Metabolismo de Lípidos y Ácidos Grasos: DigestiónEl 90% de los lípidos en la naturaleza son triglicéridos (TG), estos los podemos encontrar en aceites, mantecas y grasas. Para absorberlos primero deben ser degradados. Todo inicia por acción de la lipasa salival (se encuentra en la saliva y el estomago) sin embargo, la acción que esta enzima ejerce sobre los lípidos es mínima, ya que el paso de alimentos por la boca es muy rápido. Para que la digestión de lípidos se lleve a cabo se requiere:

- Lipasa: Enzima que actúa sobre los TG quitándole ácidos grasos (AG)- Colipasa: Protege a la lipasa, evitando que esta se desnaturalice- Fosfolipasa A2: Actúa sobre los fosfátidos, liberando AG del C2 produciendo formas LISO

Ej: La fosfolipasa A2, actúa sobre la lecitina cuando esta se encuentra dentro de una miscela (interfase lípido- agua) liberando la forma LISO lo cual facilita la acción de la lipasa sobre los TG de esta.

Sales biliares: emulsifican las grasas, formando miscelas.Proceso de digestión de TG:

1. Conversión de TG en 2- monoacilglicerol (2- MAG): En el lumen intestinal, por acción de la lipasa pancreática, que actúa sobre los enlaces éster (AG) de los carbonos extremos, sustituyendo los AG por OH. El producto final es un 2- monoacilglicerol + 2AG.

2. Conversión del 2- MAG en 1-MAG: El 72% del 2-MAG pasa a la célula intestinal, el 28% restante es convertido en 1- MAG, por acción de una isomerasa.

3. Conversión del 1-MAG en AG+ Glicerol: Un 6% del 1-MAG pasa al interior de la célula intestinal, el otro 22% es convertido en AG + Glicerol por medio de una lipasa. El Glicerol pasa a la célula y de ahí va directo al hígado, los AG de cadenas cortas (menos de 10C) también van al hígado.

4. Activación de AG de cadena larga: Los AG que no pasan al hígado (los de cadena larga), pasan a la célula, para que estos tengan actividad biológica, deben ser activados, esto se logra por medio de la enzima acil CoA sintetasa o tioquinasa, y en presencia de CoASH y ATP. El producto de esta reacción es el acil CoA, que es la forma activa del AG.

5. Formación de TG: El acil CoA es combinado con 2-MAG que paso dentro de la célula (72%) y en presencia de la enzima acil CoA transferasa forma TG. El 1- MAG que paso a la célula (6%) por medio de una lipasa intestinal es convertido en AG+ Glicerol, el AG forma acil CoA, y el glicerol en presencia de una gliceroquinasa y ATP, forma glicerol 3P

6. Formación de TG a partir del glicerol 3P: El glicerol 3P proveniente del 1-MAG o de la glicolisis, puede ser transformado a TG, combinándose con un acil CoA y en presencia de de una glicerol 3P acil transferasa, liberando Pi.

Los TG que se ingirieron no van a ser exactamente igual a los que se metabolizan, estos van a ser todos de cadena larga, para su transporte, se cubren de una proteína; así viajan por vía sanguínea en forma de quilomicrones, los cuales son ricos en TG de origen exógeno, que vienen de la dieta y son metabolizados en el intestino delgado. Los quilomicrones también contienen fosfolípidos y colesterol esterificado en menor proporción.Formación de ácidos biliares: Se sintetizan a partir del colesterol libre. Son la mejor forma de degradar colesterol, al grupo COOH que contienen se les incorpora glicina, formando un enlace con un grupo amino o taurina. Los ácidos biliares se clasifican en:

Primarios: sintetizados en el hígado- Cólico: Tiene OH en los carbonos 3, 7 y 12. Difiere del colesterol en un grupo COOH, los OH y la disminución del

número de átomos de carbono, por lo cual, es mas soluble. Es el acido biliar más importante.

- Quenodioxicólico: Tiene OH en el carbono 3 y 7. Secundarios: Son formados en el intestino delgado por acción bacteriana a partir de los primarios.

- Dioxicólico: Tiene OH en los carbonos 3 y 12. Se forma a partir del cólico, que por acción bacteriana libera un OH del C7.

- Litocólico: Tiene OH en el carbono 3. Se forma a partir del quenodioxicólico por la liberación de un OH del C7.

Lipogénesis y Lipólisisβ-Oxidación: Se realiza cuando se acaba la glucosa sin embargo el SNC no utiliza glucosa, pero utiliza un subproducto de esta, los cuerpos cetónicos. Los eritrocitos no son capaces de utilizar AG como fuente de energía ya que estos no tienen mitocondrias.

Proceso de β-oxidación:1. Conversión de AG en acil CoA: Por medio de una acil CoA sintetasa o tioquinasa y en presencia de ATP y CoASH.2. Transporte de acil CoA: El acil CoA debe atravesar la pared mitocondrial para que pueda ser oxidado dentro de la

mitocondria, esto lo hace por medio de carnitina. El acil CoA reacciona con un OH de la carnitina y forma el complejo acil CoA- carnitina liberando CoASH. Una vez dentro de la matriz mitocondrial el complejo reacciona de nuevo con CoASH y se libera la carnitina.

3. Transporte de la carnitina: por la enzima translocasa de adentro a afuera de la mitocondria.4. Inicio del proceso de β-oxidación: el acil CoA reacciona con una deshidrogenasa en presencia de FAD, forma 2,3-

enoilacil CoA + FADH2.5. Formación de 3- hidroxiacil CoA: el enoilacil CoA por medio de una hidratasa en presencia de agua.6. Formación de 3 cetoacil CoA: por medio de una deshidrogenasa y en presencia de NAD. Se forma NADH+ H7. Formación de acetil CoA: en presencia de CoASH y por acción de una tiolasa. Puede seguir dos vías:

- Se combina con acetoacetil para la formación de cuerpos cetónicos (vía más importante)- Se combina con más acetil CoA para la formación de acido acetoacético.

Este ciclo se repite según el número de carbonos que tenga el AG:

REACTIVOS NECESARIOS PRODUCTOS1 Acido Graso Acetil CoA= numero de ciclos +1CoASH= numero de ciclos + 11 ATP (solo se ocupa para iniciar la β-oxidación) 1 AMP + 1 PiPiFAD= numero de ciclos FADH2= numero de ciclosNAD= numero de ciclos NADH= numero de ciclosH2O= numero de ciclos H= numero de ciclos

Por cada acetil CoA se forman 12 ATP Por cada NADH+ H se forman 3 ATP Por cada FADH2 se forman 2 ATP Al número total de ATP formados en el proceso se restan 2 ATP para ir de AMP a ATP.

Se puede calcular el cociente respiratorio, como el numero de carbonos del AG entre el O 2 consumido. Mientras menor sea el cociente el grado de oxidación de la sustancia es menor y mas ATP se produce, es decir entre más reducida este una sustancia, mas ATP se produce. Por cada doble enlace que tenga el AG, se producen 2 ATP menos ya que no se usa la deshidrogenasa que produce FADH2 (que representa 2 ATP netos)Se puede calcular también el rendimiento de ATP como el cociente de la cantidad de ATP que produce un AG entre el número de carbonos del mismo.Cuerpos Cetónicos:Como ya se menciono anteriormente, el producto de la β-oxidación es un acetil CoA, que puede seguir dos vías, una para la producción de acido acetoacético al combinarse con mas acetil CoA en presencia de una deasilasa, y otra más importante que es la que utiliza el organismo, para la producción de cuerpos cetónicos:

1. Formación de β- hidroxi -β- metilglutaril CoA (HMGCoA): el acetoacetil CoA (que viene de la unión de 2 acetil CoA, de la β-oxidación o de la acción de una sintetasa, ATP y CoASH sobre un acetoacetato) reacciona con acetil CoA en presencia de HMGCoA sintasa.

2. HMGCoA puede seguir dos vías:- Síntesis de colesterol: por acción de HMGCoA reductasa (enzima reguladora de la síntesis de colesterol) y en

presencia de NADPH+ H, se libera CoASH, y se forma mevalonato, que después de varias reacciones da origen al colesterol. Muchos de los tratamiento para disminuir el colesterol inhiben la HMGCoA reductasa.

- Formación de cuerpos cetónicos: en presencia de una liasa, se convierte en acetil CoA + acetoacetato. El acetoacetato no es capaz de ser utilizado por el hígado, por lo que pasa a la sangre, donde reacciona con acetil CoA y por acción del succinil CoA, produce acetoacetil CoA y succinato que se libera. El acetoacetil CoA a su vez reacciona en presencia de una tiolasa y CoASH y produce 2 acetil CoA.

El cerebro no es capaz de utilizar la β-oxidación como fuente de energía pero si puede utilizar cuerpos cetónicos.Efectos de las Hormonas en el Metabolismo Lipídico:El metabolismo lipídico está regulado por hormonas, la gran mayoría de las cuales tienen efecto lipolítico, la única hormona que es lipogénica es la insulina y la prostaglandina E1.

Efectos lipogénicos de la insulina:- Estimula acetil CoA carboxilasa- Estimula glucosa 6P deshidrogenasa (vía de las pentosas)- Estimula síntesis de citrato (pasa acetil CoA de mitocondria a citoplasma)- Activa acil CoA sintetasa- Inhibe adenil ciclasa- Activa fosfodiesterasa.

En la circulación están los quilomicrones y VLDL, proteínas capaces de transportar TG, cuando la Lipoproteína lipasa (LPL) actúa sobre estos, se liberan AG y glicerol, por lo tanto estas 2 proteínas son capaces de donar AG para la síntesis de TG; el glicerol no se dona porque no hay gliceroquinasa (enzima que se encuentra en intestino delgado y en hígado) que lo fosforile, por lo tanto sale a la circulación.

Oxidación de los ácidos grasos insaturadosLos ácidos grasos insaturados producen menos cantidad de ATP que los ácidos grasos saturados (porque estos están mas reducidos) por cada doble enlace se producen dos ATP menos.α- OxidaciónSe da cuando en el organismo hay derivados de la clorofila (fitol). En el fitol el grupo hidroxilo es susceptible a ser oxidado, por lo tanto sufre el fitol sufre una oxidación formando un grupo carboxilo, luego por medio de una reductasa (deshidrogenasa) se elimina el doble enlace de la molécula. Este intermediario sufre una α- oxidación porque no se da una β- oxidación por la presencia de los grupos metilo. La α- oxidación de este dará como resultado acido fitónico.Existe un trastorno hereditario que impide la α- oxidación; produce alteraciones neuronales y se conoce como enfermedad de

Refsum. El acido Fitónico reacciona con una descarboxilasa y produce Pristanol y dióxido de carbono. El Pristanol en presencia de una oxidasa se forma acido pristónico y por ultimo sufre una β- oxidación y forma 3 acetil CoA, 3 propionil CoA y 1 isobutiril-CoA. Todo acido graso con número impar de numero de carbonos producen acetil CoA y propionil-CoA.Oxidación de ácidos grasos con número impar de carbonos:El propionil CoA reacciona con una carboxilasa, ATP, HCO3

- y biotina y da como resultado la formación del acido D-metil-malonil CoA. Este último reacciona con una epimerasa y origina el L-metil-malonil CoA. La L-metil-malonil CoA se forma una Succinil-CoA mediante una mutasa y adenosilcobalamina.Existen trastornos donde hay una disminución de la mutasa, donde el L-metil-malonil CoA se convierte en acido L-metilmalónico (o por disminución de B12) se genera acidemia metilmalónica (es una acidosis metabólica). También se ve en la disminución de la epimerasa.

Síntesis de AG’sSe lleva a cabo en el citosol, se favorece fundamentalmente con glucosa e insulina, por lo tanto son AG endógenos.

Elongación de AG: - Adición sucesiva de acetil CoA en la mitocondria - Adición sucesiva de malonil CoA en los microsomas que son parte de los ribosomas

Se ocupan 3 ingredientes:1. NADPH+ H: proviene de la vía de las pentosas, por medio de la enzima málica (actúa sobre N- malato, en presencia

de NADP, formando piruvato+ NADPH+ H) o de la isocitrato deshidrogenasa (ICDH, actúa sobre el acido isocítrico en presencia de NADP, formando acido oxalosuccínico + NADPH+ H)

2. Acetil CoA: proviene de la β- oxidación o del sistema piruvato deshidrogenasa. El acetil CoA ocupa ayuda para poder salir de la mitocondria.

3. Malonil CoA: Se forma a partir de acetil CoA que reacciona en presencia de acetil CoA carboxilasa, CO2 y ATP. La acetil CoA carboxilasa es una enzima reguladora de la síntesis de AG, es activada por la insulina y el citrato; es inhibida por el palmitil CoA y el glucagón.

Entonces se ocupan varios Malonil-CoA y 1 Acetil-CoA. Al final de cuentas, la reacción se resumen en:1 Acetil-CoA + 7 Malonil-CoA + 14 NADPH+H 1 Palmitato + 7 CO₂ + 14 NADP + 6*H₂O + 8 CoA-SH.*No son 7 porque uno se uso para la reacción de Palmitil-ACP a Palmitato.

La Enlongación se da de la siguiente manera:

Esfingolípidos y EsfingolipidosisSon lípidos que contienen en su estructura:

Esfingosina (18C). Ceramida.

Todos los esfingolípidos están formados por ceramidas, las cuales están formadas por esfingosinas.Se pueden clasificar en:- Ceramidas : Las cuales se forman de la unión de la Esfingosina con un AG por medio de un enlace éster.

Esfingomielina : Se forma de la unión de Ceramida con Fosfocolina. Es parte de la estructura de las membranas celulares y es anfipática (parte polar y parte no polar).

Enfermedad de Niemann-Pick : Se da por una deficiencia de Esfingomielinasa (que separa la Fosfocolina), la cual es mortal (a los pocos días mueren). Se acumula Esfingomielina.

- Glicoesfingolípidos : Hay 3 tipos: Cerebrósidos :

β-Glucocerebrósido : Se da por la unión de Ceramida con β-glucosa. Enfermedad de Gauche : Se da por deficiencia de β-Glucosidasa. Aparece una mácula roja en el ojo.

Produce Hepatoesplenomegalia. Se acumula el β-Glucocerebrósido. β-Galactocerebrósido : Se da por la unión de Ceramida con β-galactosa.

Enfermedad de Krabe : Se da por deficiencia de β-Galactosidasa. Se acumula β-Galactocerebrósido. Sulfátido : Se da por la unión de un β-Galactocerebrósido (Ceramida + β-galactosa) + SH₃.

Leucodistrofia Metacromática : Se da por deficiencia de Sulfatidasa. Se acumulan Sulfátidos. Oligosacárido de Ceramida : Ceramida + β-Glucosa + β-Galactosa + α-Galactosa.

Enfermedad de Fabry : Está ligada al sexo (cromosoma X). Se da por deficiencia de α-Galactosidasa. Es la Esfingolipidosis más fuerte, produce alteraciones cardiacas. Se acumula el Oligosacárido de Ceramida.

- Gangliósidos : Gangliósido GM2 : Ceramida + β-Glucosa + β- Galactosa + Ácido N-Acetil Neuramínico (Ácido Ciálico) + N- Acetil

Galactosamina. Donde el Ciálico está unido a la β-Galactosa por aparte. Enfermedad de Tay-Sach : Se da por deficiencia de Hexosaminidasa A (que hidroliza el Ácido Ciálico). Es la

Gangliosidosis más común. Se acumula el Gangliósido GM2. Gangliósido GM1 : Ceramida + β-Glucosa + β-Galactosa + Ácido N- Acetil Neuramínico (Ácido Ciálico) + N-Acetil

Galactosamina + β-Galactosa. Donde el Ciálico está unido a la β-Galactosa por aparte. Gangliosidosis Generalizada o Total : Se da por deficiencia de β-Galactosidasa. Se acumula el Gangliósido GM1.

La Hidrólisis total de un Gangliósido da: Esfingosina + AG + β-Glucosa + 2 β-Galactosas + 2 Acetiles + Ácido Ciálico + Galactosamina.Cuando hay deficiencia de Ceraminidasa (que hidroliza la Ceramida en Esfingosina y AG) se produce la Enfermedad de Faber.

Eicosanoides:Son compuestos orgánicos que derivan de Ácidos Eicosanoicos (20C’s y múltiples dobles enlaces) y provienen del Ácido Araquidónico. Se producen en todas las células mamíferas, en algunos vertebrados inferiores y en unos pocos invertebrados. Entre ellas están:

Prostaglandinas (PG-E₁). Prostaciclinas (PG-I₂). Tromboxanos (Tx-A₂). Leucotrienos (LT-B₄ / LT-D₄).

Producen secreción de jugos gástricos, agregación plaquetaria, reacciones alérgicas, procesos inflamatorios, formación de AMPc activando la Adenil Ciclasa (véase Efecto de las Hormonas en el Metabolismo Lipídico) en plaquetas, pulmón, cuerpos amarillos, y la inhiben en túbulos renales y tejido adiposo, causan vasoconstricción y vasodilatación. Regulan además la concentración de Na⁺ y K⁺.

Prostaglandinas:Todas las Prostaglandinas tienen en su estructura el Ácido Prostanoico:

Este ácido tiene un ciclopentano y las variaciones de este indican la letra delante de ellas (PG-E, PG-I, etc.). El subíndice indica el número del carbono en la cadena lateral en la que hay un doble enlace.Tromboxanos:Todos los Tromboxanos se caracterizan por tener un anillo de Oxano en su estructura:

Se encuentran en plaquetas, ayudan en la agregación plaquetaria y vasoconstriñen. Favorecen la coagulación.Prostaciclinas:Se encuentran en el Endotelio, evitan la agregación plaquetaria y causan vasodilatación. Impiden la coagulación.Leucotrienos:No tienen estructura cíclica y todos presentan 4 dobles enlaces y de esos, 3 son conjugados (doble (1) – simple, doble (2) – simple, doble (3) – simple).

El LT-B₄ participa en procesos inflamatorios atrayendo Neutrófilos y Eosinófilos (quimiotaxis). El LT-D₄ participa en procesos inflamatorios produciendo contracción de músculo liso y vías aéreas, vasoconstricción y

edema pulmonar. Tiene una acción mucho mayor a la Histamina por producción de Slow Reactive Substance Anafilaxis (SRSA).

Síntesis de Eicosanoides:

Ácido HPETE (Hidroxiperoxidoeicosatetraenoico): Tiene peróxidos de hidrógeno, por ejemplo: 5-HPETE significa que tiene un peróxido en el C-5.

Los Corticosteroides Antiinflamatorios son más efectivos que la Aspirina en la inhibición. Los únicos AG’s que no sintetizamos son Linoleico y Linolénico (porque son esenciales).

Funciones de las vitaminas liposolubles:Las Vitaminas A, E y K tienen estructura Isoprenoide.Vitamina A: Visión nocturnaEl proceso ocurre de la siguiente manera:

Se pasa de trans-retinal a cis-retinal por medio de la Retinal Isomerasa Cis-retinal reacciona con la opsina y da origen a la Rodopsina En presencia de luz la Rodopsina se libera y pasa a opsina de nuevo El cis-retinal pasa de nuevo a trans-retinal, lo cual estimula al nervio óptico.

La deficiencia de vitamina A provoca queratosis (ceguera nocturna) y su exceso hipervitaminosis.Vitamina E (α-Tocoferol): Función antioxidanteVitamina K: CoagulaciónReacciona activando una carboxilasa que se encarga de carboxilar el carbono gamma de los residuos de acido glutámico que se encuentran en los factores de coagulación. La carboxilasa adiciona un grupo carboxilo y al quedar dos grupos carboxilos muy juntos (ambos con carga negativa) se permite la unión del calcio.

Lipoproteínas Las lipoproteínas permiten el transporte de colesterol y triglicéridos, esto se logra gracias a su estructura:

- Parte hidrofílica: en el exterior, en el caso del colesterol libre el OH esta hacia afuera, si es esterificado esto no sucede ya que no tiene grupos OH.

- Parte hidrofóbica: hacia dentro, formada por TG y colesterol esterificado.

Tipos de lipoproteínas: Según su tamaño de menor a mayor son las siguientes:

- HDL: Transporta mucho colesterol y pocos TG. Contienen Apo A1 y Apo A2.- LDL: Tiene mucho colesterol pocos TG. Contienen Apo B- 100. Contienen menos proteína que la HDL.- VLDL: Tienen alto contenido de TG y poco colesterol. Contienen Apo B- 100, C2, C3 y E.- Quilomicrones: Son muy grandes tienen solo un 3% de proteínas, y alto contenido de TG. Se forman en el intestino

mediante gotas de grasa que pasan al sistema linfático y luego al torrente sanguíneo, por lo tanto representa la grasa que comemos. Tiene casi todas las Apo menos la Apo B- 100.

Las IDL son proteínas de densidad intermedia y existen en cantidades muy pequeñas.Apoproteínas:

Apo A-I : Principalmente en HDL’s. Activador de la LCAT. Apo A-II : Activadora de la Lipasa Hepática. Apo B-48 : Principalmente en Quilomicrones. Apo B-100 : Se encuentra en VLDL’s, IDL’s y LDL’s. Responsable del aclaramiento de LDL del plasma. Apo C-I : Activadora de la LCAT. Apo C-II : Activadora de la LPL. Apo C-III : Inhibidora de la LPL. Apo E : Se encuentra en VLDL’s y IDL’s. Apo a : Es anormal y está asociada con las LDL.

Hipótesis lipídica:Al principio se creía que la osteoporosis tenía que ver con la alteración del metabolismo arterial, luego Ignatowski empezó a hacer experimentos con conejos, incorporando en su dieta productos animales incapaces de ser metabolizados por el animal, por lo que este desarrollo placas ateroscleróticas, luego se comprobó que las lesiones ateroscleróticas tenían gran contenido de colesterol. Por su parte en 1950 Malmros correlaciona la guerra con la mortalidad por enfermedad cardiaca, observándose un descenso en la incidencia de la enfermedad, relacionada con la escasez de alimentos. En este mismo año, Gofman identifico el colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad, asociando la elevación de la LDL con la aparición de IAM y una relación inversa con respecto a las HDL. Se empezó a crear una relación entre la dieta de las personas y la incidencia de enfermedad coronaria por medio de la American Heart Association. Luego se realizo el estudio de los 7 países que expreso una verdadera relación entre la incidencia de eventos cardiovasculares y el % de calorías de grasa ingeridas, este es el primer estudio que realmente involucra al colesterol.

- Dieta de la American Heart Association: Eliminar cigarrillosObesidad30% o menos de calorías en grasa8- 10% de calorías totales deben venir de grasas saturadas10% de calorías totales provenientes de grasas poli insaturadasConsumir menos de 300 mg/dl de colesterolNo más de 2.4 g/dl de NaMenos de 2 bebidas alcohólicas por día.

Ateroesclerosis:1. Macrófago encuentra una LDL modificada, las fagocita y se convierte en una célula espumosa.2. Células espumosas se acumulan en la intima de las arterias, se revientan y sueltan estos fluidos, formándose una lesión.3. Se acumula tejido conectivo y proliferan las células de músculo liso4. Lesiones grandes se rompen y producen hemorragia, lo cual activa a las plaquetas, y se forma un tejido de cicatrización

que se puede ir calcificando, volviendo a las arterias más rígidas, por lo cual el proceso se hace más irreversible.¿Qué pasa con el colesterol que comemos?

Mientras más colesterol comemos menos es absorbido, ya que el colesterol necesita adyuvantes a nivel intestinal para ser absorbido. Del colesterol biliar el 50% se elimina y el 50% se reabsorbe. El colesterol se absorbe por medio de miscelas por esto entre menos grasa como mas colesterol absorbo, ya que el HMGCoA se inhibe al absorberse el colesterol.

Riesgos de enfermedad coronaria:Hay riesgos aterogénicos (estría) y trombogénicos (trombo)

Lo que inicia todo son los problemas en el endotelio vascular, aumenta la permeabilidad del endotelio y las lipoproteínas son capaces de meterse por el endotelio, entonces hay adhesión y migración de leucocitos a la pared endotelial. La migración de células al tejido hace que se vaya formando la estría grasa. También hay activación de célula T proliferación de m. liso, adherencia de agregación plaquetaria, sumado a la acumulación de células espumosas. Hasta aquí es reversible, el problema es cuando la lesión se complica. El núcleo necrótico se forma por apoptosis y necrosis del tejido, luego se forma una placa inestable que se puede romper y formar trombosEventos claves de enfermedad cardiovascular

- Oxidación LDL- Daño al endotelio- Respuesta inflamatoria ( lesión se va organizando m. liso)- Disfunción del endotelio- Formación del trombos

Hay 2 rutas: endógena y exógenaExógena (lípidos que comemos en la dieta):Tenemos colesterol y grasas que se absorben y forman el quilomicrón que se forma en el intestino grueso. Los Lípidos se absorben y en el intestino se reensamblan, según las necesidades del organismos (grasas saturadas o insaturadas), que pueden depender del clima por ejemplo.Los quilomicrones se absorben al sistema linfático y después pasan al sistema circulatorio, migran por este sistema y especialmente en arteriolas se encuentran a la lipoproteína lipasa que rompen los TG y liberan AG y glicerol, estos TG se encuentran dentro de partícula de los quilomicrones, que tienen pocas proteínas, la lipoproteína lipasa es hormona sensible, activada por la heparina, la insulina y la Apoproteina C2, o sea que al ponerse en contacto el quilomicrón con la proteína lipasa se activa. Los TG sirven como fuente de energía y en el tejido adiposo se acumulan. Después de esto quedan solo remanentes de quilomicrones que tienen aun TG pero más colesterol y ese remanente va a ser eliminado de circulación por el hígado que tiene receptores de Apo E y cuando interaccionan son agarrados por el hígado y eliminados de circulación. En el hígado pueden ser eliminados por bilis. La Apo C3 inhibe la proteína lipasa. Este proceso dura 10 horas aproximadamente, por esto cuando van a hacer exámenes de TG piden de 10 a 12 horas de ayuno.Endógena (lípidos que sintetiza el hígado):El hígado sintetiza lípidos a partir del exceso de carbohidratos, de allí que los VLDL se aumenten al haber exceso de carbohidratos. No pasan al sistema linfático, Pasan al sistema circulatorio y la lipoproteína lipasa actúa igual que el proceso anterior con la Apo C2 y quitando TG, las VLDL disminuyen de tamaño, se hacen pobres en TG y ricas en colesterol, al final las VLDL se transforman e IDL de vida media muy corta, estas tienen 2 posibles destinos,

1. Al hígado ( las 2/3 partes) igual que a los quilomicrones2. La otra tercera parte pasa por otra enzima nueva: la lipasa TG hepática, hace lo mismo que la lipoproteína lipasa, le quita

mas TG todavía haciéndola más pequeña y más concentrada en colesterol, lo cual hace que se transformen en LDL. La IDL y la VLDL y la LDL al ser de origen hepático tienen Apo 100 Las LDL circulan y son reconocidas por receptores en células periféricas en el hígado, depositan el colesterol en hígado el

cual lo transforma en sales biliares, si el colesterol va a los tejido este se puede acumular y podría dar problemas, los tejidos pueden defenderse de esto por medio de la HDL, que se sintetiza en el hígado y de allí llega a los tejido y recoge ese exceso y lo devuelve al hígado. De allí que un buen balance de LDL y HDL evita que se acumulen colesterol, mientras más HDL tenga mejor.

La formación de HDL esta genéticamente controlada, el ejercicio aeróbico promueve la producción de HDL, sin embargo genéticamente hay un límite en la producción de HDL.

Metabolismo VLDL:Se sintetizan en el hígado, cuando se forma la VLDL, el hígado solo le pone TG, entonces es una VLDL inmadura, para que madure necesitamos darle colesterol, el cual se lo cede la HDL, por esto cuando se sintetiza mucha VLDL baja el nivel de colesterol asociado a las HDL. Cuando se usan fármacos que disminuye la producción de VLDL, aumenta el HDL y esto cuando se suministra a personas de TG altos y HDL normal, no se altera la cantidad de HDL, entonces NO SIRVE. Medir apoproteínas esta más relacionado al número de partículas.

Cuando se tiene un suero lechoso (en el laboratorio) se tiñe con una sustancia especial, al suero estar turbio el liquido agarra color y se pone más turbio, y el aparato lee la turbidez como si fuese color, y los resultados se disparan; por esto con pacientes con más de 300 TG, se desconfía de los resultados de laboratorio.Cuando separamos lipoproteínas, se mide el colesterol de cada una. No es lo mismo la cantidad de colesterol que de partículas, entonces esta medición no siempre es una medida clara. Puede haber muchas partículas sin mucho colesterol o pocas partículas llenas de colesterol.Las LDL interactúan con receptores celulares que interactúan con la Apo 100, y se internaliza en la célula, donde es destruida liberando aa., colesterol libre y ese colesterol dentro de la célula tiene varias funciones: Inhibe a la hidroximetilglutaril CoA reductasa (HMG CoA), que es la enzima clave en la síntesis de colesterol Activa la acil colesterol acil transferasa (ACAT), que esterifica al colesterol Inhibe la síntesis de receptores a nivel de transcripción, cuando una persona tiene menos receptores o no tiene, no entran

a célula, y aumenta la concentración de colesterol en plasma, a nivel celular si no hay colesterol, la HMG no está inhibida, más bien trabaja de mas y entonces, se secreta mayor cantidad de colesterol endógeno, por lo cual se impulsa la aterosclerosis. Esto se denomina hipercolesterolemia familiar.

No toda la persona que muere de infarto, tiene colesterol alto, esto se debe a que hay un grupo de gente que tiene dislipidemia aterogénica y obesidad con síndrome metabólico, estas son personas que tienen exceso de peso y se manifestaba a nivel mas que todo de abdomen, con colesterol normal. Estos pacientes se morían después de un tiempo, entonces se describió síndrome X, colesterol HDL disminuido, presión ligeramente aumentada, obesidad periférica, se comenzó a ver q estos pacientes presentan resistencia a la insulina, que consiste en que o la insulina o sus receptores se vuelven perezosos, esto se ve mucho en gente obesa, el individuo no va a ser diabético, pero va a tener hiperinsulinemia ya que esta aumenta para bajar la glucosa. Es un paciente pre diabético, entonces llega un momento en q la insulina no logra bajar la glucosa y el paciente es hiperglicémico, y se declara diabético.El exceso de insulina provoca otros efectos: Liberación de AG en mayor cantidad: por ser la insulina lipolítica. Esto hace que se produzcan mas VLDL, que no son muy

normales, tienen exceso de TG, entonces la LPL le quita TG, pero aun quedan muchos, hasta que la LPL la deja en LDL pequeñas, parece ser que estas que también son densas, son mas aterogénicas que todas las demás, lo cual condiciona al paciente con síndrome metabólico a tener más enfermedades cardiacas. Por esto se busca bajar niveles de insulina en pacientes con diabetes tipo 2.

Patrones séricos de Hiperlipoproteinemias:Normal: transparente.Tipo 1: parte de abajo transparente, y nata cremosa, lo cual indica que hay solo quilomicronesTipo 2A: hipercolesterolemia familiar. Solo es colesterol.Tipo 2B: Homogéneamente turbia. Tiene TG endógenos.Tipo 3: Aparenta una nata cremosa pero no la tiene, es turbia homogénea. Tiene IDL aumentadaTipo 4: Turbia homogénea. Tiene VLDL aumentadaTipo 5: Homogéneamente turbia y nata cremosa, tiene quilomicrones y VLDL

Hiperlipidemias e HipolipidemiasHiperlipidemias:Fredricsson describió 5 Hiperlipidemias, las cuales tienen diferentes resultados en la electroforesis y la serología. Además pueden clasificarse como Primarias (hereditarias) o Secundarias (obtenidas por desórdenes del organismo, son más frecuentes):

Nótese que una gran turbidez puede dar errores de laboratorio (común en Tipos I, IV y V (y a veces en Tipo III)). Es importante saber que lo que se mide en el laboratorio es la cantidad de colesterol en las partículas y no el número de partículas. La forma de diferenciar una Primaria de una Secundaria es mediante un estudio de los antecedentes familiares. Las que presentan riesgo de enfermedad coronaria son los Tipos II-A, II-B y III.Entre las secundarias es muy importante hacer el diagnóstico bien por las siguientes razones:

Si se tratan como primarias no es efectivo, como por ejemplo un paciente diabético que presente una Tipo IV y se le da tratamiento primario el cual oculta el hecho de que tenga diabetes.

Un obeso puede padecer una Tipo IV por resistencia a la insulina, lo que provoca mal manejo de CHO’s y grasas. En el alcoholismo es común ver la Tipo IV. La ingesta de drogas como la Fenitoina puede causar algunas.

Tipo I:Serología: Transparente con Nata Cremosa.Herencia: Autosómica Recesiva.Características:Puede llegar a tener hasta 1000 TG’s (por error de laboratorio, muy frecuente porque el suero es sumamente turbio) por excesos de Quilomicrones, lo cuales son difíciles de aclarar. Se caracteriza por tener una ausencia de LPL (Lipoproteína Lipasa) o de Apoproteína C₂ (por lo que no se estimularía la LPL). Para saber si se trata de ausencia se Apoproteína C₂ se le agrega Heparina, y si la LPL funciona es positivo. No tiene riesgo de enfermedad coronaria. Un síntoma característico es un dolor abdominal fuerte, provocado por una Pancreatitis. El fondo de ojo puede revelar un color similar a salsa de tomate.Xantomas: Eruptivos en brazos, piernas y región glútea.Tratamiento:No hay tratamiento farmacológico. Lo ideal es una dieta muy baja en grasas.Tipo II-A (Hipercolesterolemia Familiar):Serología: Transparente sin Nata Cremosa, similar al suero normal.Herencia: Autosómica Dominante.Características:Las LDL’s no son aclaradas lo suficientemente rápido y se acumulan en el plasma debido a una actividad reducida de los receptores de LDL. Es la Hiperlipidemia más frecuente y es muy seria. El colesterol está aumentado (300-100 mg/dl). Tiene alto riesgo de enfermedad coronaria.Xantomas: Planares en pies y manos y Tendinosos unidos a tendones de algunos músculos.Tratamiento:Las Estatinas son inhibidoras de la HMG-CoA reductasa (que regulan la síntesis de colesterol lo que reduce la cantidad de colesterol intracelular, por lo que se considera el más efectivo), entre las cuales encontramos:

Lovastatina Mevastatina Simvastatina

PravastatinaLa dieta ayuda pero no es de gran impacto. Consiste en evitar grasas saturadas (que activan la producción de colesterol endógeno) y promover las insaturadas (que más bien inhiben esto).Los Fitosteroles son equivalentes del colesterol en plantas. Estos compiten con el colesterol en el intestino. El aguacate y las alcachofas los tienen y aumentan entonces los esteroles que se desechan.Sin tratamiento (normalmente llegan a ocupar trasplante de Hígado):

El Heterocigota no pasa de los 50 años (porque tiene la mitad de receptores de una persona normal) El Homocigota no pasa de los 10 años (porque no tiene receptores del todo).

Apoproteína B-100 defectuosa familiar:Esta proteína defectuosa causa que se comporte como una II-A, pero en este caso sí tiene receptores funcionales. Padece los mismos síntomas y desventajas que esta. También es autosómica dominante.Tipo II-B (Hiperlipidemia Familiar Combinada):Serología: Turbio Homogéneo sin Nata Cremosa.Herencia: Autosómica Dominante.Características:Aumentan los TG’s endógenos (ligeramente aumentados, no más de 400) y el Colesterol endógeno. Presenta alto riesgo de enfermedad coronaria. Existen dos Hipótesis:

Monogénica : Hay una sobreproducción de VLDL’s que a su vez incide en la formación de LDL’s. Esto puede ser provocado por problemas de dieta (como azúcares) de ser secundaria.

Poligénica : Igual de seria que una II-A y más grave que la Monogénica. Tienen alto riesgo de enfermedad coronaria. Hay una sobreproducción de VLDL’s y además hay ausencia de receptores de LDL.

Xantomas: No se mencionó en clase.Tratamiento:Depende de la Hipótesis y de si es primaria o secundaria:

Monogénica Primaria: Nicotinamida o derivados de Fibrato. Secundaria: Dieta baja en CHO’s.

Poligénica Primaria: Estatinas y de ser necesario, derivados de Fibrato. Secundaria: Dieta baja en CHO’s y baja en grasas saturadas.

Tipo III (de Banda Ancha):Serología: Turbio Homogéneo con aparente Nata Cremosa.Herencia: Autosómica Recesiva.Características:Es muy rara (1:100000) y de alto riesgo de enfermedad coronaria. El problema se da por una mutación en la Apoproteína E (de las Apoproteínas E, solo está presente la E₂), que dificulta el aclaramiento del plasma de IDL’s. Los TG’s y el Colesterol están aumentados (como en la II-B, por lo que es importante una electroforesis para diferenciarlas) y es característico de esta que mantengan una relación 1:1 (porque las IDL no son específicas, entonces como transportan tanto TG’s como Colesterol, estos aumentan proporcionalmente).Xantomas: Tuberosos, frecuentemente en manos.Tratamiento:No se mencionó en clase.Tipo IV (Hipertriglicidemia Familiar):Serología: Turbio Homogéneo (muy turbio) sin Nata Cremosa.Herencia: Autosómica Recesiva.Características:Hay una alta producción de VLDL’s, probablemente por una lipólisis defectuosa. No hay excesos de LDL. Tienen una curva de intolerancia a la Glucosa (a pesar de no ser diabéticos) y no tienen riesgo de padecer enfermedad coronaria. Los Triglicéridos se encuentran aumentados. Por la gran turbidez puede presentar falsos resultados de TG’s y Colesterol (pero este último es normal). La Primaria es rara, y la Secundaria muy frecuente, tanto así que si se contaran ambos sería la más frecuente. No tiene riesgo de enfermedad coronaria.

Xantomas: Eruptivos.Tratamiento:Dieta baja en CHO’s que después se puede complementar con derivados de Fibrato y Ácido Nicotínico.Tipo V:Serología: Turbio Homogéneo con Nata Cremosa.Herencia: Autosómica Recesiva.Características:Por la turbidez puede dar error de laboratorio. Los Quilomicrones y VLDL están aumentados. TG’s endógenos y exógenos aumentados y Colesterol normal. Puede haber algún tipo de intolerancia a la glucosa y no se aclaran bien los Quilomicrones. No tiene riesgo de enfermedad coronaria.Xantomas: Eruptivos.Tratamiento:Dieta baja en grasas y CHO’s o dieta baja en grasas con derivados de Fibrato y Ácido Nicotínico.Deficiencia de PTEC (Proteína Transportadora de Ésteres de Colesterol):Enfermedad autosómica codominante por mutación del gen de la PTEC (estrictamente primaria). Esta es una proteína que intercambia TG’s de los VLDL y LDL por colesterol esterificado de las HDL. Como esto no se da, los niveles de colesterol HDL (lo cual forma partículas HDL más grandes) y de Apoproteína A-1 están elevados y su catabolismo disminuye. No hay evidencia de protección contra EVAP.Deficiencia de Lipasa Hepática:Enfermedad autosómica recesiva por mutación en el gen de la Lipasa Hepática (Estrictamente Primaria). Hay una elevación moderada del colesterol HDL y la Apoproteína A-1. Hay una elevación variable de colesterol total, TG’s y remanentes de lipoproteínas. No hay evidencia de protección contra EVAP.Hiper α-Lipoproteinemia Familiar:Enfermedad autosómica dominante de etiología molecular desconocida (estrictamente primaria). Hay elevaciones de moderadas a marcadas de colesterol HDL y Apoproteína A-1. Está asociada con longevidad (vida más larga) y protección contra EVAP en estudios epidemiológicos.Notas importantes:

Si una persona engorda, su colesterol aumenta pero muy poco, así como una persona delgada puede llegar a tener el colesterol muy elevado. La eliminación del colesterol en la dieta no hace cambios muy notables, pero en algo ayuda. No es raro que cuando uno adelgaza el colesterol aumente un poco, porque hay destrucción de tejidos y se libera colesterol de las membranas celulares.

Los valores normales de Colesterol son <200 y hasta 240 se considera riesgo moderado. Los excesos de AG’s saturados disminuyen la actividad de los receptores de LDL, lo que favorece el riesgo de enfermedad

coronaria. Por otro lado, los AG’s poliinsaturados como los Omega-3 disminuyen la cantidad de colesterol de forma importante. Un ejemplo claro son los esquimales, que consumen pescados de aguas frías, que son muy ricos en AG’s Omega-3, así como algunos animales de esas zonas y es por eso que los esquimales tienen la menor incidencia de infartos.

Hipolipidemias:Las primarias son 2: Deficiencia de α-Lipoproteína y Deficiencia de β-Lipoproteína. Además existen algunas causas secundarias.Deficiencia de α-Lipoproteína (HDL):Como su nombre lo dice, hay una deficiencia del colesterol HDL (entiéndase por colesterol HDL a la cantidad de colesterol en las partículas y no la cantidad de partículas), que puede ser provocado de forma Primaria o Secundaria. Entre las Primarias encontramos:Deficiencia de Apoproteína A-1:Es una enfermedad estrictamente primaria. Puede ser de 2 formas:

Deficiencia Total : Los niveles de colesterol HDL se encuentran marcadamente reducidos. Puede presentar Xantomas cutáneos en algunos casos y Enfermedad Vascular Aterosclerótica prematura (EVAP) en otros.

Mutación : Reducción moderada a marcada de colesterol HDL. Hay un catabolismo acelerado de Apoproteína A-1. Puede presentar Amiloidosis Sistémica y en casos muy raros EVAP.

Deficiencia de LCAT (Lecitina Colesterol Acil Transferasa) y Enfermedad del Ojo de Pescado:En ambas enfermedades hay una mutación del gen de LCAT (estrictamente primaria). Ambas tienen niveles de colesterol HDL y Apoproteína A-1 marcadamente reducidos. El catabolismo de Apoproteínas A-1 y A-2 están aumentados., puede presentar un arco corneal y es muy raro que se presente la EVAP. También puede haber proteinuria e Insuficiencia Renal Progresiva. No tiene riesgo de enfermedad coronaria porque no cambia el número de partículas de, sino el colesterol dentro de ellas. La diferencia entre ambas es la siguiente:

La Deficiencia de LCAT es total y es más grave. La Enfermedad del Ojo de Pescado es parcial y menos grave.

Enfermedad de Tangier:Es un desorden autosómico dominante causado por una mutación en el gen de la ABCA-1 (estrictamente primaria, véase Trasporte de Colesterol en reversa y HDL), la cual es fundamental para que el HDL pueda remover el colesterol de los tejidos por lo que hay alto riesgo de EVAP. Hay una reducción extremadamente marcada de Apoproteína A-1 y colesterol HDL. El catabolismo de Apoproteínas A-1 y A-2 aumentado. La acumulación de colesterol provoca:

Amígdalas color naranja agrandadas (no en los Heterocigotas). Hepatoesplenomegalia (no en los Heterocigotas). Neuropatía Periférica.

Síndrome de Chediak-Higashi (su relación a la Enfermedad de Tangier secundaria):Este síndrome puede llegar a causar un tipo de Enfermedad de Tangier de tipo secundaria. El Síndrome de Chediak-Higashi consiste en Neutrófilos que se encuentran dañados por lo que no liberan gránulos. Al principio el colesterol HDL está bajo y cuando se manifiesta la de Tangier desaparece del todo.Hipo α-Lipoproteinemia Familiar:Es una enfermedad autosómica dominante causada por una mutación en el gen de la ABCA-1 en algunos casos y por etiología genética desconocida en otros (estrictamente primaria).Causas secundarias de Deficiencia de α-Lipoproteína (HDL):

Fumado. Obesidad. Dietas muy bajas en grasa. Hipertriglicidemia. Drogas:

Β-Bloqueadores. Esteroides Androgénicos. Progestinas Androgénicas.

Deficiencia de β-Lipoproteína (LDL):Como su nombre lo dice, hay una deficiencia de colesterol LDL. Hay 2 tipos:A-β-Lipoproteinemia:Es una enfermedad autosómica recesiva en la cual hay ausencia total de LDL. No se forman Quilomicrones, VLDL o LDL debido al defecto en la carga de Apoproteína B con lípidos. El colesterol total es menor a 70 mg/dl. Hay malabsorción intestinal que repercute sobre algunas células como los glóbulos rojos, que toman forma de casco (Acantocitos).Hipo β-Lipoproteinemia:Esta es parecida a la anterior pero en este caso la ausencia es parcial. Los niveles de colesterol total son menores a 100 mg/dl.Síndrome Metabólico (Síndrome X):Es una enfermedad que se conoce desde 1920. Es un conjunto de problemas de salud. Aumenta considerablemente el riesgo de diabetes, infartos y accidentes vasculares cerebrales. Entre las causas están:

Sobrepeso y Obesidad. Inactividad Física (Sedentarismo). Dietas altas en Carbohidratos (>60% del consumo calórico). Causas Genéticas. Predisposición a Diabetes Tipo II.

No es fácil de detectar porque tienen el colesterol normal, los TG’s un poco aumentados (>150 mg/dl), Glicemia aumentada (>100 mg/dl), HDL un poco bajos (<50 mg/dl) y un poco de Hipertensión (135/90). El problema es que tienen LDL’s muy pequeñas, que no son reconocidas fácilmente por los receptores de LDL, entonces se acumulan más en el plasma, son más propensas a oxidarse y

por ende son mucho más aterogénicas. La forma de diferenciar esas LDL es por medio de una electroforesis con un gel especial en donde:

Mientras más grandes, más arriba van a quedar. Mientras más pequeñas, más abajo van a quedar.

El paciente puede presentar muchos tipos de LDL’s (hay pacientes que tienen hasta 7 diferentes). Mientras más tipos diferentes presente, más riesgo tiene de sufrir una enfermedad coronaria. Si hay presencia de LDL pequeñas aumentadas, los niveles de Apoproteína A-2 y B100 estarán aumentados también. Otros signos y síntomas son:

Grasa abdominal aumentada (>100 cm). Aumento de grosor del cuello y dobleces. Hipercoagulabilidad: Aumenta la concentración del Inhibidor del Activador del Plasminógeno (PAI-1), por lo que no se da

bien la fibrinólisis y se producen trombos que pueden obstruir arterias y aumentan el riesgo de un infarto agudo de miocardio.

Datos de interés:Transporte de Colesterol en reversa y HDL:

El colesterol esterificado pasa a colesterol libre en las células de los tejidos (un macrófago en este caso) y la proteína ABCA-1 es la que se encarga de entregar ese colesterol libre a moléculas de HDL nacientes o inmaduras. La LCAT (Lecitina Colesterol Acil Transferasa) se encarga de esterificar ese colesterol libre para madurar esa partícula de HDL la cual llega al Hígado y por medio de una SR-BI deposita el colesterol esterificado en el Hígado donde pasa a colesterol libre.Fórmula de Friedewal:Se usa para averiguar valores de LDL de forma indirecta con colesterol total y HDL y se emplea en enfermedades Tipo II-A, II-B, III y Diabéticos:

Colesterol Total – (HDL + TG/5) = LDL

Donde TG/5 corresponde a VLDL’s. Para que se cumpla esta fórmula debe cumplir con lo siguiente: No debe haber Quilomicrones. Los TG’s deben ser menores a 400.

Índices de Riesgo:Se calculan por medio de 2 fórmulas sencillas:

1. Colesterol Total / HDL = Resultado debe ser < 5 (muy importante).2. LDL / HDL = Resultado debe ser < 4.

Nótese entonces que el colesterol HDL debe estar en relación 1:5 aproximadamente con el colesterol total y 1:4 con el LDL.Clasificación de Riesgo:

Clasificación de Riesgo C-LDL TG C-HDLRecomendable <100 <150 >40 (hombres) y >45 (mujeres)

Bajo 100-130 150-200 -Intermedio 130-160 >200 (no mucho) -

Alto >160 200-1000 (o más) -Hábitos Nutricionales:Son muy importantes porque mejoran la condición del paciente (en el caso del colesterol la dieta no ayuda mucho). Son modificables:

Reducción de 10% del peso: Efectos metabólicos:

Resistencia a la insulina. Perfil de Lípidos.

Efectos Hemodinámicos: Reducción de la Presión Arterial.

Dieta Mediterránea:Consiste en lo siguiente:

Consumo de AG’s Monoinsaturados (Aceite de Oliva, Aguacate, Nueces). Disminuir AG’s Saturados. Consumo de AG’s Poliinsaturados (Omega-3 (en el pescado)).

Beneficios del Ejercicio:Entre los cuales están:

Disminución de Colesterol Total y TG’s. Aumento de colesterol HDL. Disminución de la Presión Arterial. Disminución de la Glicemia. Aumento de la Hb A1c.

Grasas Trans:Fabricas como Numar Hidrogenan el aceite de Palma para solidificarlo y le agrega algunos lácteos para producir margarina. Este proceso cambia los AG’s a configuración Trans, la cual no es natural. La β-oxidación no sirve, entonces no se metaboliza correctamente y hace que las lipoproteínas actúen de forma anormal, lo que trae consecuencias aún peores que los AG’s saturados. Es inclusive peor que la mantequilla (“venganza de las vacas”).

Metabolismo de AminoácidosLos aminoácidos se diferencian de los carbohidratos y los lípidos por tener un grupo amino, que al oxidarse se convierte en amoniaco. En el metabolismo de aminoácidos, lo único que se cataboliza es lo que está en exceso, solo hay una excepción para esta regla: la gluconeogénesis. Bajo una dieta normal, de 20 – 35 g de proteína al día son catabolizados, 15 - 28 g son reutilizados y el resto se elimina, en la orina se pueden encontrar residuos proteicos que constituyen: urea, amoniaco, creatinina y acido úrico.Por otra parte existen aminoácidos esenciales que deben ser ingeridos en la dieta:

Lisina Isoleucina Leucina Treonina Valina Triptofano Metionina Fenilalanina Histidina Arginina

Proceso de digestión de aminoácidos1. Desnaturalización de proteínas en el estomago: para quedar con moléculas más pequeñas (aminoácidos). Esto ocurre

en el estomago donde el pH es muy bajo, y por la acción de la pepsina.2. Desnaturalización de proteínas en el intestino delgado:

Tripsina: aa. básicos Quimiotripsina: aa. aromáticos o leucina. Elastasa: aa. alifáticos Carboxipeptidasa: extremo con grupo carboxilo terminal. Aminopeptidasa: actúa en el grupo amino.

No se pueden absorber las proteínas enteras, deben ser digeridas en forma de aminoácidos. Solo al nacer se pueden absorber proteínas enteras del calostro materno.

3. Absorción de aminoácidos: De forma activa facilitada con Na en el borde en cepillo. Ciclo del γ-glutamil transpeptidasa: Se asocia al Glutatión y tiene que ver con la absorción de aminoácidos.

Posibles destinos del NH2:Generalmente se transforma en amoniaco, urea o ácido úrico.

Aminotélicos: los peces, que eliminan el amoniaco desechándolo al medio ambiente. Uricotélicos: el acido úrico es muy insoluble, los animales que son capaces de desechar el acido úrico son aquellos que

están encerrados en su periodo embrionario, es decir los ovíparos terrestres. Ureotélicos: los seres humanos, formamos urea a partir de grupos amino. La urea es una molécula que posee dos grupos

amino y un grupo carboxilo, por lo tanto no es toxica. Síndrome de Kwashiorkor:

Sucede cuando nace el segundo hijo, la madre le quita el pecho al primero, el cual queda desprovisto de un suministro proteico, ante este déficit de proteína en la dieta, el niño consume suficientes calorías pero no proteínas. El recambio proteico continua, aunque haya ausencia de proteínas, no se sintetiza Hb, porque no hay hierro, por esta causa el niño desarrolla anemia. La albumina del plasma disminuye por lo cual no se sostiene agua dentro del lecho vascular y se produce edema. Los anticuerpos también disminuyen al igual que la replicación de las mucosas y a largo plazo las enzimas proteolíticas y los músculos y tendones. El suministro de proteínas como tratamiento para estos niños debe hacerse de forma lenta y con proteínas fácilmente digeribles, ya que el paciente no tiene enzimas proteolíticas. Una característica marcada de estos pacientes es el cabello en bandera, en el cual los segmentos oscuros aparecen en el periodo de tiempo en que el paciente ingiere proteínas y los segmentos claros corresponden al periodo de tiempo en que el paciente no lo hizo.

Transaminación:Se trata de un tipo de pérdida del grupo amino. Consiste en la transferencia reversible del grupo α-amino de un aminoácido al C-2 de un cetoácido, el cual queda como aminoácido y el aminoácido original como α-cetoácido. Entonces se puede describir como una interconversión de α-aminoácidos y α-cetoácidos:

Se realiza por medio de Transaminasas o Aminotransferasas. En el caso de las Aminotransferasas, existen para todos los aminoácidos excepto para Lisina y Treonina. Cada pareja de aminoácido-cetoácido queda fija para los siguientes pares:

Glutamato / α-Cetoglutarato. Aspartato / Oxalacetato. Alanina / Piruvato.

Esto garantiza que cualquier interconversión entre aminoácidos pasaría inevitablemente por la formación intermedia de alguno de los aminoácidos antes mencionados. La gran mayoría de transaminasas utiliza el par Glutamato / α-Cetoglutarato. El Piridoxal Fosfato (PP) es vital en el sitio activo de las transaminasas porque es el encargado de transportar el grupo amino. La importancia de este proceso de Transaminación es que el exceso de un determinado aminoácido puede estabilizarse con otro que esté en déficit por medio de 2 transaminasas:

Metabolismo del Amoniaco:En general, todas las células del organismo producen amoniaco (NH₃), pero no todas las fuentes son endógenas, sino más bien exógenas. La liberación de amoniaco por la flora intestinal es muy importante y se da por las enzimas de las bacterias intestinales a partir de las proteínas de la dieta y de la urea de las secreciones digestivas. Todo este amoniaco es recogido en el sistema porta hepático y en el hígado 3 enzimas se encargan de este:

Glutamato Deshidrogenasa (que forma Glutamato). Glutamina Sintetasa (que forma Glutamina). Carbamilfosfato Sintetasa (que forma Urea).

Gracias a esto, la sangre que abandona el hígado está libre de ese amoniaco. Esta captación es fundamental porque el amoniaco es tóxico y muy afín por el tejido nervioso, donde afecta la polarización/despolarización y provoca trastornos que van desde un lenguaje torpe, visión borrosa, hasta coma e inclusive muerte. Existen varias reacciones que producen amoniaco (este se libera y se ioniza a amonio):

1. Formación de Oxalacetato:

2. Formación de α-cetoglutarato:

3. Formación de Piruvato:

En casos de exceso de amoniaco hay 2 enzimas que pueden servir para reducir estos niveles y formar Aspartato y Glutamato: Asparagina Sintetasa. Glutamina Sintetasa.

En los casos de Leucemia Linfocítica Aguda (LLA) se usa Asparaginasa para que el blasto leucémico entre en “desnutrición” y se vuelva más susceptible a la quimioterapia. Esto solo se puede hacer 1 o 2 veces porque al ser de origen vegetal se crean anticuerpos contra ella.Las 3 enzimas antes mencionadas forman parte de 3 mecanismos para captar el amoniaco son los siguientes:

1. Formación de Glutamato : En hígado. Esta reacción funciona bien en condiciones normales, pero si hay excesos de amoniaco , la ecuación se desplaza hacia la derecha, por lo que se disminuye la cantidad de α-cetoglutarato, que al ser un intermediario del Ciclo de Krebs, disminuye su ritmo que puede repercutir a nivel de la respiración celular del cerebro. Se puede dar de forma inversa de ser necesario.

2. Formación de Glutamina : Se da principalmente en el riñón pero también ocurre en hígado y cerebro. Es la principal reacción amortiguadora de amoniaco. La Glutamina almacena y transporta el amoniaco en forma de amida sin ionizar y sin ser tóxica. A nivel de riñones se puede liberar mediante una Glutaminasa, que transforma la Glutamina en Glutamato y libera amoniaco que va a ser excretado en la orina y sirve a su vez para regular las acidosis metabólicas.

3. Formación de Urea : Se explica a continuación en el Ciclo de la Urea.Ciclo de la Urea (de la Ornitina):La principal ruta de excreción de nitrógeno en el ser humano es por medio de la formación de urea por el hígado, que es vertida a la sangre y luego eliminada por los riñones. Este ciclo regenera una molécula de Ornitina con la formación de una molécula de Urea. Este ciclo comparte reacciones con el ciclo de Krebs. El primer paso en la síntesis de urea usa la Carbamilfosfato Sintetasa. En el Hígado hay dos tipos: I y II, de las cuales la I es mitocondrial y participa en el ciclo (por ende la que nos interesa) y la segunda es citosólica y participa en la formación de pirimidinas. La Carbamilfosfato Sintetasa I utiliza un cofactor para llevar a cabo la reacción: el N-Acetil Glutamato, que es sumamente inestable por lo que su efecto es de poca duración.Para formar un mol de Urea se requiere de:

1 mol de NH₃. 1 mol de CO₂. 1 mol de Aspartato. 3 moles de ATP. 5 enzimas. 6 aminoácidos.

Es importante sabe que este proceso persiste inclusive cuando hay deficiencia de proteínas, por lo que la formación de urea nunca cesa. Las pérdidas de nitrógeno del organismo entonces deben ser cubiertas por medio de la alimentación. El Fumarato que se produce en la Reacción 4 puede ir al Ciclo de Krebs, donde se convierte en Aspartato y puede regresar al de la Urea. La Arginina es un aminoácido esencial, por lo que se pierde del ciclo pero en muy poca cantidad. Este ciclo destoxifica reduciendo excesos de amoniaco convirtiéndolo en urea para que sea fácilmente eliminado por los riñones. La urea es muy útil porque se puede usar para medir la función renal, pero como una dieta de consumo alto de proteína la aumenta, no es tan confiable.

En las enfermedades causadas por deficiencias de alguna de las enzimas del ciclo, la deficiencia es parcial ya que una total sería incompatible con la vida. Es de esperar que en una Hiperamonemia estén aumentados los aminoácidos que participan en el ciclo.

Se considera una Hiperamonemia cuando los niveles de amoniaco sobrepasan los 30 mmol/L. Entre las enfermedades causadas por deficiencia (parcial siempre) de las enzimas de forma primaria encontramos:

1. Deficiencia de N-Acetil Glutamato : Se da una Hiperamonemia Tipo I. Los niveles de los componentes del ciclo están bajos porque no se puede iniciar. El N-Formil Glutamato da muy buena respuesta en vez del N-Acetil Glutamato.

2. Deficiencia de Ornitina Transcarbamilasa : Se da una Hiperamonemia Tipo II. La Urea está baja y la Ornitina y la Arginina están altas. Puede llegar a provocar ataques de furia.

3. Deficiencia de Argininosuccinato Sintetasa : Se da una Hiperamonemia Tipo III. Se acumulan Citrulina, Ornitina y Arginina.4. Deficiencia de Argininosuccinasa : Se da una Acidemia Argininosuccínica. Se emite un olor como a pies sudados.

Otro problema de las Hiperamonemias es que en el intestino (donde se produce Urea) la presencia de bacterias ureasa positivas de la flora pueden formar amoniaco. Estas bacterias son muy sensibles al pH ácido, por lo que se le pueden administrar disacáridos que no se digieren para que se produzcan ácidos por otras bacterias de la flora. Entre estos disacáridos se encuentra la Lactulosa (enlace de Galactosa β 1-1 con Fructosa). En el caso de las Hiperamonemias adquiridas o secundarias, pueden ser causadas por enfermedades hepáticas. En lo que respecta al tratamiento de las Hiperamonemias están:

Ácido Hipúrico (Benzoato + Glicina). Fenilacetil Glutamina (Fenilacetato + Glutamina). N-Formil Glutamato. Dieta (Hipercalórica (rica en CHO’s) para que no se de la Gluconeogénesis y baja en proteínas).

Metabolismo Individual de Aminoácidos:Antes de comenzar es importante lo siguiente:

Los Aminoácidos Glucogénicos pueden servir para producir glucosa (intermediarios de la Glicólisis o del Ciclo de Krebs, que la producen por Gluconeogénesis).

Los Aminoácidos Cetogénicos son los que producen cuerpos Cetónicos (por ejemplo: Acetil-CoA o Aceto-Acetato). Los Aminoácidos Mixtos que cumplen ambas condiciones.

Además existen Inhibidores de la Síntesis de aminoácidos esenciales: Glifosfato (Roundup ®) : Análogo del PEP (Fosfoenol Piruvato) que inhibe la síntesis de aminoácidos esenciales. Metil Sulfometuron (Oust ®) : Inhibe la síntesis de aminoácidos ramificados. Aminotriazole (Amitrole ®) : Inhibe la síntesis de Histidina.

Metabolismo de Asparagina y Aspartato:Son aminoácidos glucogénicos. Básicamente forman una sola vía, en donde el Aspartato por sí solo pasa a Oxalacetato (el cual se puede llevar a cabo por medio de una Transaminasa o por medio de una Amino Transferasa) y la Asparagina se transforma en Aspartato para que se forme Oxalacetato también:

Metabolismo de Treonina-Serina-Alanina-Cisteína:La Treonina es un aminoácido mixto, la Alanina y la Cisteína son aminoácidos glucogénicos. Como la Glicina viene de la Treonina, si esta última se elimina de la dieta, la Glicina pasa a ser esencial. El Ácido Fólico (en forma de Tetrahidrofolato (THF)) se encarga de transportar carbonos en el paso de Glicina a Serina:

Cistinuria:Es una enfermedad genética que tiene un defecto en el transporte de cisteína y aminoácidos básicos (lisina, arginina, Ornitina). Se debe a un defecto en las células de borde en cepillo des intestino delgado y de los túbulos renales. Los pacientes aparentan ser asintomáticos en cuanto a deficiencia de aminoácidos ya que ambos son sintetizados en el organismo.

La Cisteína es oxidada en sangre y orina para formar Cistina. La Ornitina (intermediario del ciclo de la urea) también puede ser sintetizada.

La insolubilidad de la Cistina puede llevar a cálculos renales, dolor severo y sangrado renal.Ciclo de Alanina-Glucosa (Ciclo de Cori):Cuando hay deficiencia de glucosa, el Piruvato producido por Glicólisis es transaminado a alanina, que está almacenada en los músculos, va al Hígado y se transforma en Piruvato para formar glucosa por Gluconeogénesis. Cuando hay más glucosa se puede usar en el músculo para formar Piruvato, que se vuelve a transaminar a alanina.

Metabolismo de Histidina-Prolina-Arginina-Glutamina-Glutamato:Son aminoácidos glucogénicos. La Histidina es muy característica porque posee un grupo imidazole y posee una pK muy neutra, por lo que sirve como amortiguador. La primera reacción que sufre (paso a Urocanato) requiere de una Histidasa. La deficiencia de esta enzima produce Histidinemia (muy rara), que provoca retardo en niños, más que todo por el hecho de que no aprenden a hablar porque tienen un déficit en la memoria auditiva.

Metabolismo de Lisina:Es un aminoácido cetogénico. Es largo (11 pasos) pero sencillo y rápido. Excesos pueden provocar Hiperlisinurias. Da como resultado Acetil-CoA y Aceto-Acetato.

Metabolismo de Metionina:Es un aminoácido glucogénico. El paso de Homocisteína a Cistationina se da por medio de una Cistationina Sintetasa. La deficiencia de esta enzima produce Homocistinuria (por acumulación de Homocisteína), la cual produce osteoporosis (raro en niños), dislocación del cristalino sin causa aparente y trombosis de grandes vasos. Esta trombosis se da porque el exceso de Homocisteína irrita las paredes de los vasos, provocando una exposición al colágeno favoreciendo la formación de trombos, por lo que pasa a ser un factor de riesgo de Enfermedad Coronaria. Se recomienda para estos casos el consumo de Ácido Fólico (que pasa a ser THF) para que transforme esa Homocisteína en Metionina. Si se llega a restringir la Metionina de la dieta, no se produce Cisteína, la cual pasa entonces a ser esencial. Entre los productos importantes está Cisteína y Succinil-CoA.Metabolismo de Triptofano:Es un aminoácido cetogénico. Es importante el consumo de Ácido Nicotínico porque del Triptofano solo se produce un 5% en el cuerpo. De él se deriva la Serotonina (hay tumores que producen excesos de serotonina (tumor carcinoide) en el cual se orinarían 40 mg/d). La Serotonina produce excesos de 5-Hidroxiidol-3-acetato, caso en el cual orinaría 5 mg/d de este. Como producto está el Acetoacetato.Enfermedad de Hartnup:Una rara enfermedad (autosómica recesiva). Los niños que la padecen permanecen normales clínicamente. El defecto está localizado en el transporte de aminoácidos neutros (monoamino, monocarboxílicos) a través de las células epiteliales renales e intestinales (aminoácidos esenciales: Isoleucina, Leucina, Fenilalanina, Triptofano, Valina / aminoácidos no esenciales: Alanina, Serina, Tirosina). Tiene manifestaciones tipo Pelagra, dermatitis, diarrea, demencia, rash por Fotosensibilidad, ataxia y problemas neuropsiquiátricos. Los signos y síntomas se deben en parte a una deficiencia de aminoácidos esenciales (Triptofano) y de Niacina (precursora de NAD y NADP).Síntesis de GABA e Histamina:El GABA (Ácido γ-Amino Butírico) está involucrado en la Neurotransmisión. Es el inhibidor más potente de la neurotransmisión que hay. Como ejemplo, el Diasepan es un activador alostérico de GABA y produce un efecto de somnolencia. Estos activadores alostéricos son muy interesantes porque sirven para regular, no bloquean ni activan realmente. La Histamina por otro lado es un derivado de la Histidina, y tiene un papel importante en las reacciones alérgicas.

Síntesis de Creatinina:Es producida desde la Arginina. La Creatinina es usada por los músculos para almacenar energía en forma de Fosfocreatina. Cuando este ocupa la energía durante el ejercicio, esta se desfosforila, dejando el Pi libre para formar ATP, el cual será usado para la unión de la Miosina con la Actina.

Derivados de Tirosina:Nota: El Metabolismo de Tirosina no se vio realmente porque el profe consideró que no era tan importante. De la Tirosina se producen catecolaminas, como la Dopamina, Noradrenalina (Norepinefrina) y la Adrenalina (Epinefrina

Metabolismo de Fenilalanina:Se da en 6 reacciones:

Entre las patologías producidas por deficiencias de estas enzimas están (enumeradas en orden de aparición de la enzima):Enzima Enfermedad Características

1 Fenilcetouria (PKU) Es una de las primeras descritas. Se acumula Fenilalanina y es tóxica para el SNC, lo que provoca retardo mental por fenilalaninemia. Con frecuencia los niños sobreviven. Es frecuente

ver niños con despigmentación por falta de Tirosina (rubios de ojos azules, en algunos casos se dan cuenta porque no hay herencia para estos rasgos en la familia). Si se detecta a los 10-14 días de nacidos tienen buen pronóstico para que no se presente el retardo. Si en la familia ya hay fenilcetoúricos se puede hacer una prueba de fibroblastos en el líquido amniótico. No es recomendado el aborto porque el niño puede llegar a tener una vida normal. Si la madre tiene

una dieta con Fenilalanina, no afecta en el periodo fetal. Si el niño presenta acidosis metabólicas sin explicación o dolores extraños, puede que tengo cetoacidosis. Lo ideal es que haya una dieta restringida de Fenilalanina e Hipercalórica con suficientes vitaminas y minerales y baja en proteínas. Lo que se determina para el diagnóstico es el Fenilpiruvato por medio de una prueba de Cloruro Férrico (se explica más adelante), que puede dar colores diferentes. Si

da un color verde esmeralda se trata de una PKU positiva. La Dinitrofenilhidracina también sirve para detectar α-cetoácidos (es más sensible).

2 Tirosinemia Tipo II Afecta la piel con descamación y ulceraciones pero no es tan seria.3 Tirosinemia

NeonatalEl niño crece con deficiencia de Vitamina C, probablemente por una dieta de la madre libre de esta. Los síntomas son parecidos a los de la Tirosinemia Tipo I. Se le quitan proteínas de la

dieta, la dieta debe ser Hipercalórica y se le dan suplementos de Vitamina C.4 Alcaptonuria Cuando se deja la orina a la luz solar se torna de color verde. Además si se ven los huesos,

estos tienen una coloración verdosa también.5 - -6 Tirosinemia Tipo I Afecta piel, cerebro hígado, riñones, es muy agresiva y severa, los pacientes no viven por

mucho tiempo. Es de difícil tratamiento.

Metabolismo de Aminoácidos Ramificados (Leucina-Valina-Isoleucina):

Este se da en 3 pasos para todos por igual y utilizan las mismas enzimas, por lo que pasaron a llamarse Enzimas de los Aminoácidos Ramificados. Las 3 enzimas son las siguientes:

Enzima EnfermedadTransaminasa de los A.A. Ramificados -Descarboxilasa de loa A.A. Ramificados Enfermedad de la Orina de Jarabe de Maple/Maple Syrup Urine Disease (MSUD): Es

muy rara a nivel mundial y en CR tenemos la mayor incidencia (1:50000). La orina huele a jarabe de maple. Es de difícil tratamiento porque se están acumulando 3 α-

cetoácidos (triple problema). Puede presentar Acidosis Metabólica y vómitos.Deshidrogenasa de los A.A. Ramificados Enfermedad del Vómito Jamaiquino/Jamaican Vomiting Disease*: Se da por un

envenenamiento con Hipoglicinas A y B (presentes en la Fruta de Ackee, fruto nacional de Jamaica) Se envenena el sistema de transporte de AG’s a la mitocondria y se empieza a consumir la glucosa. Produce vómitos, Hipoglicemia, Hepatocitos con

gotas de grasa. Tiene una mortalidad de alrededor de 70% dependiendo de la dosis.*Esta no es por déficit como la MSUD, sino por envenenamiento.Fruta de Ackee:Como se mencionó antes, este fruto característico de Jamaica es el responsable de la Enfermedad del Vómito Jamaiquino. Esta fruta se puede encontrar en Limón en muchos lugares porque muchos de los negros jamaiquinos que vinieron a Costa Rica trajeron de esta fruta para sembrarla aquí. El fruto puede llegar a parecerse a una manzana de agua, pero no lo es. El problema está cuando se consume y el fruto no está maduro, ya que todavía están presentes las Hipoglicinas A y B (en mayor cantidad la A) que causan la enfermedad. Cuando madura deja de ser tóxico, y él solito se abre. Tiene 3 semillas grandes adentro y lo que se come es lo que está alrededor de ellas.Experimento con ratas:Continuando con el tema de la Enfermedad del Vómito Jamaiquino, se realizó un experimento utilizando ratas, en el cual se hicieron 3 grupos, con las siguientes condiciones:

Condiciones MortalidadDieta normal (Hipercalórica) antes y después de darle el

Milkshake de Fruta de Ackee. 100%

Dieta normal (Hipercalórica) antes del Milkshake de Fruta de Ackee y dieta libre de A.A. Ramificados después. 50%

Dieta libre de A.A. Ramificados antes y después del Milkshake. 0%Pruebas Metabólicas:Cloruro Férrico:Se disuelven 1.6 g en 100 ml DMSO de FeCl₃●6H₂O. Luego a 0.5 ml de orina se le agregan hasta 0.5 ml de FeCl₃ gota a gota.

Enfermedad ResultadoFenilcetouria (PKU) Verde esmeralda

Tirosinemia Verde que desaparece rápidoMSUD Gris verdoso

Histidinemia GrisAlcaptonuria Azul marino efervescenteAcetoacetato Café rojizo

Salicilatos VioletaFenotiazinas Verde grisáceoAcetaminofén Verde

Dinitrofenilhidracina:Es más sensible y confiable que el Cloruro Férrico. Se disuelven 0.1 g de DNPH en 100 ml de HCl 2N. Se agregan 0.5 ml de DNPH a 0.5 ml de orina:Positivo: Precipitado amarillo a naranja 10 minutos después de agregado.Cianuro de Nitroprusiato:Es un derivado se la Tirosina. Detecta enlaces disulfuro o SH (Cistina y Cisteína). Se usa Cianuro de Sodio al 5% en agua (hay que tener cuidado) y Nitroprusiato de Sodio (0.1 g en 10 ml de agua, hay que prepararlo fresco). Se agrega 0.5 ml de Cianuro de Sodio a 1ml de orina y se deja reposar 5-10 minutos. Luego se le agrega 0.5 ml de Nitroprusiato de Sodio gota a gota agitando.Positivo: Color rojo-púrpura.Nitrosonaftol:Se emplean:

Ácido Nítrico 2N. Nitrito de Sodio (2.5 g en 100 ml de agua) y se refrigera. Nitrosonaftol (0.1 g en 100 ml de etanol al 95%) y se refrigera.

En un tubo de ensayo se pone 1 ml de ácido nítrico con una gota de nitrato de sodio. Se le adicionan 10 gotas de Nitrosonaftol y se agita. Se le adicionan 3 gotas de orina, se mezcla y se observa.Positivo: Color rojo-naranja.Cromatografía de Aminoácidos:Mucho más sensible, sencilla y muy barata. Se utilizan platos de albúmina en vidrio o aluminio. Como solvente se una solución de Butanol, Ácido Acético y Agua (60:60:20 w/w). Se le agrega Nihidrina al 2% en acetona, se calienta el plato y se observa.

Metabolismo del HemSe refiere al metabolismo de hemoglobinas y mioglobinas, que se denominan en conjunto PORFIRINOPROTEINAS, que se caracterizan por tener: Hb Proteína + grupo prostético (porfirina) Grupo hemo* Mioglobina Citocromos Clorofila Ficobilina Cobalaminas (¿?) Catalasa Peroxidasas*Hemo= porfirina + metal

Hemoglobina no tiene el hierro oxidado, si lo tiene no sirve, es toxica y se denomina metahemoglobina. La función de la Hb es el transporte de oxigeno y CO2

Mioglobina: almacena oxigeno en musculo Citocromos: Actúan en la cadena respiratoria en el transporte de oxigeno. La mayoría tiene Fe pero algunos tienen cobre Clorofila: pigmento de plantas transforma agua en oxigeno. Tiene el metal Mg Ficobilina: Pigmento de las algas Peroxidasas y catalasas: Contienen hierro, pero actúan como enzimas. Cobalaminas: contienen cobalto (vitamina B12)

Grupo Hemo: Es el producto final del metabolismo de las porfirinas. Porfirinas se catalogan en 3 grupos. Todas contienen en su estructura un anillo que se conoce como PORFINA que contiene 4 anillos pirrólicos, unido cada uno entre sí por puentes de meteno, entonces son tetrapirroles unidos por grupos meteno.

1. Uroporfirinas: Tienen 4 grupos de acido acético y 4 ácidos propiónicos, sustituyendo los hidrógenos periféricos. Tiene 4 formas isoméricas, de los cuales los únicos que se encuentran en nuestro organismo son el isómero 1 y el isómero 3. Es la más soluble, por los grupos carboxilo polares (4 acéticos y 4 propiónicos). Al ser polares se eliminan por vía renal.- Uroporfirina I: ap-ap-ap-ap- Uroporfirina III: ap-ap-ap-pa (IDEM para coproporfirina cambiando el a por m)

En nuestro organismo se forman las formas reducidas (uroporfirinógeno). Los dobles en laces no se encuentran en forma conjugada, además los pirroles están unidos por grupos metilo.

2. Coproporfirinas : Tienen 4 grupos metilo y 4 ácidos propiónicos. Permite 4 isómeros, y los que se encuentran en nuestro organismo son el 1 y el 3. Son segundas en solubilidad ya que tiene 4 grupos carboxilo (4 propiónicos), se eliminan por vía biliar (fecal) y renal. Se forman por descarboxilación de las uroporfirinas. - Coproporfirina I: mp-mp-mp-mp- Coproporfirina II: mp-mp-mp-pm

3. Protoporfirinas: Tienen 4 grupos metilo, 2 grupos vinilos y 2 ácidos propiónicos. Por tener más sustituyentes tiene más formas isoméricas, permite 16 formas isoméricas, pero en nuestro organismo el que se encuentra es el isómero 9. Son las menos soluble en agua, por lo que se eliminan por vía biliar- fecal. Se forman por liberación de 2 CO2, por parte de las coproporfirinas.

- Protoporfirina IX: mv-mv-mp-pmLas formas reducidas son muy inestables, por lo cual tienden a oxidarse fácilmente, pasan de porfirinógeno a porfirina. Además, las formas reducidas son incoloras, las formas oxidadas, producen fosforescencia roja. Síntesis del grupo hemo:Se requieren dos componentes:

- Glicina - Succinil CoA

En la mitocondria: Estos dos componentes, en presencia de acido delta amino levulínico sintasa (dala), y piridoxal fosfato (vitamina B6), liberando CoASH, e incorporando la molécula de glicina al succinil, forman acido alfa amino beta ceto adípico (compuesto muy inestable porque tiene el grupo carboxilo y ceto están muy cerca) se descarboxila espontáneamente por su inestabilidad, formando acido delta amino levulínico, la enzima reguladora del hemo es la delta ala sintasa, esta reacción hasta este punto se lleva a cabo en las mitocondrias. En el citoplasma: Si reaccionan 2 delta ala, en presencia de una deshidratasa (se libera 2 moléculas de agua), y se forma el porfobilinógeno. Para tener la porfirina:

4 porfobilinógenos y enzima uroporfirinógeno I sintasa y desaminasa, se liberan 4 amoniacos y se forma uroporfirinógeno I. Este uro I en presencia de descarboxilasa libera 4 CO2 y forma coproporfirinógeno I

4 porfilinógenos en presencia de uroporfirinógeno III cosintasa y desaminasa, libera 4 amoniacos, produce uroporfirinógeno III, el cual en presencia de una descarboxilasa libera 4 CO2,forma coproporfirinógeno III, que a su vez también se descarboxila, liberando 2 CO2 y forma protoporfirinógeno IX

En mitocondria: protoporfirinógeno IX en presencia de un a oxidasa me forma protoporfirina IX que en presencia de una ferroquelatasa y Fe +2, me forma EL GRUPO HEMO

Alteraciones en la síntesis del grupo hemo, produce porfirias. Deficiencia de uroporfirinógeno I sintasa: porfiria intermitente aguda (es autosómica dominante). Es una de las

más frecuentes. Se acumula porfobilinógeno que se elimina por vía biliar y delta ala. Deficiencia de uroporfirinógeno III cosintasa: porfiria eritropoyética (recesiva). No se acumula nada, pero solo

se va a producir Uroporfirina y coproporfirina, si el paciente orina, y al sol se pone color rojo (se oxida), es indicio de que tiene una porfiria.

Deficiencia uroporfirinógeno III descarboxilasa: porfiria cutánea tarda. Se acumula uroporfirinógeno. Deficiencia de protoporfirinógeno IX oxidasa: porfiria jaspeada. Se acumula protoporfirinógeno. Deficiencia ferroquelatasa: protoporfiria hereditaria. Se acumula protoporfirina IX.

En todas las porfirias que se acumula porfirina, se producen ulceraciones de piel, ya que las oxidasas, liberan radiaciones electromagnéticas que lesionan la piel. Las porfirias también pueden ser adquiridas, la más frecuente es la intoxicación con plomo que inhibe a la ferroquelatasa y deshidratasa, entonces produce anemia.

La delta ala sintasa es la enzima reguladora de este proceso- Activadores: barbitúricos, etanol, hipoxia (eritropoyetina)

Se inhibe cuando hay muchos grupos hemo (retroalimentación negativa)

Catabolismo del Grupo HemoHemoglobina:

Si hay un defecto en la parte proteica (por sustitución de aminoácidos), se trata de una Hemoglobinopatía (por ejemplo: Drepanocitosis).

Si hay un defecto del Grupo Hemo, se trata de una Porfiria.Los eritrocitos no poseen núcleo, y por tanto como no tienen material genético para restaurar sus membranas, ni reponer sus enzimas y al no tener mitocondrias y depender de la vía de las pentosas, tienen una vida media limitada. Esta vida media se calcula por medio de un isótopo radiactivo y corresponde al tiempo que dura en descomponerse a la mitad. Los Glóbulos Rojos (GR) entonces poseen una vida media de 120 días.Catabolismo del Grupo Hemo:En lo que respecta a la vía de degradación de la Hemoglobina (Hb), después de que se desecha el GR envejecido, el Sistema Retículo-Endotelial (SRE) se encarga de iniciar el proceso. Como ya sabemos, la Hb posee Hierro dentro de ella, el cual puede ser reutilizado por nuestro cuerpo. En el caso de las mujeres, el hierro es muy importante ya que se pierde mucho por la menstruación.En el SER, la Hb primero pasa por una Hemo Oxidasa, en donde se desprende del Hierro y de la parte proteica, que se descompone en aminoácidos y se convierte en Biliverdina, la cual tiene color verde. En esta reacción se libera CO (Monóxido de Carbono) y es la única en el cuerpo que lo libera. Esta pasa después a Bilirrubina y se dirige hacia el torrente sanguíneo. Cuando entra en sangre se une a una proteína de transporte, la Albúmina, donde forma el complejo Albúmina-Bilirrubina. Después de estar en circulación, cuando llega al Hígado se desprende de la Albúmina y se une a una Ligandina para entrar a los Hepatocitos. Se desprende de la Ligandina y por medio de Uridildifosfoglucuronato (UDPG) y una UDPG-Transferasa, pasa a Monoglucuronato de Bilirrubina. Esta última molécula se somete otra vez a la misma reacción y produce un Diglucuronato de Bilirrubina, que se transforma con otros componentes en Bilis para su almacenamiento en la Vesícula Biliar. Cuando el momento llega es enviada por loa canalículos y conductos biliares hasta el Duodeno, en donde retoma su forma de Diglucuronato de Bilirrubina (Bilirrubina Directa o Conjugada). Aquí, las bacterias de la flora usan Glucuronidasas para devolverla a Bilirrubina y después mediante Reductasas la convierten en Bilinógenos, de los cuales un 20% corresponden a Uribilinógenos y un 80% a Estercobilinógenos. De los primeros, 15% retorna al Hígado y 5% va a la sangre para ser eliminados por orina. Los restantes (Estercobilinógenos) se oxidan a Estercobilina y se excretan por heces. Entre los componentes de la Bilis encontramos:

Colesterol. Sales Biliares. Bilirrubina.

El proceso se resume en el siguiente esquema:

Análisis de Bilirrubina e Ictericias:Análisis de Bilirrubina en Laboratorio:La diferencia de las Bilirrubinas Directa/Conjugada e Indirecta/No Conjugada es el hecho de que por su estructura, la Directa es soluble en agua y la Indirecta no. Además su nombre viene del hecho de que por su solubilidad, con el análisis de una y del total, se obtiene la que falta (o sea la Indirecta). En el análisis de laboratorio encontramos Bilirrubina Directa, Indirecta y Total y el proceso de da de la siguiente manera:

Se pone a reaccionar con un reactivo (no se mencionó cual) en medio acuoso y se forma un complejo rosado. Este se llama Bilirrubina al Minuto porque es bastante rápida. Como es un proceso en medio acuoso y se hace de forma directa, la Bilirrubina que se detecta es la Conjugada.

Se pone un solvente con cafeína, que permite que se solubilice la Bilirrubina Total. Al tener el valor de la Total y de la Conjugada, se efectúa una simple resta para averiguar el de la No Conjugada, que corresponde a un método indirecto.

Ictericias:Cuando los niveles de Bilirrubina en plasma son >1,5-2 mg/dl, las mucosas se ponen de color amarillento. Más que todo en la Esclera del ojo. Si es por la deficiencia de una enzima, debe ser parcial para que exista posibilidad de que viva el paciente, si es total es incompatible con la vida. Hay que saber diferenciar una Ictericia de una Pseudoictericia, en la cual la persona se ve amarillenta por un alto consumo de Carotenos. Basándose en el esquema de la vía de degradación de la Hb, se pueden clasificar en 3:

1. Pre-hepáticas : Corresponden a las que se dan antes de que entre en el Hígado, o sea en la sangre. De estas hay 2: Ictericia Fisiológica del Recién Nacido (IFRN) : Es peligrosa porque la bilirrubina libre se acumula en los

Ganglios Basales del cerebro: produce Kernicterus. Esto se da muchas veces porque el niño nace con un hígado inmaduro. El Urobilinógeno fecal está disminuido. La Bilirrubina que está aumentada es la No Conjugada.

En Anemias Hemolíticas : Las cuales se dan en Talacemias, Drepanocitosis, Esferocitosis Hereditaria, etc., en donde hay destrucción de grandes cantidades de GR, lo que implica que más Hb debe ser metabolizada. Si hay niveles de bilirrubina sanguínea muy elevados (16-17 mg/dl) se recomienda un Exanguíneo Transfusión, en la cual se hace un cambio completo de sangre.

2. Hepáticas : Corresponden a las que se dan en el propio Hígado. Pueden darse por: Conjugación :

IFRN . Enfermedad de Criegler-Najjal : Se da por una deficiencia de UDPG-Transferasa, por lo que no se

conjuga la Bilirrubina. Los niveles de Bilirrubina no deben sobrepasar de 30-40 mg/dl. Transporte :

Síndrome de Gilbert : Hay una alteración en el transporte de Bilirrubina de la sangre al Hepatocito. Hay un predominio de la No Conjugada y sus niveles están entre 2 y 6 mg/dl.

Hepatopatías : Pueden ser bacterianas, virales, tóxicas o por cirrosis (que es consecuencia de las anteriores): Hepatitis Viral (ejemplo) : Hay edema, alteración de la conjugación (se eleva la Bilirrubina No

Conjugada) y alteración de la excreción (aumenta la Bilirrubina Conjugada). Al principio aumenta la Conjugada por el edema, pero cuando falla la conjugación, disminuye y se aumenta la No Conjugada. Las enzimas hepáticas también estarán elevadas (ASAT, ALAT, Fosfatasa Alcalina, γ-GT) y la Colinesterasa Sérica disminuida.

Excreción : Se da por una alteración del paso hacia los Canalículos y Conductos Biliares. Hay un aumento leve de Bilirrubina No Conjugada, pero un gran aumento de la Conjugada. Entre estas encontramos:

Síndrome de Dubin-Johnson . Rotor .

3. Post-hepáticas : Se dan por una alteración en el paso de la Bilis al Intestino Delgado (Duodeno). Hay regurgitación de la Bilis. Hay síndrome de Malabsorción. Entre las causas están:

Obstrucción de conductos Biliares. Estenosis Biliares. Cáncer de Cabeza de Páncreas (que produce estenosis biliares).