una mirada critica a uso medico de la cannabis bq. fernando j sepúlveda, phd encuentro...
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Una mirada critica a uso medico de la Cannabis
Bq. Fernando J Sepúlveda, PhD
Encuentro Científico-Social de Cannabis Medicinal
Director Científico
Fundación Ciencias para la Cannabis
Nuestros Intereses
Analítica Prevención
Biomedicina
Industrial
Política• Epilepsia• Cáncer• Dolor• Bienestar y calidad de
vida
• Regulación
• Biocombustibles• Fibra• Aceite
• Consumo responsable juvenil y adulto
• Capacitación profesionales de la salud
¿Cuándo algo hace bien? ¿Cuándo algo hace mal?
La dosis y la frecuencia hace la diferencia
Ambiente y tipo de usuario también tiene lo suyo
¿Cuál es el efecto real que ejercen las sustancias?
DAÑO TOTAL DE LA
SUSTANCIA
Daños al USUARIO
Daños al OTROS
Cuantificación del efecto de drogas legales e ilegales sobre los usuarios ADULTOS y sobre otros
Nutt D et al 2010
8vo
¿Cómo probar que algo es medicamente bueno?
Ensayos clínicos: Etapas y duración
Etapas generales de los ensayos clínicos
• 15-35 pacientes• Estudio de seguridad:
• Signos vitales• Farmacología clínica
• Pacientes sanos*
• < 100 pacientes• Estudio de seguridad y
eficacia:• Signos vitales• Farmacología clínica• Evolución clínica
• EEG• # Convulsiones• Bioquímica
• Pacientes enfermos
Ensayos clínicos: Grupos de estudios
Creación de grupos de estudios Aleatorizados (n=)
P Whithing y col., 2015. JAMA, Vol. 313(24), pp.2456-2473
23754 publicaciones iniciales
23249 excluidas
505 reportes completos
Ensayos de control randomizado: 79 publicaciones
finales:- Valoración de la eficacia de fármacos a base de cannabis- Evaluación de índice GRADE: cuál es el aporte de investigación futura sobre la confiabilidad de la evidencia
2015
Revisión Sistemática de la Eficacia: 34 estudios clínicosEspasticidad:
- Extracto Oral de Cannabis (EOC): Efectivo- THC y Nabiximol (Sativex): Probablemente efectivo
Percepción de Bienestar y Medición Objetiva:- EOC: Efectivo- THC y Nabiximol (Sativex): Probablemente efectivo
Dolor central o Espasmodico: - ECO: Efectivo - THC y nabiximol (Sativex): Probablemente efectivo
2014
BS Koppel y col., 2014. Neurology, Vol.82(17), pp. 1556-1563
Disfunción Urinaria: - Nabiximol is probablemente efectivo- THC y EOC son probablemente inefectivo
Tremor: - THC y EOC son probablemente inefectivo
Cannabinoides Orales:- Eficacia desconocida para Enfermedad de
Huntington, Sindrome de Tourette, Distonia Cervical y Epilepsia.
Menos del 1% de los pacientes presentaron efectos psicopatológicos adversos
2014
BS Koppel y col., 2014. Neurology, Vol.82(17), pp. 1556-1563
¿Qué hace el sistema eCB?
Sistema Endocannabinoide y sus componentes
Di Marzo V et al., 2015
Distribución de receptores para cannabis en el organismo : ¿Dónde están?
El sistema eCB mantiene la homeostasis
Algunas patologías necesitan distintas dosis de fitocannabinoides
Cáncer EpilepsiaCáncer
Dolor
Fármacos y fitopreparados cannabicos
466 Estudios clínicos
121 Etapa de reclutamiento
242 Completados
7 Suspendidos
32 Terminado
1 Disponible (epidiolex)
30 En evaluación
33 Próximos a reclutamiento
Sativex(Nabiximols)
- Descripción: Extracción por CO2 de Cannabis sativa L - Contenido: THC:CBD 1:1- Vía de administración: oro-mucosal
Epidiolex(fármaco huérfano)
- Descripción: Extracción por CO2 de Cannabis sativa L - Contenido: CBD- Vía de administración: oro-mucosal
1. Fármacos cannábicos
Dolor crónico, epilepsia refractaria, cáncer, esclerosis lateral múltiple, inmunodeficiencias, entro otras.
2. Extracto alcohólico o Tintura de Cannabis
3. Extracto concentrado de Cannabis
Innovación en salud: Uso medico de la cannabis en epilepsia y cáncer
Epilepsia: Cortecircuito neuronal
5 s 500
pA
Bicuculina 5 M, 24 h
1 s300
pA
5 s 500
pA
+ Cannabis
0.4 s200
pA
La activación de CB1 modula la actividad de las neuronas de varias formas
Castillo C et al. 2012
La expresión de CB1 es mayor en neuronas inhibitorias
Soltesz et al., Nat Rev Neurosci. (2015) 16:264-77
La expresión de CB1 es mayor en neuronas inhibitorias
INHIBITORIA EXCITATORIA
+ THCAl inicio
+ THCDespués de un rato
Evidencia clínica de uso medico para
Cannabis medicinal en pacientes con epilepsia
Disminución de la expresión de CB1 en el hipocampo de pacientes con epilepsia
Ludanyi A et al., 2008¡¡Deficiencia del sistema eCB!!
Los componentes del sistema eCB cambian su expresión en el hipocampo de pacientes con
epilepsia
Ludanyi A et al., 2008
Uso de extractos cannábicos (CBD) para tratamiento de epilepsia refractaria en niños: encuesta de padres
Porter y Jacobson, 2013. Epilepsy Behav., Vol. 29(3): pp. 574-577 Departamento de Neurología, Universidad de Stanford, USA.
Disminución de la frecuencia de convulsiones
Eficiencia del uso de extractos cannábicos orales para tratamiento de epilepsia refractaria en niños
Hussain y col., 2015. Epilepsy Behav., pii: S1525-5050(15)00157-2 Departamento de Neurología Pediátrica, Universidad de California UCLA, USA.
Reducción de los síntomas convulsivos
IS: espasmo infantil. LGS: Síndrome Lennox–Gastaut. SMEI: síndrome de Dravet
Reporte uso de extractos cannábicos orales para tratamiento de epilepsia refractaria en niños: encuesta de
padres
Respuesta de la disminución del 50% del número de convulsiones
Press y col., 2015. Epilepsy Behav., Vol. 45): pp. 49-52 Departamento de Pediatría y Neurología, Universidad de Colorado, USA.
Eficiencia del uso de extractos cannábicos orales para tratamiento de epilepsia refractaria en niños
Hussain y col., 2015. Epilepsy Behav., pii: S1525-5050(15)00157-2 Departamento de Neurología Pediátrica, Universidad de California UCLA, USA.
Efectos secundarios: beneficios adicionales
Reporte uso de extractos cannábicos orales para tratamiento de epilepsia refractaria en niños: encuesta de
padres
Press y col., 2015. Epilepsy Behav., Vol. 45): pp. 49-52 Departamento de Pediatría y Neurología, Universidad de Colorado, USA.
Se observan beneficios adicionales como la alerta
Efectos adversos: corrección del esquema de administración
Press y col., 2015. Epilepsy Behav., Vol. 45): pp. 49-52 Departamento de Pediatría y Neurología, Universidad de Colorado, USA.
Individualización de la terapia
Dosis y Frecuencia específicas
Reporte uso de extractos cannábicos orales para tratamiento de epilepsia refractaria en niños: encuesta de
padres
Press y col., 2015. Epilepsy Behav., Vol. 45): pp. 49-52 Departamento de Pediatría y Neurología, Universidad de Colorado, USA.
Extractos combinados muestran MAYOR eficiencia anticonvulsiva
Uso de fitocannabinoides en Cáncer
CANCER: Efectos de cannabinoides en procesos tumorales
El cáncer tiene varias etapas durante su desarrollo.
•Crecen descontroladamente•Se irrigan con sangre oxigenada•Realizan metástasis
Cannabinoides antitumorales
Los mecanismos pro-apoptóticos inducidos por cannanbis son similares en diferentes tipos
celulares
Velazco, Sánchez y Guzmán, 2012. Nature Rev Cáncer, Vol. 12, pp. 436-444
Fitocannabinoides mejoran el efecto de la radiación en terapia antitumoral
No tratados
Irradiados
Fitocannabinoides
Fitocannabinoides+ Irradiación
Scott, Dalgleish y Liu, 2014. Mol. Cáncer Ther., Vol. 13(12), pp. 2955-67
Romano y col, 2014. Phytomedicine, Vol. 21(5), pp. 631-9
Extracto cannábico induce apoptosis en CÉLULAS DE CÁNCER DE COLON
Cannabinoides antitumorales
Células DLD-1 Tratamiento de células de cáncer de colon (LDL-
1) con cannabinoide purificado (CBD) y con el extracto cannábico CBD BDS (cuantificado en la diapositiva anterior). En
ambos casos, con concentraciones altas (3
y 5 μM) disminuye la replicación de las células
tumorales.Tratamiento de células de cáncer de colon (HCT-116)
con cannabinoide purificado (CBD) y con el extracto cannábico CBD BDS (cuantificado en la diapositiva anterior). En
ambos casos disminuye la replicación de las células tumorales, aunque a dosis mayores (sólo a 5 μM) a las
observadas en DLD-1.
Células HCT-116
Extracto cannábico NO induce apoptosis en células normales
Cannabinoides antitumorales
Romano y col, 2014. Phytomedicine, Vol. 21(5), pp. 631-9
La evidencia sugiere que la terapia cannábica antitumoral activa procesos de apoptosis (muerte celular programada) en células tumorales y NO activa procesos de apoptosis en células normales.Esta propiedad le confiere una gran ventaja frente a la quimioterapia convencional, pues muestra una acción específica sobre las células cancerígenas.
Acción antitumoral de fito-cannabinoides es dosis-dependiente: concentraciones más altas son más
efectivas en eliminar el tumor
Hart y col., 2004. Cancer Research , Vol. 64, pp. 1943–1950.
630ng/mL en medio celular
Comienza la activación de
vías apoptóticas
Es importante considerar que se
debe igualar o superar esta
concentración en sangre para comenzar la activación de
mecanismos de muerte del tumor
Muchas Gracias
Seguridad microbiológica aplicada al Cannabis Medicinal
BacteriasHongos
Virus
Guía clínica para profesionales de la salud. Ministerio de Salud de
Canadá, 2013:
La dosificación de la terapia es altamente dependiente del individuo y requiere de una titulación desde menores a mayores concentraciones
[cepa, cultivo, formato de extracción, vía de administración]
Contexto Legal en Chile
• El cultivo de Cannabis esta permitido con Permiso del SAG (Art. 8 y 9 - Ley 20.000)
• Se justifica el porte y posesión de Cannabis para atención de un tratamiento medico (Art. 4 y 50 - Ley 20.000)
• Médicos pueden indicarla con justificación medica (Art. 6 – Ley 20.000)
• Solo se justifica el uso con fines investigación científica (Art. 5 DS. 404-405 – Minsal)
Son aquellas especialidades farmacéuticas cuyos ingredientes activos provienen de las partes aéreas o subterráneas de plantas u otro material vegetal y están debidamente estandarizados (Art 14 - DS 3/2010 Minsal).
Cultivo Estandarizado: Cultivo bajo condiciones controladas de un quimiotipo en particular para obtener material vegetal propiedades inalterables después de varios ciclos de cultivo
Se debe demostrar Calidad, Seguridad y Eficacia (Art 52 - DS 3/2010 Minsal). Debe registrarse el producto y cada terapia en Instituto de Salud Publica.
Fitofármaco
El cerebro
Las neuronas hacen funcionar el cerebro y poseen un gran capacidad de adaptación
El área tegmental ventral (VTA) es importante para la dependencia
Drogas que producen mas dependencia física como COCAINA y NICOTINA producen un tipo de cambio PLASTICO opuesto al de drogas con menos dependencia física como
el CANNABIS
COCAINA y NICOTINA
CANNABIS
Desarrollo del SNC
COCAINA: afectan un transportador para dopaminaOPIOIDES: activan receptores de membrana
TRANSPORTADOR DE DOPAMINA (DAT-1)
RECEPTORES DE DOPAMINA (D1-5)
RECEPTORES DE OPIOIDES
¿Cuál es el efecto real que ejercen las drogas?
DAÑO TOTAL DE LA
SUSTANCIA
Cuantificación del efecto de drogas legales e ilegales sobre los usuarios y sobre otros
Daños al USUARIO
Daños al OTROS
Cuantificación del efecto de drogas legales e ilegales sobre OTROS
Modelo de gestión en cannabis medicinal para la comuna de Concepción
Academia Salud Publica
Ciencia Básica
Ciencia Aplicada
- Epilepsia - Alzheimer
-Cáncer
- Seguridad- Calidad
Desarrollo de líneas de
investigación
Desarrollo de preparación
Fitoterapeutica
Programa Piloto de Cannabis Medicinal
Naturopatia Salud Familiar
Estudios Clínicos clásicos y simples
Capacitación de Profesionales
Que hacemos y que queremos hacer
1. Capacitación en uso médico Personal medico y área de la salud•Diplomado y/o curso de capacitación para profesionales de la salud •Manual de uso clínico
Usuarios médicos y recreativos •Guía con recomendaciones de uso medico •Libro de bolsillo/Manual de consumo responsable
Que hacemos y que queremos hacer
2. Ciencia Básica Participación del sistema eCB en la comunicación tanicito-neurona durante la ingesta alimenticia Estandarización de técnicas para medir los componentes del sistema eCB en tejido humano (QPCR e inmunoflorescencia) •CB1, CB2, MAGL, FAHH, DAGLα, NAPE-PLDEfecto de fitopreparados con contenido conocido de THC y CBD en muestras de tumores humanos •Tumores de mama disgregados y cultivados invitroCaracterización de fitopreparados y sumidades floridas •THC, CBD, terpenos, microbiologia para bacterias/hongos , metalesDesarrollo insilico de moléculas con capacidad de inhibir enzimas degradadoras de 2-AG y AEA •MAGL para aumentar 2-AG y FAHH para AEA
Que hacemos y que queremos hacer
3. Ciencia Aplicada3.1 Desarrollo de fitopreparadosCultivo estandarizado en interior •Módulos de cultivo para uso medico (42-44 kg/año)Desarrollo de fitopreparados •Extracto concentrado de sumidades floridas (THC:CBD) en aceite de coco 1:1•Extracto alcohólico de hojas y otras partes de la planta
3.2 Ensayos clínicos Diseño y estudios de factibilidad de ensayos clínicos •Ensayos F1 y F2a para epilepsia refractaria •Ensayos pre-clínicos para cáncer •Ensayos F1 en pacientes sanos
Sistema endocannabinoide y uso medico de la cannabis
Dr. Fernando J Sepúlveda
Bariloche, Argentina – Julio de 2015
Director Científico
Fundación Ciencias para la Cannabis
INTERACCIÓN CLOBAZAM Y CBD PARA EPILEPSIA REFRACTARIA EN NIÑOS
Geffrey y col., 2015. Epilepsia, doi: 10.1111/epi.13060
CONCLUSIÓN
Existe una interacción farmacológica entre CBD y CLB, que deriva en la acumulación del metabolito activo nCLB. Aquellos efectos secundarios se pueden corregir disminuyendo la dosis de administración de CLB.
Una buena recomendación es considerar el seguimiento de los niveles de nCLB en pacientes que comienzan una terapia cannábica para el control de epilepsia refractaria.
nCLB excreción
CBD
CYP2C19 y CYP3A4