tumores neuroendocrinostumores neuroendocrinos 3.ª edición ... nódulos de 3 y 5 mm,...

Curso de Actualización enTumores Neuroendocrinos

3.ª edición

Formación médica continuada. Copyright® GETNE 2018.

MÓDULO 2 - TEMA 4

1/15

Módulo 2. Biología molecular de los TNEs e investigación traslacional aplicadaTema 4. Casos prácticos

Caso clínico: MEN 1

Dr. Oscar GuevaraCirugía Oncológica. Instituto Nacional de Cancerología. Bogotá, Colombia

Objetivos docentes

• Determinar con un caso práctico cuándo sospechar una neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1).• Describir los tumores asociados a la MEN1.• Desarrollar el abordaje diagnóstico de los casos de MEN1.• Determinar el abordaje terapéutico general de los casos de MEN1.

Presentación clínica

Edad de la paciente: 25 años.Cuadro clínico que inició a los 17 años de edad, con episodios de adinamia intensa, sudoración y palpitaciones relacio-nadas con el ejercicio que mejoraban con la ingesta de alimentos. A los 21 años presentó cambios de conducta con agresividad y, posteriormente, convulsiones tónico-clónicas generalizadas asociadas a ayuno. A los 23 años, cursando con el primer embarazo (semana 11), presentó episodio convulsivo y posterior aborto.

A los 24 años (2008) asiste al hospital local durante un episodio convulsivo y se observa glucemia de 24 mg/dl, que resolvió con infusión de dextrosa. Se diagnosticó embarazo de 14 semanas. No se hicieron posteriores estudios radio-lógicos ni invasivos. Manejo con dieta hipercalórica. En febrero de 2009 tuvo una hija, de 2290 g de peso, en un parto por cesárea.

¿Qué exámenes realizaría en primera instancia?

a. Test de ayuno de 72 horasb. Test poscarga oral hipercalóricac. Insulina, péptido C, proinsulina durante el episodio de hipoglucemia espontánead. Tomografía axial computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) de abdomen con contraste

Respuesta: C.

En marzo de 2009, durante un episodio de hipoglucemia (24 mg/dl), se encontró elevación de los niveles de insu-lina y péptido C, con medición de sulfonilureas negativa, por lo que se estableció el diagnóstico de hipoglucemia hiperinsulinémica.

Le realizan TC abdominal con contraste y observan «zona ligeramente hipodensa de 17 mm en cuello del páncreas». La ultrasonografía endoscópica reporta «lesión focal hipoecoica de 18 mm a nivel del cuello del páncreas. Cuerpo y cola normales». En abril de 2009, en el hospital local, le realizan pancreatectomía distal (cuerpo y cola) con esplenectomía. La pa-tología reportó en el examen macroscópico «nódulo de 3 mm a 5 mm de la línea de sección proximal y otros dos nódulos de 3 y 5 mm, respectivamente». En el examen microscópico se observa: «nódulos no encapsulados, de


3.ª edición

Formación médica continuada. Copyright® GETNE 2018. 2/15

MÓDULO 2 - TEMA 4

bordes nítidos, con neoplasia epitelial endocrina. Ausencia de actividad mitótica. No necrosis ni angioinvasión». En la inmunohistoquímica: cromogranina A (CgA), sinaptofisina y queratinas positivas, Ki 67 menor al 1 %.

¿Cómo lo clasificaría?

a. TNE grado 1b. TNE grado 3c. TNE grado 2d. Carcinoma neuroendocrino grado 3

Respuesta: A.

Un mes después de la cirugía, la paciente presenta nuevamente síntomas de neuroglucopenia y convulsiones. Se evi-dencia hipoglucemia y requiere nueva hospitalización. Le realizaron TC abdominal con contraste, sin encontrar lesiones en el páncreas.

En mayo de 2010 consulta al Instituto Nacional de Cancerología de Bogotá, con clínica de franca hipoglucemia. Los laboratorios iniciales mostraron: glucemia: 27 mg/dl, insulina: 2,7 mUI/ml (2,6-24,9), proinsulina: 34,9 pmol/L (< 18,9); péptido C: 1,1 ng/ml (0,9-7,1), calcio 11,2 mg/dl (8,4-10,2), albúmina 4 g/dl (3,5-5), hormona paratiroidea intacta (PTHi) 93,2 pg/ml (< 66). Se interpreta como hipoglucemia hiperinsulinémica asociada a hiperparatiroidismo primario.

TC de abdomen y pelvis con contraste mostró ausencia del cuerpo y la cola del páncreas, con pequeño remanente en la cabeza, donde se identifica lesión que realza con el contraste en fase arterial de 18 x 20 mm (figuras 1 y 2). Además, se observa una lesión redondeada de 40 x 39 x 32 mm en el borde mesentérico del intestino en cuadrante inferior izquierdo del abdomen (figura 3). Hígado normal.

El OctreoScan no muestra captaciones anormales del radiofármaco.

Figura 1. Lesión de 18 mm en la cabeza del páncreas, que realza con el contraste en fase arterial


3.ª edición


MÓDULO 2 - TEMA 4

Figura 2. Localización de la lesión, medial a la vena mesentérica superior

Figura 3. Lesión redondeada hipodensa en el intestino delgado, sugestiva de leiomioma

¿Qué diagnóstico establecería?

a. Insulinoma maligno metastásicob. Hipoglucemia hiperinsulinémica pancreática sin insulinomac. MEN1d. MEN2

Respuesta: C.

¿Cuál es el orden de frecuencia de presentación de los siguientes componentes de la MEN1?

a. Leiomiomasb. Adenoma hipofisarioc. Adenomas de paratiroides/hiperplasia d. Neoplasia neuroendocrina del páncrease. Adenoma adrenal

Respuesta: C-D-B-E-A


3.ª edición


MÓDULO 2 - TEMA 4

Durante la estancia hospitalaria presenta requerimientos altos de dextrosa, persistiendo con episodios de hipoglucemia severa (37 mg/dl) y síntomas neuroglicopénicos.

¿Qué tratamiento sugiere?

a. Resección quirúrgicab. Tratamiento con lutecio 177c. Tratamiento con diazóxidod. Tratamiento con análogos de somatostatina

Respuesta: A

Se discutió el caso en la Junta Multidisciplinaria. Teniendo en cuenta la multifocalidad previa, el difícil control de las hipo-glucemias y la localización y el tamaño de la lesión, se programa pancreatoduodenectomía de acuerdo a los hallazgos intraoperatorios.

En mayo de 2010 se realiza pancreatoduodenectomía, resección ganglionar y resección de 5 cm de íleon. En la eco-grafía intraoperatoria se evidencia, en el área central de la cabeza del páncreas, un nódulo de 2 cm no visible en la cara anterior (figura 4) y adenomegalia de consistencia firme de 2 cm sobre la arteria hepática común. En el íleon, se observa una masa redondeada de superficie lisa de 4 cm a 120 cm de la válvula ileocecal (figura 5).

Patología: TNE de páncreas de 18 x 15 mm, positivo para CgA, sinaptofisina, somatostatina, insulina. Ki 67 del 5 %. Una mitosis por 10 CGA (campo de gran aumento). Otros tres tumores menores a 1 mm con menos de una mitosis por 10 CGA, positivos para glucagón e insulina. Uno de 12 ganglios peripancreático comprometido por TNE, con 10 mitosis/10 CGA, positivo para CgA, sinaptofisina y ACTH. Negativo para gastrina, VIP, somatostatina, insulina, glucagón y polipéptido pancreático. Ki 67 del 15 %. Leiomioma en íleon distal.

Figura 4. Cara posterior del páncreas, tumor de 2 cm. Pieza quirúrgica


3.ª edición


MÓDULO 2 - TEMA 4

Figura 5. Leiomioma del íleon. Es uno de los componentes de las MEN1

Desarrolla diabetes insulino-requiriente. Se inicia manejo con insulinas.

Durante el seguimiento persiste hipercalcemia. Por sospecha de MEN1 (TNE pancreático más hiperparatiroidismo), se realiza un estudio genético, donde se encuentra en exón 4 inserción de T en codón 234, con desplazamiento del marco de lectura, que conduce a formación de codón de parada prematuro (TGA) en codón 236 (proteína truncada).

En mayo de 2010: PTHi: 77,3, pg/ml, calcio total: 11,1 mg/dl, ACTH: 12,9 pg/ml, cortisol sérico: 6,4 mcg/dl. En agosto de 2010: CgA sérica: 18 U/L (normal 2-18), prolactina 1374 µUI/mL (< 496,0). Gammagrafía paratiroides negativa.

En noviembre de 2010: paratiroidectomía total e implante de paratiroides en esternocleidomastoideo.

Patología: hiperplasia de células principales en tres paratiroides. En diciembre de 2010: TC de abdomen negativo para lesiones tumorales. RM de cráneo-hipófisis normal.

En abril de 2011: nuevamente asiste a control con diagnóstico de gestación de 11 semanas, la cual finalizó en parto por cesárea sin complicaciones.

Un estudio genético familiar evidenció mutación en gen MEN1 en su primera hija.

La paciente no es adherente al manejo y seguimiento, a pesar de la insistencia al explicar la importancia del mismo. Está sin control durante 2012, período durante el cual presenta nuevo embarazo (una niña). El estudio genético MEN1 en la recién nacida no muestra mutación.

En junio de 2013: ingresa con gestación de 14 semanas, síndrome de Cushing, descompensación metabólica y alto riesgo para la paciente y el feto. Con la voluntad expresa de la paciente y basados en la legislación colombiana, se de-cide la interrupción voluntaria del embarazo.

Exámenes de junio de 2013: • ACTH: 18,9 pg/ml, cortisol: 2973 nmol/L. Tras dexametasona 8 mg: cortisol: 2977 nmol/L, ACTH: 18,5 pg/ml.


3.ª edición


MÓDULO 2 - TEMA 4

• RM de silla turca: hipófisis normal. • RM de abdomen: lesión focal hepática en lóbulo izquierdo.• Hynic-Toc: lesión focal localizada en el espacio subfrénico izquierdo, con intensidad de captación mayor que el

hígado.

Figura 6. TC con masa en lóbulo hepático izquierdo y gammagrafía con receptores de somatostatina (Hynic-Toc) negativa en dicha lesión. Captación en área subfrénica izquierda, que posteriormente se diagnosticó como foco de esplenosis

¿En qué casos los TNEs pueden cursar con gammagrafía para receptores de somatostatina negativos?

a. Insulinomas, con frecuencia carecen de receptores tipo 2 y 5b. Tumores mal diferenciados (carcinoma neuroendocrino grado 3)c. Todos los anteriores

Respuesta: C.

Se diagnostica síndrome de Cushing ectópico, de posible origen de producción de ACTH en metástasis hepática. En la Junta Multidisciplinaria se decide llevar a hepatectomía izquierda y ligadura de trompas.

En junio de 2013: se lleva a cirugía y se encuentra masa de 8 cm ocupando los segmentos 2, 3 y 4 hepáticos, de con-sistencia cauchosa. Se realiza hepatectomía izquierda.

Patología: carcinoma neuroendocrino grado 3 metastásico de célula pequeña, con Ki 67 del 50 % en hígado y ganglios de hilio hepático. Hay hasta 50 mitosis por 10 CGA en ganglios y hasta 10 mitosis por 10 CGA en el hí-gado. Inmunohistoquímica para ACTH: positivo focal, en menos del 10 % del tumor, tanto en el hígado como en ganglio linfático. Positividad para cromogranina y débil para sinaptofisina. Negatividad para insulina y glucagón.

En julio de 2013: se inicia protocolo de quimioterapia con etopósido/cisplatino. La paciente no es adherente al tratamiento.

En abril de 2014: se realiza PET/TC con 18FDG y se observan áreas hipermetabólicas en apófisis transversas T2 y T7, cuerpo vertebral C6, L1, L4 y L5, cabeza humeral izquierda, escápula izquierda, cuerpo esternal, articulación sacroi-líaca derecha, acetábulo izquierdo, cabeza femoral derecha, tercio proximal de fémur derecho e izquierdo, ganglios linfáticos para y preaórticos y nódulo subcapsular hepático de 11 mm (figura 7).


3.ª edición


MÓDULO 2 - TEMA 4

Figura 7. PET/TC con 18FDG: múltiples áreas hipermetabólicas óseas en vértebras, pelvis y fémur bilateral

Recibe radioterapia externa en fraccionamiento de 300 CGY hasta dosis total de 3000 CGY en campo pélvico, que finaliza en junio de 2014. Es valorada por Oncología clínica teniendo en cuenta que hay progresión de las metástasis bajo tratamiento con etopó-sido/cisplatino (recibió cuatro ciclos, irregularmente). Inicia la segunda línea con temozolomida, capecitabina y bevaci-zumab en julio de 2014; recibe un ciclo.

En octubre de 2014: recibe radioterapia dorsal, refiere postración y requiere ayuda para el cuidado personal. Se suspen-de temporalmente la quimioterapia.

En diciembre 2014: la paciente continúa con deterioro progresivo de su estado general, presenta neumonía y fallece.

Los tumores malignos pueden comprometer al 30 % de los pacientes con MEN1. ¿Cuáles son los dos orí-genes más frecuentes?

a. Enteropancreáticosb. Timoc. Hipófisisd. Adrenales

Respuesta: A y B


3.ª edición


MÓDULO 2 - TEMA 4

Caso clínico: CMT

Presentamos a dos hermanos con MEN2B, con 6 años de seguimiento clínico, y analizamos los errores diagnósticos iniciales, las formas de presentación clínica, el aporte del laboratorio y de las imágenes en el diagnóstico y seguimiento, la terapéutica indicada y el aporte que el estudio molecular del protooncogén RET (REarranged during Transfection) significó para el diagnóstico y el tratamiento apropiado de estos pacientes.

Paciente 1Mujer de 23 años de edad que consulta en otra institución por un nódulo en el lóbulo izquierdo de tiroides, de crecimiento progresivo. En la ecografía de tiroides se observa el lóbulo izquierdo aumentado de tamaño, con un nódulo sólido heterogéneo de 31 x 26 mm, con proyección endotorácica. En el tercio inferior del lóbulo derecho se ve otro nódulo hipoecoico sólido de 8 mm. No se describen adenopatías. La punción del nódulo del lóbulo izquier-do fue sospechosa de carcinoma. Se le efectúa una tiroidectomía total. La anatomía patológica revela en el lóbulo izquierdo un nódulo de 4 x 2 cm y en el derecho un nódulo de 2 x 0,7 cm con calcificaciones. El diagnóstico fue carcinoma medular bilateral (CMT). IHQ positiva para cromogranina A (CgA), CEA y calcitonina.

La paciente es una mujer longilínea de 65 kg, con una talla de 1,69 m y un índice de masa corporal (IMC) de 23 kg/m2, con neurofibromas en el borde interno del párpado, la narina y la lengua, presión arterial de 110/70 mmHg y una fre-cuencia cardíaca (FC) de 76 x’. Refería como antecedente personal artritis reumatoidea de tres años de evolución, conjuntivitis seca y anemia crónica en tratamiento con metrotexate, ácido fólico y diclofenaco. Menarca a los 11 años, eumenorreica y no refiere gestas.

Con el diagnóstico presuntivo de MEN2B, se le efectúa la biopsia de una de las lesiones cutáneas, que resulta un neuroma mucoso. La ecografía del cuello muestra la ausencia de la tiroides con adenopatías cervicales bilaterales de 11 a 16 mm, parcialmente calcificadas y con aumento del flujo vascular. En la tomografía axial computarizada (TC) presenta suprarrenal izquierda con masa de 6 cm de diámetro heterogénea, con áreas hipodensas en su interior. Marcada dilata-ción de todo el marco colónico, con abundante materia fecal, megacolon. Tórax normal. Presurometría: presión arterial media diurna de 122/68 mmHg y nocturna de 106/62 mmHg. FC media 76 x’. Al mes de la tiroidectomía, la calcitonina era de 308 pg/ml, CEA: 10,5 ng/ml, metanefrina urinaria: 940 ug/24 h (normal < 256), normetanefrina: 9393 ug/24 h (normal < 385). Se decide realizar suprarrenalectomía bilateral por vía laparoscópica: feocromocitoma bilateral con tratamiento alfabloqueante previo. Posteriormente se realiza el vaciamiento cervical bilateral, en 13/35 ganglios metástasis de carcinoma medular de tiroides, con embolias vasculares. A los tres meses de la cirugía, calcitonina: 272 pg/ml, CEA: 5,6 ng/ml. La calcitonina permanece estable en los seis años de seguimiento, con una calcitonina de 311 ug/ml y un CEA de 6,2 ng/ml.

Paciente 2La paciente trae a la consulta a su hermano de 26 años porque son físicamente semejantes y sospecha que pueda ser portador de la misma patología. Ellos eran hijos adoptivos. El presentaba hábito marfanoide, con un peso de 77 kg, talla de 1,97 m y un IMC de 19,8 kg/m2.

Presenta múltiples fibroadenomas peribucales y en lengua. Refiere constipación pertinaz desde la infancia, con deposiciones cada 14 días o más. La presión arterial es de 100/70 mmHg y la FC de 76 x’. A la palpación se nota nódulo duro pétreo de 5 cm que ocupa todo el lóbulo izquierdo y que se desplaza con la deglución. En el lóbulo derecho, un nódulo de 3 cm, el istmo engrosado, superficie irregular y consistencia elástica. No se palpan adeno-patías cervicales. Biopsia de lengua: neuroma mucoso. Ecocardiografía normal. Presurometría con presión media sistólica, diastólica y FC diurna y nocturna normal. Ecografía de tiroides: ambos lóbulos están aumentados de ta-maño e istmo heterogéneo. Lóbulo derecho: 57 x 22 x 23 mm. Lóbulo izquierdo: 56 x 28 x 30 mm. En el tercio medio del lóbulo derecho, se evidencia un nódulo hipoecogénico de 32 x 20 mm, con focos sugestivos de microcalcifica-ciones y dos imágenes cálcicas internas de 14 x 4 mm. En el lóbulo izquierdo se observa un nódulo hipoecogénico que abarca casi todo el lóbulo, de 48 x 26 mm, con múltiples focos cálcicos. En la cadena lateral derecha se ven cinco imágenes nodulares hipoecogénicas, sugestivas de adenopatías entre 3-9 mm, algunas con calcificaciones internas. La punción tiroidea bilateral y de una adenopatía confirma el diagnóstico de CMT y de metástasis de CMT, respectivamente. IHQ para CEA, CgA y calcitonina positivos. TC de abdomen: masa suprarrenal izquierda de


3.ª edición


MÓDULO 2 - TEMA 4

41 mm de diámetro mayor de 33 UH de densidad. Suprarrenal derecha de 18 mm de diámetro y mayor de 43 UH de densidad. Marcada dilatación de todo el marco colónico, con abundante materia fecal (megacolon).

Evaluación basal: calcitonina: 9730 pg/ml, adrenalina: 14 ug/24 h (normal < 27) y noradrenalina: 23 ug/24 h (nor-mal < 97). Se le efectúa la suprarrenalectomía bilateral por vía laparoscópica, con tratamiento previo con alfabloqueante. Se indica tratamiento de reemplazo con hidrocortisona 20 mg y fludrocortisona 0,5 mg/día. Se le efectúa la tiroidectomía más vaciamiento lateral bilateral y del compartimiento anterior y mediastinal. Diagnóstico: carcinoma medular multicéntrico con compromiso capsular derecho. Vaciamiento derecho: metástasis en 1/1 ganglio peritiroideo, 8/8 ganglios centrales y en 3/23 ganglios laterales derechos. Vaciamiento izquierdo: metástasis focal en 5/23 ganglios. T3N1bM0, E lVA. A los tres meses de la tiroidectomía, calcitonina: 109 pg/ml y CEA: 2,4 ng/ml. Continúa en control y, a los seis años de la cirugía sin evidencia radiológica de enfermedad, calcitonina: 14 3 pg/ml y CEA: 2,9 ug/ml.

En ambos, el estudio molecular del protooncogén RET mostró una mutación en el exón 16 codón M918T he-terocigota. El CMT se origina en las células parafoliculares (células C) secretantes de calcitonina y CEA. Representa entre el 3-4 % de la neoplasias malignas que afectan a la tiroides. Puede presentarse de forma esporádica (75 %) o formar parte de un síndrome familiar: MEN2A, MEN2B y carcinoma medular familiar. La presentación clínica más frecuente es como un nódulo único evidente, pero también puede presentarse en el contexto de un bocio polinodular o como un hallazgo incidental en una ecografía de cuello. En el examen físico no hay hallazgos específicos que sugieran la presencia de un carcinoma medular, excepto aquellas que caracterizan a los síndromes familiares1. De las formas familiares, la más frecuente es el MEN2A, caracterizada por la presencia de CMT en casi el 100 % de los pacientes, asociado a feocro-mocitoma en el 50 % e hiperparatiroidismo en el 20 %. El MEN2B incluye, además del CMT, feocromocitoma (45 %) y ganglioneuromatosis (100 %) en la mucosa del tracto digestivo, conjuntiva, labios o lengua, hábito marfanoide (65 %), anomalías oculares como engrosamiento de los nervios corneales, conjuntivitis seca y alacrimia. Las formas familiares del carcinoma medular de tiroides presentan exclusivamente CMT sin hiperparatiroidismo ni feocromocitoma en, por lo menos, dos generaciones.

Las características físicas de estos dos hermanos: hábito marfanoide, neurofibromas, conjuntivitis seca, megacolon y la presencia del CMT multicéntrico asociado a feocromocitoma bilateral avalan el diagnóstico clínico de MEN2B.

Diagnóstico por imágenes. Ecografía

Ecográficamente, la mayoría de los pacientes con CMT (> 90 %) presentan nódulos tiroideos hipoecoicos con calcifica-ciones intranodulares, ausencia del halo perinodular, con flujo vascular intranodular (79 %) y perinodular (50 %) y focos ecogénicos brillantes que corresponden a amiloide rodeado de depósitos cálcicos2. La ecografía del cuello es el método más sensible para detectar adenopatías cervicales. Teniendo en cuenta que aproximadamente el 75 % de los pacientes con CMT que tienen nódulos tiroideos palpables también tienen adenopatías cervicales, la ecografía prequirúrgica es im-prescindible para definir la extensión de la resección3. La sensibilidad de la ecografía ha sido históricamente considerada como moderada para identificar las adenopatías cervicales, porque un 32 % de los individuos presentaban resultados falsos negativos en el área central y un 14 % en la ipsilateral4. Sin embargo, un estudio reciente describe un mayor índice se sensibilidad en la detección de metástasis ganglionares: 93,8 % para los laterales y 30 % para los centrales5. No puede soslayarse el hecho de que este es un procedimiento operador dependiente y que los resultados varían en fun-ción de su entrenamiento, lo que explicaría también por qué en la cirugía se identifican más ganglios que en la ecografía. Comparada con la TC, la ecografía tiene una sensibilidad, especificidad y precisión diagnóstica mayor 77, 70 y 74 % frente a 62,79 y 68 %, respectivamente, lo que la convierte en el método de elección para la detección del nódulo, los ganglios cervicales y para guiar la punción6.

Las metástasis a distancia están presentes en el momento del diagnóstico entre el 7 y el 17 % de los casos y frecuen-temente comprometen diversos sitios, como pulmón, hígado, hueso y más raramente piel y cerebro7. La presencia de ganglios metastásicos en cuello o los niveles de calcitonina > 400 pg/ml llevan a descartar la presencia de metástasis a distancia. Si el nivel de calcitonina es < 250 pg/ml, es improbable la presencia de metástasis a distancia8. Lo más eficaz


3.ª edición


MÓDULO 2 - TEMA 4

es la combinación de una TC de cuello y tórax con una resonancia magnética de hígado, siendo el riesgo de enfermedad a distancia igual para los esporádicos que para los familiares (Giraudet, 2007).

Punción aspiración con aguja fina

La punción con aguja fina es la herramienta más importante para el diagnóstico de los nódulos tiroideos, sin embargo, en la paciente, si bien se diagnosticó el carcinoma, no pudo establecerse la estirpe. La sensibilidad diagnóstica de la punción para identificar el CMT varía entre el 46,1 y el 63 %9, pero, aun no cuando no caracterice al tumor, los hallaz-gos avalan la cirugía en el 99 % de los casos. Aproximadamente el 82 % de los casos son correctamente identificados con la punción, con un 9 % de falsos negativos10. La causa más frecuente para la ineficacia diagnóstica de la punción es el material insuficiente y en el bocio polinodular por no haber punzado el maligno. Por otro lado, el diagnóstico di-ferencial entre CMT y otras neoplasias malignas, especialmente lesiones foliculares, Bethesda lll o lV, se ve dificultado por las semejanzas citológicas11. Particularmente en estos casos, la medición de la calcitonina en el lavado de la aguja de punción mejoraría la eficiencia diagnóstica del procedimiento del 56,8 % al 100 %, usando un valor de corte de 36 pg/ml12.También podría indicarse la inmunohistoquímica para calcitonina en el material de punción.

La dificultad para llegar a un diagnóstico de certeza podría impactar negativamente en la estrategia terapéutica inicial. Por ese motivo, se ha propuesto la determinación de la calcitonina plasmática rutinaria en todos los pacientes con bocio nodular que se deriven a cirugía, independientemente de la elevada frecuencia de los nódulos quirúrgicos, de la baja prevalencia del carcinoma medular, del costo de la determinación y de la necesidad de establecer un valor de corte13. De acuerdo a la concentración basal de calcitonina, el valor predictivo positivo de esta medición sería del 8,3 % para valores comprendidos entre 20-50 pg/ml, del 25 % entre 50-100 pg/ml y del 100 % cuando la concentración es > 100 pg/ml14. La utilización de nuevos ensayos de calcitonina con alta sensibilidad mostró que el estímulo con pentagastrina no me-joraba la eficiencia diagnóstica de la determinación basal.

La calcitonina es un marcador específico de las células C hiperplásicas y del carcinoma medular originado en ellas. Pero existen falsos negativos y positivos de la determinación. Han sido considerados como causas clásicas de falsos positivos la insuficiencia renal crónica (la calcitonina se depura por riñón), el hiperparatiroidismo, los TNEs de próstata y pulmón, la tiroiditis autoinmune y la presencia de anticuerpos heterófilos (anticuerpos humanos con gran reactividad para anticuerpos de otras especies). Los falsos negativos podrían deberse al efecto Hook y, ex-cepcionalmente, a tumores medulares no secretantes de calcitonina. Comparada con la punción, la determinación preoperatoria de la calcitonina tiene una sensibilidad diagnóstica de aproximadamente el 100 %, con una especifici-dad del 95 %15. Los individuos con carcinoma medular diagnosticados por la calcitonina prequirúrgica tuvieron mejor evolución posoperatoria que aquellos diagnosticados por punción, con una supervivencia a 10 años del 86,8 % frente al 43,7 %16.

La calcitonina es un biomarcador específico que no solo es relevante para el diagnóstico y la planificación prequirúrgica, sino que su concentración se correlaciona con el volumen tumoral y la presencia de metástasis. Un nivel < 100 pg/ml se asocia con un tamaño tumoral medio de 3 mm, mientras que un nivel > 1000 pg/ml se asocia con un tamaño tu-moral medio de 2,5 cm. Si bien pueden observarse metástasis ganglionares en cuello con concentraciones de calci-tonina de entre 10-40 pg/ml, deberá sospecharse la enfermedad metastásica con niveles de entre 150-400 pg/ml. Se deben descartar las metástasis a distancia cuando existen ganglios metastáticos y la concentración de calcitonina es > 400 pg/ml17,18. El nivel de la calcitonina prequirúrgica se correlaciona fuertemente con los hallazgos de la ecografía de cuello. Una concentración de calcitonina de 20, 50, 200 y 500 pg/ml se correlaciona con la presencia de metástasis en ganglios ipsilaterales laterales y compartimiento central, compartimiento central contralateral, compartimiento lateral contralateral y mediastino superior respectivamente19.

El CEA, el otro producto de secreción de las células C, puede utilizarse también para la estratificación del riesgo en los pacientes con CMT. Un nivel de CEA > 30 ng/ml es sugestivo de una metástasis central y lateral ipsilateral, mientras que una concentración > 100 ng/ml se correlaciona con metástasis ganglionares contralaterales y a distancia. Valores > 30 ng/ml se correlacionan con un bajo índice de curación20.


3.ª edición


MÓDULO 2 - TEMA 4

Feocromocitoma

En la evaluación prequirúrgica del paciente con sospecha o confirmación de CMT, se busca establecer la extensión de la enfermedad tanto como la presencia de otras comorbilidades: el feocromocitoma (MEN2A-B) y el hiperparatiroidismo (MEN2A).

El feocromocitoma es un tumor que se origina en las células cromafines de la médula adrenal y se desarrolla en el 50 % de los pacientes con MEN2. A diferencia del feocromocitoma esporádico, en las formas familiares frecuentemente son bilaterales (78 %), aparecen a edades más tempranas y raramente metastatizan. El riesgo de presentar un feocromoci-toma en los individuos con MEN2B varía en función del codón mutado, siguiendo la categoría de riesgo del CMT. Para los MEN2B (categoría D), el feocromocitoma aparece habitualmente alrededor de los 25 años, sin embargo, se ha observado en niños de 12 años, por lo que se recomienda su búsqueda a partir de los 8 años.

Las manifestaciones clínicas más típicas del feocromocitoma son hipertensión arterial, sudoración aumentada, tem-blor y taquicardia. Están dadas por la secreción aumentada de catecolaminas, adrenalina y noradrenalina, ambas o una de ellas individualmente, ya sea en forma continua o intermitente. En los individuos con CMT, debe descartarse siempre la presencia del feocromocitoma antes de la cirugía tiroidea por el riesgo aumentado de accidentes intraope-ratorios y resecarlo antes de la tiroidectomía. Las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) se pueden medir en plas-ma o en orina o su metabolito más sensible, las metanefrinas fraccionadas. En las formas familiares, las metanefrinas fraccionadas plasmáticas son el analito más sensible (99 %) y específico (98 %) para el diagnóstico. De las determi-naciones urinarias, las metanefrinas son más sensibles (97-100 %) y específicas (93-94 %) que las catecolaminas fraccionadas (84-86 % y 88-99 %)21.

Tanto la TC como la resonancia magnética son útiles para localizar el feocromocitoma. Si bien es un método inespecí-fico para definir la etiología del tumor adrenal, en el contexto de un CMT con catecolaminas elevadas el diagnóstico de feocromocitoma es evidente y no es necesario realizar estudios específicos (p. ej., MIBG).

En el tratamiento del feocromocitoma se plantea, por un lado, el manejo de la hipertensión arterial y la taquicardia (alfa bloqueo-beta bloqueantes) y, por el otro, la resección de la masa por vía laparoscópica (uni-bilateral). La adrenalectomía bilateral lleva a la insuficiencia y al tratamiento hormonal de reemplazo de por vida (86 %); para evitarlo, se propone realizar una disección de la corteza preservando la secreción esteroidea (46 %) y, contrariamente a lo esperado en estos pacientes con cirugía conservadora, la tasa de recurrencia fue baja (3 %)22.

Enfermedades asociadas. Megacolon

Nuestros pacientes presentaban megacolon y antecedente de constipación pertinaz desde la infancia. Está referido que frecuentemente los individuos con MEN2B (93 %) desarrollan megacolon y cuadros intestinales suboclusivos que pueden preceder en 1 a 24 años el diagnóstico del MEN2B y simulan una enfermedad de Hirschsprung23. A diferencia del Hirschsprung, que se caracteriza por la agangliosis, la biopsia del colon e intestino delgado del MEN2B muestra ganglioneuromatosis con abundante tejido neural tanto en los plexos mientéricos como submucosos con hiperplasia difusa y desorganización de las células ganglionares maduras y de las fibras nerviosas. Esto genera una pérdida del tono intestinal normal, distensión, dilatación segmentaria y megacolon, lo que ocasiona constipación y diarreas intermi-tentes24; por la semejanza clínica, se le denomina pseudo-Hirschsprung. El protooncogén RET codifica para un receptor de superficie tirosincinasa que durante la vida embrionaria se expresa en las estructuras derivadas de la cresta neural, como el sistema nervioso entérico, las células C de la tiroides y las células cromafines de la médula adrenal. En ambas entidades se detecta una mutación en el protooncogén RET, activante y tumorogénica en el MEN2 e inactivante en la enfermedad de Hirschsprung. La asociación de ambas entidades es infrecuente, la prevalencia mayor se observa en los pacientes con mutaciones en el exón 10 (codones 620, 618, 611 y 609). Las cuatro mutaciones del exón 10 son conocidas como «la mutación de Jano», en alusión al dios romano con dos caras que miran en direcciones opuestas, y son el hallazgo más frecuente en los pacientes con MEN2A y Hirshsprung asociado, especialmente en la mutación del codón 62025. Ese mecanismo dual de pérdida y ganancia de función es todavía desconocido. Teniendo en cuenta que los síntomas intestinales pueden preceder por muchos años a los tumorales, es aconsejable la evaluación del protoon-cogén RET en todos los pacientes con enfermedad de Hirschsprung con o sin historia familiar.


3.ª edición


MÓDULO 2 - TEMA 4

Diagnóstico molecular del MEN2B

El protooncogén RET comprende 21 exones y codifica para un receptor tirosincinasa que se expresa en las células derivadas de la cresta neural, incluyendo las células C de la tiroides, la médula adrenal y las paratiroides. El receptor RET tiene tres dominios: un dominio extracelular rico en cisteína de unión al ligando, un dominio transmembrana y otro intracelular con dos dominios tirosincinasa (TK1, TK2). El CMT familiar está causado por una mutación germinal en el protooncogén RET, con herencia autosómica dominante con casi 100 % de penetrancia y fenotipo variable. Las muta-ciones afectan principalmente a los exones 10, 11 y 16, y menos frecuentemente a los exones 5, 8, 13, 14 y 15. Más del 95 % de los MEN2B presentan una mutación en el codón 918 (exón 16), en el corazón catalítico del receptor, donde una metionina es reemplazada por una treonina generando una activación constitutiva26. El resto de las mutaciones en MEN2B son en los codones A883F (exón 15) en el 2-3 % y un caso publicado con una doble mutación en el mismo alelo V804M/Y806C (exón 14). Las mutaciones en los codones 918 y 883 se correlacionan con un aumento del riesgo de metástasis y de la mortalidad específica asociada a la enfermedad27.

El diagnóstico molecular es superior al diagnóstico clínico y al laboratorio para la identificación de los individuos con riesgo de neoplasia. La evaluación genética se debe realizar en todos los pacientes con CMT, independientemente del antecedente familiar, porque del 4 al 10 % de los CMT aparentemente esporádicos presentan mutaciones germinales del RET, siendo sospechosos sobre todo los individuos jóvenes y con enfermedad multicéntrica28.

Los estudios de correlación entre el genotipo y el fenotipo permitieron establecer cuatro categorías de riesgo acorde a la agresividad del CMT (A<B<C<D) y la edad más apropiada para indicar la tiroidectomía profiláctica a los individuos muta-dos en etapa preneoplásica. Los pacientes con fenotipo de MEN2B tienen un nivel de riesgo altísimo (D) para desarrollar CMT y se sugiere la tiroidectomía antes del primer año de vida29.

La investigación del RET en el enfermo y en todos los familiares de primer grado permite dar un consejo ge-nético, identificar a los individuos enfermos de la familia descartando a los negativos de todo control ulterior de la enfermedad y planear la estrategia terapéutica y el seguimiento de los positivos.

Tratamiento quirúrgico

El tratamiento de elección para el CMT es la cirugía y su extensión está supeditada a la masa tumoral. En el tumor limi-tado a la tiroides sin compromiso de estructuras adyacentes, adenopatías ni metástasis a distancia, la indicación es la tiroidectomía total con resección (electiva) del compartimiento central. En los individuos con compromiso locorregional, la indicación es tiroidectomía total, disección de los ganglios del compartimiento central y resección de los ganglios late-rales si hay sospecha o certificación prequirúrgica de compromiso metastásico. No hay consenso respecto al beneficio de la resección lateral profiláctica cuando está comprometido el compartimiento central.

En la poscirugía se utiliza un sistema de estadificación de riesgo de tipo TNM (tumor-ganglios-metástasis) de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) (6.ª edición)30.

La probabilidad de curación es baja cuando hay enfermedad extratiroidea. La cura bioquímica en individuos con calci-tonina basal preoperatoria > 300 pg/ml, un tumor primario > 10 mm y enfermedad metastásica persistente después de la resección ganglionar es menor al 50 %. Puede decirse que, como regla, únicamente el 10-40 % de los individuos con metástasis cervicales alcanzan la cura bioquímica, mientras que en los individuos que normalizan la calcitonina después de un seguimiento de 0,7-7,5 años la recidiva se presenta tan solo en un 3,3 %. En sujetos sometidos a cirugías más extensas, la tasa de curación es similar, alrededor del 38 %. Por ese motivo, si la tasa de curación no está asociada a una cirugía más extensa, se sugieren procedimientos menos agresivos cuando la enfermedad es extensa o existen metástasis a distancia en busca de mantener el control local de la enfermedad, preservando la función paratiroidea, de los nervios recurrentes y de la deglución31.


3.ª edición


MÓDULO 2 - TEMA 4

Seguimiento

Los objetivos del seguimiento posquirúrgico son identificar la enfermedad residual, localizar metástasis y detectar la progresión de la enfermedad. La calcitonina es el marcador tumoral del CMT que indica la presencia de enfermedad y el volumen de la misma. Después de la cirugía tarda varias semanas en alcanzar el nadir de su concentración, por lo que se recomienda medir la calcitonina por lo menos 2-3 meses después de la cirugía. Si la calcitonina se normaliza, se re-comienda medirla cada 6-12 meses. La probabilidad de alcanzar niveles indetectables de calcitonina en sujetos tiroidec-tomizados y sin metástasis ganglionares es del 83-95 %, pero esta tasa disminuye cuando están presentes al 21-30 %. También el CEA se comporta como un marcador tumoral del CMT, puede no estar elevado en todos los pacientes y su concentración no se correlaciona sistemáticamente con la calcitonina. Pacientes con pequeños focos tumorales tras la cirugía pueden tener una calcitonina ligeramente elevada con un CEA que se normalizó. Por el contrario, el incremento del CEA sin el aumento asociado de la calcitonina puede ser considerado como un marcador de mal pronóstico.

La posibilidad de alcanzar la cura del CMT depende principalmente del estadio tumoral en el momento del diagnóstico y de que se haya logrado la resección tumoral completa. Los principales factores de mal pronóstico son la edad avanzada, el tamaño tumoral inicial, la presencia de metástasis locales y a distancia y el tiempo de duplicación de la calcitonina32.

Los datos más recientes de supervivencia a 10 años en pacientes con CMT son del 95,6 % con enfermedad confinada a la tiroides, 75,5 % con compromiso local y 40 % con metástasis a distancia33.

La calcitonina y el CEA pueden permanecer elevados pero estables durante años o exhibir un rápido y progresivo in-cremento; su concentración se correlaciona con la supervivencia, la masa tumoral y los tiempos de recurrencia. La de-terminación seriada de los marcadores permite calcular el tiempo de duplicación con la fórmula que aparece en la web de la Asociación Americana de Tiroides (ATA). Para el cálculo se requieren un mínimo de cuatro determinaciones con intervalos de seis meses. Cuando el tiempo de duplicación es < 6 meses, la supervivencia a 5 y 10 años es del 25 % y del 8 %, respectivamente, y cuando el tiempo de duplicación está entre 6-24 meses, la supervivencia es del 92 % y del 37 %, respectivamente. Otra propuesta para evaluar la progresión posoperatoria del CMT consiste en la estratificación dinámica del riesgo. Se define como una respuesta excelente cuando la calcitonina es indetectable después de la ciru-gía; la factibilidad de alcanzarla es mayor cuanto menor es el valor de la calcitonina y el CEA prequirúrgicos, menor el tamaño tumoral, no hay metástasis y la enfermedad está en un estadio temprano. En estas condiciones, la posibilidad de recurrencia varía entre < 1-8,5 % y la supervivencia posquirúrgica es del 97-99 % a los 5 años y del 95-97 % a 10 años34. Sin embargo, entre el 45-70 % de los casos se caracterizan por una persistencia evidente de la enfermedad después del tratamiento inicial, lo que se considera una respuesta incompleta. La supervivencia en estos individuos con calcitonina persistentemente elevada es a los 5 y 10 años del 80-86 % y del 70 %, respectivamente. Finalmente, se considera como respuesta indeterminada a aquella con hallazgos inespecíficos en las imágenes, marcadores tumorales elevados sin evidencia anatómica de enfermedad.

Cuando la calcitonina posquirúrgica está elevada, con una concentración < 150 pg/ml, la probabilidad más alta es que el compromiso sea locorregional, las metástasis a distancia son poco probables y, de estar presentes, serán seguramente de bajo volumen. Para la localización en el cuello, la ecografía es el estudio de elección, con una sensibilidad del 97 %, la TC del 72 % y el PET (tomografía por emisión de positrones)-TC únicamente del 55 %. La sensibilidad aumenta si se asocia la punción ecoguiada y el lavado de la aguja para medir calcitonina. En cambio, la TC identifica el 100 % de las metástasis mediastinales frente al 65 % con el PET-TC. La concentración de calcitonina está directamente ligada al volumen tumoral; concentraciones > 1500 pg/ml se observan cuando hay un sitio metastásico y concentraciones > 18000 pg/ml cuando hay entre 2-4 sitios. Los sitios de metástasis más frecuentes son hígado (49 %), huesos (45 %) y pulmón (35 %), y se los puede detectar por ecografía (90 %)/resonancia magnética (100 %), centellograma óseo y TC, respectivamente.

En pacientes con calcitonina persistentemente elevada e imágenes convencionales negativas, el estudio más sensible (88 %) y de mayor disponibilidad es el PET-TC con 18FDG, respecto del 18F-DOPA y del centellograma con análogo de somatostatina marcado con 68Ga35.

En los pacientes que en los controles a largo plazo tienen una calcitonina persistentemente elevada, debe localizarse la masa tumoral y resecarla si es abordable con bajo costo. En aquellos individuos que, como nuestros pacientes, tras


3.ª edición


MÓDULO 2 - TEMA 4

haber sido sometidos a una cirugía apropiada tienen una evolución indolente con calcitonina persistentemente elevada pero estable y sin evidencia radiológica de tumor, la conducta más apropiada es la expectante, puesto que la posibili-dad de curación es mínima36. Cuando la localización tumoral es evidente, el tratamiento es personalizado y es posible plantear la cirugía, la intervención percutánea, la quimioembolización para las metástasis hepáticas, la radioterapia y los inhibidores tirosincinasa.

Para elegir el mejor tratamiento para un individuo con CMT metastásico, debemos tomar en cuenta si el paciente es sintomático o no, dónde están localizadas las metástasis, si se requiere intervención por un riesgo inminente (p. ej., riesgo de fractura, metástasis ósea dolorosa, lesión cerebral), si se logró el control locorregional y a qué velocidad pro-gresa la enfermedad metastásica. Sin duda, está indicado el tratamiento urgente de complicaciones serias derivadas de la localización de la metástasis en hueso: dolor, fractura, riesgo de compresión de la médula espinal o el cerebro o por la secreción hormonal ectópica con el desarrollo de síndromes clínicos. El manejo deberá ser expectante en los pacientes asintomáticos con metástasis pequeñas o indolentes, como en nuestros pacientes. Aquellos con enferme-dad rápidamente progresiva por imágenes o laboratorio son candidatos para el tratamiento sistémico con las nuevas drogas.

Referencias bibliográficas

1. Maia AL, Siqueira DR, Kulcsar MA, Tincani AJ, Mazeto GM, Maciel LM. Diagnosis, treatment and follow up of medullary thyroid carcinoma: recommendations by the Thyroid Department of Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism. Arq Bras Endocrinol Metab 2014;58/7:667-700.

2. Gorman B, Charboneau JW, James EM, Reading CC, Wold LE, Grant CS, et al. Medullary thyroid carcinoma: role of high-resolution US. Radiology 1987;162:147-50.

3. Giraudet AL, Vanel D, Leboulleux S, Aupérin A, Dromain C, Chami L, et al. Imaging medullary thyroid carcinoma with persistent elevated calcitonina levels. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4185-90.

4. Kouvaraki MA, Shapiro SE, Fornage BD, Edeiken-Monro BS, Sherman SI, Vassilopoulou-Sellin R, et al. Role of preoperative ultrasonography in the surgical Management of patients with thyroid cancer. Surgery 2003;134:946-54.

5. Hwang HS, Orloff LA. Efficacy of preoperative neck ultrasound in the detection of cervical lymph node metastasis from thyroid cancer. Laryngoscope 2011;121:487-91.

6. Ahn JE, Lee JH, Yi JS, Shong YK, Hong SJ, Lee DH, et al. Diagnostic accuracy of CT and ultrasonography for evaluating metastatic cervical lymph nodes in patients with thyroid cancer. World J Surg 2008;32:1552-8.

7. Kebebew E, Ituarte PH, Siperstein AE, Duh QY, Clark OH. Medullary thyroid carcinoma: clinical characteristics, treatment, prognostic factors and a comparison of staging Systems. Cancer 2000;88:1139-48.

8. Yen TW, Shapiro SE, Gagel RF, Sherman SI, Lee JE, Evans DB. Medullary thyroid carcinoma: results of a standardized surgical approach in a contemporary series of 80 consecutive patients. Surgery 2003;134:890-9.

9. Essig GF Jr, Porter K, Schneider D, Debora A, Lindsey SC, Busonero G, et al. Fine needle aspiration and medullary thyroide carcinoma: the risk of inadequate preoperative evaluation and initial surgery when relying upon FNAB cytology alone. Endocr Pract 2013;19:920-7.

10. Bugalho MJ, Santos JR, Sobrinho L. Preoperative diagnosis of medullary thyroid carcinoma: fine needle aspiration cytology as compared with serum calcitonina measurement. J Surg Oncol 2005;49:477-82.

11. Shah SS, Faquin WC, Izquierdo R, Khurana KK. FNA misclassified primary malignant neoplasma of the thyroid: impact on clinical Management. Cytojournal 2009;6:1.

12. Trimboli P, Cremonini N, Ceriani L, Saggiorato E, Guidobaldi L, Romanelli F, et al. Calcitonin measurement in aspiration needle washout fluids has higher sensitivity than cytology in detecting medullary thyroid cancer: aretrospective multicentre study. Clin Endocrinol 2014;80:135-40.

13. Hasselgren M, Hegedüs L, Godballe C, Bonnema SJ. Benefit of measuring basal serum calcitonin to detect medullary thyroid carcinoma in a Danish population with a high prevalence of thyroid nodules. Head Neck 2010;32:612-8.

14. Costante G, Meringolo D, Durante C, Bianchi D, Nocera M, Tumino S, et al. Predictive value of serum calcitonin levels for preoperative diagnosis of medullary thyroid carcinoma in a cohort of 5817 consecutive patients with thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:450-5.

15. Papi G, Corsello SM, Cioni K, Pizzini AM, Corrado S, Carapezzi C, et al. Value of Soutine measurement of calcitonina concentrations in patients with nodular thyroid disease: a multicenter study. J Endocrinol Invest 2006;29:427-37.


3.ª edición


MÓDULO 2 - TEMA 4

16. Elisei R, Bottici V, Luchetti F, Di Coscio G, Romei C, Grasso L, et al. Impact of Soutine measurement of serum calcitonina on the diagnosis and outcome of medullary thyroid cancer: experience in 10.864 patients with nodular thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:163-8.

17. Cohen R, Campos JM, Salaün C, Heshmati HM, Kraimps JL, Proye C, et al. Preoperative calcitonina leves are predictive of tumor size and postoperative calcitonina normalization in medullary thyroid carcinoma. Groupe d’Etudes des Tumeurs a Calcitonine (GETC). J Clin Endocrinol Metab 2000;85:919-22.

18. Machens A, Schneyer U, Holzhausen HJ, Dralle H. Prospects of remission in medullary thyroid carcinoma according to basal calcitonina level. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2029-34.

19. Machens A, Dralle H. Biomarker based-risk stratification for previously untreated medullary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2655-63.

20. Machens A, Ukkat J, Hauptmann S, Dralle H. Abnormal carcinoembrionyc antigen levels and medullary thyroid cancer progresión: a multivariate análisis. Arch Surg 2007;142:289-93.

21. Boyle JG, Davidson DF, Perry CG, Connell JM. Comparison of diagnostic accuracy of urinary free metanephrines, vainillyl mandelic acid and catecholamines and plasma catecholamines for diagnosis of pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4602-8.

22. Castinetti F, Qi XP, Walz MK, Maia AL, Sansó G, Peczkowska M, et al. Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: an international retrospective population-based study. Lancet Oncol 2014;15:648-55.

23. Unruh A, Fitze G, Janig U, Bielack S, Lochbuhler H, Coerdt W. Medullary thyroid carcinoma in a 2-month-old male with multiple endocrine neoplasia 2B ansd symptoms of pseudo-Hirschsprung disease: a case report. J Pediatr Surg 2007;42:1623-6.

24. Erdogan MF, Gulec B, Gursoy A, Pekcan M, Azal O, Gunhan O, et al. Multiple endocrine neoplasia 2b presenting with pseudo-Hirschsprung’s disease. J Natl Med Assoc 2006;98:783-6.

25. Coyle D, Friedmacher F, Puri P. The association between Hirshsprung’disease and multiple endocrine neoplasia type 2a: a systematic review. Pediatr Surg Int 2014;30:751-6.

26. Kouvaraki MA, Shapiro SE, Perrier ND, Cote GJ, Gagel RF, Hoff AO, et al. RET proto-oncogene: a review and update of genotype-phenotype correlations in hereditary medullary thyroid cancer and associated endocrine tumors. Thyroid 2005;15:531-44.

27. Pelizzo MR, Boschin IM, Bernante P, Toniato A, Piotto A, Pagetta C, et al. Natural history, diagnosis, treatment and outcome of medullary thyroid cancer: 37 years experience on 157 patients. Eur J Surg Oncol 2007;33:493-7.

28. Wiench M, Wygoda Z, Gubala E, Wloch J, Lisowska K, Krassowski J, et al. Estimation of risk of inherited medullary thyroid carcinoma in apparent sporadic patients. J Clin Oncol 2001;19:1374-80.

29. American Thyroid Association Guidelines Task Force, Kloos RT, Eng C, Evans DB, Francis GL, Gagel RF, et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 2009;19:565-612.

30. Greene FL, Page DL, Fleming ID, Fritz A, Balch CM. JCC cancer staging manual. 6th edition. Chicago: Springer Verlag; 2003.

31. Weber T, Schilling T, Frank-Raue K, Colombo-Benkmann M, Hinz U, Ziegler R, et al. Impact of modified radical neck dissection on biochemical cure in medullary thyroid carcinomas. Surgery 2001;130:1044-9.

32. Gawlik T, d’Amico A, Szpak-Ulczok S, Skoczylas A, Gubała E, Chorąży A, et al. The prognostic value of tumor markers doubling times in medullary thyroid carcinoma-preliminary report. Thyroid Res 2010;3:3(1).

33. Roman S, Lin R, Sosa JA. Prognosis of medullary thyroide carcinoma: demographic, clinical and pathologic predictors of survival in 1252 cases. Cancer 2006;107:2134-42.

34. Tuttle RM, Ganly I. Risk stratification in medullary thyroid cancer: moving beyond static anatomic staging. Oral Oncol 2013;49:695-701.

35. Naswa N, Sharma P, Suman Kc S, Lata S, Kumar R, Malhotra A, et al. Prospective evaluation of 68Ga-DOTA-NOC PET-CT in patients with recurrent medullary thyroid carcinoma: comparison with 18F-FDG PET-CT. Nucl Med Commun 2012;33:766-74.

36. Randolph GW, Maniar D. Medullary carcinoma of the thyroid. Cancer Control 2000;7:253-61.

tumores neuroendocrinostumores neuroendocrinos 3.ª edición ... nódulos de 3 y 5 mm,...

Documents