PREFORMULACIN

M. en F. LETICIA HUERTA FLORES

Parte 2

Las molculas altamente no polares tienenuna preferencia a residir en las regioneslipoflicas de membranas, y los compuestosmuy polares demuestran biodisponibilidadpobre entre el registro P y el transporte, esdecir, los frmacos que exhiben un equilibrioentre estas dos caractersticas demostrarnprobablemente una mejor biodisponibilidadoral.

El coeficiente de particin se refiere a lalipofilicidad intrnseca del frmaco, en elcontexto del equilibrio del frmaco noionizado entre las fases acuosas y orgnicas.Como observamos si el frmaco tiene msde un centro de ionizacin, la distribucin dela especie presente depender del pH.

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Solubilidad

La solubilidad de una frmaco puede ser el factor crticoque determine su utilidad, puesto que la solubilidad acuosa dictala cantidad de compuesto que disolver y, por lo tanto, lacantidad disponible para la absorcin.

Si un compuesto tiene una solubilidad acuosa baja, puedeestar dentro de la absorcin valor-limitado de la disolucindentro del tiempo de residencia gastro-intestional (GI).

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Recientemente, la importancia de lasolubilidad, en trminos biofarmaceticos hasido destacada por su uso en el sistema declasificacin biofarmacetica descrita porAmidon y otros (1995).

En este sistema, los compuestos se definenen trminos de combinaciones por susolubilidad y permeabilidad, por ejemplo,solubilidad alta, permeabilidad alta osolubilidad baja, permeabilidad baja.

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La alta solubilidad se define como la dosisms alta que es soluble en 250 ml o menos demedios acuosos a travs de la gama filolgicadel pH.

Los frmacos insolubles se pueden definircomo aquellas con una solubilidad acuosa demenos de 100 mg/mL. Un frmaco insoluble,entonces se disolver lentamente, quizsllevando a la absorcin incompleta.

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James (1986) haproporcionado algunas reglasgenerales con respecto asolubilidad:

Los electrlitos se disuelvenen solventes conductores.

Los solutos que contienen elhidrgeno capaz de formarenlaces de hidrgeno sedisuelven en los solventescapaces de aceptar enlacesde hidrgeno y viceversa.

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Fig. 2. Fundamento de la solubilidad de

una molcula orgnica.

Habr algunas excepciones a estas reglas, pero unabuena regla emprica es similar se disuelve a similar.A este respecto, los solventes caen en tres clases:

Los solventes prticos tales como metanol yformamida, son donantes del enlace de hidrgeno Los solventes aprticos dipolares (ejemplo

acetonitrilo, nitrobencina) con las constantesdielctricas mayores de 15 pero que no puedanformar enlaces de hidrgeno con el soluto Los solventes aprticos en los cuales la constante

dielctrica es dbil y el solvente son no polares, porejemplo pentano o benceno.

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La farmacopea de los E.E.U.U. (USP) da lasdefiniciones siguientes de la solubilidad.

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Termino descriptivo Partes de solvente requerido por 1

parte de soluto

Muy soluble Menos de 1

Fcilmente soluble 1 a 10

Soluble 10 a 30

Poco soluble 30 a 100

ligeramente soluble 100 a 1,000

Muy ligeramente soluble 1,000 a 10,000

Prcticamente insoluble o

insoluble

10,000 o ms

Muchos frmacos son compuestos orgnicosionizables, y hay as un nmero de parmetrosque determinarn la solubilidad de uncompuesto.

Estos parmetros incluyen, gruposmoleculares por ejemplo del tamao y delsustituto en la molcula, el grado de ionizacin,la fuerza inica, la forma de la sal, latemperatura, las caractersticas cristalinas y lacomplejidad.

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Tamao de la molecular.

Las molculas orgnicas grandes tienensolubilidad acuosa pequea, debido a lainteraccin entre los grupos no polares y elagua, es decir, la solubilidad depende delnmero de molculas solventes que puedancontenerse alrededor de la molcula delsoluto (James 1986).

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Efecto de la temperatura:

A mayor temperatura mayor solubilidad

A mayor tamao de partcula menor temperatura

El pH tiene impacto en la solubilidad.

Polimorfismo

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Efecto de la ionizacin sobre la solubilidad

La solubilidad de un compuesto, en un pH dado, es unafuncin de la solubilidad de la forma ionizada y de lasolubilidad limitadora de la molcula neutral. Esto da lugar alas siguientes ecuaciones, que describen la relacin entre lasolubilidad intrnseca del cido libre o base del So el pKa y elpH.

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S

bases para ][BH[B]S

cidos para ][][

AHAS

Estableciendo So = [HA] para los cidos o [B] para las bases yrecordando nuestra definicin de la constante de ionizacin,sigue que para los cidos dbiles con solamente un centro de laionizacin, el cambio en la solubilidad con respecto al pH esdada por:

As, es posible calcular la solubilidad de un compuesto concualquier pH si se sabe la solubilidad y el pKa intrnsecos delcido o de la base libre.

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pKapHoSS 101

Un cido dbil con dos grupos cidosionizables demuestra un mayor espectacularaumento en solubilidad con respecto al pHsegn lo descrito por la siguiente ecuacin(Zimmerman 1986).

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20 210101 aalal pKpKpHpKpHSS

Si la solubilidad intrnseca de la base o del cido libre se sabe,entonces la solubilidad a cualquier pH puede ser calculada.

En el caso de compuestos anfteros, la ecuacin a esrelevante en un pH debajo del punto isoelctrico, y la ecuacinb sobre el punto isoelctrico.

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Sbecuacin

S

SSaecuacin

0

0

0

0

S

SlogpKa-pH )

logpKa-pH )

Polimorfismo Se define el polimorfismo como la posibilidad de que

en un determinado elemento o compuesto qumicopueda cristalizar segn estructuras distintas. Lassustancias que as se comportan se denominanpolimorfas.

El adoptar una u otra forma dependeprimordialmente de las condiciones de presin ytemperatura que regan en el ambiente durante suformacin.

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De acuerdo a la ICH, el polimorfo serefiere a la ocurrencia de diferentesformas cristalinas de una mismasustancia (frmacos), incluyendoproductos de solvatos e hidratos.

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En los polimorfos en que una de lasespecies cristalinas pasarpidamente a otra modificacinpolimrfica cuando se rebasa uncierto lmite de temperatura, se diceque la primera es metaestable(diamante) y la segunda estable(grafito).

Efectivamente el grafito es la formaestable a presiones y temperaturasbajas. Se puede convertir endiamante aumentando latemperatura y la presin, y utilizandoun catalizador para aumentar lavelocidad.

Estructura del carbono diamante

Estructura del carbono grafito

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Es as necesario que el protocolo de preformulacininvestigue y caracterice estos fenmenos (Smith 1986)de modo que:

Las formas deseadas pueden ser constantementemanufacturadas.Los efectos de manipulaciones farmacuticas seentienden, por ejemplo granulacin, molienda,compresin.El efecto de las condiciones de almacenaje sobre laforma de dosificacin puede ser evaluado y predicho,por ejemplo el crecimiento cristalino en suspensionesy medidores de la dosis inhalada .

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Las tcnicas para obtener polimorfos son:

Cristalizacin de diversos solventes en diversasvelocidades y temperaturas.

Precipitacin.

Concentracin o evaporacin.

Cristalizacin de un lquido.

Molienda y compresin.

Liofilizacin.

Secado por aspersin.

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Los polimorfos verdaderos se clasifican deforma termodinmica generalmente en dosdiversos tipos:

Enantiotrpico : un polimorfo puede cambiarde forma reversible en otro variando latemperatura o la presin.

Monotrpico : el cambio entre las dosformas es irreversible

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Enantiotrpico Monotrpico

Transicin < fusin I Transicin > fusin I

I estable > transicin I siempre es estable

II estable < transicin

Transicin reversible Transicin irreversible

Solubilidad I alta < transicin Solubilidad I siempre es baja

Solubilidad I es baja > transicin

Transicin II I endotrmico Transicin I II exotrmico

H fI < Hf

II H fI > Hf

II

IR pico I antes II IR pico I despus II

Densidad I < II Densidad I > density II

Table 4. Thermodynamic rules for polymorphic transitions.

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Caracterizacin de formas polimorficas

Calometra diferencial de barrido Espectrofotometra de IR

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Difractometra de Rx Difratograma de Rx

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Solvatos El fenmeno por el que el

solvente est incorporado en lared del cristal o en vacosintersticiales, se ha llamadopseudopolimorfismo.

Cuando es incorporado a la redcristalina, el solvente tienegeneralmente un papel decompilacin, especialmentedonde las molculas delsolventes no muestran unainteraccin fuerte.

Fig. 11. Proceso de solvatacin de losiones positivos y negativos en ladisolucin de una sal

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As es que tenemos, solvatos, cuando se trata de unsolvente de recristalizacin (benceno, hexano, n-propanol, etanol, acetato de etilo, etc.) e, hidratos,cuando se trata de molculas de agua. Los hidratos ysolvatos, por deshidratacin pueden o no mantener laestructura cristalina.

El solvente, generalmente de recristalizacin, quedaretenido dentro de la red por uniones puentes dehidrgeno o fuerzas de Van Der Waals. Estoscompuestos se encuentran en la literatura comopseudopolimorfos.

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Si el cristal tiene grandes canales o agujerosvacos, su naturaleza determinar qu solventeser incluido y la estructur