Una introducción a

Efecto de nutrientes en la expresión de genes:

Nutri-genoma.

Por:

Mayank Tandon1, R. A. Siddique1 y S. N. Rai2

1 Estudiante de Ph.D. 2 Principal Científico Instituto Nacional de Investigación Dairy,

Karnal, Haryana, INDIAE-mail: mayanktandon1@gmail.com

• La expresión genética en respuesta a los cambios en el status nutricional es una de los eventos bien establecidos en Procariotes.

• Organismos unicelulares son capaces de ajustar su capacidad metabólica en respuesta a la variación en el abastecimiento de nutrientes en el medio de cultivo, v.gr. Los organismos unicelulares son capaces de ajustar su capacidad metabólica en respuesta a la variación en el suministro de nutrientes en el medio de cultivo, por ejemplo, regulación dependiente de nutrientes de los operones lactosa, histidina y triptófano por sus respectivos sustratos ha sido bien caracterizado en las bacterias.

• En organismo multicelular, el control de la expresión génica difiere en muchos aspectos de esa forma de operar en el organismo unicelular, y comprende complejas interacciones hormonales, neuronales y factores nutricionales.

• Aunque no está ampliamente aceptado, los nutrientes tienen un rol importante en control de la expresión de los genes en los mamíferos.

• La respuesta a un estado de nutrientes en muchos casos parece ser específico para cada genotipo y el deterioro específico de nutrientes resulta en la diferente expresión de genes dependiendo de cada genotipo.

NUTRICIÓN Y REGULACIÓN GENÉTICA

• La era genómica de la nutrición está sobre nosotros: el genoma humano y genomas de varios vegetales se han caracterizado, y los alimentos genéticamente modificados están ahora disponible en abundancia.

• Nuevas tecnologías genómicas han hecho posible la investigación de la modulación nutricional del camino causal de la carcinogéneiss con nutrientes, micronutrientes y fitoquímicos.

• Estudio de carcinogénesis modulada por nutrientes, involucra:

a) efecto de nutrientes sobre daño al DNA y

mecanismos de reparación b) metilación del DNA, la cual influencia la

expresión de genes y los fenotipos celulares, c) el rearreglo de antioxidantes y el estress

oxidativo, receptores blanco y caminos de señales de transducción,

d) controles del ciclo celular y puntos de chequeo, apoptosis y procesos antiangiogénicos, etc.

Efecto de CARBOHIDRATOS sobre la expresión de genes

• Alimentando con dietas con elevada energía a ratas, da lugar a desarrollo precoz de obesidad y sìndrome metabólico, aparentemente a través de incapacidad para enfrentar el exceso de energía.

• Obesidad está asociada con disminución en niveles de RNA m por los neuropéptidos oxigénicos, NPY (neuropeptidos Y), Ag RP (Péptido relacionado Agouti) etc.

• El efecto de hiperglucemia sobre la expresión del gen del angiotensinógeno hepático (AGT) se encontró que la hiperglucemia activó la expresión del gen AGT en el hígado incrementándola aproximadamente tres veces.

• Glucosa, el monosacárido más abundante en la naturaleza, ofrece un muy buen ejemplo de cómo los organismos han desarrollado mecanismos de regulación para hacer frente a un nivel fluctuante de suministro de nutrientes.

• En los mamíferos la respuesta a la glucosa de la dieta es complejo, ya que combina los efectos relacionados con el metabolismo de la glucosa en sí y los efectos secundarios de las modificaciones hormonales dependientes de glucosa, principalmente la estimulación de la secreción de insulina del páncreas y la inhibición de la secreción de glucagón.

En las células pancreáticas, la glucosa es el principal estímulo fisiológico para la regulación de la síntesis y secreción de insulina.

• En el hígado, la glucosa, en presencia de insulina, induce la expresión de genes que codifican los transportadores de glucosa y enzimas glicolíticas y lipogénicas, por ejemplo L-tipo de piruvato quinasa (PK-L), la acetil-CoA carboxilasa (ACC), y la sintetasa de ácidos grasos, y reprime los genes de la vía de la gluconeogénesis, tales como el gen de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.

Aunque la insulina y el glucagón se conocieron como críticos en la regulación de la expresión génica, sólo recientemente se sabe que la glucosa también ha demostrado que juega un papel clave en la regulación transcripcional.

Regulación en la expresión genética por GRASA dietética

• Además de su papel como fuente de energía y sus efectos sobre la composición grasa de la membrana, grasas en la dieta tiene efectos profundos en la expresión de genes, dando lugar a cambios en el metabolismo, el crecimiento y la diferenciación celular.

Los efectos de la grasa de la dieta sobre la expresión génica reflejan una respuesta adaptativa a los cambios en la cantidad y el tipo de grasa ingerida.

En los mamíferos, los factores de transcripción regulados por los ácidos grasos, incluyendo receptores activados por el proliferador de peroxisomas( PPARα-β, γ γ), HNF4α NFkB, y SREBP1c.

• Esos factores están regulados por

(a) la unión directa de ácidos grasos, acetil coenzima A grasa, o ácidos grasos oxidados

(b) la regulación de oxidación de ácidos grasos por receptores de superficie celular ligados a proteínas G y la activación de cascadas de señalizaciones enfocados en el núcleo

(c) regulación de oxidación de ácidos grasos por niveles de calcio intracelular, lo cual afecta las cascadas de señalización celulkar enfocadas en el núccleo.

• A nivel celular, la respuesta fisiológica a los ácidos grasos, depnderá de:

(a) La cantidad, química y duración de la grasa ingerida,(b) Metabolismo de ácidos grasos específico a las células

(rutas oxidativas, cinética y reactiones competitivas);( c) abundancia celular de receptores específicos

nucleares y de membrana, (d) Involucramiento de factores de transcripción

eswpecíficos en la expresión de genes.

• Estos mecanismnos están involucrados en el control delmetabolimso lípido y carbohidrato, diferenciación celular y crecimiento.

Rol de PUFA sobre la expresión génica

• Enzimas lipogénicas hepáticas disminuyeron como resultado de una dieta conteniendo 60% de ácido linoleico.

• Ácidos grasos estimularon la expresión de ácidos grasos del adipocito ligados a proteína (AP2) RNAm

• En la línea celular de adipocitos 3T3 –L1, ácido araquidónico (n-6) disminuyó la estabilidad SCD1 RNA m en una manera dependiente a la dosis (80% represión máxima), como hace el ácido linoleico y los ácidos eicosanoico.

Efecto de PROTEINAS sobre la expresión génica

• Proteína es esencial para el crecimiento, para desarrollar inmunidad, mantenimiento del funcionamiento normal corporal y de la estructura, además de la reproducción

• En muchos países desarrollados la deprivaciónj proteica es aún un problema serio.

• La función de la proteína en el cuerpo no es sólo al nivel macro, pero también funciona al nivel génico.

• Varios genes responden a la cantidad de las proteìnas de la dieta así como a la calidad de las influencias de la expresión génica.

• Secreción de insulina se redujo en ratas, quienes fueron alimentadas con baja cantidad de proteínas en la dieta, debido a reducción en la masa de células , respuesta de remanentes de células a nutrientes y disminución de la actividad de la proteínkinasa (PKA).

• PKA está involucrado en potenciación de glucosa inducida por la secreción de insulina por hormonas gastrointestinales tales como GIP y GLP-1.

• Baja proteína en la dieta de ratas alteraron la mayoría de la expresión de genes, los cuales son responsables para las proteínas relacionadas a la síntesis de proteínas y remodelaje celular.

• Secreción normal de insulina es influenciada por el nivel de Proteínkinasa C(PKC), proteína de los canales de K+,ión calcio (Ca 2+) y PKA.

• Incremento de la razón ATP/ ADP alcanzado a través del metabolismo de la glucosa, estrecha el canal K+ ATP, dando lugar a despolarización de células .

• La despolarización de células abre el voltaje dependiente de canales de Ca 2+, resultando en el flujo de calcio, dando lugar a exocitosis de gránulos insulina.

• Alimentándose con dieta baja en proteínas, incrementa la expresión de PFK en los islotes (telómeros M, P, L, y C) resulte en metabolismo defectuoso de la glucosa; adicionalmente da lugar a disminución de glucosa inducido por secreción de insulina.

• Alimentando dieta baja en proteínas disminuye el nivel de insulina; también actúa por un movimiento intracelular del calcio disminuído.

Influencia de Aminoácidos

• El primer paso de la traducción de proteínas es la formación del complejo de pre-inicio 43s que contiene metionil ARNt, eIF2, GTP.

Esto es seguido por el asociación de metionilo RNAt y eIF2 - GTP que se unen a la unidad secundaria 40s ribosómica.

El GTP se hidroliza tardíamente en el proceso de iniciación, y eIF2 se libera del ribosoma como un complejo eIF2 – GTP inactivo.

• Formación de eIF2 – GTP es mediado por el intercambio del nucleótido guaninay factor elF2B.

• El mecanismo para regular la actividad elF2B puede estar al nivel de la proteína ribosomal S6 y el factor 2 de elongación eucariótico (eEF-2) el cual es fosforilado en respuesta a muchos agentes, incluyendo factores de crecimiento y proceso de iniciación de hormonas.

• Los aminoácidos regulan traducción d eproteínas a través de la modulación de la actividad del elF2B, fosforilización 4E/EP y proteína fosforilada S6.

Efecto de MINERALES sobre la expresión génica

• Como otros nutrientes, la mayoría de los minerales están involucrados en algunas expresiones génicas

Efecto del Zinc sobre la expresión génica.

• Zn es una elemento traza esencial con funciones de cofactor en un gran número de proteínas del metabolismo intermediario, rutas de secreción de hormonas y mecanismo de defensa.

• Deficiencia de uno o más minerales en la dieta da lugar a funciones corporales dañadas.

• Diferencias geográficas (deficiencia o exceso) en los niveles de minerales en suelos/plantas (dieta) tienen efectos a nivel génico

• Deficiencia o exceso de metales pesados como hierro, Iodo o selenio

Ejemplo: Anemia

Efecto de VITAMINAS sobre la expresión genética

• Vitaminas son micronutrientes necesarios en muy pequeña cantidad y están involucrados en la expresión genética.

• Vit A está involucrada en la expresión génica de PEPCK (Fosfo Enol Piruvato Quinasa), IGF (Factor de crecimiento semejante a insulina).

• Biotina está involucrada en la síntesis de varias proteínas esenciales (enzimas) al nivel genético.

• Vitamina C está involucrada en la expresión genética hepática.

Vitamina A y PEPCK en la expresión génica

• PEPCK es vitamina A dependiente de enzima.

• PEPCK está involucrado en la conversión de oxaloacetato a fosfoenolpiruvato, uno de los pasos importantes en gluconeogénesis.

• Deficiencia de vitamina A da lugar a cambios en la estructura cromosómica de RARE ( elemento sensible al ácido retinoico), el cual da lugar a cambios en co-regular ligandos y actividad.

• La interacción entre el complejo de pre-iniciación y PEPCK-RARE, conduce a la RNA polimerasa II asociado con el promotor de la PEPCK reducida, finalmente todo resulta en PEPCK insuficiente o sin PEPCK, conduce a una mejora de la gluconeogénesis.

En los ratones, suficiente vitamina A y expresión génica PEPCK se induce altamente en estado de elevada de privación de alimentos, cuando los niveles de glucosa en sangre está reducidos.

• El rol que se ha revisado de varios nutrientes sobre la expresión génica ocurre normalemente en el cuerpo.

• Para cualquier tipo de estudio en el sistema biológico no está completo hasta abarcar el nivel génico.

• Para explotar el potencial génico, se necesita muchos nutrientes que funcionen a nivel génico

Otros factores relacionados a Nutrigenoma:

• Nutrición y dieta

• Estilo de vida moderano (comida chatarra)

• Status nutricional (deficiencia o exceso)

• Conducta nutricional (preferencia o rechazo de algunos alimentos)

• Conducta religiosa - nutricional

(Vegetariana, no vegetariana)

• Cambios demográficos nutricionales

• Deficiencias específicas por área

• Factores ambientales (Tropical o Temperate)

• House hold Income (less or more expenditure on Quality food)

Conclusión:

• Tecnología del genoma nutricional puede integrarse con bases de datos de secuencias genómicas, variabilidad genética entre individuos y susceptibilidad a la enfermedad, etc.

• Por este conocimiento podemos elucidar el rol de nutrientes en hipertensión, cáncer, enfermedades cardiovasculares y otras enfermedades amenazantes para la vida.

Prospectos a futuro

• ¿Será posible a partir de la investigación del nutrigenoma desarrollar productos alimenticios que puedan prevenir o reducir el ataque e impacto de enfermedades complejas como la diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares y algunas formas de cáncer?

• ¿Pueden confeccionarse productos alimenticios para promover la salud y bienestar de grupos en la población identificada basada en sus genomas individuales?

GRACIAS