. 299 a) Coop, A.; Lewis, J. W.; Rice, K. C. J. Org. Chem. 1996, 61, 6774; b) Coop, A.; Janetka, J. W.;

Lewis, J. W.; Rice, K. C. J. Org. Chem. 1998, 63, 4392; c) Wu, H.; Thatcher, L. N.; Bernard, D.; Parrish, D. A.; Deschamps, J. R.; Rice, K. C.; MacKerell, A. D.; Coop, A. Org. Lett. 2005, 7, 2531.

300 Fernández Masaguer, J. C. loc. cit., ref. 265a, pág. 95. 301 McOmie, J. F. W.; Watts, M. L.; West, D. E. Tetrahedron 1968, 24, 2289. 302 WilliVard, P. G.; Fryhle, C. B. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3731. 303 Raviña, E.; Masaguer, J. C. et al; loc. cit., ref. 265b, pág. 95 304 a) Parker, K. A.; Petraitis, J. J. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 397; b) Li, T. T.; Wu, Y. L. J. Am. Chem.

Soc. 1981, 103, 7007.


hidrólisis de éteres debido a su marcada habilidad para formar complejos con éteres,

permitiendo así su ruptura bajo condiciones suaves sin afectar a otros grupos

funcionales presentes en la molécula como ésteres y dobles enlaces.

Existen en la bibliografía varios ejemplos de hidrólisis del metil éter de la 6-

metoxitetralona o de derivados sustituidos de ella (figura 3.1) en los que emplean HBr

en agua305, BBr3 en CH2Cl2306, tiofenol en presencia de K2 3CO 307, o AlCl3

308, para dar

el correspondiente fenol en rendimientos de buenos a excelentes.

O O

H3C O HO

Figura 3.1

El mecanismo de reacción transcurre a través de la formación de un complejo de

Lewis entre el haluro metálico y el átomo de oxígeno del éter (figura 3.2). El complejo

evoluciona a través de un mecanismo de tipo SN2 produciendo la hidrólisis del éter para

dar el cloruro de metilo y el dicloroalcoxialuminato cuya hidrólisis rinde el

correspondiente fenol.

ArH3CO AlCl3

ArH3COAlCl

ClCl+

ArH3COAlCl

ClCl

H3C Cl ArCl2AlO+

ArCl2AlO H2O+ Al(OH)3+ 2 HCl+ArOH

ArH3COAl

ClCl

Cl

Figura 3.2

3.2.3.2. Resultados propios.

La desmetilación del grupo éter se llevó a cabo mediante hidrólisis con AlCl3

utilizando CH2Cl2 anhidro como disolvente. Tras 24 horas de calefacción a 80ºC se

305 Mizuno, M.; Yamano, M. Org. Lett. 2005, 7, 3629. 306 Paul, T.; Mukherjee, D. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4985. 307 Chakraborti, A. K.; Sharma, L.; Nayak, M. K. J. Org. Chem. 2002, 67, 6406. 308 Oka, Y.; Motohashi, M.; Sugihara, H.; Miyashita, O.; Itoh, K.; Nishikawa, M.; Yurugi, S. Chem.

Pharm. Bull. 1977, 25, 632.


obtuvo con un 94% de rendimiento el alcohol 4 como un sólido blanquecino, que fue

identificado por datos físicos y espectroscópicos.


3.2.4. OBTENCIÓN DEL 4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-7-(TRIFLUORO-

METANSULFONILOXI)NAFTALEN-2-CARBOXILATO DE METILO (5)

54

O

COOCH3HO

O

COOCH3OS

O

F3C

O

Esquema 3.9


Los triflatos aromáticos son ampliamente empleados como precursores sintéticos

en numerosas y diversas reacciones de acoplamiento309,310. Son excelentes grupos

salientes y pueden ser usados con una gran variedad de reactivos para dar los

correspondientes productos de sustitución; como intermediarios en la formación de

enlaces carbono-carbono reaccionando con organometálicos (con organoborónicos, con

agentes organoaluminados, con agentes de Grignard, con compuestos organocuprados),

con alquenos, alquinos, con cianuros...

En general se preparan fácilmente, habitualmente a partir de los fenoles con

excelentes rendimientos por tratamiento de éstos con anhídrido tríflico en presencia de

una base como la piridina311,312 o la trietilamina313 para retirar del medio el HCl

formado durante la reacción. Como los ácidos sulfónicos son ácidos muy fuertes, sus

bases conjugadas, los derivados sulfonato, son bases muy débiles. Por ello, el ion

cloruro es fácilmente desplazado del átomo de azufre por ataque del grupo hidroxilo

para dar el correspondiente derivado sulfonado.

309 Zeni, G.; Larock, R. C. loc. cit., ref.157a, pág. 55. 310 a) Frantz, D. E.; Weaver, Carey, J. P.; Kress, M. H.; Dolling, U. H. Org. Lett. 2002, 4, 4717; b) Stang,

P. J.; Hanack, .M.; Subramanian, L. R. Synthesis 1982, 85; c) Stang, P. J. Acc. Chem. Res. 1978, 11, 107.

311 a) Gill, D.; Hester, A. J.; Lloyd-Jones, G. C. Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 2547; b) Baston, E.; Hartmann, R. W. Synth. Commun. 1998, 28, 2725; c) Almansa, C.; Carceller, E.; Bartrolí, J.; Forn, J. Synth. Commun. 1993, 23, 2965; d) Wentland, M. P.; Duan, W.; Cohen, D. J.; Bidlack, J. M. J. Med. Chem. 2000, 43, 3558; e) Kabaka, G. W.; Varma, M.; Varma, R. S.; Srivastava, P. C.; Knapp, F. F. Jr. J. Org. Chem. 1986, 51, 2386.

312 Zhang, A.; Xiong, W.; Bidlack, J. M.; Hilbert, J. E.; Knapp, B. I.; Wentland, M. P.; Neumeyer, J. L. J. Org. Chem. 2004, 47, 165.

313 Zhang, A.; Xiong, W.et al, loc. cit., ref.312, pág. 121.



El triflato 5 se preparó por reacción del alcohol con anhídrido

trifluorometanosulfónico en piridina a 0ºC durante 40 horas. (Esquema 3.9). El

rendimiento obtenido fue de un 90% y la identificación del triflato se llevó a cabo por

datos físicos y espectroscópicos. En el espectro de IR se observó la desaparición de la

banda ancha perteneciente al alcohol alrededor de 3200 cm-1 y en el espectro de 13C-

RMN aparece la señal correspondiente al -CF3 a 118 ppm.

3.3. PARTE SEGUNDA:

REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO CATALIZADAS

POR PALADIO DEL TRIFLATO 5.


3.3.1. PLANTEAMIENTO.

Los triflatos aromáticos son empleados como precursores sintéticos en

numerosas y diversas reacciones de acoplamiento314: son utilizados como intermedios

en la formación de enlaces carbono-carbono315 reaccionando con organoborónicos, con

organocuprados, con agentes organoaluminados, con agentes de Grignard, con cianuros,

con sistemas insaturados como alquenos o alquinos…

Las ventajas de utilizarlos en las reacciones de formación de enlaces carbono-

carbono son la fácil síntesis de éstos desde precursores comunes, la alta regio- y

estereoselectividad y los buenos rendimientos obtenidos bajo condiciones suaves.

Se ha elegido el triflato como un intermediario para la introducción de diversos

grupos (derivados arílicos, derivados vinílicos, derivado del ciano, derivados amino),

empleando diferentes metodologías que emplean paladio como catalizador:

Sonogashira, Suzuki, Stille, Selnick…(Esquema 3.10).

Ésta segunda sección se ha dividido en cinco partes:

1. Introducción de grupos arilo en la posición 7 del triflato 5: obtención de

los compuestos 4-oxo-7-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de

metilo (6), del 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(tiofeno-2-il) naftalen-2-

carboxilato de metilo (7) y del 7-(furano-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-


2. Introducción de grupos vinílicos en la posición 7 del triflato 5: preparación

de vinil y acetil derivados: síntesis del compuesto 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-

7-vinilnaftalen-2-carboxilato de metilo (9) y del 7-acetil-4-oxo-1,2,3,4-


3. Introducción del grupo alquinilo en la posición 7 del triflato 5: preparación

del 7-etinil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (12).

4. Introducción del grupo ciano: obtención del 7-ciano-4-oxo-1,2,3,4-


314 Ritter, K. Synthesis 1993, 735. 315 Oussa, A.; Thach, L. N.; Loupy, A. loc. cit., ref. 189, pág. 66.


5. Introducción del grupo amino: obtención del 7-amino-4-oxo-1,2,3,4-


O

O

O O

SF3C

5

O

O

COOCH3 COOCH3 COOCH3

COOCH3

S O

O

876

Stille, Suzuki Stille, SuzukiStille

OO

C

COOCH3 COOCH3COOCH3

O

15119 N

COOCH3

O

12

Stille Stille

Selnick

Sonogashira, Stille

H2N COOCH3

O

17

Buchwald&Hartwig

O

Esquema 3.10


3.3.2 INTRODUCCIÓN DE GRUPOS ARILO.

3.3.2.1. Planteamiento.

La reacción de Stille316 y la de Suzuki317 son dos métodos utilizados para el

acoplamiento entre dos sistemas arílicos, uno electrófilo (ariltriflato) y otro nucleófilo

(arilestannano, en el método Stille, o ácido arilborónico, en el de Suzuki) en una

reacción catalizada por paladio318. (Esquema 3.11).

O

COOCH3 COOCH3

O

ArOS

F3C

O O

SUZUKI

Ar(BOH)2[Pd0], base

STILLE

ArSnR3

[Pd0], LiCl

Esquema 3.11

En ambos casos el mecanismo general de la reacción sigue las tres etapas del

proceso catalítico indicadas en la sección 1.3 (figura 3.3).

316 Jutand, A. Pure Appl. Chem. 2004, 76, 565. 317 Martorell, G.; García Raso, A.; Saá, J. M. cit., ref. 176, pág. 63. 318 Loc. cit., ref. 225, pág. 77.


LnPd0

OxidaciónAdición

Pd

M-R2

R1 R2R1 OTf

Transmetalación

Ln

ReductoraEliminación

OTf

R1

PdLnR2

R1

M-OTf

M = B, Sn

Figura 3.3. Mecanismo general para reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por

paladio

El acoplamiento catalizado por paladio de electrófilos orgánicos con

organoestannanos, denominado comúnmente como reacción de Stille319, se ha

convertido en uno de los métodos más versátiles para la formación de enlaces carbono-

carbono.

La reacción de Stille320 presenta unas características muy favorables que la

convierten el método más empleado en esta segunda parte de la presente tesis, con el

objetivo de incorporar diferentes sustituyentes en la posición 7 del triflato 5. Una de las

ventajas del método de Stille321, en contraste con las reacciones de Suzuki, es que las

reacciones de Stille pueden llevarse a cabo bajo condiciones neutras322, que los

heteroarilestannanos son más abundantes que los ácidos heteroarilborónicos, que son

suaves y toleran una amplia variedad de grupos funcionales pudiendo ser transferidos

varios tipos de residuos orgánicos desde el estaño al carbono. Además, existen

numerosos catalizadores de paladio y una amplia serie de organoestannanos

comercializados. Tienen una gran estabilidad al aire y humedad y su química es

compatible con prácticamente todos los grupos funcionales, eliminando de este modo, la

319 Farina, V.; Kapadia, S. et al, loc. cit., ref. 230, pág. 79. 320 Milstein, D.; Stille, J. K. loc. cit., ref. 206, pág. 71. 321 Littke, A.; Fu, G. C. loc. cit., ref. 212, pág. 71. 322 Stille, J. K. loc. cit., ref. 170b, pág. 56.


necesidad de estrategias de protección y desprotección, las cuales son necesarias en la

mayoría de las reacciones organometálicas.

Sin embargo, hay algunas características que limitan el exitoso método de Stille:

las condiciones drásticas que deben ser empleadas para inducir acoplamiento,

temperaturas tan altas como 100ºC que reducen los rendimientos debido a la

inestabilidad térmica de sustratos, productos o del catalizador, además de la toxicidad de

los reactivos de estaño, debido al extensivo empleo de organostannanos.

El concepto de catalizador óptimo en química organometálica ha sido siempre

entendido como una herramienta básica para aumentar o disminuir los rendimientos.

Sorprendentemente, es poco conocido el efecto de los ligandos en las reacciones de

acoplamiento aunque Stille asigna un papel clave a los efectos estéricos en la parte de

los ligandos. Todo ello, ha llevado a realizar muchos trabajos empleando diferentes

catalizadores y ligandos.

Se ha hecho una amplia búsqueda bibliográfica sobre la reacción de Stille y

sobre la reacción de Suzuki, en reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio entre

triflatos y grupos arilo, con la finalidad de encontrar las condiciones de reacción más

óptimas e intentar reproducirlas, un procedimiento que nos permitiera sustituir el grupo

triflato por grupos fenilo, furano y tiofeno. (Esquema 3.12).

O

OSF3C

O

O

COOCH3

OO

5

COOCH3COOCH3

COOCH3

S

O

O

8

7

6

[Pd] [Pd][Pd]

Esquema 3.12


Existen algunos estudios comparativos entre el método de Stille y el de Suzuki

para el acoplamiento de arilos con triflatos de estructura relacionada con nuestro

sustrato 5. Así, Coudret y Mazenc describen la bisarilación de un bis-triflato de

antraquinona por reacción con trimetilpiridilestannano en presencia de PdCl2(DPPF)

(Stille) obteniendo solamente trazas del producto deseado, mientras que con un éster

piridilborónico (Suzuki) utilizando el mismo catalizador obtienen la bis-

piridilantraquinona con rendimiento del 68% (esquema 3.13)323. Sin embargo, sobre el

mismo sustrato Tamayo y col.324 acoplan dos fenilos bajo condiciones de Stille

(PhSnMe3, Pd(PPh3)4, LiCl) con un rendimiento del 67%, mientras que Coudret y

Mazenc obtienen la misma bis-fenilantraquinona con un 59% de rendimiento utilizando

el método de Suzuki (PdCl2(DPPF), K3PO4). El éxito del acoplamiento depende, pues,

de diversos factores difíciles de ponderar, incluso cuando se lleva a cabo sobre el mismo

sustrato.

O

O

S

O

O

CF3

OSF3C

O

O

O

+

Ar

O

O

OB

O

Ar M

M = SnMe3,

Ar

[Pd]

Ar = 4-Py, Ph

Esquema 3.13. Ejemplo de acoplamiento de arilos a triflatos mediante las reacciones de Suzuki

o de Stille.

3.3.2.2. Reacción de Stille.

La gran variedad de electrófilos orgánicos (organoestannanos) existentes han

llevado al estudio de numerosas reacciones de acoplamiento cruzado de estos con

haluros de arilo325 y con triflatos de arilo326.

Los triflatos de arilo son material de partida de gran utilidad para formar enlaces

carbono-carbono327, 328 por su estabilidad y fácil preparación a partir de fenoles. Por

tanto, el grupo fenólico puede ser usado como un medio para introducir la deseada 323 Coudret, C; Mazenc, V. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5293. 324 Tamayo, N.; Echavarren, M.; Paredes, M. C; Fariña, F.; Noheda, P. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5189. 325 Miyaura, N.; Yamada, M., Suzuki, A. loc. cit., ref. 165b, pág. 56. 326 Farina, V.; Hossain, M. A. loc. cit., ref. 228, pág. 78.. 327 Nicolauo, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. loc. cit., ref. 152, pág. 54.. 328 Beccalli, E. M.; Broggini, G.et al, loc. cit., ref. 153, pág. 54.


funcionalidad en el anillo aromático y luego ser convertido en enlace C-C vía el

correspondiente triflato (esquema 3.14).

Ar1-OTf + Ar2SnR3 Ar1-Ar2Pd-cat

R= Me, Bu.Catalizador= Pd(Ph3)4; Pd2(DBA)3; Pd(OAc)2;PdCl2(CH3CN)2; PdCl2(PPh3)2; BuCl(PPh3)2Ligando= trifenilfosfina, trifurilfosf ina, DPPF.Sal= cloruro o bromuro de litio.Disolvente= DMF, NMP, DMSO,dioxano, THF.

Esquema 3.14

Los catalizadores que más se usan en las reacciones de Stille son el Pd(PPh3)4 y

el PdCl2(PPh3)2; ambos conducen a buenos resultados, aunque el último parece requerir

un menor tiempo de reacción. También se emplea en numerosas ocasiones el

tris(dibencilidenacetona)dipaladio. Los acoplamientos en presencia de catalizadores de

paladio que contienen ligandos de coordinación débiles dan, sin embargo, pobres

rendimientos del producto esperado, acompañado de la formación de cantidades

importantes del producto de partida porque en estas condiciones se produce una baja

conversión debido a que el catalizador se descompone durante la reacción.

Del mismo modo se usan sales de Pd(II), como Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2 o

PdCl2(CH3CN)2, que son reducidas al estado de oxidación (0) por los

organoestannanos329. Los compuestos de paladio que no llevan ligando fosfina son los

denominados catalizadores sin ligando.

Echavarren y Stille describen las condiciones de reacción para acoplar grupos

arilo al triflato (esquema 3.15)330; así, realizando la reacción en dioxano a reflujo, con

Pd(PPh3)4 como catalizador (2% mol) y 3 equivalentes de LiCl, que es moderadamente

soluble en dioxano, obtienenel producto de acoplamiento con un 28% de rendimiento.

Asimismo, empleando PdCl2(PPh3)2 como catalizador también obtenían buenos

resultados. Otro disolvente empleado en este acoplamiento fue la DMF, debido a su

capacidad para solubilizar parte del LiCl y actuar como ligando para el paladio,

329 Stang, P. J.; Hanack, .M.et al, loc. cit., ref. 310b, pág. 121. 330 Echavarren, A. M.; Stille, J. K. loc. cit., ref. 176a, pág. 63.


acelerando la reacción. Por otra parte, el acoplamiento en presencia de catalizadores de

paladio que contienen ligandos de coordinación débiles conducía a pobres rendimientos

del producto esperado acompañado de la formación de cantidades importantes del

producto de partida, debido a que se producía una baja conversión porque el catalizador

se descomponía durante la reacción.

OOSF3C

O

O

O

+

OH

Bu3Sn

O

OOH

Esquema 3.15. Ejemplo de acoplamiento catalizado por Pd de aril triflatos161a.

Otros estudios331 de acoplamiento de tiofenos y fenilos con triflatos también

emplean como catalizador el Pd(PPh3)4 y DMF como disolvente a 120ºC. Ritter,

basándose en los trabajos de Echavarren y Stille, también describió como

procedimientos eficaces para acoplamiento ariltriflatos con arilestannanos los

catalizadores Pd(PPh3)4 o PdCl2(PPh3)2, en presencia de LiCl. En la misma línea, Saá y

col. comparan la efectividad del Pd(PPh3)4 frente al PdCl2(PPh3)2, en presencia de LiCl,

en la arilación de triflatos fenólicos332.

Otro sistema catalítico empleado para acoplar grupos arilo a triflatos es el

Pd(PPh3)4/CuI/CsF en DMF333, combinación que parece favorecer la reacción de Stille.

Echavarren y Tamayo334 también han estudiado el papel de la fosfina; apuntando

que en ausencia de ésta no se producía acoplamiento. Además de la trifenilfosfina

también estudiaron el 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF), el 1,3-

bis(difenilfosfino)-propano (DPPP) y el 1,2-bis(difenilfosfino)etano (DPPE),

concluyendo que las condiciones óptimas para acoplar un grupo fenilo al triflato son

Pd(PPh3)4 y LiCl en dioxano, o PdCl2(PPh3)2 y LiCl en DMF.

331 Dahlen, K.; Wallen, E. A.; Grothi, M.; Luthman, K. J. Org. Chem. 2006, 71, 6863. 332 Martorell, G.; García Raso, A.; Saá, J. M. loc. cit., ref. 176b, pág. 63. 333 Mee, S. P. H.; Lee, V.; Baldwin, J. loc. cit., ref. 170c, pág. 56. 334 Sonogashira, K. loc. cit., ref. 168a, pág. 56.


En cuanto al disolvente de la reacción, algunos estudios han mostrado que los

disolventes polares apróticos aumentan sustancialmente el rendimiento del

acoplamiento, en el orden: CHCl3 < THF < CH3CN < DMF < DMSO < NMP.

3.3.2.3. Reacción se Suzuki.

La reacción de acoplamiento de Suzuki representa la reacción de un electrófilo

orgánico (haluro o triflato) con un organoborano (ácido borónico o éster de un ácido

borónico) catalizada por un complejo de paladio(0) (esquema 3.16).

ROTf + R´B(OR)2 + Base R-R´ + B(OR)4-

[Pd0]

Esquema 3.16

La combinación de reactivos de baja reactividad, como ácidos o ésteres

borónicos, y un buen sistema catalítico, como los catalizadores de paladio, ha

incrementado el empleo de la reacción de Suzuki, convirtiéndola, junto con la reacción

de Stille, en una de las dos reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio

más generales y selectivas.

En general, la mayoría de los acoplamientos de ariltriflatos con ácidos

arilborónicos descritos emplean como catalizadores Pd(PPh3)4 o Pd(DBA)2 en presencia

de distintas sales inorgánicas como K2CO3335, K3 4PO 336, Na3 4PO 337, Na2 3CO 338 o

KF339. Si los compuestos de partida contienen sustituyentes con grupos básicos lábiles

(por ejemplo ésteres), el KF en polvo efectúa la activación del ácido borónico sin

afectar a dichos grupos.

Almansa et al. describen la arilación del triflato de la 6-hidroxitetralona

(esquema 3.17) con ácido fenilborónico empleando 3% Pd(PPh3)4 en presencia de

Na2CO3, obteniendo la 6-feniltetralona con un 79% de rendimiento340.

335 Miyaura, N.; Suzuki, A. loc. cit., ref. 157p, pág. 55. 336 Hanefeld, W; Jung, M. Liebigs Ann. Chem. 1994, 1, 59. 337 Gilbert, A.; Wulff, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7449. 338 Hathaway, B. A.; Nichols, D. E.et al, loc. cit., ref. 284c, pág. 115. 339 Loc. cit., ref. 284, pág.115. 340 Hathaway, B. A.; Nichols, D. E.et al, loc. cit., ref. 284c, pág. 115.


O

OSF3C

O

O

O

Esquema 3.17: Reacción de Suzuki para la incorporación de grupos arilo: PhB(OH)2,

Pd(PPh3)4, Na2CO3, tolueno, H2O, 80ºC.

El acoplamiento de triflatos con ácido tienilborónico (esquema 3.18) fue descrito

también por Coudret y Mazenc usando 10% PdCl2(DPPF), K3PO4 y DTMP (2,6-di-

terbutil-4-metilfenol, un antioxidante) en dioxano, dando la bis-tienilantraquinona con

un 85% de rendimiento341

OTf

O

TfO

O

+

O

O

BS

O

O

SSPdCl2(DPPF)

Esquema 3.18: Acoplamiento del 2-tienil-dioxanoboronato con ariltriflato: PdCl2(DPPF)10%,

K3PO4 y DTMP, dioxano, 100ºC.

El rango de disolventes utilizados en estos procesos es muy amplio abarcando

desde el agua hasta éteres (dioxano, THF, DME), hidrocarburos (benceno, tolueno),

DMF, etc.


Una vez escogidas las reacciones de Stille y la de Suzuki como los

procedimientos más adecuados para la introducción de grupos arilo a partir de un

triflato aromático, damos cuenta a continuación de los resultados obtenidos aplicando

ambas metodologías para incorporar un anillo de benceno, tiofeno y furano en la

posición 7 del triflato 5, generando los compuestos 6, 7 y 8, respectivamente (esquema

3.19).

341 Loc. cit., ref. 285, pág. 115.


O

O

O O

SF3C

5

O

O

COOCH3 COOCH3 COOCH3

COOCH3

S O

O

876

Stille, Suzuki Stille, Suzuki Stille

Esquema 3.19

El fenil derivado 6 se obtuvo con un 86% rendimiento aplicando la metodología

de Stille frente a un 38% con la reacción de Suzuki (tabla 3.1). En la síntesis del tienil

derivado 7 se aplicó la reacción de Stille (96%) y la reacción de Suzuki (10%). En la

obtención del derivado furánico 8 se llevaron a cabo numerosos ensayos con el método

de Suzuki sin obtener el producto deseado, y posteriormente se aplicó el procedimiento

de Stille obteniendo así 8 con un rendimiento de 96%.

Tabla 3.1. Rendimientos obtenidos en la reacción de acoplamiento de triflato 5

Compuesto R Método Rto (%)

6 Ph Stille Suzuki

86 38

7 2-Tienil Stille Suzuki

96 10

8 2-Furil Stille Suzuki

96 <5

A continuación se detallan las condiciones de reacción aplicadas en la obtención

de dichos derivados.


3.3.2.4.1. Resultados propios empleando la reacción de Suzuki.

Se eligió el método de Suzuki para incorporar grupos arilos por la sencillez de la

reacción, por la baja toxicidad y amplia variedad de reactivos organoborados existentes

en el mercado; además, en general los rendimientos eran buenos. Los resultados

aplicando condiciones estándar para la obtención del producto 6 no fueron los

esperados. Se intentó aumentar el rendimiento modificando diferentes parámetros (tabla

3.2): el disolvente de la reacción, la dimetilformamida se sustituyó por una mezcla

tolueno-H2O (1:1), tolueno-etanol, dimetoxietano; incrementando la cantidad y de

catalizador y de base; sustituyendo el catalizador Pd(PPh3)4 por PdCl2(PPh3)2 o por el

sistema Pd(OAc)2–S-Phos [2-(diciclohexilfosfino)-2´,6´-dimetoxibifenilo]; sustituyendo

la base K2CO3 por Et3N con resultados poco satisfactorios.

De igual modo se ensayaron diversas condiciones experimentales para la

preparación del tienil derivado 7, y en el furil derivado 8, pero dichos intentos fueron

infructosos, obteniendo solamente con un 10% el compuesto 7 y sin lograr obtener el 8.

(Tabla 3.2).

Finalmente, la arilación de triflato 5 tuvo lugar por reacción con el

correspondiente ácido arilborónico en presencia de cantidades catalíticas de Pd(PPh3)4 o

PdCl2(PPh3)2 en medio básico, proporcionado por carbonato potásico o sódico. La

reacción de acoplamiento se realizó a 100ºC empleando como disolvente DMF que

permitió obtener con pobres rendimientos los correspondientes compuestos 6 y 7.

(Tabla 3.2).

La reacción de Suzuki optimizada para obtención del compuesto 6 se consiguió

utilizando 0.01 eq. (1% mol) de Pd(PPh3)4, 1.5 eq. de ácido fenilborónico, 3 eq. de

K2CO3 y como disolvente DMF. Todo ello se hizo reaccionar con 1 eq. del triflato 5. La

reacción trascurrió a 80ºC durante 24 horas. Tras la elaboración y posterior purificación

se obtuvo el producto 6 con un 38% de rendimiento.

La obtención del compuesto 7 se consiguió utilizando 0.1 eq. de Cl2Pd(PPh3)2, 1.5

eq. de ácido 2-tienilborónico, 4 eq. de Et3N y como disolvente DMF. Todo ello se hizo

reaccionar con 1 eq. del triflato 5, durante 63 horas a 95ºC, el rendimiento no superó el

10%.


Tabla 3.2. Resultados de los ensayos de arilación del triflato 5 según la metodología de Suzuki.

O

COOCH3 COOCH3

O

ArOS

F3C

O O Ar(BOH)2

[Pd0], base

ArB(OH)2

(eq.) Sistema

Catalizador (eq.) Base (eq.)

Disolvente Tª. (º C)

Tpo. (h)

Cpto. Rto

PhB(OH)2

(1) Pd(PPh3)4

(0.028) Na2CO3

(2)

Tol/H2O 80 41 6 15%

PhB(OH)2

(5) Pd(PPh3)4

(0.028) Na2CO3

(10) Tol/H2O 80 156 6

35%

PhB(OH)2(1.5)

Pd(PPh3)4(0.01)

K2CO3(3)

DMF 90 24 6 38%

PhB(OH)2(1.5)

Pd(PPh3)4

(0.01) K2CO3

(3) DME 90 24 6

38%

PhB(OH)2

(1.5) Pd(PPh3)4

(0.01) K2CO3

(6) Tol/EtOH 100 25 6

10%

[2-Tienil]B(OH)2 Pd(PPh3)4(0.05)

K2CO3(3)

DMF 95 63 ─

[2-Tienil]B(OH)2(3)

PdCl2(PPh3)2(0.1)

Et3N (4)

DMF 95 63 7 10%

[2-Furil]B(OH)2

(1.3) Pd(PPh3)4

(0.01) K2CO3

(3) DME-H2O 100 5 4(a)

25%

[2-Furil]B(OH)2

(3) Pd(OAc)2 – S-Phos

(0.1 – 0.35) K3PO4

(5) Tolueno 110 12 ─

[2-Furil]B(OH)2

(1.5) Pd(PPh3)4

(0.009) K2CO3

(3) DME 90 4 4(a)

77%

[2-Furil]B(OH)2

(3) Pd(PPh3)4

(0.009) K2CO3

(3) DME 90 6 4(a)

70%

[2-Furil]B(OH)2

(1.3) Pd(PPh3)4

(0.009) K2CO3

(3) Tol/EtOH 100 5 26(b)

50%

[2-Furil]B(OH)2

(3) PdCl2(PPh3)2

(0.1) Et3N (4)

DMF 90 10 ─

(a) se obtuvo el 7-hidroxi-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (4). (b) se obtuvo el 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (26)

En el intento de obtener el compuesto 8 con las condiciones de reacción de 0.01

eq. Pd(PPh3)4, 3 eq. K2CO3, 1.5 eq. ácido 2-furilborónico, dimetoxietano, 90ºC, durante


2 horas se obtuvo con un 77% de rendimiento el 7-hidroxi-4-oxo-1,2,3,4-

tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (4), y en las mismas condiciones anteriores

pero cambiando el disovente DME por tolueno/EtOH se obtuvo el éster 26 (4-oxo-

1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo), como muestra el Esquema 3.21.

O

HO

O

TfO

4 5

O

8

26

tolueno/EtOH, 100ºC

Pd(PPh3)4K2CO3Ác.2-furanoborónico

DME, 100ºC

O

COOCH3

COOCH3

Pd(PPh3)4, K2CO3Ác.2-furanoborónico

COOCH3 COOCH3

O

Esquema 3.21. Condiciones de reacción para el acoplamiento del ácido 2-furanoborónico.

La formación de cantidades apreciables del correspondiente fenol a partir de

ariltriflatos en reacciones de acoplamiento no es un fenómeno raro y se encuentra

ampliamente recogido en la bibliografía342,343. La hidrólisis del triflato es producida por

especies nucleofílicas en general sin identificar.

3.3.2.4.2. Resultados propios empleando la reacción de Stille.

La reacción de Stille se ensayó como alternativa al método de Suzuki como otro

buen método de acoplamiento de arilos a triflatos aromáticos por la excelente

reactividad y disponibilidad comercial de los organoestannanos. También se escogió

esta metodología para intentar superar los bajos rendimientos obtenidos con la reacción

de Suzuki en la síntesis de los compuestos 6, 7 y la posibilidad de sintetizar el 8, el cual

no fue posible obtener mediante reacción de Suzuki. El acoplamiento de Stille permitió

obtener unos altos rendimientos de los derivados arilo que se querían sintetizar. (Tabla

3.3).

342 Echavarren, A. M.; Stille, J. K. loc. cit., ref. 176a, pág. 63. 343 Saá, J. M.; Martorell, G.; García-Raso, A. J. Org. Chem. 1992, 57, 678.


Tabla 3.3. Resultados de los ensayos de arilación del triflato 5 según la metodología de Stille.

5

COOCH3

O

6, 7, 8

RSnR'3

Pd(PPh3)4 o PdCl2(PPh3)4

Dioxano ó DMF, 110ºCR

O

COOCH3OS

F3C

O O

Estannano (eq.)

Pd(PPh3)4

Eq. Tª.

(º C) Tpo. (h)

Cpto. Rto

PhSnMe3

(1) 0.1 110 24 6 80%

PhSnBu3

(1) 0.1 110 24 6 85%

PhSnBu3

(1.5)

0.2 110 18 6 86%

PhSnMe3(1)

0.2 110 5 6 60%

PhSnBu3

(1) 0.1 110 9 6 87%

PhSnBu3

(1) 0.1 130 6 6 87%

PhSnBu3

(1) 0.1 110 26 6 85%

[2-Tienil]SnBu3

(2.5) 0.2 110 3 7 96%

[2-Tienil]SnBu3

(2.5) 0.2 110 4 7 96%

[2-Furil]SnBu3

(1.5) 0.1 110 28 8 86%

[2-Furil]SnBu3

(2.5) 0.2 110 (10 min) 8 96%

[2-Furil]SnBu3

(1.5) 0.2 110 24 8 79%

[2-Furil]SnBu3

(4) 0.2 110 96 8 60%

[2-Furil]SnBu3

(2.5) 0.2 110 24 8 40%

Las condiciones óptimas de la reacción de Stille para sintetizar 6, 7, 8 fueron

obtenidas usando el estannano correspondiente, en presencia de 3 eq. de LiCl, el cual

fue usado en la reacción para evitar la degradación del catalizador, y en dioxano cuando


se empleaba Pd(PPh3)4 como catalizador. Si en lugar de Pd(PPh3)4 como catalizador se

empleaba PdCl2(PPh3)2 el disolvente elegido era la DMF. Además, cuando se

aumentaba la cantidad de catalizador al doble, el tiempo de reacción era menor,

llegando incluso a transcurrir en minutos, y el rendimiento de la reacción aumentaba

considerablemente.

La reacción de Stille sobre 5 permitió optimizar los rendimientos en la obtención

del 7-fenil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo 6 (pasando de un

38% mediante Suzuki a un 86% mediante Stille) y del 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(2-

tienil)naftalen-2-carboxilato de metilo 7 [de un 10% (Suzuki) hasta un 96% (Stille)].

La reacción de Stille sobre el triflato 5 ha permitido disponer de una ruta

alternativa para la obtención del 7-(2-furil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-

carboxilato de metilo 8, con un buen rendimiento, que mediante reacción de Suzuki no

se había conseguido sintetizar.

Tabla 3.4. Resultados optimizados en la arilación del triflato 5 mediante la metodología de Stille.

Compuesto R Reactivo Método(a) Tpo. Rto (%)

6

Tributil-fenilestannano A 28 h 86

7 S

Tributil-2-tienilestannano B 3 h 96

8 O

Tributil-2-furanilestannano B 10 min 96

(a) Método A: Pd(PPh3)4 (0.1 eq.), estannano (1 eq.), CuI (3 eq.), dioxano, 110º C. Método B: Pd(PPh3)4 (0.2 eq.), estannano (1 eq.), CuI (3 eq.), dioxano, 110º C.

En la obtención del producto 6, como se muestra en las tablas 3.3 y 3.4, se

utilizaron 0.1 eq. de Pd(PPh3)4, como catalizador, 1 eq. del tributil-fenil-estannano y

como disolvente, dioxano. Para facilitar la etapa de transmetalación se adicionaron 3 eq.

de LiCl. Todo ello se hizo reaccionar con 1 eq. del triflato. La reacción trascurrió a

110ºC durante 9 horas. Tras la elaboración y posterior purificación obtuvimos 6 con un

87% de rendimiento.


O

O

O

5 COOCH3

COOCH3

COOCH3

COOCH3

S

O

O

87

6

SnBu3

Pd(PPh3)4Dioxano, 110ºC

SnBu3

Pd(PPh3)4Dioxano110ºC

OS

96%

86%Dioxano, 110ºC

Pd(PPh3)4

SnBu3O

SF3C

O O

96%

Esquema 3.22. Acoplamiento de Stille sobre el triflato 5.

El producto 6 fue identificado por datos físicos y espectroscópicos.

En el espectro de 1H-RMN lo más característico es la aparición de las señales

correspondientes a los protones H3´, H5´, H4´ del fenilo incorporado (como un mutiplete

a 7.40-7.58 ppm) y las señales correspondientes a los protones H2´, H6´ (como un

mutiplete a 7.60-7.63 ppm).

El espectro de 13C-RMN muestra la desaparición de la señal correspondiente al

carbono CF3 (117.9 ppm), y la aparición de las señales pertenecientes a los carbonos -

CH- del fenilo 127.69 ppm (C4´); 127.77 ppm (C2´, C6´), 128.26 ppm (C3´, C5´) y la

aparición de la señal del carbono C1´ a 142.39 ppm.

La obtención del éster 7 mediante la metodología de Stille se llevó a cabo

utilizando 0.2 eq. de Pd(PPh3)4 como catalizador, 2.5 eq. de tributil-2-tienil-

estannano)tiofeno y 3 eq. de LiCl por cada eq.alente del triflato 5, empleando dioxano

como disolvente. La reacción trascurrió a 110ºC durante 3 horas. Tras la elaboración y

posterior purificación se obtuvo 7 con un 96% de rendimiento. Mediante la metodología

de Suzuki, las mejores condiciones que se obtuvieron fueron con 1eq. de triflato, 3 eq.

de Na2CO3 como base, 0.01 eq. Pd(PPh3)4, 1.5 eq. del borónico y DMF como disolvente

obteniendo un 38% de rendimiento. Una vez elaborado y purificado el producto 7 fue

identificado por datos físicos y espectroscópicos. En el espectro de 1H-RMN lo más

característico es la aparición de las señales correspondientes a los protones H4´ (como


un dobledoblete a 7.12 ppm); H3´ (como un dd a 7.38 ppm) y H5´ (dd a 7.43 ppm) del

tiofeno incorporado. El espectro de 13C-RMN muestra la desaparición de la señal

correspondiente al carbono CF3 (117.9 ppm), y la aparición de las señales pertenecientes

a los carbonos -CH- del tiofeno 125.28 ppm (C5´), 126.02 ppm (C3´), 127.14 ppm (C4´);

143.15 ppm (C2´).

En la obtención del producto 8 mediante la metodología de Stille a partir del

triflato 5 se utilizó como catalizador Pd(PPh3)4 (0.2 eq.), 2-(tributilestannil)furano (2.5

eq.), LiCl (3 eq.) en el seno de dioxano a 110ºC. La reacción se completó a los 10

minutos. Tras la elaboración y posterior purificación se obtuvo 8 con un 96% de

rendimiento. Mediante la metodología de Suzuki, no se pudo obtener este producto. El

éster 8 fue identificado por datos físicos y espectroscópicos. En el espectro de 1H-RMN

lo más característico es la aparición de las señales correspondientes a los protones H4´

(como un doble doblete a 6.52 ppm); H3´ (como un doblete a 6.80 ppm) y H5´ (doblete a

7.53) del furano incorporado. El espectro de 13C-RMN muestra la desaparición de la

señal correspondiente al carbono CF3 (117.9 ppm), y la aparición de las señales

pertenecientes a los carbonos del furano a 108.4 ppm (C4´), 112.6 ppm (C3´), 143.9 ppm

(C5´) y 153.1 ppm (C2´).


3.3.3. INTRODUCCIÓN DE GRUPOS VINÍLICOS: PREPARACIÓN DE VINIL

Y ACETIL DERIVADOS.


Los triflatos acoplan bajo catalización con Pd(0) con una amplia variedad de

organoestannanos (metil, vinil, alil, aril, alquinil), con muy buenos rendimientos. El

método de Stille para el acoplamiento de ariltriflatos con vinilestannanos y con

etoxivinilestannanos transcurre en condiciones suaves, y siempre en presencia de LiCl u

otra sal, dando altos rendimientos344 (Esquema 3.23).

COOCH3O

O

5

COOCH3

O

SO

OF3C

RSnR'3

9, R = H10, R = OEt11, R = OH

[Pd0], LiClR

Esquema 3.23.

Numerosos autores345 describen como condiciones idóneas de reacción para la

introducción del grupo vinilo y del grupo etoxivinil (con posterior hidrólisis en ácido

acético-H2O dando el correspondiente derivado acetilado) a partir de un ariltriflato, el

empleo de 5% de Pd(PPh3)4 como catalizador, 3 eq. de LiCl, 1 eq. del correspondiente

estannano, en THF a 55ºC.

Otros autores, ,346 347 describen como mejores condiciones de reacción el empleo

de Pd(PPh3)4 en dioxano, o de PdCl2(PPh3)2 en DMF (porque este catalizador en el seno

de dioxano o de THF era menos efectivo), 3 eq. de LiCl. En general, todos subrayan la

importancia de la adición del LiCl, esencial para que la reacción sea un éxito, siendo

344 . Loc. cit., ref. 201, pág. 69 345 a) Cheney, D. L.; Paquette, L. A. J. Org. Chem. 1989, 54, 3334; b) Paquette, L. A; Edmonton, S. J.

Org. Chem. 1989, 55, 2443; c) Lee, J.; Li, J., Oya, S.; Snynder, J. K. J. Org. Chem. 1992, 57, 5301; d) Haiza, M.; Lee, J.; Snyder, J. K. J. Org. Chem. 1990, 55, 5013; e) Levin, J. I. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6211.

346 Echavarren, A. M.; Stille, J. K. loc. cit., ref. 176a, pág. 63. 347 a) Becicka, B. T.; Koerwitz, F. L.; Artina, G. J.; Baenziger, N. C; Wiemer, D. F. J. Org. Chem. 1990,

55, 5613; b) Krolski, M. E.; Renaldo, A. F.; Rudisill, D. E.; Stille, J. K. J. Org. Chem. 1988, 53, 1170; c) Rao, A. V. R.; Gurjar, M. K.; Kaiwar, V.; Khare, V. B. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1661; d) Takeuchi, M.; Tuihiji, T.; Nishimura, J. J. Org. Chem. 1993, 58, 7388; e) Huang, F. C; Chan, W; Warus, J. D.; Morrissette, M. M.; Moriarty, K. J. J. Med. Chem. 1992, 35, 4253.


una de sus funciones evitar la descomposición del catalizador. Las mismas condiciones

fueron ensayadas por Scott348, que explicaba también la importancia de adicionar el

LiCl. Postulaba que la oxidación-adición del triflato al paladio tenía lugar, pero que el

complejo formado por R-triflato-paladio (II) parecía ser incapaz de entrar en el ciclo

catalítico, pero en presencia de LiCl se generaba el complejo paladio (II)-cloruro-R, el

cual si era capaz de reaccionar rápidamente con el organoestannano obteniendo el

producto deseado y generando especies de paladio(0). Kwon et al.349 también apoyaban

la importancia del LiCl en las reaccciones de acoplamiento de etoxivinilestannanos con

ariltriflatos para la obtención de etoxivinilcetonas e indirectamente sus cetonas

correspondientes; siendo favorecidas con un exceso (≥3 eq.) de cloruro, bromuro,

yoduro (generalmente introducido en una sal de litio); el ion haluro permitía que las

especies de organopaladio reaccionasen con el organoestannnano en la etapa de

transmetalación.

Stille y col., por ejemplo, llevan a cabo la introducción de un vinilo y un

etoxivinilo en la posición 4 de un indol (esquema 3.24) mediante acoplamiento del

estannano con el triflato indólico usando Pd(PPh3)4 como catalizador en presencia de LiCl

en dioxano a reflujo, con rendimientos del 44% para el acetilo (tras la hidrólisis), y un 86% para

el vinilindol350.

(Ph3P)4Pd, ClLiO

SO

O CF3

N

Tos

RSnR3´

+

Dioxano

R

N

TosR=

R=

OEt

Esquema 3.24. Reacciones de Stille para el acoplamiento de grupos vinil a un indol.

Condiciones de reacción: Pd(PPh3)4, LiCl, dioxano.

El catalizador más empleado en las reacciones de acoplamiento de Stille con

vinilestannanos o derivados es, una vez más, el Pd(PPh3)4, en cantidades que oscilan

348 Scott, W. J.; Crisp, G. T.; Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4630. 349 Kwon, H. B.; Mckee, B. H; Stille, J. K. J. Org. Chem. 1990, 55, 3114. 350 Weissman, S. A.; Zewge, D. loc. cit., ref. 294b, pág. 118.


entre un 2% y un 10%. También aparecen descritos otros sistemas catalíticos como el

PdCl2(DPPF)351, el Pd(OAc)2/PPh3352, o el PdCl2 3 2 3(PPh ) /PPh /LiCl353,354, . 355

Por ejemplo, Echavarren y col. utilizan con éxito PdCl2(DPPF) para el

acoplamiento de un vinilo sobre el monotriflato de la alizarina (esquema 3.25) ya que la

reacción conduce a bajos rendimientos cuando se emplea el Pd(PPh3)4356.

O

O

S

O

O

CF3

O OH

PdCl2(dppf), LiClDMF, 2 h

O

O OHSnBu3

Esquema 3.25. Acoplamiento catalizado por paladio de aril triflatos con organoestannanos

La reacción de Stille sobre tetralonas portadoras de un triflato se ha empleado

para la introducción de alenos, acoplándola con tributilalenilestannano en presencia de

Pd2(DBA)3, LiCl y una fosfina con un 60% de rendimiento (esquema 3.26)357. La

utilización del CuI resultó imprescindible para obtener este rendimiento y aumentar la

velocidad de la reacción ya que en su ausencia el rendimiento no supera el 28%.

O O

[Pd], LiCl

CSnBu3

OTfC

Esquema 3.26. Acoplamiento catalizado por paladio de aril triflato.

Condiciones de reacción: Pd2(DBA)3, PPh3, LiCl, DMF a 80ºC.

351 Snyder, H. R.; Werber, F. X. loc. cit., ref. 286, pág. 115. 352 Ciattini, P. G.; Morera, E.; Ortar, G. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1889. 353 Martorell, G.; García Raso, A.; Saá, J. M. loc. cit., ref. 176b, pág. 63. 354 Zewge, D.; Chen, C.et al, loc. cit., ref. 293, pág. 116. 355 Robl, J. A. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3421. 356 Snyder, H. R.; Werber, F. X. loc. cit., ref. 286, pág. 115. 357 Badone, D; Cardamone, R; Guzzi, U. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5477.


Farina y Krishman358 destacan la conveniencia de añadir LiCl para inducir el

acoplamiento cuando se emplea PPh3 y temperaturas en torno a 100ºC. Así, apuntan la

posibilidad de emplear los dos métodos: a) Pd2(DBA)3, NMP a 40ºC, y b) Pd(PPh3)4,

LiCl, DMF, a 100ºC. El LiCl se emplea para mantener el ciclo catalítico y evitar la

descomposición del catalizador, si bien el mecanismo por el que actúa no es del todo

conocido. Se sabe que el anión del triflato tiene una débil coordinación, por lo que el

anión cloruro debería sustituir al triflato en el complejo π (esquema 3.27). El cloruro

exógeno debería promover la etapa de transmetalación por el ataque al estannano, en

una reacción tipo SN2.

OTf

+ PdL4

Pd[L]nOTf Pd[L]nClClLi

SnR3

Esquema 3.27

En algunos trabajos359 se describe la utilización de un inhibidor de la formación

de radicales, el 2,6-di-ter-butil-4-metilfenol, aunque los resultados de su utilización son

muy variables.


Para la introducción de un grupo acetilo y un grupo vinilo en la posición 7 de la

tetralona se eligió el método de Stille de acoplamiento cruzado catalizado por paladio

del trifato 5 con tributiletoxivinilestannano y tributilvinilestannano, respectivamente

obteniendo los compuestos 11 y 9 con 78% y un 83% de rendimientos respectivamente.

Para la obtención de 11 hizo reaccionar 1 eq. del triflato 5 con 1 eq. del

tributiletoxivinilestannano en presencia de 10% de PdCl2(PPh3)2, y 3 eq. de LiCl en

DMF a 120ºC. Tras la elaboración y posterior purificación obtuvimos el producto 11

con un 73% de rendimiento. También se realizó el acoplamiento del grupo acetilo con

las mismas cantidades pero en lugar de usar como catalizador PdCl2(PPh3)2, se empleó 358 Farina, V.; Krishman, B. loc. cit., ref. 220b, pág. 76. 359 Birch, A. loc. cit., ref. 297a, pág. 118.


Pd(PPh3)4, y en lugar de emplear dimetilformamida se utilizó dioxano, dando

rendimientos similares. Puntualizar que en los primeros ensayos, y a continuación de la

reacción descrita anteriormente, y siguiendo las referencias bibliográficas se realizó una

hidrólisis con HCl 5% en tolueno o en THF, para completar la total conversión del

etoxivinilo a acetilo pero no se observó mejora alguna, ni se incrementaba el

rendimiento de la reacción; en la propia reacción de acoplamiento se aislaba el producto

10, por lo que en reacciones posteriores se eliminó dicha hidrólisis.

Tabla 3.4. Resultados de los ensayos de arilación del triflato 5 según la metodología de Stille.

5

COOCH3

O

9, 11

RSnBu3

Pd(PPh3)4 o PdCl2(PPh3)4

Dioxano ó DMF, 110ºC

R

O

COOCH3OS

F3C

O O

Compuesto

Estannano (eq.)

Sistema Catalizador

(eq.)

Disolvente Tª (º C)

Tpo. (h)

Rto (%)

9 Tributil-vinilestannano (1)

Pd(PPh3)4

(0.1) Dioxano 110 2 83

11 Tributil-etoxivinil-estannano

(1)

Pd(PPh3)4

(0.1) Dioxano 100 4 60


(1)

Pd(PPh3)4

(0.2) Dioxano 110 8 60


(1)

PdCl2(PPh3)2

(0.1) DMF 110 21 78


(1)

Pd(PPh3)4

(0.1) Dioxano 100 24 73


(1.5)

Pd(PPh3)4

(0.2) Dioxano 100 26 69


(2)

Pd(PPh3)4

(0.3) Dioxano 100 24 50


(2)

Pd(PPh3)4

(0.2) DMF 120 48 65


El producto 11 fue identificado por datos físicos y espectroscópicos. En el

espectro de 1H-RMN lo más característico es la aparición de un singlete a 2.63 ppm que

integra por 3 protones del CH3- del acetilo. El espectro de 13C-RMN muestra la

desaparición de la señal correspondiente al carbono CF3 (a 117.9 ppm) del grupo triflato

y la aparición de la señal a 27.17 ppm del –COCH3, y de la señal a 197.80 ppm del –

COCH3, señales pertenecientes al grupo acetil incorporado con la reacción de Stille.

Para la obtención del vinil derivado 9 a partir del triflato 5 se utilizó 10% de

Pd(PPh3)4, 1 eq. del viniltributilestannano, 3 eq. de LiCl y como disolvente dioxano.

Todo ello con 1 eq.del triflato 5. La reacción trascurrió a 110ºC durante 24 horas. Tras

la ebaboración y posterior purificación obtuvimos 9 con un 83% de rendimiento. El

producto 9 fue identificado por datos físicos y espectroscópicos. En el espectro de 1H-

RMN aparecen las señales características del grupo vinilo incorporado en la posición 7

del triflato 5, las cuales aparecen a 5.40 ppm como doblete que integra por 1 protón

(1H2´_ del vinilo); a 5.85 ppm otro doblete perteneciente al otro protón de H2´ y a 6.72

ppm aparece un dobledoblete que integra por el protón correspondiente a H1´. En el

espectro de 13C-RMN se observa la desaparición de la señal correspondiente al carbono

CF3 (a 117.9 ppm) del grupo triflato y la aparición de las señales a 117.63 ppm (C2´) y a

136.27 ppm (C1´) pertenecientes al grupo vinilo incorporado.


3.3.4. INTRODUCCIÓN DEL GRUPO ALQUINILO: PREPARACIÓN DEL

ALQUINIL DERIVADO 12.

3.3.4.1. Planteamiento:

En los últimos años, la alquinilación catalizada por paladio ha surgido como un

método altamente satisfactorio para la síntesis de alquinos. Este proceso se lleva a cabo

principalmente a través de dos tipos de procedimientos: bien mediante reacciones tipo

Heck con alquinos terminales, especialmente la alquinilación de Sonogashira

cocatalizada por Pd y Cu, o bien con alquinilmetales preformados, especialmente

aquellos que contienen Sn, B, Zn y Mg.

Para el acoplamiento de un alquino terminal con nuestro ariltriflato utilizando

una reacción catalizada por paladio contemplamos dos alternativas diferentes: la

reacción de Stille con un trialquiletinilestannano, y la de Sonogashira, con

trimetilsililacetileno y posterior hidrólisis del gupo trimetilsililo (Esquema 3.28).

COOCH3O

O

5

COOCH3

O

S

O

O

F3C

12

SONOGASHIRASTILLE

SnR3[Pdo]

ClLi Et3NCuI

SiR3

Esquema 3.28

Así, en la búsqueda bibliográfica de reacciones que permitan el acoplamiento

catalizado por paladio de alquinos terminales a triflatos, se encontró que el método más

comúnmente empleado es la reacción de Sonogashira, pero la aplicación de la

metodología de Stille permite también la obtención de buenos resultados.

La introducción de un grupo etinilo terminal es a menudo difícil vía

acoplamiento de Sonogashira debido a la naturaleza gaseosa del acetileno y a la


formación de productos de doble sustitución. Por ello se emplea un acetileno sililado lo

que requiere de una etapa de desprotección. El acoplamiento de Stille puede ser una

alternativa para introducir este grupo empleando etinil(trialquil)estannanos.

Gueiffier y col., por ejemplo, describen el acoplamiento de yodoimidazo-

piridinas con alquinos mediante la metodología de Stille y la de Sonogashira (esquema

3.30)360. De esta forma, la reacción del yodoarilo con trimetilsililacetileno, Pd(PPh3)4

(6% mol), CuI y diisopropilamina (Sonogashira) conduce a la obtención del alquino en

un 83% de rendimiento, que es posteriormente desililado a temperatura ambiente con

fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en un 67% de rendimiento. Paralelamente, la

aplicación del método de Stille (etinil(tributil)estannano, 6% mol Pd(PPh3)4 en DMF a

80ºC) condujo al mismo compuesto con un 75% de rendimiento.

N

Stille, 75%

Sonogashira83%

[Pd]N

ICOOEt

N

NCOOEt

Me3Si

N

NCOOEt

TBAF

[Pd]

67%

Esquema 3.29

En el caso de ariltriflatos la reacción de acoplamiento de Stille también puede

ser una alternativa a la de Sonogashira. Así en el caso de triflatos derivados de 1,2-

(metilendioxi)benceno (esquema 3.30 R' ), Echavarren y Stille361 describen el

acoplamiento con etinil(tributil)estannano en presencia de Pd(PPh3)4 en dioxano (73%

de rendimiento) mientras que Cheng y col.362 llevan a cabo acoplamientos con alquinos

por el método de Sonogashira en presencia de Pd(PPh3)4, CuI y CsF en acetonitrilo

(72% de rendimiento).

360 Enguehard-Gueiffier, C.; Croix, C.; Hervet, M.; Kazock, J.-Y.; Gueiffier, A.; Abarbri, M. Helv. Chim.

Acta 2007, 90, 2349. 361 Echavarren, A. M.; Stille, J. K. loc. cit., ref. 297a, pág. 118. 362 Bhuvaneswari, S.; Jeganmohan, M.; Yang, M.-C.; Cheng, C.-H. Chem. Comm. 2008, 2158.


Stille, 73%

Sonogashira72%

Pd(PPh3)4, CuI, CsF

O

O

R

OTf

O

O

R

R'

R'

Pd(PPh3)4, LiClSnBu3

Esquema 3.30

3.3.4.2. Reacción de Stille aplicada a la obtención de derivados de alquinilo.

La reacción de acoplamiento catalizada por paladio entre triflatos arilo y

alquinilestannnanos en presencia de LiCl tiene lugar en condiciones de reacción

moderadas y conduce, en general, a buenos rendimientos. Diversos trabajos describen la

etinilación de ariltriflatos mediante la reacción de Stille utilizando condiciones de

reacción similares que incluyen el triflato, el estannano correspondiente, LiCl, y como

catalizador PdCl2(PPh3)2363,364 (esquema 3.31) o Pd(PPh3 4) 365,366 en dioxano, DMF o

THF en caliente.

PdCl2(PPh3)2, PPh3, LiClOTf

OMe

OMe

PhBu3Sn

Ph

OMe

OMe50%

Esquema 3.31. Reacción de Stille aplicada a la obtención de derivados de alquinilo.

3.3.4.3. Reacción de Sonogashira aplicada a la obtención de derivados de alquinilo.

Las reacciones de acoplamiento cruzado de alquinos terminales catalizadas por

metales de transición han sido profundamente estudiadas, siendo el método más

adecuado para esta clase de acoplamientos, la reacción de Sonogashira. Esta reacción se

363 Echavarren, A. M.; Stille, J. K. loc. cit., ref. 297a, pág. 118. 364 Saá, J. M.; Martorell, G.; García-Raso, A. loc. cit., ref. 343, pág. 138. 365 Echavarren, A. M.; Stille, J. K. loc. cit., ref. 297a, pág. 118. 366 a) Chang, K. S.; Chang, C. S. Synth. Commun. 1993, 23, 1489; b) Tiberghien, A. C.; Hagan, D.;

Howard, P. W.; Thurston, D. E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5041.


caracteriza generalmente por el empleo del cobre como co-catalizador, el cual permite

obtener buenos resultados. La metodología descrita en la mayoría de los trabajos para la

introducción de un alquino terminal consiste en el uso de TMS-acetileno, PdCl2(PPh3)2,

NEt3, y CuI como cocatalizador en disolventes y temperaturas variables.

Los productos de acoplamiento son posteriormente desililados con TBAF en

THF a temperatura ambiente, o bien mediante hidrólisis en medio básico (K2CO3,

KOH) para generar los acetilenos correspondientes.

Por ejemplo, Abou-Elkhair y Netzel describen la etinilación de la 2-

yodoantraquinona con trimetrilsililacetileno catalizada por PdCl2(PPh3)2, con

rendimientos cuantitativos. La posterior desprotección del alquino con KF conduce

cuantitativamente a la 2-etinilantraquinona (esquema 3.32)367.

O

OPdCl2(PPh3)2, CuI

Et3N, THF

O

O

I

TMS

TMS O

OKF

THF-MeOH

Esquema 3.32

Otro sistema catalítico para el acoplamiento de alquinos según el método de

Sonogashira es principalmente el Pd(PPh3)4368, aunque se han descrito buenos

resultados empleando [PdCl(C3 5 2

.

H )] junto con cis,cis,cis-1,2,3,4-tetrakis(difenilfosfino-

metil)ciclopentano (Tedicyp)369

Además, se emplea una amplia variedad bases, desde aminas orgánicas (Et2NH,

diisopropilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), n-BuNH2, pirrolidona) hasta bases

inorgánicas (K2CO3, KOH).

Erdelyi y Gogoll370 presentaron una versión mejorada, más rápida y más eficaz

de la reacción de Sonogashira en acoplamientos de haluros o triflatos aromáticos con

trimetilsililacetilenos controlando la temperatura mediante un reactor microondas. 367 Abou-Elkhair, R. A. I.; Netzel, T. L. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 2005, 24, 85. 368 a) Kim, C.; Russell, K. C. J. Org. Chem. 1998, 63, 8229; b) Dai, W.; Wu, A. Tetrahedron Lett. 2001,

42, 81; c) Liao, Y.; Fathi, R.; Reitman, M.; Zhang, Y.; Yang, Z. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1815. 369 a) Feuerstein, M.; Doucet, H.; Santelli, M. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1717; b) Feuerstein, M.;

Doucet, H.; Santelli, M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 8443. 370 Erdelyi, M.; Gogoll, A. J. Org. Chem. 2001, 66, 4165.


Obtuvieron excelentes resultados cuando emplearon 5% de Pd(PPh3)4 o PdCl2(PPh3)2,

55% de CuI y un exceso de dietilamina a 120ºC (a altas temperaturas se producía la

descomposición del catalizador de paladio). La DMF resultó ser el disolvente más

ventajoso comparado con el THF, debido a la elevada energía de absorción cuando se

emplea la irradación de microondas371

Otros métodos también válidos estudiados fueron tratar el triflato con diferentes

sistemas: a) trimetilsiliacetileno372, Pd(PPh3)4, CuI, nBuNH2 en benceno, a temperatura

ambiente, tras posterior tratamiento con n-Bu4NF; b) alquinilsilanos373, Pd(PPh3)4,

CuCl, DMF, 80ºC. También el complejo374 clorobenceno Cr(CO)PPh3 puede ser

acoplado con diferentes alquinos terminales en THF/trietilamina con PdCl2(PPh)2 y CuI,

con una posterior desprotección con TBAF en THF para obtener los alquinos.

Asimismo, se ha estudiado el efecto de diferentes disolventes sobre la reacción

de Sonogashira375, incluyendo mezclas de disolventes orgánicos y agua en presencia de

fosfinas hidrosolubles376. También se ha ensayado la reacción de Sonogashira en

agua377: la reacción de yoduros y bromuros aromáticos insolubles en agua, podía ser

llevada a cabo solamente bajo la presencia de agua y una cantidad pequeña de Pd(PPh3)4

como catalizador, reaccionando fácilmente a la temperatura de 70ºC con pirrolidona

(para bromuros) o DIPEA (para yoduros). El agua, además de ser un disolvente

económico, seguro y no tóxico, tiene una alta constante dieléctrica y densidad, de

manera que las reacciones con sustratos insolubles en agua cuando se llevan a cabo en

agua se benefician de los efectos hidrofóbicos, resultando más limpias y rápidas.

A pesar de que la capacidad para llevar a cabo la formación de un enlace entre

carbonos con hibridación sp e hibridación sp2 continúa evolucionando, y de que los

nuevos catalizadores y condiciones han aumentado la efectividad de estas reacciones,

una revisión bibliográfica indica que el protocolo más empleado hoy todavía consiste en

371 McGurk, S. R. loc. cit., ref. 57, pág. 24. 372 Lee, A. S.; Norman, W.; Okamura, W. H. J. Org. Chem.1992, 57, 3846. 373 Nishihara, Y; Ikegashira, K.; Hirabayashi, K.; Ando, J.; Mori, A; Hiyama, T. J. Org. Chem. 2000, 65,

1780. 374 Ansorge, M.; Mulller, T. J. J. J. Organom.Chem. 1999, 585, 174. 375 a) Alami, M.; Crousse, B.; Ferri, F. J. Organomet. Chem. 2001, 624, 114; b) Sakai, M.; Annaka, K.;

Konakahara, T. Org. Lett. 2004, 6, 1527. 376 a) Genet, J.-P.; Savignac, M. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 305; b) Novak, Z.; Szabo, A.; Repasi,

J.; Kotschy, A. J. Org. Chem. 2003, 68, 3327. 377 Bhattacharya, S.; Sengupta, S. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 8733.


una mezcla de yoduro, bromuro o triflato de arilo, un alquino terminal, PdCl2(PPh3)2,

una amina y CuI: el mismo protocolo introducido hace muchos años por Sonogashira y

Hagihara.


Para la preparación del etinil derivado 12 contemplamos las dos alternativas

antes comentadas. En primer lugar, y dada experiencia favorable que teníamos en

reacciones de Stille sobre nuestro triflato 5, decidimos abordar la síntesis de 12

utilizando el etinil(tributil)estannano. Se optimizó el método de Stille haciendo

reaccionar 1 eq. del triflato 5 con 1 eq. de etiniltributilestannano en presencia 10% de

Pd(PPh3)4 y 3 eq. LiCl en dioxano a 110ºC. Una vez elaborado y purificado se obtuvo el

alquinil éster 12 con un 39% de rendimiento, el cual fue identificado por datos físicos y

espectroscópicos.

En los espectros de RMN lo más característico es la aparición de la señal

correspondiente al protón del alquino terminal como un mutiplete a 3.19-3.35 ppm y la

las señales pertenecientes a los carbonos 81.1 ppm (HC≡C-) y 82.5 ppm (HC≡C-).

Decidimos entonces ensayar la metodología de Sonogashira para la obtención

del compuesto 12 utilizando un alquino protegido (trimetilsililacetileno) para proceder a

su desprotección una vez realizado el acoplamiento con el triflato 5 (esquema 3.33).

COOCH3O

O

5

COOH

O

S

O

O

COOCH3

O

13 14

a b

F3C

Si

Esquema 3.33

Se optimizó la reacción de Sonogashira haciendo reaccionar 1 eq. del triflato 5

con 1.5 eq. de trimetilsililacetileno, en presencia de 2 eq. de trietilamina, con un 5% de

PdCl2(PPh3)2 y un 5% de CuI como catalizadores, en DMF como disolvente, y a la

temperatura de 55ºC, obteniendo el compuesto 13 con un 90% de rendimiento, el cual

se identificó por datos espectroscópicos. En el espectro de 1H-RMN lo más

característico es la aparición de la señal a 0.25 ppm (singlete) que corresponde a los 9

protones del -(CH3)3Si. En el espectro de 13C-RMN aparecen las señales pertenecientes


a los carbonos (CH3)3Si) a 0.19 ppm, Me3SiC≡C- a 98.96 ppm, y Me3SiC≡C- a 104.3

ppm.

A continuación, el derivado sililado 13 se hizo reaccionar con KOH en MeOH, a

temperatura ambiente, obteniéndose el producto 14 con un 81% de rendimiento. El

ácodo 14 fue identificado por datos físicos y espectroscópicos. En el espectro de 1H-

RMN lo más significativo es la aparición de la señal correspondiente al protón del

HC≡C- de la posición 7, que aparece como un mutiplete a 3.19-3.35 ppm, la

desaparición de las señales correspondientes a los 9 protones del (CH3)3Si- que se

observaban a 0.19 ppm en el producto 13, y desaparición de las correspondientes a los 3

protones del _CH3 del éster, que aparecían a 3.71 ppm. El espectro de 13C-RMN muestra

la aparición de las señales pertenecientes a los carbonos 81.1 ppm (HC≡C-); 82.5 ppm

(HC≡C-) y 175.0 ppm (-COOH).


3.3.5. INTRODUCCIÓN DEL GRUPO CIANO.


O

OSF3C

5

O

O

COOCH3 C COOCH3

O

15

N

Esquema 3.34

Durante muchos años, el único método para la cianación de sulfonatos o haluros

de arilo requería cantidades estequiométricas de CuCN y condiciones severas378. Desde

el descubrimiento de que el Pd y el Ni catalizan dicha conversión, se han desarrollado

diversos métodos que utilizan condiciones de reacción suaves y producen pocos

subproductos.

Está demostrado que el ión cianuro interfiere con la reacción del Pd(0) con el

haluro o sulfonato. Para hacer que las reacciones sean catalíticas en cuanto al paladio, es

esencial idear un medio que transporte el cianuro a la reacción con Pd(II) seguido de la

adición oxidativa, minimizando la exposición del Pd(0) al cianuro. Una aproximación

hace uso de sales de cianuro con pobre solubilidad en el medio de reacción, como el

Zn(CN)2 o el CuCN que tienen limitada solubilidad en disolventes orgánicos. De esta

forma, la adición oxidativa es rápida en relación a la reacción que conduce a una forma

inactiva del Pd.

Como alternativa a los cianuros de metales de transición, Sundermeier y col.

propusieron el uso de KCN en presencia de 0.2 eq. de TMEDA, agente que previene la

desactivación del catalizador de Pd379,380.

Asimismo, Yang y Williams381 describen la cianación de la 4-bromoacetofenona

(esquema 3.35) utilizando KCN (1.5 eq.), Pd2(DBA)3 (0.5% mol), y t-Bu3P en

acetonitrilo a reflujo obteniendo 4-acetilbenzonitrilo en un 93% de rendimiento. La

378 Ellis, G. P.; Romeo-Alexander, T. M. loc. cit.., ref. 232a, pág.80. 379 Loc. cit.,ref. 234, pág. 80. 380 Sundermeier, M.; Zapf, A.; Beller, M.; Sans, J. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6707. 381 Yang, C.; Williams, J. M. Org. Lett. 2004, 6, 2837.


utilización de Bu3SnCl en baja proporción (0.14% mol) promueve esta reacción al

formar con el cianuro potásico el Bu3SnCN, especie soluble que incorpora los iones

cianuro al ciclo catalítico del paladio. La inhibición directa del catalizador por el KCN

se encuentra minimizada ya que el acetonitrilo no disuelve la sal de forma apreciable.

KCN, Pd2(DBA)3, t-Bu3P

80ºC/17 hBr

O

NC

O

Esquema 3.35

Selnick y col.382 describen un procedimiento mejorado para la cianación de

ariltriflatos empleando Zn(CN)2 como fuente de iones cianuro, y así describen la

preparación de 6-ciano-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas (esquema 3.36).

Zn(CN)2N

TfO

O

O

N

NC

O

O

Pd(PPh3)4

Esquema 3.36

Zhang y Neumeyer describieron la cianación de 10-cetomorfinanos (estructuras

que contienen un esqueleto de tetralona) por reacción de sus triflatos con 2 eq. de

Zn(CN)2 en presencia de Pd(PPh3)4 (esquema 3.37) bajo condiciones estándar

(rendimientos inferiores al 60%) y bajo irradiación con microondas (rendimientos

superiores al 85%)383.

NO

NC

R

HNO

TfO

R

H

Zn(CN)2, Pd(PPh3)4/DMF

Microondas: 200ºC/15 min

Esquema 3.37

382 Selnick, H. G.; Smith, G. R.; Tebben, A. J. Synth. Commun. 1995, 25, 3255 383 Zhang, A.; Neumeyer, J. L. Org. Lett. 2003, 5, 201.


En este caso, el calentamiento suministrado por la irradiación de microondas

proporciona una rápida y eficaz aceleración del desplazamiento del triflato por el ión

ciano con Pd(PPh3)4 como catalizador y Zn(CN)2 como fuente de cianuro.

Almansa et al.384 describen la cianación de triflatos derivados de la tetralona

(esquema 3.38) empleando procedimientos catalizados por niquel en los que el triflato

se trata con KCN (1.1 eq) en presencia de un 5% de Ni(PPh3)4 (generado in situ a partir

de NiBr2(PPh3)2), 0.3 eq. de Zn, un 0.1 eq. de PPh3, en acetonitrilo a 60ºC, obteniendo

la cianotetralona con un 85% de rendimiento.

O

OSF3C

O

O

C

O

N

RR

RR

Esquema 3.38.

También se ha estudiado como fuente no tóxica de cianuro el

hexacianoferrato(II)385 potásico (K4[Fe(CN)6]) para la cianación de haluros y triflatos

aromáticos catalizada por paladio. Los iones cianuro en el complejo de hierro(II)

pueden ser transferidos al haluro o triflato aromático usando Pd(AcO)2, y DPPF como

sistema de catalización. Así, Beller y col. optimizan la preparación de nitrilos

aromáticos (por ejemplo, el 4-acetilbenzonitrilo, esquema 3.39) empleando 25% mol de

K4[Fe(CN)6], Pd(AcO)2 como catalizador (hasta un 0.5%) y DPPF como ligando, 1 eq.

de Na2CO3, en el seno de NMP a 120-140ºC.

K4[Fe(CN)6], Pd2(AcO)2, DPPF

Na2CO3, NMP, 120ºCBr

O

NC

O

Esquema 3.39

La utilización de otros disolventes como el dioxano, el tolueno o la

dimetilacetamida (DMAC), u otros ligandos como el DPPPE (1,5-

384 Stang, P. J. loc. cit.., ref. 310c, pág. 121. 385 Schareina, T.; Zapf, A.; Beller, M. Chem. Commun. 2004, 12, 1388.


bis(difenilfosfanil)pentano), el Bpephos (2,2´-bis(difenilfosfino)difenileter), Xant-phos

(9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno) condujo a resultados menos satisfactorios.

El K4[Fe(CN)6] produce una lenta liberación de iones cianuro lo que mejora

significativamente la productividad del catalizador.

La cianación de bromuros aromáticos sin utilizar ligandos386 fue descrita por

Weissman et al. empleando Pd(OAc)2 (0.1-5.5% mol) en combinación con K4[Fe(CN)6]

(0.22 eq.), y Na2CO3 en DMAC a 120ºC, llevaron a cabo la cianación de bromuros

aromáticos. Nuevamente la 4-bromoacetofenona nos sirve de ejemplo para ilustrar esta

cianación (esquema 3.40): bajo las condiciones antes descritas se obtuvo el 4-

acetilbenzonitrilocon un 86% de rendimiento.

K4[Fe(CN)6], Pd2(AcO)2

Na2CO3, DMAC, 120ºCBr

O

NC

O

86%

Esquema 3.40


En la obtención de 7-ciano-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de

metilo (15) a partir de triflato 5 se ensayaron diferentes procedimientos (tabla 3.6).

La utilización de cianuro potásico como fuente de ión cianuro no condujo al

producto deseado, ni con la utilización de catalizadores de Pd, como el Pd2(DBA)3 en

presencia de DPPF, ni de Ni, como NiCl2(PPh3)2 en presencia de PPh3 y polvo de Zn,

sino que se obtuvo como único producto de reacción el 7-hidroxi-4-oxo-1,2,3,4-

tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (4). De la misma forma, el alcohol 4 fue el

único producto detectado cuando se empleó Zn(CN)2 como fuente de cianuros,

Pd(Ph3P)4 como catalizador en presencia de LiCl. Sin embargo, la eliminación del LiCl

de este sistema permitió obtener el nitrilo 15 con rendimientos superiores al 60%.

Resultados similares se obtuvieron con la combinación de K4[Fe(CN)6] (en forma

386 Weissman, S. A.; Zewge, D.; Chen, C. J. Org. Chem. 2005, 70, 1508.


trihidratada, pulverizado o no) como fuente de nitrilos y Pd(OAc)2 como catalizador

(cantidades de 0.05 a 0.1%) en presencia de 1 eq. de Na2CO3.

Tabla 3.6: Métodos y condiciones ensayados para la obtención del ciano derivado 15:

O

COOCH3 COOCH3

O

COS

F3C

O O

5N

15

Fuente de cianuro

(eq.)

Sistema Catalizador

(eq.)

Otros aditivos

(eq.)

Disolvente Tª (ºC) Tpo. (h)

Rto (%)

Zn(CN)2

(2) Pd(Ph3P)4

(0.04) LiCl (3)

DMF 120 2 (a)

Zn(CN)2

(3) Pd(Ph3P)4

(0.04) LiCl (3)

DMF 100 4 (a)

Zn(CN)2

(3) Pd(Ph3P)4

(0.1) – DMF 120 4 65

K4[Fe(CN)6] (1.2)

Pd(OAc)2

(0.05) Na2CO3

(1) NMP 120 4 70(b)

K4[Fe(CN)6] (1.2)

Pd(OAc)2

(0.1) Na2CO3

(1) NMP 120 20 43(b)

KCN (1)

NiCl2(PPh3)2 (0.05) Ph3P (0.1)

Zn polvo (0.3)

CH3CN 60 3 (a)

KCN (1)

NiCl2(PPh3)2 (0.05) Ph3P (0.1)

Zn polvo (0.4)

CH3CN 90 5 (a)

KCN (2)

Pd2(DBA)3 (0.02) DPPF (0.08)

– NMP 60 10 (a)

(a) Se forma en cantidades variables el compuesto 4 como único producto de reacción (b) Se obtuvo, además, el alcohol 4 en cantidades variables.

El compuesto 15 fue identificado por datos espectroscópicos. Lo más

característico es la aparición de la señal del CN en el espectro del 13C-RMN a 115.8

ppm que sustituye a la señal perteneciente al –CF3 del grupo triflato que aparecía a

117.9 ppm. Asimismo, en el espectro de IR el pico a 2355 cm-1 es indicativo de la

presencia del grupo ciano, y en el análisis elemental se detecta la presencia de

nitrógeno.


3.3.6. INTRODUCCIÓN DEL GRUPO AMINO.


COOCH3O

O

5COOCH3

O

S

O

O

F3C

17

H2N

Esquema 3.40

La síntesis de arilaminas387 desde aminas y haluros aromáticos (o equivalentes

de los haluros como tosilatos, triflatos) usando metodología de paladio se encuentra

ampliamente recogida en la literatura388. Los procesos catalizados por paladio para

síntesis de arilaminas presentan ventajas sobre otras posibles vías como la sustitución

aromática nucleofílica, el acoplamiento de Ullmann, aminación reducción. Las ventajas

incluyen una mejor compatibilidad de grupos funcionales, una única etapa de reacción,

la gran disponibilidad comercial de materiales de partida, y las suaves condiciones de

reacción.

El principal método catalizado por Pd para la obtención de aminas primarias a

partir de haluros o triflatos de arilo es el descrito por Buchwald389 consistente en la

preparación de un aducto de tipo imina (por reacción del haluro o triflato con una imina)

y su posterior hidrólisis.

En la aminación de aril triflatos, Hartwig390 postuló que los complejos de

paladio con ligandos de fosfina como el DPPF y el BINAP eran más efectivos que los

complejos de paladio con ligandos monodentados como el P(o-C6H4Me)3; que las

condiciones de reacción empleadas en la aminación de triflatos aromáticos eran

similares a las usadas en haluros aromáticos con el inconveniente que éstos podían ser

hidrolizados, esto se debía a que los triflatos pobres en electrones eran susceptibles a 387 Urgaonkar, S.; Ju-Hua, X.; Verkade, J. G. J. Org. Lett. 2003, 68, 8416. 388 a) Muci, A. R.; Buchwald, S. L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131; b) Hartwig, J. F. In Modern

Amination Methods; Ricci, A, Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2000; c) Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125; d) Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S. L. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; e) Hartwig, J. K. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 852.

389 Urgaonkar, S.; Nagaranjan, M.; Verkade, J. loc. cit., ref. 253, pág. 85. 390 Hartwig, J. F. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046.


hidrolizarse en condiciones básicas, debido presumiblemente a la estabilidad del

fenolato resultante. Además, una adición lenta de triflato en el caso de los triflatos

pobres en electrones aumentaba los rendimientos de la aminación. El problema de la

hidrólisis del triflato se solucionaba empleando como base Cs2CO3. Postulaban que las

reacciones en tolueno daban rendimientos más altos que en THF. Los sistemas de

catalización que empleaban para obtener buenos rendimientos consistían en: DPPF/

Pd(DBA)2 o BINAP/ Pd(DBA)2 en NaOtBu, tolueno, 85ºC.

En la aminación de triflatos catalizada por el paladio, la elección del adecuado

sistema catalítico es fundamental para obtener unos buenos rendimientos. Una revisión

de la bibliografía indica que en la mayoría de los trabajos se elige como sistema una

combinación de Pd(OAc)2 y BINAP391,392 o tol-BINAP, y como base generalmente

Cs2CO3.

Así, Lemière et al.393 preparan 7-aminoflavonas por acoplamiento de 7-

trifliloxiflavonas con la imina de la benzofenona en presencia de Pd(AcO)2, BINAP y

Cs2CO3, y posterior hidrogenolisis de la imina generada con un 50% de rendimiento

global (esquema 3.41).

OTfO

O

O

O

N

AcO HO

O

O

H2N

HO

Ph Ph

Pd(OH)2Pd(AcO)2BINAP

CsCO3

Esquema 3.41.

También Neumeyer et al.394 emplean la combinación Pd(AcO)2, BINAP y

Cs2CO3 para la obtención de 3-amino-3-desoxi-10-cetomorfinanos (esquema 3.42) tras

la hidrólisis de la imina aducto con NH2OH·HCl y NaOAc.

391 Louie, J.; Driver, M. S.; Hamann, B. C.; Hartwig, J. F. J. Org. Chem. 1997, 62, 1268. 392 Wolfe, J. P.; Stephen, L.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 1997, 62, 1264. 393 Deng, B.-L.; Lepoivre J. A.; Lemière, G. Eur. J. Org. Chem. 1999, 2683 394 Loc. cit., ref. 310, pág. 121


ON

ON

H2N

ON

Ph2C=NHPd(AcO)2

TfO N

PhPh

BINAPCs2CO3

NH2OH

AcONa

Esquema 3.42

Otros sistemas de catalización eficaces y muy usados son los formados por

Pd(DBA)2/DPPF, Pd2(DBA)3/DPPF, Pd(DBA)2/BINAP, Pd(DBA)2/P(o-tolil)3, y

Pd2(DBA)3/BINAP395.

Por ejemplo, Wentland y col.396 aplican la metodología de Buchwald397 con

excelentes resultados para la obtención de 8-amino-2,6-metano-3-benzazocinas

(esquema 3.43) como nuevos análogos con afinidad por los receptores opioides.

ON

R

CH3

ON

R

CH3 H2N

ON

R

CH3

Ph2C=NHPd2(DBA)3

TfO N

PhPh

DPPFt-BuONa

NH2OH

AcONa

Esquema 3.43

En resumen, las condiciones de reacción más habituales para la aminación de

triflatos que engloban alguno de los sistemas catalíticos nombrados son:

Catalizador [Pd(OAc)2 o Pd2(DBA)3]: 1.5% mol

Ligando (DPPF, BINAP, X-Phos): 3-4% mol

Base (Cs2CO3 o NaO-t-Bu): 1.5 eq.

Disolvente: tolueno, THF

Una vez obtenida la imina, la hidrólisis posterior para generar la amina primaria

puede realizarse:

NH2OH/ NaOAc en CH3OH

395 Shekhar, S.; Ryberg, P.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3584. 396 Wentland, M. P.; Ye, Y.; Cioffi, C. L.; Lou, R.; Zhou, Q.; Xu, G.; Duan, W.; Dehnhardt, C. M.; Sun,

X.; Cohen, D. J.; Bidlack, J. M. J. Med. Chem. 2003, 46, 838. 397 Urgaonkar, S.; Nagaranjan, M.; Verkade, J. G. loc. cit., ref. 253, pág. 85.


2N HCl, THF

TBAF398,THF/H2O

En dichas reacciones no se aconseja la adición de LiCl, porque reduce los

rendimientos; la adición de LiBr tiene poco efecto en la reacción, y la adición de LiI

provoca la inhibición de la actividad catalítica.

3.3.6.2. Resultados propios en la obtención de los derivados amino.

Para la preparación de la aminotetralona 17 se aplicó la metodología de

Buchwald-Hartwig a partir del triflato 5 y la imina de la benzofenona (esquema 3.44).

COOCH3TfO

O

5

COOCH3

O

COOCH3

O

16 17

N H2N

Esquema 3.44. Condiciones de reacción para el acoplamiento de grupo amino sobre 5

mediante la reacción de Buchwald&Hartwig a) Ph2C=NH, BINAP, Pd(OAC)2, Cs2CO3,

dioxano, 110ºC; b) NH2OH..HCl, NaOAc, MeOH, tª ambiente.

Así, se llevó a cabo la reacción del triflato 5 con la imina de la benzofenona

(Ph2C=NH) en presencia de Pd(OAc)2 y BINAP como sistema catalítico, y Cs2CO3

como base. Además se adicionó 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo-

[8.8.8]hexacosano y como disolvente se eligió el dioxano anhidro, a la temperatura de

110ºC aislándose un aceite amarillento, el cual se identificó por datos espectroscópicos

como el 7-(difenilmetilamino)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo

(16). El espectro de 1H-RMN de este compuesto se caracterizó por la aparición de las

señales de los dos anillos fenilo introducidos que aparecían como un multiplete a 7.12-

7.89 ppm.

Posteriormente, la imina 22 se trató con clorhidrato de hidroxilamina y acetato

de sodio en MeOH anhidro a temperatura ambiente; después de la elaboración y

purificación se obtuvo la amina 17 con un 62% de rendimiento global (dos etapas), que

398 Wentland, M. P.; Duan, W. et al., loc. cit., ref. 311d, pág. 121.


fue identificada por sus datos analíticos y espectroscópicos. El espectro de IR muestra

una banda a 3020 cm-1 perteneciente al grupo amino; en el espectro de 1H-RMN

desaparecen las señales del pertenecientes a los dos fenilos de la imina, y aparece un

singlete ancho a 4.12 ppm que representa a los 2 protones del grupo –NH2.

3.4. PARTE TERCERA:

OBTENCIÓN DE LAS 3-AMINOMETILTETRALONAS FINALES A

PARTIR DE LOS COMPUESTOS 6, 11.


3.4.1. PLANTEAMIENTO.

En esta tercera etapa discutiremos la obtención de las diferentes aminas finales a

partir de los productos 6, 11 descritos en la segunda parte de la presente tesis, mediante

acoplamiento catalizado por paladio; estos se reducen con LiAlH4 y se oxidadan con

MnO2, posteriormente se tratan con p-toluensulfonilo, obteniendose los

correspondientes tosilatos, a partir de los cuales por sustitución nucleofílica se obtienen

las correspondientes aminas (Esquema 3.45).

LiAlH4 MnO2

Ts-Cl

Py

N

O O

FN

O

24b24a

ON

O

COOCH36,11 18,19

R

O

R

OH

OH

F

R20,21

O

22, 23

R

O

OH

THFTHF

NRRR

R

24a-b25a-b

25b25a

RO S

O

O

Esquema 3.45: Esquema sintético para la obtención de aminas finales a partir de los

compuestos 6, 11.


3.4.2. REDUCCIÓN DE GRUPOS CARBONILO A ALCOHOL: OBTENCIÓN

DE LOS DIOLES 18 Y 19.

O

COOCH3

LiAlH4

THF

OH

OH

6, 11 18, 19R R

11, R= Ac.6, R=Ph

19, R= Ac

18, R=Ph

Esquema 3.46


Entre los numerosos métodos descritos en la literatura para la reducción tanto de

ésteres como de aldehídos o cetonas a alcohol, los que emplean hidruros metálicos

como el hidruro de litio y aluminio proporcionan muy buenos resultados.

El hidruro de litio y aluminio normalmente se emplea en solución o en

suspensión en un éter (dietiléter, THF) anhidro. Existe en solución etérea como

agregado iónico de iones de Li+ solvatados y de iones de aluminio-hidruro Li+[AlH4]-.

El mecanismo de reacción implica una transferencia de aniones hidruro desde el

nucleófilo, ión tetrahidroaluminato, al carbonilo del aldehído. El ión alcóxido generado

se compleja con el hidruro de aluminio remanente y forma un ión

alcoxitrihidroaluminato. Este intermediario reacciona con una segunda molécula de

aldehído y forma el ión dialcoxidihidroaluminato que reacciona con una tercera

molécula de aldehído y forma el ión trialcoxihidroaluminato. Finalmente, la cuarta

molécula de aldehído da lugar al ión tetraalcoxialuminato, el cual por contacto con agua

libera cuatro moléculas de alcohol, hidróxido de aluminio e hidróxido de litio:


Li

Li

HRC O

H2RC O

AlH

OCH2R

H2RC O

AlH2R

OCH2R

HRC O

HRC O

OCH2RLi

Li

OCH2R

H2RC O

AlH3

H2RC O

Al

OCH2R

RH2CO4H2O

Li

4RCH2OH

H AlH3

HRC O

LiOH

Al(OH)3

+

Esquema 3.47

En el caso de las cetonas, la situación es la misma de modo que una molécula de

LiAlH4 es capaz de reducir cuatro moléculas de cetona (aldehído). Para los ésteres, en

lugar de 0.25 equivalentes, son 0.5 eq. de LiAlH4 los que se necesitan ya que en una

primera etapa se reduce a aldehído y finalmente a alcohol.

En la práctica, sin embargo, se emplea un exceso de LiAlH4 ya que las

impurezas pueden consumir parte de éste.


Para la obtención de los dioles 18, 19 con un rendimiento del y 89% para 18 de

85% para 19, llevamos a cabo la reducción de las funciones cetona y éster a alcohol con

LiAlH4 en THF anhidro a temperatura ambiente.

Los dioles, sólidos cristalinos incoloros, fueron identificados por datos físicos y

espectroscópicos.

El IR muestra la desaparición de las bandas de éster (≈1729 cm-1) y cetona

(≈1684 cm-1) y la aparición de la correspondiente al grupo alcohol (≈3263 cm-1 en 19, y

≈3298 en 18).

En el espectro de 1H-RMN lo más característico es la aparición de un mutiplete

correspondiente al protón H1 del alcohol bencílico (≈4.6 ppm) y de un multiplete

correspondiente a los dos protones del alcohol primario (≈3.4 ppm para 18 y ≈3.7 ppm

para 19). Así mismo, desaparece el singulete perteneciente al metilo del éster metílico


(≈3.7 ppm) y la señal perteneciente al protón aromático H8 se desplaza a campos más

altos como consecuencia de la desaparición del grupo cetona (≈ 7.7 a 7.5ppm).

El espectro de 13C-RMN muestra la desaparición de las señales correspondientes

a los carbonos carbonílicos [173 (CO) y 195 (C4) ppm)] en 18 y las tres señales

correspondientes a los carbonos carbonílicos de 19 [173 (COOCH3), 198(CO) y 197

(CH3CO) ppm)].


3.4.3. OXIDACIÓN SELECTIVA DE ALCOHOLES BENCÍLICOS:

OBTENCIÓN DE LAS 3-HIDROXIMETILTETRALONAS 20, 21

O

MnO2

THF

OH

18, 19 20, 21

RR

19, R= Ac.18, R=Ph

21, R= Ac20, R=Ph

OH OH

Esquema 3.48


La oxidación de alcoholes a compuestos carbonílicos es una transformación

sintética fundamental y son numerosos los compuestos desarrollados capaces de realizar

esta reacción.399 La oxidación de alcoholes es un procedimiento que presenta ventajas

indiscutibles como son su elevado porcentaje de conversión, la ausencia de productos

colaterales, el empleo de reactivos económicos, fáciles de manejar y no tóxicos,

condiciones suaves de reacción y compatibilidad con otros grupos funcionales. Algunos

de los métodos más empleados incluyen el uso de oxidantes como el periodinano Dess-

Martin (derivados del ioduro hipervalentes)400, el dimetilsulfóxido activado401 y el

radical libre 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-1-oxo (TEMPO)402.

Algunos de los reactivos comúnmente empleados oxidan alcoholes secundarios

alifáticos frente a alcoholes primarios403. Una variedad de agentes N-halogenados ha

sido usada para la oxidación selectiva de alcoholes secundarios, incluyendo N-

bromoacetamida (NBA), N-bromosucinimida (NBS), N-clorosucinimida (NCS), los

halógenos Br2 y Cl2 son efectivos para la oxidación selectiva de oxidaciones alcohólicas

399a) Luzzio, F. A. Org. React. 1998, 53, 1; b) Trost, B. M.; Fleming, I. Comprehensive Organic Synthesis

Pergamon: Oxford, 1991; c) Hudlicky, M. Oxidations in Organic Chemistry, American Chemical Society, Washington, 1990; d) Haines, A. F. Methods for the Oxidation Organic Compounds, Academic Press, 1988; e) Mijs, W. J.; de Jonge, C. R. H. I. Organic Synthesis by Oxidation with Metal Compounds, Plenum Press, New York, 1986.

400 Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7277. 401 Tidwell, T. T. Org. React. 1990, 39, 297. 402 De Nooy, A. E. J.; Besemer, A. C.; Van Beckkum, H. Synthesis 1996, 10, 1153. 403 Arterburn, J. B. Tetrahedron 2001, 57, 9765.


en diversidad de condiciones. Una amplia variedad de óxidos halogenados, como el

hipoclorito sódico en ác.acético o el bromato sódico oxidan eficazmente alcoholes

secundarios a cetonas; también eran efectivas las oxidaciones catalizadas por Cerio

(IV), como el nitrato de amonio de Cerio (IV) [(NH4)2Ce(NO3)6] o el sulfato de cerio

(IV) [Ce(SO4)2]. Los peróxidos son considerados agentes baratos, limpios en

oxidaciones de alcoholes secundarios, en oxidaciones catalizadas por metales, como los

catalizadores de molibdeno; otra posibilidad son los dioxanos, agentes oxidantes

electrófilos que generalmente oxidan más rápido los alcoholes secundarios que los

primarios.

Dentro de los que realizan una oxidación selectiva de un hidroxilo bencílico

frente a otro tipo primario, el dióxido de manganeso activo ocupa un lugar destacado.

Desde su descubrimiento como agente oxidante por Ball y col404 en la oxidación de la

vitamina A, se ha demostrado en multitud de ocasiones su efectividad en la

transformación de alcoholes α,β-insaturados y bencílicos a sus correspondientes

compuestos carbonílicos405.También se han podido oxidar alcoholes saturados bajo

condiciones especiales tales como elevados excesos de MnO2 y largos tiempos de

reacción406.

La principal ventaja de este reactivo, y que lo destaca del resto, es su

selectividad por alcoholes alílicos tanto primarios como secundarios, en condiciones

suaves de modo que puedan existir otros grupos funcionales sin que se vean

afectados407. Se ha demostrado su selectividad también en el caso de alcoholes

bencílicos secundarios en presencia de bencílicos primarios.

Las reacciones se realizan a temperatura ambiente y en tiempo variable desde 10

minutos a varios días en función del sustrato y de la actividad del MnO2. Los tiempos de

reacción pueden acortarse si se eleva la temperatura, pero ello conlleva una disminución

404 Ball, S.; Goodwin, T. W.; Morton, R. A. Biochem. J. 1948, 42, 516. 405 a) Corey, E. J.; Gilman, N. W.; Ganem, B. E. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5616; b) Cresp, T. M.;

Sondheimer, F. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 4412; c) Babler, J. H.; Martin, M. J. J. Org. Chem. 1977, 42, 1799; d) Counsell, R. E.; Klimstra, P. D.; Colton, F. B. J. Org. Chem. 1962, 27, 248; e) Trost, B. M.; Kunz, R. A. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 7152; f) Hendrickson, J. B.; Palumbo, P. S. J. Org. Chem. 1985, 50, 2110.

406 a) Crombie, L.; Crossley, J. J. Chem. Soc. 1963, 4983; b) Harrison, J. T. Proc. Chem. Soc. 1964, 110. 407 a) Highet, R. J.; Wildman, W. C. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 4399; b) Trost, B. M.; Caldwell, C. G.;

Murayama, E.; Heissler, D. J. Org. Chem. 1983, 48, 3252; c) König, B. M.; Friedrichsen, W. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4279.


de la selectividad. El MnO2 activo se prepara por diversos métodos descritos que dan

lugar a productos con diferente actividad; actualmente todas estas formas están

disponibles comercialmente.

En lo que respecta al disolvente de reacción, éste desempeña un papel muy

importante; los alcoholes primarios o secundarios, o el agua no son una buena elección

ya que pueden competir con el sustrato por ser adsorbidos sobre la superficie del MnO2

y causar así, desactivación408. Una influencia similar, aunque menos acusada puede

observarse en el caso de emplear disolventes como la acetona, acetato de etilo,

piridina… aunque en estos casos los resultados pueden ser satisfactorios empleando

mayores temperaturas. En algunas ocasiones, este efecto desactivante de los disolventes

polares puede ser beneficioso si se utiliza como control de la reactividad del MnO2, de

modo que se pueda mejorar la selectividad de la oxidación, por ejemplo, en el caso de

alcoholes alílicos frente a alcoholes saturados. La mayoría de las reacciones descritas en

la literatura se realizan en el seno de hidrocarburos alifáticos o aromáticos, dietiléter,

THF o cloroformo.

En cuanto a la cantidad de agente oxidante a utilizar, depende del tipo de MnO2

y del sustrato, pero en general varía entre 5-30 equivalentes.

El mecanismo de acción no se conoce detalladamente debido a que se trata de

una reacción heterogénea. Son dos los mecanismos hasta ahora planteados: uno de tipo

radicalario basado en estudios cinéticos, propuesto por Goldman (esquema A)409 y un

segundo mecanismo de naturaleza iónica propuesto por Kwart y George (esquema

B)410.

408 Mattocks, A. R. J. Chem. Res. 1977, 2, 40. 409 Goldman, I. M. J. Org. Chem. 1969, 34, 3289. 410 Kwart, H.; George, T. J. J. Org. Chem. 1979, 44, 162.


C6H5 CH2OH

C6H5 CHO Mn (III) OH

OH

C6H5 CH2OH / MnO2

C6H5 CH2O

C6H5 CH2O

Mn (II) OH

OH

Mn (IV) OH

O

C6H5CHO

Esquema A: Mecanismo de acción propuesto por Goldman y consistente en 5 etapas: a) adsorción, b) formaciónde un complejo coordinado, c) transferencia de un átomo de hidrógeno para formar un radical estable, d)transferencia intramolecular de electrones para dar el producto 2

1 1a(Adsorción)

1b(Coordinación)

1c(Formación del radical)

1d

+ MnO/H2O

2

.

O M

H OC

Esquema B: Mecanismo de oxidación propuesto por Kwart y George que implica la formación de un estado de transición cíclico en la superficie del metal.


La oxidación selectiva de los dioles 18 y 19 se llevó a cabo con un exceso de

MnO2 (25 eq.alentes) en el seno de THF y durante 15 horas. Se obtuvieron las

correspondientes hidroxicetonas 20 y 21 con rendimientos ambas del 70%.

Los compuestos fueron identificados por datos físicos y espectroscópicos.

El IR muestra la aparición de una banda alrededor de 1679 cm-1 correspondiente

al grupo carbonilo de la cetona.

En el espectro de 1H-RMN lo más característico es la desaparición de la señal

multiplete perteneciente a dos protones (H1, CH3CHOH) de los alcoholes bencílicos, a

4.76-4.81 ppm en compuesto 21, mientras que se mantiene la correspondiente a los dos

protones del alcohol primario (≈ 3.7 ppm). En el espectro de 1H-RMN del producto 20

desaparece la señal de los alcoholes bencílicos a 4.56-4.81 ppm, mientras que se

mantiene la correspondiente a los dos protones del alcohol primario (3.36-3.40 ppm).

En el espectro de 13C-RMN destaca la señal correspondiente al carbono

carbonílico (cetónico) a 198 ppm en 20, y las señales correspondientes a los dos

carbonos carbonílicos ≈199 (CO) y ≈198 (C1) en el compuesto 21.


3.4.4. OBTENCIÓN DE LOS TOSILATOS 22 Y 23.

20, 21

23, R= Ac.22, R=Ph

21, R= Ac20, R=Ph

S

O

O

CH3

O

O

22, 23

O

RROH

Esquema 3.49


Las sustituciones nucleofílicas de alcoholes requieren de la transformación

previa de la función hidroxilo en un grupo saliente. Un ‘buen’ grupo saliente debe

formar un enlace C-X débil y altamente polarizado, de modo que cuando éste se rompa,

X- sea un ión estable. Por ello, la aptitud de los grupos salientes en las reacciones de

sustitución nucleofílica tipo SN2 está relacionada con la fuerza de la base: cuanto más

débil sea X- como base, por lo tanto más fuerte su ácido conjugado HX, mejor

funcionará X- como grupo saliente. Los haluros son los más empleados con este fin, sin

embargo, algunos derivados de azufre, iones sulfonato y sulfato son también buenos

grupos salientes:

O

S O-H3CO

O

O

S O-H3C

O

O

S O-F3C

O

H3C S

O

O

O-

Metil sulfato Metanosulfonato (mesilato)

Trifluorometanosulfonato (triflato)

p-Toluensulfonato (tosilato)

En ocasiones, cuando conviene que los grupos salientes no sean buenos

nucleófilos, el empleo de los tosilatos y mesilatos resulta ser una buena alternativa

frente a los típicos haluros. Los aniones sulfonatos están estabilizados por resonancia, y

su carga difusa hace que no sean buenos nucleófilos. Sin embargo son poseedores de

diversas cualidades que los convierten en buenos grupos salientes: 1) son bases débiles

2) estables debido a la resonancia del ión desplazado y 3) el enlace S-O (sulfonato) es

relativamente débil.


Una de las razones más importantes para el empleo de los tosilatos en lugar de

los haluros, es la estereoquímica. La reacción de SN2 a partir de un alcohol por

formación de su haluro implica dos inversiones de configuración, de modo que el

producto final presenta la misma estereoquímica que el alcohol inicial. Sin embargo, si

la SN2 ocurre vía tosilato, existe una única inversión de configuración, y por lo tanto el

producto de la sustitución nucleofílica presenta una estereoquímica opuesta al alcohol

inicial:

HO H

H2P R'

PBr3 dietiléter

H Br

R R'

TosO H

R R'

Nu H

R R(R)

H N

R R(S)

p-TosClpiridina

(R)-alcohol

(S)-bromoderivado

(R)-tosilato

Nu-

Nu-

'

u

'

La tosilación de los alcoholes es ampliamente empleada en síntesis

órganica411,412, generalmente ocurre en presencia de cloruro p-toluensulfónico o

anhídrido y de bases413. La preparación de los sulfonatos depende del uso del

correspondiente cloruro p-toluensulfónico o anhídrido, en presencia de piridina414

trietilamina415, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO)416, o de una base acuosa. Los

ácidos sulfónicos, como el ácido p-toluensulfónico también pueden ser usados pero

requieren el uso de caros agentes417, agentes alquilantes como el trialquil ortoformato,

alquiléteres; o de bases orgánicas derivadas de sulfonilos como sales de 1-fenilsulfonil

411 Kabaka, G. W.; Varma, M. et al., loc. cit., ref. 311e, pág. 121. 412a) Smith, M. B.; March, J. Advanced Organic Chemistry, Wiley, New York, 5th edn, 2001, p.576; b)

Fieser, L. F.; Fieser, M. Reagent for Organic Synthesis, Wiley, New York, 1967, vol. 1, p.1179; c) Sekera, V. C.; Marvel, C. S. J. Am. Chem. Soc. 1933, 55, 345; d) Tipson, R. S. J. Org. Chem. 1944, 9, 235; e) Crossland, R. K.; Servis, K. L. J. Org. Chem. 1970, 35, 3195; f) Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis 3rd ed. Wiley: New York, 1999.

413 Del Agua, M. J.; Álvarez-Insua, A. S. loc. cit., ref. 130, pág. 46. 414 Grol, C. J.; Janssen, L. J.; Rollema, H. loc. cit., ref. 131, pág. 47. 415 Davis, L.; Refly, R. C. et al. loc. cit., ref. 132, pág. 47. 416 Hartung, J.; Humig, S.; Kneuer, R.; Schwarz, M.; Wenner, H. Synthesis 1997, 12, 1433. 417 a) Fazaeli, R.; Tangestaninejad, S.; Aliyan, H. Can. J. Chem. 2006, 84, 812; b) Nitta, Y.; Arakawa, Y.

Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 1380; c) Karaman, R.; Leader, H.; Goldbblum, A.; Breuer, E. Chem. Ind. 1987, 24, 857; d) Klamann, D.; Weyerstahl, P. Chem. Ber. 1965, 98, 2070, e) Mukaiyama, T.; Hojo, K. Chem. Lett. 1976, 9, 893.


benzotriazolina y sales de aril sulfonilmetilimidazolino418. El principal inconveniente de

usar estas bases era que se generaban cantidades importantes de subproductos en forma

de sales disueltas.

R-OH R-OTsTs(Ms)Cl, amina

tolueno/MeCN/CH2Cl2Mét. A: Et3N/ cat. Me3N.HClMét. B: K2CO3/ cat.Et3N/cat. Me3N.HClMét. C: Me2N(CH2)nNMe2

Mét. D: DABCO

Esquema 3.50: Sulfonación de alcoholes, sin la presencia de piridina, en disolventes orgánicos.

Cuando se aplicaba en la tosilación el procedimiento más clásico, y el más

usado, que consistía en emplear como reactivos: TsCl/Py (Ts= p-toluensulfonilo, Py=

piridina), o el anhídrido, se encontraban con dos problemas: la sensibilidad a la

humedad y amplia reactividad que poseían el cloruro de p-toluensulfónico y el

anhídrido y la posible conversión, no deseada, de los tosilatos en sus cloruros.419

Una buena alternativa para la sulfonación que resolvía estos problemas eran las

reacciones orgánicas en disolventes acuosos, siendo además referencia en la química

ecológica. Se describió un método efectivo, el método de Schotten-Baumann para la

tosilación y mesilación de alcoholes que empleaba cloruro de p-toluensulfónico y

cloruro metanosulfónico, y como disolvente agua, incorporando además cantidades

catalíticas de aminas420 y KOH. La elección de la amina como catalizador era

importante: la N,N-dimetilbencilamina, una amina terciaria no impedida estéricamente y

lipofílica, era efectiva en la tosilación, mientras que la N,N-dimetilbutilamina y la

trietilamina eran efectivas en la mesilación. El uso de N,N-dimetilaminas (RNMe2)

aceleraba la sulfonación de alcoholes, la formación de mezclas de anhídridos y ácidos

carboxílicos, porque estas aminas formaban sales sulfonilamónicas reactivas

(R´SO2N+Me2R.Cl) con los cloruros sulfónicos (R´SO2Cl). Además, el ión par

(RN+HMe2.Cl-), subproducto principal era tan firme, que reduce considerablemente la

418 a) O´Connell, J. F.; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1992, 57, 4775; b) Katrizky, A. R.; Zhang, G

.;Wu, J. Synth. Commun. 1994, 24, 205. 419 a) Bennett, G. M.; Mahmoud, H. M. J. Chem. Soc. 1941, 656; b) Sane, S. M.; Joshi, S. S. J. Chem.

Soc. 1924, 125, 2481. 420 Morita, J.; Nakatsuji, H.; Misaki, T.; Tanabe, Y. The Royal Society of Chemistry 2005, 7, 711.


cloratación (desde el ROTs al RCl). Este procedimiento era eficaz cuando se usaban

alcoholes alílicos. El mayor problema de este método era la hidrólisis de los cloruros

sulfónicos por el agua, para prevenir este problema se establecía un sistema controlador

de pH, cuando se mantenía pH alrededor de 10, la hidrólisis del TsCl era prevenida.

OH OTs

TsCl(1.5 eq.)

Catalizador (0.1eq.)K2CO3 (pH controlador, pH 10)H2O 20-25ºC

Esquema 3.51

El procedimiento general de dicha tosilación consistía en añadir el TsCl a una

suspensión del alcohol, K2CO3, N, N-dimetilbencilamina en agua a 20-25ºC; se

empleaba un microalimentador que permitía que una solución acuosa de KOH fuese

continuamente adicionada a la mezcla. La reacción era mantenido a pH 10 usando un

aparato controlador de pH (el controlador de pH prevenía la no deseada descomposición

del los cloruros sulfónicos).

BnN+HMe2.Cl-

KOH

KCl + H2O

Fase acuosa

---------------------------------------------

BnNMe2TsCl

TsN+MeBn.Cl-

ROH ROTs

Fase orgánica

Esquema 3.52: Posible mecanismo de acción.


La catalización de la tosilación también era posible empleando como catalizador

cobalto(II), el cloruro hexahidratado de cobalto(II)421. El (CoCl2·6H2O) era óptimo para

la tosilación de alcoholes tanto aromáticos como alifáticos cuando se usaba con p-

TsOH, en 1,2-dicloroetano como disolvente, a reflujo. Este procedimiento funcionaba

en ausencia de aditivos y sin medio acuoso.

OH

R R´

OTs

R R´

+ H2O5mol%CoCl2.6H2O

1 eq .p-TsOHClCH2CH2Clreflujo R´, R= alquil, aril

Esquema 3.53: Tosilación de alcoholes aromáticos y alifáticos con p-TsOH y CoCl2.6H2O, a 80ºC.

También podían ser usados como disolventes: CH2Cl2, CH3CN, tolueno aunque los mejores resultados se

obtenían con ClCH2CH2Cl.

Una ecológica y económica ruta para la tosilación de alcoholes resultó usando el

ácido p-toluensulfónico en vez del cloruro de p-toluensulfónico o del anhídrido, junto

con metales intercambiados en montmorillonite422. La arcilla de Fe3+-montmorillonite

resultó el sistema catalítico más eficaz entre todos los metales intercambiados con el

montmorillonite. El cloruro de sílica423, ZrCl4424 también fueron usados para catalizar la

tosilación de alcoholes alifáticos y aromáticos con p-TsOH. En estos métodos, la

tosilación de alcoholes de largas cadenas requirió tiempos de reacción más largos y

rendimientos más pobres. En referencia a uno de las alternativas anteriores, Das et al.425

desarrollaron un método fácil, selectivo y adecuado para la tosilación directa de

alcoholes usando el p-TsOH con cloruro de silica como catalizador heterogéneo, en

Cl2 2

2

CH porque el p-TsOH era un agente de tosilación más barato, menos sensible a la

humedad y menos reactivo que el p-TsCl o que el p-Ts O; resultando un método mucho

menos dañino que el llevado a cabo en presencia de p-TsCl/piridina, en que se

421 Velusamy, S.; Kumar, J. S. K.; Punniyamurthy, T. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 203. 422Choudary, B. M.; Chowdari, N. S.; Kantam, M. L. Tetrahedron 2000, 56, 7291. 423 Johansson, A. M.; Karlen, A. et al., loc. cit., ref. 134, pág. 47. 424 Das, B.; Reddy, V. S. Chem. Lett. 2004, 33, 1428. 425 Das, B.; Reddy, V. S.; Reddy, M. R. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6717.


producían elevadas cantidades de sales. Otros426 realizaban la tosilación de alcoholes y

fenoles con 1.2 eq. del cloruro p-toluensulfónico usando un 3%mol de ácidos

heterodoxos (POM)= (H3 12 40 3 12 40 12 40 12 40

3 12 40

3 12 40

PW O , H POMo O , AIPW O , y AIPMo O ) como

catalizadores, y en ausencia de disolvente, con este método se obtenían excelentes

rendimientos en tiempos de reacción cortos. Los polioxometalatos pertenecen a un

grupo de aniones de tamaño pequeño de metal-oxígeno, estos polioxometalatos (POMs)

están compuestos de poliedros de molibdeno y tungsteno. Los heteropoliácidos de

tungsteno son generalmente utilizados de catalizadores por tener una fuerte acidez, una

elevada estabilidad térmica, un bajo potencial de oxidación, superior al de los ácidos

molibdenos. Los ácidos H PW O , tungsfosfórico (HTP), dodecamolibdofosfórico

(HMP), H PMO O , eran los adecuados y los más frecuentemente empleados.

R-OH R-OTsp-TsCl, POM

Sin disolvente, r.t.POM= HTP, HMP, AITP, AIMP

Esquema 3.54


Los tosilatos 22, 23 fueron obtenidos a partir de los correspondientes alcoholes

por tratamiento de éstos con cloruro de p-toluensulfonilo en piridina a 0ºC 24 horas.

Los rendimientos obtenidos oscilaron entre un 70 y 80%. Su identificación se

llevó a cabo por datos físicos y espectroscópicos.

En los espectros de IR se observa la desaparición de la banda de alcohol

alrededor de 3322 cm-1.

En los espectros de 1H-RMN del tosilato 23 lo más significativo es la aparición

de las señales de los protones correspondientes al benceno incorporado (a 7.36 ppm un

doblete que integra por 2 protones y a 7.79 ppm otro doblete que integra por los otros

dos protones, y la aparición de un singlete a 2.46 ppm que corresponde a tres protones

426 Grol, C. J.; Janssen, L. J.; Rollema, H. et al., loc. cit., ref. 131, pág. 47.


del metilo del grupo tosilato, tanto en 22 como 23. En el espectros de 13C-RMN del

tosilato 23 aparece las señales pertenecientes a los 7 carbonos del grupo 4-

metilbencenosulfonato (triflato): una señal a 27.33 ppm perteneciente al -CH3 (COCH3),

las señales a 129.35 ppm correspondientesa los C2´, C6´, a 130.43 ppm de los de C3´, C5´;

y la señal del C1´ a 132.94 ppm.


3.4.5. OBTENCIÓN DE LAS 3-AMINOMETILTETRALONAS FINALES 24a,

24b, 25a y 25b.

S

O

O

CH3

O

OR

O

RNRR

NRR

NRR

N

O

F

b

NON

Faa, b =

24, 25

23, R= Ac.22, R=Ph

25, R= Ac24, R=Ph

22, 23 (a, b)

Esquema 3.50

La obtención de las aminas finales se realizó por el método clásico de sustitución

nucleofílica del tosilato427, .428

La reacción se efectuó en el seno de benceno, a reflujo, empleando cantidades

molares dobles de amina que de tosilato para obtención del compuesto 24a y triples

para la obtención de la amina 25a. Los productos finales 24a y 25a se obtuvieron como

sólidos cristalinos con rendimientos del 38 y de 61% respectivamente. En la preparación

de la amina 24b y de la 25b se empleó además de la amina correspondiente,

trietilamina. En la preparación del compuesto 24b se emplearon los mismos eq. de

amina, trietilamina y tosilato obteniendo el compuesto con un 41% de rendimiento;

mientras que para la obtención del 25b se utilizó 2 eq. de amina, 1 eq. de trietilamina

con 1 eq. del tosilato obteniendo un rendimiento del 12%.

Todas las aminas se recristalizaron obteniendolas como sólidos cristalinos,

blancos y estables que se emplearon como tales en las determinaciones analíticas y en

las valoraciones de las afinidades a receptores y/o actividades farmacológicas.

427 Velusamy, S.; Kumar, J. S. K.; Punniyamurthy, T. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 203. 428 Ennis, M. D.; Hoffman, R. L.; Lahti, R. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1131.

4. PARTE EXPERIMENTAL.

Parte experimental 187

4.1. ASPECTOS GENERALES.

1. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato GALLENKAMP de

lectura digital o en una platina KOFLER THERMOPAN REICHERT y no están

corregidos.

2. Todos los compuestos han sido objeto de un estudio rutinario por

espectrofotometría de infrarrojo (IR) mediante el empleo de un espectrofotómetro

PERKIN-ELMER 1640 FTIR y con muestras en película líquida de NaCl o en pastillas

de KBr. Se indican las bandas más intensas y características de cada compuesto

expresando su número de onda en cm-1.

3. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se realizaron en el

Servicio de Resonancia Magnética Nuclear dela Universidad de Santiago de

Compostela y se registraron en un aparato BRUKER AMX 300 (300 MHz para 1H y 75

MHz para 13C), a temperatura ambiente en CDCl3 o metanol-d4 según los casos, y

utilizando como referencia interna la señal del TMS. Los desplazamientos químicos se

indican en ppm, correspondientes a señales individuales bien resueltas o el intervalo en

que aparecen cuando corresponden a varias señales y/o multipletes complejos. La

multiplicidad de las señales se indica con las abreviaturas s = singulete; d = doblete; t =

triplete; c = cuadruplete; m = multiplete; dd = doble doblete; dt = doble triplete, seguido

de las constantes de acoplamiento (J) en Hertzios (Hz), el número de protones (deducido

por integración) y la asignación estructural.

4. Los análisis elementales se realizaron en un analizador elemental PERKIN

ELMER 240, en el Servicio de Microanálisis de la Universidad de Santiago de

Compostela.

5. Los espectros de masas se realizaron en un espectrómetro HEWLETT

PACKARD 5988-A (impacto electrónico); TRACE-MS (ionización química) y en

VARIAN MAT-711 o KRATOS MS-50 (FAB) en el servicio de Espectrometría de

Masas de la Universidad de Santiago de Compostela.

6. Para la separación de compuestos por cromatografía en columna se empleó

como adsorbente gel de sílice flash SDS tipo 60 A C.C., tamaño de partícula 35-70

micrones.

188 Parte experimental

7. Las reacciones fueron monitorizadas por cromatografía en capa fina (C.C.F.)

sobre cromatofolios de gel de sílice MERCK TLC-60 F 254 de 0.2 mm de espesor de

capa y empleando como reveladores luz UV (254 y 360 nm) y/o vapores de yodo.

8. Los disolventes utilizados se purificaron siguiendo los métodos descritos por

Vogel429 y se secaron por destilación sobre un agente desecante adecuado y bajo

atmósfera de argon, inmediatamente antes de ser utilizados. Los agentes desecantes

utilizados fueron Na/benzofenona para el THF y éter; P2O5 para CH2Cl2; KOH para

piridina y Et3N; Mg/I2 para MeOH.

9. La formación de clorhidratos se realizó, con enfriamiento, por adición

cuidadosa de una disolución saturada de HCl en éter anhidro sobre una disolución de la

amina en éter anhidro o en una mezcla de metanol/éter anhidro hasta que cesó la

formación de la sal.

429 Vogel´s, A. I. Textbook of Practical Organic Chemistry, Longman Scientific and Technical, 5th Ed.

London, 1996.

4.2. PARTE PRIMERA:

OBTENCIÓN DEL 4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-7-

(TRIFLUOROMETANSULFONILOXI)NAFTALEN-2-

CARBOXILATO DE METILO (5)


4.2.1 PREPARACIÓN DEL 2-(3-METOXIBENCILIDEN)SUCCINATO DE 1-

METILO (1).

H

OCOOCH3

COOCH3

COOH

COOCH3

+

1

H3CO H3CO

En un matraz de reacción provisto de agitación magnética, atmósfera de argon y

refrigerante de reflujo, se adicionó gota a gota (2 horas) una disolución formada por 6.5

g (50 mmol) de meta-anisaldehído, 10 g (72 mmol) de dimetilsuccinato y 20 mL de t-

BuOH sobre una solución de 5.88 g (52 mmol) de t-BuOK en 100 mL de t-BuOH. La

mezcla se mantuvo a reflujo, con agitación durante 4 horas más. Trascurrido este tiempo

se eliminó el disolvente a presión reducida, el residuo resultante se disolvió en 100 mL

HCl 1N, posteriormente se extrajo la capa acuosa con AcOEt (3 × 25 mL), se reunieron

las fases orgánicas, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad dando lugar al 2-

(3-metoxibenciliden)succinato de 1-metilo 1 (11.5 g, 96%) como un aceite amarillo.

Los datos espectroscópicos fueron coincidentes con los descritos en la

literatura430.

430 Cohen, S. G.; Milovanovic, A. loc. cit., ref, 277a, pág.114.


4.2.2. PREPARACIÓN DEL -(3-METOXIBENCIL)SUCCINATO DE 1-METILO

(2).

COOH

COOCH3

2

COOH

COOCH3

1H3COH3CO

En un matraz de reacción provisto de agitación magnética y atmósfera de argon,

se depositaron 8.7 g (35 mmol) del hemisuccinato 1 y 0.9 g de paladio sobre carbón

activo (10%), y se añadieron lentamente 50 mL de metanol anhidro. La mezcla se agitó

a temperatura ambiente bajo atmósfera de H2 durante 10 horas. Trascurrido este tiempo,

la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó a presión

reducida, obteniéndose 8.2 g (94%) de un sólido anaranjado que se identificó como el 2-

(3-metoxibencil)succinato de 1-metilo, 2.

P.F.= 76-79ºC (lit.431: 77-78ºC).

Los datos espectroscópicos fueron coincidentes con los descritos por la

literatura432.

431 Loc. cit.; ref.277c; pág. 114.. 432 Loc. cit.; ref.285; pág.115.


4.2.3. PREPARACIÓN DE LOS CETOÉSTERES 3a Y 3b.

COOH

COOCH3

O

COOCH32 3a

H3CO H3CO

O

COOCH3

3b

+

OCH3


se disolvieron 2.3 g (9.1 mmol) del hemiéster 2 en 42.5 mL de CF3CO2H. A esta

solución, enfriada a 0ºC, se añadieron 3.9 mL de (CF3CO)2O. La disolución se agitó a

temperatura ambiente durante 8 horas y, a continuación, se vertió lentamente sobre

agua-hielo, se alcalinizó con NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2 (4 × 20 mL). La fase

órganica se lavó con H2O, se secó (Na2SO4) y concentró a presión reducida. El residuo

obtenido se purificó por cromatografía en columna usando AcOEt:Hex (1:3) como

eluyente, obteniéndose 1.3 g (40%) del cetoéster 3a (R.f.= 0.5) y 1.3 g (40%) de su

isómero 3b (R.f.= 0.3) como sólidos amarillos.

7-Metoxi-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (3a):

P.F. = 107-108ºC (AcOEt/hexano).

IR (KBr): νmax= 1733, 1684, 1654.

1H-RMN (CDCl3): δ= 2.75-2.93 (m, 2H, H1); 3.00-3.20 (m, 3H, H2, H3); 3.72 (s,

3H, CO2CH3); 3.85 (s, 3H, OCH3); 6.72 (d, J= 2.3, 1H, H8); 6.84 (dd, J= 8.7, 2.5, 1H,

H6); 8.00 (d, J= 8.7, 1H, H5).

13C-RMN (CDCl3): δ= 32.75 (C1); 40.62 (C2); 40.87 (C3); 52.57 (CH3); 55.87

(OCH3); 113.24 y 113.92 (C6, C8); 126.26 (C4a); 130.08 (C5); 144.44 (C8a); 164.37 (C7);

173.98 (COO-); 194.93 (CO).

EM (IE): m/z = 234 (M+, 40 %), 175 (100), 148 (52).


Análisis elemental (%) para C13H14O4 (234.25):

C H

Calculado 66.66 6.02

Encontrado 66.42 6.18

5-Metoxi-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (3b):

P.F.= 121-122ºC (benceno/hexano).

IR (KBr): νmax= 1732, 1670, 1654.

1H-RMN (CDCl3): δ= 2.75-2.84 (m, 1H, 1H1); 2.89-2.96 (m, 1H, 1H1); 3.08-

3.17 (m, 3H, H2, 2H3); 3.71 (s, 3H, CO2CH3); 3.90 (s, 3H, OCH3); 6.83-6.87 (m, 2H,

H8, H6); 7.38-7.44 (m, 1H, H7).

13C-RMN (CDCl3): δ= 33.38 (C1); 40.06 (C2); 42.84 (C3); 52.20 (CH3); 56.10

(OCH3); 110.90 (C6); 121.23 (C4a); 122.10 (C8); 134.98 (C7); 142.20 (C8a); 161.23 (C5);

173.98 (COO-); 194.93 (CO).

EM (IQ): m/z = 235 (MH+, 100 %), 203 (12).


C H




4.2.4. PREPARACIÓN DEL 7-HIDROXI-4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-

NAFTALEN-2-CARBOXILATO DE METILO (4).

O

COOCH3

3a4

H3CO

O

COOCH3HO


refrigerante de reflujo, se adicionó una disolución de 0.5 g (2.1 mmol) del cetoéster 3a

en 40 mL de CH2Cl2 anhidro sobre una suspensión de 1.4 g (10.69 mmol) de AlCl3 en 5

mL de CH2Cl2 anhidro. La mezcla se agitó a 80ºC durante 24 horas y, una vez enfriada,

se añadió lentamente sobre H2O-hielo y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó

(Na2SO4) y se evaporó a presión reducida obteniéndose un residuo que se purificó por

cromatografía en columna empleando como eluyente AcOEt:Hex (1:2). Se obtuvieron

0.45 g (94%) del alcohol 4 como un sólido blanco.

P.F.= 161-163ºC (tolueno).

IR (KBr): νmax= 3200, 1726, 1648, 1601, 1569, 1465, 1435.


3H, -CH3); 6.69 (d, J= 2.3, 1H, H6); 6.67 (dd, J= 8.5, 2.4, 1H, H8); 7.97 (d, J= 8.5, 1H,

H5).

13C-RMN (CDCl3): δ= 31.94 (C1); 40.11 (C3); 40.24 (C2); 51.43 (CH3); 114.41

(C6); 114.73 (C8); 124.31 (C4a); 129.53 (C5); 145.24 (C8a); 163.39 (C7); 174.22 (CO);

196.17 (C4).

EM (IQ): m/z = 221 (MH+, 100%), 189 (70).

Análisis elemental (%) para C12H12O4·1/5H2O (223.82):

C H




4.2.5. PREPARACIÓN DEL 4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-7-TRIFLUORO-

METANSULFONILOXINAFTALEN-2-CARBOXILATO DE METILO (5).

O

COOCH3

4 5HO

O

COOCH3OS

O

F3C

O

En un matraz de reacción provisto de agitación magnética y atmósfera de argon

se disolvieron 0.5 g (2.2 mmol) del alcohol 4 en 3 mL de piridina anhidra. Sobre esta

disolución, enfriada a 0ºC, se añadieron 0.77 g (2.7 mmol) de anhídrido

trifluorometansulfónico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas.

Trascurrido este tiempo, la mezcla de reacción se añadió sobre 15 mL de agua, se

extrajo con AcOEt y la fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a presión

reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna usando

AcOEt:hexano (1:2) como eluyente, obteniéndose 0.68 g (85%) del triflato 5 como un

sólido anaranjado.

P.F.= 80-81ºC (hexano).

IR (KBr): νmax= 3099, 2963, 1725, 1688, 1604.

1H-RMN (CDCl3): δ= 2.81-3.01 (m, 2H, 2H1); 3.21-3.26 (m, 3H, H2, 2H3); 3.72

(s, 3H, -CH3); 7.22-7.25 (m, 2H, H6, H8); 8.13 (d, J= 8.4, 1H, H5).

13C-RMN (CDCl3): δ= 32.33 (C1); 40.11 (C2); 40.81 (C3); 52.81 (CH3-); 120.70

(C6); 121.95 (C8); 117.90 (CF3); 130.46 (C5); 132.07 (C4a); 144.56 (C8a); 153.06(C7);

177.33(CO); 194.33 (C4).

EM (FAB): m/z = 353 (MH+, 100%); 292 (63); 153 (57).

Análisis elemental (%) para C13H11F3O6S (352.28):

C H S

Calculado 44.32 3.15 9.10

Encontrado 44.64 3.08 8.87

4.3. PARTE SEGUNDA:

REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO

CATALIZADAS POR PALADIO


4.3.1. PREPARACIÓN DEL 7-FENIL-4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-


COOCH3O

O

5COOCH3

O

6

S

O

O

F3C

4.3.1.1. MÉTODO A: REACCIÓN DE STILLE.


refrigerante de reflujo se disolvieron 800 mg (2.27 mmol) del triflato 5 y 262 mg (0.23

mmol) de Pd(PPh3)4 en 15 mL de dioxano. A esta disolución se añadieron 547 mg (2.27

mmol) de tributilfenilestannano y 288 mg (6.81 mmol) de LiCl, y la mezcla se agitó a

100ºC durante 9 h. Posteriormente, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se

disolvió en éter, se lavó con H2O, HCl 10% y solución saturada de NaCl. La fase

orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío obteniéndose un sólido marrón que se

purificó por cromatografía de columna usando AcOEt:hexano (1:3) como eluyente. Se

recogieron 545 mg (87 %) de un sólido blanco identificado como el éster 6.

P.F.= 107-110ºC (Hexano).

IR (KBr): νmax= 1734, 1684, 1605.


3.31 (m, 3H, H2, 2H3); 3.74 (s, 3H, -CH3); 7.40-7.58 (m, 4H, H6, H3´, H5´, H4´); 7.60-

7.63 (m, 3H, H2´, H6´, H8); 8.01 (d, J= 8.15, 1H, H5).

13C-RMN (CDCl3): δ= 32.63 (C1); 40.57 (C2); 41.15 (C3); 52.67 (CH3); 126.48

(C6); 127.69 (C4´); 127.77 (C2´, C6´); 128.26 (C3´, C5´); 128.80 (C5); 129.37 (C8); 131.13

(C4a); 140.14 (C8a); 142.39 (C1´); 147.02 (C7); 173.97 (CO); 195.92 (C4).

EM (IQ): m/z = 281 (MH+, 100 %); 279 (45).



C H



4.3.1.2. MÉTODO B: REACCIÓN DE SUZUKI:


refrigerante de reflujo se colocaron 100 mg (0.28 mmol) del triflato 5, 116 mg (0.85

mmol) de K2CO3, 3 mg (0.002 mmol) de Pd(PPh3)4 y 52 mg (0.42 mmol) de ácido

fenilborónico en 10 mL de DMF. La mezcla se agitó a 80ºC durante 24 h y,

posteriormente, se filtró sobre celita. Se extrajo con CH2Cl2 y la fase orgánica se lavó

con H2O, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad rindiendo un sólido marrón

oscuro que se purificó por cromatografía de columna usando CH2Cl2:MeOH (99:1)

como eluyente. Se obtuvieron 30 mg (38%) de 6 como un sólido blanco.

Los datos espectroscópicos obtenidos fueron coincidentes en ambas reacciones.


4.3.2. OBTENCIÓN DEL 4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-7-(TIEN-2-IL)


COOCH3O

O

5COOCH3

O

S

O

O

F3C7

Pd(PPh3)4

ClLi

SnBu3S

S


refrigerante de reflujo se colocaron 100 mg (0.28 mmol) del triflato 5 y 66 mg (0.06

mmol) de Pd(PPh3)4 en 10 mL de dioxano seco. A esta disolución se le añadieron 265

mg (0.71 mmol) de 2-(tributilestannil)tiofeno y 36 mg (0.85 mmol) de LiCl, y la mezcla

se mantuvo a 110ºC con agitación durante 3 h. Posteriormente, la mezcla de reacción se

evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con H2O. La fase

orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad obteniéndose un sólido amarillo

que se purificó por cromatografía preparativa usando AcOEt:hexano (1:5) como

eluyente. Se recogieron 78 mg (96%) del producto 7 como un sólido amarillo.

P.F.= 120-122ºC.

IR (KBr): νmax= 2957, 1727, 1686, 1602.


3.27 (m, 3H, H2, 2H3); 3.74 (s, 3H, -CH3); 7.12 (dd, J= 5.0, 3.7, 1H, H4´); 7.38 (dd, J=

5.0, 1.0, 1H, H3´); 7.43 (dd, J= 3.6, 0.9, 1H, H5´); 7.50 (s, 1H, H8); 7.58 (dd, J= 8.1, 1.6,

1H, H6); 8.03 (d, J= 8.2, 1H, H5).

13C-RMN (CDCl3): δ= 32.52 (C1); 40.45(C2); 41.05(C3); 52.67 (CH3); 124.92

(C6); 125.28 (C5´); 126.02 (C3´); 127.14 (C4´); 128.49, 128.81 (C5, C8); 131.01 (C4a);

139.86 (C8a); 142.64, 143.15 (C2´, C7); 173.90 (CO); 195.48 (C4).

EM (IQ): m/z = 287 (MH+, 100%); 255 (17).


Análisis elemental (%) para C16H14O3S·1/5CH2Cl2·¼C6H14 (324.55):

C H S

Calculado 65.44 5.51 9.87

Encontrado 65.56 5.27 9.91


4.3.3. OBTENCIÓN DEL 4-OXO-7-(2-FURANIL)-1,2,3,4-TETRAHIDRO-


Pd(PPh3)4ClLi

SnBu3

COOCH3O

O

5

COOCH3

O

S

O

O

F3CO

8

O

En un matraz de reacción provisto de agitación magnética, atmósfera de argón y


mmol) de Pd(PPh3)4 en 10 mL de dioxano seco. A esta disolución se le añadieron 253

mg (0.71 mmol) de 2-(tributilestannil)furano, 36 mg (0.85 mmol) de LiCl y la mezcla se

agitó a 110ºC durante 10 min. Posteriormente la mezcla de reacción se evaporó a

presión reducida, el residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con H2O. La fase orgánica

se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío obteniéndose un sólido rojizo que se purificó

por cromatografía preparativa usando como eluyente AcOEt:hexano (1:6). Se

recogieron 73 mg (96 %) de un sólido amarillento identificado como el éster 8.


IR (KBr): νmax= 2924, 1731, 1675, 1605, 1557, 1509.


3.26 (m, 3H, H2, 2H3); 3.73 (s, 3H, -CH3); 6.52 (dd, J= 3.5, 1.8, 1H, H4´); 6.80 (d, J=

3.2, 1H, H3´); 7.53 (d, J= 1.2, 1H, H5´); 7.57 (s, 1H, H8); 7.61 (dd, J= 8.2, 1.5, 1H, H6);

8.02 (d, J= 8.2, 1H, H5).

13C-RMN (CDCl3): δ= 32.55 (C1); 40.45 (C2); 41.04 (C3); 52.65 (CH3); 108.34

(C4´); 112.56 (C3´); 122.83 (C6); 123.82, 128.29 (C5, C8); 130.88 (C4a); 135.90 (C7);

142.52 (C8a); 143.88 (C5´); 153.07 (C2´); 173.94 (CO); 195.57 (C4).

EM (IQ): m/z = 271 (MH+, 100 %); 239 (11).


Análisis elemental (%) para C16H14O4·0.65H2O (281.99):

C H




4.3.4. PREPARACIÓN DEL 4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-7-VINIL-


COOCH3O

O

5

COOCH3

O

S

O

O

F3C

9

SnBu3

Pd(PPh3)4

ClLi



mmol) de Pd(PPh3)4 en 10 mL de dioxano anhidro. A esta disolución se le añadieron 89

mg (0.28 mmol) de viniltributilestannano y 36 mg (0.84 mmol) de LiCl, y la mezcla se

agitó a 110ºC durante 2 h. Posteriormente, el disolvente se evaporó a presión reducida,

y el residuo se disolvió en éter, se lavó con H2O, HCl 10% y solución saturada de NaCl.

La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío obteniéndose un sólido

amarillo que se purificó por cromatografía de columna usando AcOEt:hexano (1:2)

como eluyente. Se recogieron 40 mg (83%) del éster 9 como un sólido blanco.


IR (KBr): νmax= 3003, 1728, 1673,1602.


(s, 3H, -CH3); 5.40 (d, J= 10.9, 1H, 1H2´); 5.85 (d, J= 17.6, 1H, 1H2´); 6.72 (dd, 1H, J=

10.9, 17.4, 1H, H1´); 7.25 (s, 1H, H6); 7.36 (d, J= 8.0, 1H, H8); 8.00 (d, J= 8.1, 1H, H5).

13C-RMN (CDCl3): δ= 32.48 (C1); 40.50 (C2); 41.08 (C3); 52.64 (CH3); 117.63

(C2´); 125.30 (C6); 127.03 (C8); 128.03 (C5); 133.20 (C4a); 136.27 (C1´); 142.27 (C8a);

143.50 (C7); 173.11 (CO); 196.90 (C4).

EM (IQ): m/z = 231 (MH+, 100 %); 199 (31).



C H




4.3.5. PREPARACIÓN DEL 7-ACETIL-4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-


O

COOCH3

115

O

COOCH3OS

O

F3C

OO



mmol) de PdCl2(PPh3)2 en 10 mL de DMF. A esta solución se le añadieron 607 mg

(1.68 mmol) de tributil-etoxivinilestannano y 216 mg (5.10 mmol) de LiCl. La mezcla

se agitó a 110ºC durante 12 horas, posteriormente se filtró sobre celita y el filtrado se

concentró a presión reducida, obteniéndose un sólido marrón que se purificó por

cromatografía de columna usando AcOEt:hexano (1:3) como eluyente. Se obtuvieron

326 mg (78%) del acetil derivado 11 como un sólido amarillo pálido.


IR (KBr): νmax= 2958, 1726, 1683, 1485, 1418.

1H-RMN (CDCl3): δ= 2.63 (s, 3H, CH3-); 2.83-3.01 (m, 2H, 2H1); 3.20-3.31 (m,

3H, 1H2, 2H3); 3.72 (s, 3H, -COOCH3); 7.86 (m, 2H, H6, H8); 8.10 (d, J= 8.7, 1H, H5).

13C-RMN (CDCl3): δ= 27.17 (-COCH3); 32.19 (C1); 40.02 (C2); 40.86 (C3);

52.56 (-COOCH3); 126.96 (C6); 127.68 (C8); 129.14 (C5); 134.96 (C4a); 140.87 (C8a);

142.01 (C7); 173.57 (-COOCH3); 195.48 (C4); 197.80 (-COCH3).

EM (IQ): m/z = 247 (MH+, 85%); 215 (22).


C H




4.3.6. SÍNTESIS DEL ÁCIDO 7-ETINIL-4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-

NAFTALEN-2-CARBOXÍLICO (14) Y SU ÉSTER METÍLICO (12).

COOCH3O

O

5

S

O

O

F3C COOR

O

R = H, 14R = CH3, 12

4.3.6.1. MÉTODO A: METODOLOGÍA DE SONOGASHIRA:

COOCH3O

O

5

S

O

O

F3C COOCH3

O

13

COOH

O

14Si

A) 4-Oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-[2-(trimetilsilil)etinil]naftalen-2-carboxilato de

metilo (13).

COOCH3O

O

5

S

O

O

COOCH3

O

13SiF3C

CH CSiMe3

Et3NCuI,

PdCl2(PPh3)4


se disolvieron 200 mg (0.57 mmol) del triflato 5, 20 mg (0.03 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y

5.4 mg (0.03 mmol) de KI en DMF anhidra (10 mL). A esta disolución se adicionaron

121 mg (1.19 mmol) de trietilamina anhidra y 84 mg (0.85 mmol) de

trimetilsililacetileno, y la mezcla se agitó a 55ºC durante 2 h. A continuación, la mezcla

se concentró a sequedad, el residuo obtenido se diluyó con agua y se extrajo con

diclorometano. La fase órganica se filtró sobre celita y el filtrado se concentró a

sequedad. El sólido obtenido se purificó dos veces por cromatografía de columna


empleando como eluyente AcOEt:hexano (1:4) y, posteriormente, empleando

tolueno:acetona (19:1) obteniendo el producto 13 como aceite amarillo, el cual se utilizó

en la siguiente reacción.

IR (KBr): νmax= 2954, 2899, 2154, 1720, 1686, 1599.

1H-RMN (CDCl3): δ= 0.25 (s, 9H, (CH3)3Si-); 2.83-2.90 (m, 2H, 2H1); 3.17-3.20

(m, 3H, H2, 2H3); 3.71 (s, 3H, -CH3); 7.37-7.41 (m, 2H, H6, H8); 7.95 (d, J= 8.0, 1H,

H5).

13C-RMN (CDCl3): δ= 0.19 [(CH3)3Si]; 32.10 (C1); 40.29 (C2); 41.02 (C3); 52.68

(CH3); 98.96 [(CH3)3SiC≡C)]; 104.30 [(CH3)3SiC≡C)]; 127.47 (C5); 129.08 (C7);

130.99 (C6); 131.67 (C4a); 132.58 (C8); 141.62 (C8a); 173.76 (CO); 195.47 (C4).

B) Ácido 7-etinil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (14).

COOCH3

O

13

COOH

O

14Si

En un matraz de reacción provisto de agitación magnética se disolvieron 121 mg

(0.40 mmol) del cetoéster 13 en 5 mL de disolución 1M de KOH en MeOH. La

disolución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y, posteriormente, se

neutralizó con HCl 3N. La mezcla se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se

evaporó a presión reducida obteniéndose un sólido el cual fue purificado por

cromatografía de columna usando AcOEt:hexano (1:3) como eluyente. Se obtuvieron

102 mg (81%) del ácido 14 como un sólido amarillo.

P.F.= 200-202ºC (benceno).

IR (KBr): νmax= 3283, 2109, 1700, 1674.

1H-RMN (MeOD): δ= 2.89-2.95 (m, 2H, H1); 3.19-3.35 (m, 3H, H3, HC≡C-);

3.78 (s, 1H, H2); 7.36-7.49 (m, 2H, H6, H8); 7.94 (d, J= 8.0, 1H, H5).


13C-RMN (MeOD): δ= 31.55(C1); 39.82 (C2); 40.46 (C3); 81.12 (HC≡C-); 82.54

(HC≡C-); 126.03 (C7); 126.66 (C5); 130.29 (C6); 132.51 (C8); 133.90 (C4a); 142.52

(C8a); 175.01 (-COOH); 196.90(C4).

EM (IQ): m/z = 215 (MH+, 100%), 169 (51).


C H




4.3.6.2. PREPARACIÓN DE 12 MEDIANTE LA METODOLOGÍA DE STILLE.

COOCH3O

O

5

S

O

O

F3C COOCH3

O

12

SnBu3

Pd(PPh3)4ClLi



mmol) de Pd(PPh3)4 en 10 mL de dioxano. A esta solución se le añadieron 89 mg (0.28

mmol) de etiniltributilestannano, 36 mg (0.85 mmol) de LiCl y la mezcla se agitó a

110ºC durante 60 h. Posteriormente, la mezcla de reacción se filtró sobre celita y el

filtrado se evaporó a presión reducida, obteniéndose un sólido marrón que se purificó

por cromatografía de columna usando AcOEt:hexano (1:3) como eluyente, dando 25 mg

(39%) del alquino 12 como un sólido blanco.


IR (KBr): νmax= 3257, 2109, 1729, 1689, 1604.

1H-RMN (CDCl3): δ= 2.78-2.98 (m, 2H, H1); 3.19-3.35 (m, 3H, H2, H3, HC≡C);

3.73 (s, 3H, -CH3); 7.35-7.53 (m, 2H, H6, H8); 8.01 (d, J= 8.31, 1H, H5).

13C-RMN (CDCl3): δ= 32.14(C1); 40.29 (C2); 41.02 (C3); 52.72 (-COOCH3);

81.05 (HC≡C-); 83.02 (HC≡C-); 127.21 (C5); 128.56 (C7); 130.18 (C6); 132.49 (C8);

135.04 (C4a); 141.62 (C8a); 173.10 (-COOCH3); 196.90(C4).

EM (IE): m/z = 228 (M+, 42%), 169 (100).


4.3.7. SÍNTESIS DEL 7-CIANO-4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-2-

CARBOXILATO DE METILO (15).

COOCH3

O

15

COOCH3O

O

5

S

O

O

F3C NC

Zn(CN)2

Pd(PPh3)4



mmol) del Zn(CN)2 en 10 mL de DMF. A esta solución se le añadieron 33 mg (0.03

mmol) de Pd(PPh3)4, y la mezcla se agitó a 110ºC durante 8 h. Posteriormente, a la

mezcla de reacción se adicionó H2O, se extrajo con éter y con AcOEt. Las fases

orgánicas se secaron (Na2SO4) y evaporaron a presión reducida, recogiéndose un sólido

amarillo que se purificó por cromatografía de columna usando AcOEt:hexano (1:2)

como eluyente. Se obtuvieron 46 mg (70%) de un sólido blanco identificado como el

nitrilo 15.


IR (KBr): νmax= 2355, 1710, 1689, 1626, 1608, 1531.


(s, 3H, -CH3); 7.36- 7.58 (m, 2H, H6, H8); 8.11 (d, J= 8.7, 1H, H5).

13C-RMN (CDCl3): δ= 31.85 (C1); 39.81 (C2); 40.82 (C3); 52.23 (CH3); 115.80

(CN); 117.14 (C7); 128.83 (C6); 131.01(C5); 133.30 (C8); 145.03 (C4a); 142.50 (C8a);

173.1(CO); 196.90 (C4).

EM (IQ): m/z = 230 (MH+, 100%); 170(23).

Análisis elemental (%) para C13H11NO3·⅓H2O (235.24):

C H N

Calculado 66.38 5.00 5.95

Encontrado 66.30 4.80 5.83


4.3.8. OBTENCIÓN DEL AMINOÉSTER 17 MEDIANTE LA REACCIÓN DE

BUCHWALD-HARTWIG.

COOCH3O

O

5

COOCH3

O

S

O

O

F3C COOCH3

O

NC

16 17

H2N

4.3.8.1. OBTENCIÓN DEL 7-(DIFENILMETILENAMINO)-4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-


COOCH3O

O

5

S

O

O

F3C COOCH3

O

16

N


refrigerante de reflujo se colocaron 100 mg ( 0.29 mmol) del triflato 5 y 1.4 mg (0.01

mmol) de Pd(AcO)2, 6 mg (0.01 mmol) de (±)-BINAP, 93 mg (0.51 mmol) de la imina

de la benzofenona, 144 mg (0.44 mmol ) de Cs2CO3 y 6 mg (0.02 mmol) de

4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano en 15 mL de dioxano

anhidro. La mezcla se agitó a 110ºC durante 9 horas y, a continuación, se evaporó a

presión reducida, el residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con solución saturada de

NaCl. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad obteniéndose un

aceite marrón, el cual se purificó por cromatografía de columna usando AcOEt:hexano

(1:5) como eluyente, recogiéndose 105 mg (97%) de la imina 16 como un aceite, que se

utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.


(s, 3H, -CH3); 6.08-6.64 (m, 2H, H6, H8); 7.12-7.89 (m, 11H, H5, H2´, H6´, H2´´, H6´´, H3´,

H4´, H5´, H3´´, H4´´, H5´´).

EM (IQ): m/z = 384 (MH+, 5%); 219 (44).


4.3.8.2. OBTENCIÓN DEL 7-AMINO-4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-2-

CARBOXILATO DE METILO (17).

COOCH3

O

16

COOCH3

O

17

H2NN

En un matraz de reacción provisto de agitación magnética y atmósfera de argon

se disolvieron 100 mg (0.29 mmol) de la imina 16 en 10mL de MeOH anhidro, se le

adicionaron 25 mg (0.36 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 57 mg (0.69 mmol)

del Na2AcO. La disolución fue agitada a temperatura ambiente durante 40 horas, y a

continuación el disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en

CH2Cl2 y se lavó con NaOH 0.1N. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a

sequedad obteniéndose un residuo que se purificó por cromatografía de columna usando

AcOEt:hexano (1:2) como eluyente. Se recogieron 39 mg (62%) de la amina 17 como

un sólido anaranjado.


IR (KBr): νmax= 3411, 3020, 2950, 1818, 1720, 1677, 1600, 1529, 1503.


3H, -CH3); 4.12 (s.a., 2H, -NH2); 6.55 (dd, J= 8.5, 2.3, 1H, H8); 7.88 (d, J= 8.5, 1H, H5).

13C-RMN (CDCl3): δ= 32.61 (C1); 40.63 (C2); 40.82 (C3); 52.55 (CH3); 112.89

(C6); 113.96 (C8); 126.20 (C4a); 130.25 (C5); 144.44 (C8a); 152.90 (C7); 173.98 (CO);

194.93 (C4).

EM (IQ): m/z = 220 (MH+, 100 %); 188 (22).

Análisis elemental (%) para C12H13NO3 (230.05):

C H N

Calculado 62.65 6.22 6.09

Encontrado 62.58 5.96 6.40

4.4. PARTE TERCERA:

OBTENCIÓN DE LAS 3-AMINOMETILTETRALONAS FINALES

A PARTIR DE LOS COMPUESTOS 6 Y 11.


4.4.1. PREPARACIÓN DE LOS DIOLES 18 Y 19.

4.4.1.1. 3-HIDROXIMETIL-6-FENIL-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTAL EN-1-OL (18).

COOCH3

O

6

OH

18

OH


se añadió gota a gota y a 0º C una disolución de 500 mg (1.78 mmol) del cetoéster 6 en

30 mL THF anhidro sobre una suspensión de 670 mg (17.78 mmol) de LiAlH4 en 5 mL

de THF anhidro. Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se añadió

lentamente 1 mL de H2O, 1.5 mL de NaOH 10% y nuevamente 6 mL H2O. El

precipitado se filtró y lavó con AcOEt, y el filtrado se concentró a presión reducida

dando un residuo que se disolvió en Cl2CH2, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión

reducida. El producto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando

AcOEt:hexano (2:1) como eluyente, obteniéndose 383 mg del diol 18 (85%) como un

sólido blanco.

P. F. = 204-205ºC (AcOEt).

IR (KBr): νmax= 3298, 2947, 2459, 1598, 1563.

1H-RMN (DMSO): δ= 1.88-2.13 (m, 1H, 1H4); 2.43-2.49 (m, 1H, 1H3); 2.52-

2.78 (m, 1H, H4); 2.80-2.86 (m, 1H, 1H2); 3.14-3.28 (m, 1H, 1H2); 3.36-3.40 (m, 2H, -

CH2OH); 4.56-4.63 (m, 1H, 1H1); 7.29-7.34 (m, 2H, H5, H7); 7.40-7.57 (m, 3H, H8, H3´,

H5´); 7.60-7.62 (m, 3H, H2´, H6´, H4´).

13C-RMN (DMSO): δ= 32.63 (C4); 35.85 (C3); 36.48 (C2); 65.75 (-CH2OH);

67.49 (C1); 127.78 (C7); 126.31(C4´); 126.36 (C2´, C6´); 126.97 (C8); 127.11 (C3´, C5´);

128.67 (C5); 136.17 (C6); 138.05 (C4a); 140.08 (C8a); 140.53 (C1´).

EM (IQ): m/z =255 (MH+, 22 %); 219 (100).



C H




4.4.1.2. 6-(1-HIDROXIETIL)-3-(HIDROXIMETIL)-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-1-OL

(19).

O

COOCH3

1911O

OH

OH

OH

Se preparó siguiendo el procedimiento anterior, tras 24 h de reacción. El

producto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando AcOEt:hexano

(2:1) como eluyente, obteniéndose el diol 19 (85 %) como sólido blanco.


IR (KBr): νmax= 3263, 2926, 2439, 1665, 1609, 1569, 1440, 1369, 1325.

1H-RMN (MeOD): δ= 1.44 (d, J= 5.2, 3H,-CH3); 1.88-2.01 (m, 1H, 1H4); 2.25-

2.33 (m, 1H, H3); 2.51-2.61 (m, 1H, 1H4); 2.83-2.89 (m, 1H, 1H2); 3.36 (d, 1H, J=

11.38, 1H2); 3.61-3.78 (m, 2H, -CH2OH); 4.76-4.81 (m, 2H, H1, CH3CHOH); 7.12-7.22

(m, 2H, H5, H7); 7.52 (d, 1H, J= 7.9, H8).

13C-RMN (MeOD): δ= 24.90 (CH3CHOH-); 32.78 (C4); 36.29 (C3); 36.39 (C2);

66.63 (-CH2OH); 68.80 (C1); 69.52 (CH3CHOH-); 123.10 (C7); 125.49 (C5); 126.64

(C8); 136.10 (C4a); 139.01 (C8a); 143.09 (C6).

EM (IQ): m/z =223 (MH+, 6%); 205 ([MH-18]+, 54); 187 ([MH-36]+, 100).

Análisis elemental (%) para C13H18O3·⅛H2O (224.53):

C H




4.4.2. PREPARACIÓN DE LAS HIDROXICETONAS 20 Y 21.

4.4.2.1. 3-HIDROXIMETIL-6-FENIL-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-1-ONA (20).

OH

18

OH

20

O

OH


se añadieron 3.9 g (45.61 mmol) de MnO2 sobre una disolución de 331 mg (1.31 mmol)

del triol 18 en 40 mL en THF. Tras agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 15

horas, se filtró a través de gel de sílice, lavando abundantemente con AcOEt y el filtrado

se concentró a sequedad. Se obtuvo un residuo que se purificó por cromatografía de

columna usando AcOEt:hexano (2:1) como eluyente, dando 230 mg de la hidroxicetona

20 (70%) como sólido amarillo.

P .F. = 108-109º C (hexano).

IR (KBr): νmax= 3457, 3019, 2886, 2814, 1660, 1604, 1560.

1H-RMN (CDCl3): δ=2.44-2.54 (m, 2H, 2H4); 2.75-2.97 (m, 2H, 1H2, H3); 3.12-

3.18 (m, 1H, 1H2); 3.07-3.74 (m, 2H, -CH2OH); 7.34-7.49 (m, 4H, H7, H3´, H5´, H4´);

7.53-7.63 (m, 3H, H2´, H6´, H5); 8.10 (d, J= 8.13, 1H, H8).

13C-RMN (CDCl3): δ= 33.08 (C4); 38.30 (C3); 42.13 (C2); 66.62 (-CH2OH);

126.07 (C7); 127.68 (C4´); 127.98 (C2´, C6´); 128.12 (C8); 128.70 (C3´, C5´); 129.34 (C5);

131.59 (C8a); 140.30 (C1´); 144.03 (C6); 146.78 (C4a); 198.13 (C1).

EM (IQ): m/z = 253 (MH+, 100%); 252 (92).


C H




4.4.2.2. 6-ACETIL-3-HIDROXIMETIL-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-1-ONA (21).

19

O

21O

OH

OH

OH

OH

Siguiendo el procedimiento antes descrito y tras 15 h de reacción, se obtuvo un

residuo que se purificó por cromatografía de columna usando AcOEt:hexano (2:1) como

eluyente, dando la hidroxicetona 21 (70%) como un sólido amarillo.

P.F. = 86-88ºC

IR (KBr): νmax= 3322, 3023, 1787, 1679, 1584, 1566, 1508.

1H-RMN (CDCl3): δ= 2.43-2.56 (m, 2H, 2H4); 2.62 (s, 3H, -CH3CO); 2.83 (dd,

J= 13.0, 1.5, 1H, H3; 2.90 (dd, J= 10.0, 16.3, 1H, 1H2); 3.11-3.17 (m, 1H, 1H2); 3.70-

3.77 (m, 2H, -CH2O); 7.84 (d, 2H, J= 6.88, H5, H7); 8.10 (d, 1H, J= 6.8, H8).

13C-RMN (CDCl3): δ= 27.35 (CH3CO-); 32.84 (C4); 38.00 (C3); 42.11 (C2);

66.42 (-CH2OH); 126.80 (C7); 127.90 (C8); 129.39 (C5); 136.92 (C8a); 141.52 (C4a);

143.69 (C6); 197.66 (C1); 198.83 (CO).

EM (IQ): m/z = 219 (MH+, 100%); 200 (27).


C H




4.4.3. OBTENCIÓN DE LOS 4-METILBENCENOSULFONATOS DE LOS

ALCOHOLES 22 Y 23.

4.4.3.1. 4-METILBENCENOSULFONATO DE (6-FENIL-4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-3-

NAFTIL)METILO (22).

20

O

OH

22

O

OS

O O


se disolvieron 194 mg (0.77 mmol) de la hidroxicetona 20 en 3 mL de piridina seca, y

se añadieron, a 0 ºC, 220 mg (1.15 mmol) de cloruro de p-toluensulfonilo, y la mezcla

se agitó durante 24 h a esta temperatura. A continuación, la disolución se añadió sobre

agua-hielo y el precipitado se recogió por filtración. Tras secar a alto vacío, se obtuvo

un residuo que se purificó por cromatografía de columna usando AcOEt:hexano (1:2)

como eluyente, obteniéndose 206 mg (66%) del tosilato 22 como sólido blanquecino.

P. F. = 110-111º C (ciclohexano).

IR (KBr): νmax= 2923, 1671, 1602, 1598.

1H-RMN (CDCl3): δ= 2.36-2.45 (m, 3H, -CH3, 1H4); 2.62-2.69 (m, 2H, H3,

1H4); 2.74 (dd, J= 3.6, 1.7, 1H, 1H2); 2.85-3.13 (m, 1H, 1H2); 4.00-4.12 (m, 2H, -

CH2O-); 7.34-7.61 (m, 9H, H2´, H6´, H5; H3´´, H5´´, H7, H3´, H5´, H4´); 7.80 (dd, J= 6.6,

1.6, 2H, H2´´, H6´´); 8.06 (d, J= 8.14, 1H, H8).

13C-RMN (CDCl3): δ= 21.63 (CH3); 32.25 (C3); 34.94 (C4); 41.01 (C2); 72.33 (-

CH2O-); 125.93 (C7); 127.23 (C4´); 127.46 (C2´,C6´); 127.81 (C8); 127.90 (C3´ y C5´);

128.39 (C6´´, C2´´); 128.96 (C5); 129.97 (C3´´,C5´´); 130.76 (C8a); 132.66 (C1´); 139.67

(C1´´); 142.35(C6); 145.10 (C4a), 146.57 (C4´´).

EM (IQ): m/z = 407 (MH+, 86%), 237 (100), 235 (62).


Análisis elemental (%) para C24H22O4S (406.49):

C H S

Calculado 70.91 5.46 7.89

Encontrado 69.98 5.46 7.70


4.4.3.2. 4-METILBENCENOSULFONATO DE (6-ACETIL-4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-3-

NAFTIL)METILO (23).

O

21

O

O

O

O

OH S

O

O

23

Siguiendo el procedimiento anterior (24 h de reacción) se obtuvo el tosilato 23

(66%) como sólido blanco tras su purificación por cromatografía de columna usando

AcOEt:hexano (2:1) como eluyente.

P.F.= 112-114ºC (2-propanol).

IR (KBr): νmax= 1686, 1600, 1569, 1416, 1359, 1179.

1H-RMN (CDCl3): δ= 2.44 (dd, J= 16.3, 11.8, 1H, 1H4); 2.46 (s, 3H, CH3Ph-);

2.62 (s, 3H, CH3CO-); 2.57-2.66 (m, 1H, H3); 2.74 (ddd, J= 16.3, 3.4, 1.7, 1H, 1H4);

2.90 (dd, J= 16.3, 10.5, 1H, 1H2); 3.09 (dd, J= 16.3, 2.5, 1H, 1H2); 4.00-4.12 (m, 2H, -

CH2O-); 7.36 (d, J= 6.88, 2H, H3´, H5´); 7.79 (d, J= 8.36, 2H, H2´, H6´); 7.81 (s, 1H, H5);

7.84 (d, J= 8.23, 1H, H7); 8.07 (d, J= 8.00, 1H, H8).

13C-RMN (CDCl3): δ= 22.05 (CH3); 27.33 (COCH3); 32.41 (C4); 35.13 (C3);

41.40 (C2); 72.51 (CH2O); 127.02 (C7); 127.97 (C8); 128.28 (C5); 129.35 (C2´, C6´);

130.43 (C3´ y C5´); 132.94 (C1´); 135.16 (C8a); 141.03 (C4a); 142.57 (C6); 145.63 (C4´);

196.02 (C1); 197.96 (CO).

EM (IQ): m/z = 373 (MH+, 18); 201 (100%).

Análisis elemental (%) para C20H20O5S (372):

C H S

Calculado 64.50 5.41 8.61

Encontrado 64.30 5.11 8.55


4.4.4. PREPARACIÓN DE LAS 3-AMINOMETILTETRALONAS FINALES 24a-

b Y 25a-b.

4.4.4.1. 6-FENIL-3-[(4-(6-FLUOROBENZO[d]ISOXAZOL-3-IL)PIPERIDINIL)METIL]-

1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-1-ONA (24a).

22 24a

O

O

O

N

ON

F

SO O


refrigerante de reflujo, se disolvieron 56 mg (0.138 mmol) del tosilato 22 y 61 mg

(0.276 mmol) de 4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidina en 20 mL de benceno. La

disolución se agitó a 90ºC durante 24 h, y, una vez a temperatura ambiente, el

disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo resultante se disolvió en CH2Cl2 y

se lavó con H2O. La fase órganica se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad

rindiendo un aceite que se purificó por comatografía de columna usando AcOEt:hexano

(3:1) como eluyente. Se obtuvieron 24 mg (38%) de la amina 24a como un sólido

blanquecino.

P. F.= 162-164ºC (isopropanol).

IR (film): νmax= 3299, 2953, 2924, 1680, 1606, 1493.

1H-RMN (CDCl3): δ= 2.06-2.19 (m, 6H, CH2-N(HCH-CH2)2-CH-); 2.21-2.38

(m, 4H, CH2-N(HCH-CH2)2-CH-); 2.41-2.51 (m, 6H, 2H2, H3, 2H4, -N(CH2-CH2)2CH);

7.03-7.10 (dt, J= 8.8, 2.2, 1H, H5 Bz); 7.23 (d, 1H, H7 Bz);7.39-7.49 (m, 4H, H7, H3´,

H5`, H4´); 7.50-7.69 (m, 3H, H5, H2’,H6’); 7.71-7.72 (m, 1H, H4 Bz); 8.10 (d, J= 8.1, 1H,

H8).

13C-RMN (CDCl3): δ= 30.00 (N(CH2CH2)2C); 31.02 N(CH2CH2)2C); 33.48 (C3);

34.87 (N(CH2CH2)2CH); 34.91 (C4); 44.07 (C2); 54.28 (N(CH2CH2)2C); 54.64

(N(CH2CH2)2C); 63.82 (CH2N); 97.44 (d, J=26.5, C7 Bz); 112.20 (d, J= 25.5, C5 Bz);

117.91 (C3a Bz); 122.51 (d, J= 11.2, C4 Bz); 125.45 (C7); 127.12 (C4´); 127.41 (C2´,C6´);


127.33 (C8); 128.10 (C3´, C5´); 129.49 (C5); 131.27 (C8a); 161.81 (C3 Bz); 164.81 (C6

Bz); 166.28 (d, J= 16.4, 1C, C7a Bz); 197.73.(C1).

EM (IQ): m/z= 455 (MH+, 52%)

Análisis elemental (%) para C29H27FN2O2·¼H2O (459.04):

C H N

Calculado 75.88 6.04 6.10

Encontrado 76.02 6.20 5.85


4.4.4.2. 6-FENIL-3-[(4-(4-FLUOROBENZOIL)PIPERIDINIL)METIL]-1,2,3,4-TETRAHIDRO-

NAFTALEN-1-ONA (24b).

22 24b

O

N

O

O S

O

O

O

F


refrigerante de reflujo, se disolvieron 90 mg (0.22 mmol) del tosilato 22, 54 mg (0.22

mmol) de clorhidrato de 4-(4-fluorobenzoil)piperidina y 22.4 mg (0.22 mmol) de

trietilamina en 7 mL de benceno. La disolución se agitó a 90ºC durante 45 h y, a

continuación, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se

disolvió en CH2Cl2 y se lavó con H2O. La fase órganica se secó (Na2SO4) y se

concentró a sequedad dando un sólido marrón que se purificó por comatografía de

columna usando AcOEt:hexano (1:1) como eluyente, obteniéndose 40 mg (41%) de la

amina 24b como sólido blanquecino.

P. F. = 139-140ºC (AcOEt:Hex).

IR (film): νmax= 2942, 1678, 1598, 1506.

1H-RMN (CDCl3): 1.72-1.80 (m, 4H, 2H3 Pip, 2H5 Pip); 2.31-2.47 (m, 6H, -

CH2; 2H2Pip, 2H6Pip); 2.74-3.00 (m, 4H, 2H2, 2H4); 3.17-3.22 (m, 2H, H3, H4Pip);

7.10-7.16 (m, 2H, H3´´, H5´´); 7.39-7.55 (m, 5H, H5, H7; H3´, H5´, H4´); 7.96 (dd, J= 5.5,

8.6, 2H, H2´´, H6´´); 8.08 (d, J= 8.05, 1H, H8).

13C-RMN (CDCl3): δ= 28.93 (C3 Pip, C5 Pip); 34.30 (C3); 35.09 (C4); 43.70

(C2), 44.00 (C4 Pip); 54.03 (C2 Pip, C6 Pip); 64.21 (-CH2-); 115.70 (d, J= 21.5, 2C, C3´´,

C5´´); 124.61 (C7); 126.93 (C4´); 127.91 (C2´, C6´); 127.90 (C8); 128.64 (C3´, C5´); 129.33

(C5); 131.20 (d, J= 9.4, 2C, C2´´, C6´´); 132.41 (d; J= 3.2, 1C, C1´´); 133.33 (C8a); 136.54

(C1´); 140.02 (C6); 142.12 (C4a); 165.64 (d, J= 245.9, 1C, C4´´); 196.90 (C1); 202.12

(CO).

EM (IQ): m/z= 441(MH+, 54%), 220 (31).


Análisis elemental (%) para C29H28FNO2·¾H2O (455.05):

C H N

Calculado 76.54 6.53 3.08

Encontrado 76.55 6.71 2.76


4.4.4.3. 6-ACETIL-3-[(4-(6-FLUOROBENZO[d]ISOXAZOL-3-IL)PIPERIDINIL)METIL]-

1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-1-ONA (25a)

23 25a

O

O

O

O

N

O

ON

F

SO O


refrigerante de reflujo, una disolución de 70 mg (0.189 mmol) del tosilato 23 y 124 mg

(0.564 mmol) de la 4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidina en 20 mL de benceno,

se agitó a 90ºC durante 70 h. Una vez enfriada a temperatura ambiente, el disolvente se

eliminó a presión reducida, el residuo resultante se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con

H2O. La fase órganica se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad dando un aceite que

se purificó por cromatografía en columna usando AcOEt:hexano (3:1) como eluyente.

Se obtuvieron 48 mg (61%) de la amina 25a como sólido blanquecino.

P.F.= 168-170ºC.

IR (film): νmax= 3345, 2955, 2924, 1684, 1607, 1491.

1H-RMN (CDCl3): δ= 2.04-2.14 (m, 6H, CH2-N(HCH-CH2)2-CH-); 2.25-2.35

(m, 4H, CH2-N(HCH-CH2)2-CH-); 2.40-2.53 (m, 6H, 2H2, H3, 2H4, -N(CH2-CH2)2-

CH); 2.63 (s, 3H, -CH3); 7.06 (dt, J= 8.8, 2.2,1H, H5 Bz); 7.22-7.23 (m, 1H, H7 Bz);

7.70 (dd, J= 5.0, 8.7, 1H, H4 Bz); 7.85 (m, 2H, H5 , H7); 8.01 (d, J= 8.0, 1H, H8).

13C-RMN (CDCl3): δ= 27.36 (CH3CO); 31.01 (N(CH2CH2)2C); 31.03

N(CH2CH2)2C); 33.48 (C3); 34.87 (N(CH2CH2)2CH); 34.91 (C4); 44.07 (C2); 54.28

(N(CH2CH2)2C); 54.64 (N(CH2CH2)2C); 63.82 (CH2N); 97.86 (d, J=26.4, C7Bz);

112.75 (d, J= 25.6, C5 Bz); 117.91 (C3a Bz); 122.96 (d, J= 11.3, C4 Bz); 126.74 (C7);

127.97 (C8); 128.28 (C5); 153.16 (C8a); 141.30 (C4a); 144 (C6); 162.40 (C3 Bz); 164 (C6

Bz); 166.31 (d, J= 16.6, C7a Bz); 197.66.(C1); 198.21 (CO).

EM (IQ): m/z= 420 (M+, 12%).


Análisis elemental (%) para C25H25FN2O3·H2O (438.50):

C H N

Calculado 68.48 5.99 6.62

Encontrado 68.27 6.04 6.19


4.4.4.4. 6-ACETIL-3-[(4-(4-FLUOROBENZOIL)PIPERIDINIL)METIL]-1,2,3,4-TETRA-

HIDRONAFTALEN-1-ONA (25b).

O

O

O23

O

N

O25b

O

FSO O


refrigerante de reflujo, una disolución de 220 mg (0.59 mmol) del tosilato 23, 60 mg

(0.59 mmol) de trietilamina y 245 mg (1.18 mmol) de clorhidrato de 4-(4-

fluorobenzoil)piperidina en 20 mL de benceno se agitó a 95ºC durante 12 h. El

disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo resultante se disolvió en CH2Cl2 y

se lavó con H2O. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío dando un

aceite que se purificó por comatografía en columna usando AcOEt:hexano (2:1) como

eluyente, obteniéndose 28 mg (12%) de la amina 25b como sólido blanquecino.

P.F. = 154-156 ºC.

IR (film): νmax= 3430, 2925, 1685, 1598.

1H-RMN (CDCl3): 1.80-1.99 (m, 4H, -N(CH2-CH2)2CH-); 2.00-2.61 (m, 6H, -

CH2-N(CH2-CH2)2C); 2.66-2.96 (m, 5H, 2H2, H3, 2H4); 3.17-3.24 (m, 1H, -N(CH2-

CH2)2CH-); 3.48 (s, 3H, CH3); 7.12 (t, J= 8.3, 2H, H3,, H5

,); 7.82-7.85 (m, 2H, H5, H7);

7.94-7.98 (m, 2H, H2,, H6

,); 8.00 (d, J= 8.3, 1H, H8).

13C-RMN (CDCl3): δ= 26.94 (COCH3); 28.73-28.80 (C3, C5 Pip); 33.03 (C3);

34.40 (C4); 43.63 (C4, C2 pip); 53,42-54.04 (C2, C6 Pip); 63.33 (CH2N); 115.76 (d, J=

21.9; C3”, C5”); 126.25 (C7); 127.40 (C8); 129.05 (C5); 130.84 (d, J= 9.6, C2”, C6”);

132.44 (d, J= 3.0, C1”); 135.49 (C8a), 140.43 (C6); 143.64 (C4a); 165.63 (d, J= 254.8,

C4”); 197.54 (C1); 197.78 (COCH3); 201.03 (CO amino).

EM (IQ): m/z= 408 (MH+, 57%).


Análisis elemental (%) para C25H26FNO3·0.35H2O (413.79):

C H N

Calculado 72.57 6.50 3.38

Encontrado 72.38 6.30 3.41

5.- FARMACOLOGÍA

Farmacología 235

5.1.- MATERIAL Y MÉTODOS

Los ensayos farmacológicos fueron realizados en el Departamento de

Farmacología de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela

bajo la dirección de la Dra. Isabel Loza García.

El material y los métodos empleados para la realización de los ensayos de unión

a los receptores D2 de dopamina, así como 5-HT2A y 5-HT2C de serotonina, se

encuentran recogidos en publicaciones anteriores de nuestro grupo de investigación

coordinado con el del Departamento de Farmacología433, .434

Los estudios de fijación a los diferentes receptores se realizaron para todos los

compuestos finales sintetizados. Así, para el estudio de fijación a receptores D2 de

dopamina, los ensayos se llevaron a cabo con receptores humanos transfectados en la

línea celular de Hamster Chino (Chinese Hamster Ovary, CHO) utilizando como

radioligando la [3H]-espiperona.

En el caso de los receptores 5-HT2A humanos, se midieron los valores de

afinidad (expresados como el –logaritmo de su constante de inhibición, pKi) mediante

estudios de competición de la unión del radioligando [3H]-ketanserina a membranas de

células CHO transfectadas con el gen que codifica la proteína receptora humana 5-

HT2A, y, para el estudio sobre los receptores 5-HT2C, se empleó como radioligando la

[3H]-mesulergina, y se midió para todas las aminas su afinidad (expresada como pKi)

por los receptores 5-HT2C humanos transfectados en la línea celular CHO.

433 Brea, J.; Rodrigo, J. et al, loc. cit., ref. 264, pág. 95. 434 Brea, J.; Castro, M. et al, loc. cit., ref. 268, pág. 96.

236 Farmacología

5.2.- RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Las afinidades de los compuestos finales objeto de la presente Memoria, así

como la de tres fármacos de referencia sobre los receptores D2, 5-HT2A y 5-HT2C se

resumen en la tabla 5.1.

Tabla 5.1: Resultados de los ensayos de unión a receptores [pKi]a

Compuesto Estructura D2 5-HT2A 5-HT2C

24a (QF0168B)

O

N

N O

F

7.76 ± 0.06 7.80 ± 0.07 <5

24b (QF0164B)

O

NF

O

<5 6.20 ± 0.30 <5

25a (QF0198B)

O

N

N O

FO

7.30 ± 0.10 7.50 ± 0.06 6.5 ± 0.20

25b (QF0194B)

O

NF

O

O

7.49 ± 0.06 7.20 ± 0.06 <5

Haloperidol

O

NF

OH

Cl

9.22 ± 0.12 6.78 ± 0.25 5.14 ± 0.18

Clozapina

NH

NCl

N

NCH3

6.65 ± 0.17 8.04 ± 0.31 7.98 ± 0.11

Risperidona N

N

ON

N O

F

8.21 ± 0.19 9.30 ± 0.25 8.13 ± 0.16

a Todos los valores son medias de dos o tres experimentos.

Todos los compuestos inhibieron la unión de [3H]-ketanserina a los receptores 5-

HT2A humanos con valores de pKi superiores al del haloperidol (pKi = 6.78) excepto el

compuesto 24b (QF 0164B; pKi = 6.2) que tuvo un valor inferior al del haloperidol. Los

valores más altos correspondieron a los compuestos 24a (QF 0168B, pKi = 7.8), 25a

(QF 0198B, pKi = 7.5), 25b (QF 0194B, pKi = 7.2). Sin embargo presentaron valores

Farmacología 237

inferiores a los que presentan los antipsicóticos atípicos risperidona (pKi = 9.3) y

clozapina (pKi = 8.04)

En la unión de [3H]-mesulergina a receptores 5-HT2C, solamente la tetralona

finales 25a (QF 0168B, pKi = 6.5) inhibió esta fijación, con un valor escasamente

superior al del haloperidol (pKi = 5.14), pero inferior a los de la risperidona (pKi =

8.13) y la clozapina (pKi = 7.98).

Los compuestos 24a, 25a y 25b inhibieron la unión de [3H]-espiperona a

receptores D2 de dopamina, con valores de pKi entre 7.30 y 7.76, superiores al de la

clozapina (pKi = 6.65) e inferiores en todos los casos al del haloperidol (pKi = 9.22),

mientras que 24b (QF 0164B) no mostró afinidad por estos receptores, por lo que

basándonos en la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia 24b no tendría utilidad

como antipsicótico.

En base a la relación pKi 5-HT2A/pKi D2 (índice de Meltzer, IM) que permite

predecir el perfil típico (haloperidol, IM = 0.73) o atípico (clozapina, IM = 1.22) de un

neuroléptico, los compuestos 24a, 25a y 25b, con un valor inferior a 1.10, poseerían un

perfil antipsicótico típico.

Si comparamos los valores de afinidad de los nuevos compuestos descritos con

los obtenidos para derivados tetralónicos similares sin sustituyentes en el benceno de la

tetralona (tabla 5.2) podemos concluir que en todos los casos la afinidad por los dos

subtipos de receptores de serotonina disminuye, lo que indica que la presencia de

sustituyentes en posición 6 del anillo aromático dificulta la fijación a los lugares de

unión de estos receptores, probablemente por interacciones estéricas.

Respecto a los receptores de dopamina D2, los dos derivados 6-acetilados y el 6-

fenil derivado 24a presentan afinidad igual o superior a la de los derivados no

sustituidos (QF0168B y QF0198B vs QF0108B, o QF0194B vs QF0104B).

La comparación de las afinidades de los nuevos compuestos con la de los 6-

metoxiderivados QF0124B y QF0128B no permite racionalizar los resultados y por

tanto no podemos extraer conclusiones al respecto.

238 Farmacología

Tabla 5.2: Resultados de los ensayos de unión a receptores [pKi] de otros derivados de la

teralona preparados en nuestro Grupo de Investigación435

Compuesto Estructura D2 5-HT2A 5-HT2C

QF0104B O

NF

O

6.65 ± 0.28 7.88 ± 0.26 6.30 ± 0.32

QF0108B O

N

N O

F 7.24 ± 0.36 8.57 ± 0.03 6.89 ± 0.10

QF0124B O

NFH3CO

O

6.71 ± 0.30 7.75 ± 0.15 5.93 ± 0.18

QF0128B O

N

N O

FH3CO

6.34 ± 0.32 7.34 ± 0.16 5.79 ± 0.26

435 Caro, Y.; Torrado, M.; Masaguer, C. F.; Raviña, E.; Padín, F.; Brea, J.; Loza, M. I. Bioorg. Med.

Chem. Lett. 2004, 14, 585.

6. CONCLUSIONES.

Conclusiones 241

1.- Se han obtenido el 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-trifluorometansulfoniloxinaftalen-2-

carboxilato de metilo (5), producto clave en la presente Tesis para la obtención de

las aminas finales y para la síntesis de productos mediante reacciones de

acoplamiento catalizadas por paladio. Para ello, se realizó una condensación de

Stobbe del m-anisaldehido con succinato dimetílico, seguida de hidrogenación del

doble enlace y posterior ciclación para generar el cetoéster 3a. La hidrólisis del

metoxilo aromático de 3a se realizó con AlCl3, permitiendo obtener el alcohol 4

que, en presencia de anhídrido trifluorometanosulfónico, dio el triflato 5. El

rendimiento global del proceso fue del 40%.

2.- Se han conseguido acoplar diferentes grupos funcionales al triflato 5 mediante

reacciones de acoplamiento cruzado de paladio, empleando diferentes metodologías

(Suzuki, Stille, Sonogashira…):

2.1.- Se ha conseguido introducir grupos arilo en la posición 7 del triflato 5:

2.1.1.- Se sintetizó el 4-oxo-7-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de

metilo (6) a partir del triflato 5, empleando primero la metodología de

Suzuki (ácido fenilborónico, Pd(PPh3)4 y K2CO3 en DMF) obteniendo el

compuesto deseado con bajo rendimiento (38%). La aplicación de la

metodología de Stille (con tributilfenilestannano, Pd(PPh3)4, LiCl en

dioxano) permitió mejorar el rendimiento hasta un 83%.

2.1.2.- Se preparó el 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(tien-2-il)naftalen-2-

carboxilato de metilo (7) a partir del triflato 5 mediante las

metodologías de Suzuki y Stille. De igual manera que con el fenil

derivado, la reacción de Suzuki condujo a un bajo rendimiento (10%),

mientras que el método de Stille consiguió aumentar ese rendimiento

hasta un 96% al hacer reaccionar el triflato 5 con 2-(tributilestannil)-

tiofeno en presencia de Pd(PPh3)4 y LiCl en dioxano.

2.1.3.- Se obtuvo el 4-oxo-7-(furan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-

carboxilato de metilo (8) con un 96% mediante la reacción de Stille

(acoplando el triflato 5 con tributilestannilfurano en presencia de

Pd(PPh3)4 y LiCl en dioxano a reflujo) después de no lograr sintetizar

dicho compuesto mediante la reacción Suzuki.

242 Conclusiones

2.2.- Se consiguió introducir los grupos vinil y acetil en la posición 7 del triflato 5:

2.2.1.- Se preparó el 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-vinilnaftalen-2-carboxilato de

metilo (9) con un 83% de rendimiento mediante la reacción de Stille,

utilizando viniltributilestannano, Pd(PPh3)4 y LiCl en dioxano

2.2.2.- Se sintetizó el 7-acetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato

de metilo (11) con un rendimiento del 78% mediante la reacción de

Stille, utilizando tributiletoxivinilestannano, PdCl2(PPh3)2 y LiCl en

DMF.

2.3.- Se logró introducir grupos alquinilo en la posición 7 del triflato 5:

2.3.1.- Se obtuvo el 7-etinil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de

metilo (12) mediante la reacción se Stille con un 39% de rendimiento, al

hacer reaccionar el triflato 5 con etiniltributilestannano, Pd(PPh3)4 y

LiCl en dioxano.

2.3.2.- Se preparó el ácido 7-etinil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-nafatlen-2-

carboxílico (14) mediante la reaccción de Sonogashira con un 81% de

rendimiento; dicha reacción se realizó en dos etapas: primero se hizo

reaccionar el triflato 5 con trimetilsililacetileno, en presencia de

trietilamina, con PdCl2(PPh3)2 y CuI, en DMF obteniendo el compuesto

4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-[2-(trimetilsilil)etinil]naftalen-2-carboxilato

de metilo (13), el cual se puso a reaccionar con KOH, en MeOH, a

temperatura ambiente, obteniendo el producto 14.

2.4.- Se ha logrado introducir el grupo ciano en la posición 7 del triflato 5. Haciendo

reaccionar el triflato con Zn(CN)2, Pd(PPh3)4 en DMF se obtuvo el 7-ciano-4-

oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (15) con un 63% de

rendimiento. Se intentó superar dicho rendimiento con otras metodologías pero

no fue posible.

2.5.- Se consiguió introducir el grupo amino en la posición 7 del triflato 5. Mediante

la reacción de Buchwald-Hartwig se obtuvo el 7-amino-4-oxo-1,2,3,4-

tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (17). Dicha reacción de relizó en

dos etapas; primero se hizo reaccionar el triflato 5 con una imina benzofenona,

Conclusiones 243

acetato de paladio(II), BINAP, carbonato de cesio y 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-

1,10-diaza-biciclo-[8.8.8]hexacosano en dioxano anhidro obteniendo el 7-

(difenilmetilamino)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo

(16). Posteriormente con la imina 16 se trató con clorhidrato de hidroxilamina,

acetato de sodio en MeOH anhidro dando el 7-amino-4-oxo-1,2,3,4-

tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (17) con un 62% de rendimiento.

3.- Se obtuvieron las diferentes aminas finales a partir de los cetoésteres 6, 11.

3.1.- Se consiguió la reducción de las funciones cetona y éster de los compuestos 6 y

11 con LiAlH4 obteniendo los dioles 3-hidroximetil-6-fenil-1,2-3,4-

tetrahidronaftalen-1-ol (18) con un rendimiento del 89%, y el 6-(1-hidroxietil)-

3-(hidroximetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol (19) con un 85% de

rendimiento.

3.2.- A partir de los compuestos 18 y 19 se consiguió la oxidación selectiva de los

alcoholes bencílicos con un exceso de MnO2, obteniendo las correspondientes

hidroxicetonas: la 3-hidroximetil-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (20)

y la 6-acetil-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (21) con

rendimientos ambas del 70%.

3.3.- A partir de los alcoholes 20 y 21 por tratamiento con cloruro de p-

toluensulfonilo se obtuvieron los correspondientes tosilatos: 4-metilbenceno-

sulfonato de (6-fenil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-3-naftil)metilo (22) y 4-metil-

bencenosulfonato de (6-acetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-3-naftil)metilo (23),

con rendimientos del 66%.

3.4.- La sustitución nucleofílica del grupo tosilo de los compuestos 22 y 23 por las

diferentes aminas condujo a las 3-aminometiltetralonas finales:

3.4.1.- Se preparó la 6-fenil-3-[(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidinil)-

metil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (24a) con un rendimiento de un

38%, al hacer reaccionar el tosilato 22 con 4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-

3-il)piperidina en benceno.

3.4.2.- Se preparó la 6-fenil-3-[(4-(4-fluorobenzoil)piperidinil)metil]-1,2,3,4-

tetrahidronaftalen-1-ona (24b) con un rendimiento de un 41%, al hacer

244 Conclusiones

reaccionar el tosilato 22 con clorhidrato de 4-fluorobenzoilpiperidina,

trietilamina, benceno.

3.4.3.- Se preparó 6-acetil-3-[(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidinil)-

metil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (25a) con un rendimiento de un

61%, al hacer reaccionar el tosilato 22 con 4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-

3-il)piperidina en benceno.

3.4.4.- Se preparó la 6-acetil-3-[(4-(4-fluorobenzoil)piperidinil)metil]-1,2,3,4-

tetrahidronaftalen-1-ona (25b) con un rendimiento de un 12%, al hacer

reaccionar el tosilato 22 con clorhidrato de 4-fluorobenzoilpiperidina,

trietilamina en benceno.

4.- Todas las 3-aminometiltetralonas sintetizadas inhibieron la unión de [3H]-

ketanserina a los receptores 5-HT2A humanos con valores de pKi comprendidos entre

6.2 y 7.8 Los valores de afinidad más altos han correspondido a los compuestos 24a

(pKi = 7.5), 25b (pKi = 7.5), 24a (pKi = 7.2) siendo superiores al del haloperidol

(pKi = 6.78) pero alejados de los que presentan los antipsicóticos atípicos

risperidona (pKi = 9.3) y clozapina (pKi = 8.04).

5.- En la unión de [3H]-mesulergina a receptores 5-HT2C humanos, solamente el

compuesto finale 25a ha inhibido esta fijación con un pKi = 6.5, valor superior al del

haloperidol (pKi = 5.14), pero inferiores a los de la risperidona (pKi = 8.13) y la

clozapina (pKi = 7.98).

6.- Los compuestos 24a, 25a y 25b inhibieron la unión de [3H]-espiperona a receptores

D2 de dopamina, con valores de pKi entre 7.30 y 7.76, superiores al de la clozapina

(pKi = 6.65). mientras que 24b no mostró afinidad por estos receptores.

7.- La relación pKi 5-HT2A/pKi D2 (índice de Meltzer) para los compuestos 24a, 25a y

25b, por ser inferior a 1.10, es predictiva de un perfil antipsicótico típico.

7. COLECCIÓN DE ESPECTROS

universidad de santiago facultad de farmacia …

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