LEISHMANIOSIS CANINA Y FELINA7722

H asta el momento no existen principios activos totalmente eficaces frente a la leishmanio-sis canina (Lc), por lo general, en la mayoría de los perros tras el tratamiento mejora elcuadro clínico pero no se produce la “curación parasitológica” y en muchos casos pue-

den aparecer recaídas. Aunque los protocolos de tratamiento y el seguimiento clínico se hanmodificado considerablemente en los últimos años, las drogas utilizadas son básicamente las mis-mas. La tendencia actual en la terapéutica de la leishmaniosis es la combinación de fármacoscon actividad leishmanicida. Aunque, se están realizando estudios para comprobar la eficaciade nuevas moléculas.

Gracias a una mejor calidad de la asistencia veterinaria, las espectativas de control e inclu-so a veces “la curación” de los animales enfermos son cada vez mayores.

MARTA MATEO BARRIENTOS, CARMEN ESPINOSA GÓNGORA, CARMEN MIRANDA TORRES, GUADALUPE MIRÓ CORRALES

Departamento de Sanidad Animal. Facultad de Veterinaria. UCM.

Tratamiento

7733

La terapia de una enfermedadproducida por un parásito intracelularque induce inmunosupresión comoLeishmania es, al día de hoy día insu-ficiente, y no evita que los animalestratados antes o después recidiven.

Los principios activos que se hanbarajado con eficacia leishmanicidao leishmaniostática hasta el momentoocupan una larga lista (antimonialespentavalentes, alopurinol, anfoterici-na B, pentamidina, aminosidina,ketoconazol, metronidazol, péptidosantimicrobianos, fármacos inmunomo-duladores, alquilfosfolípidos y otrostratamientos), pero de todas las dro-gas disponibles, los leishmanicidasmás utilizados son los antimonialespentavalentes seguidos de la anfoteri-cina B; siendo el leishmaniostáticopor excelencia (por su inocuidad yeficacia) más utilizado, el alopuri-nol1. (Tabla I)

AANNTTIIMMOONNIIAALLEESS PPEENNTTAAVVAALLEENNTTEESS

Las sales de antimonio son utiliza-das desde hace muchos años en eltratamiento de la Lc y continúan sien-do los fármacos de primera elección.Inicialmente se utilizaba la forma triva-lente pero debido a su elevada toxici-dad se pasaron a utilizar los antimo-niales pentavalentes (Figura 1).

Su mecanismo de acción frente aLeishmania no se conoce completa-mente. Se piensa que actúan sobre elmetabolismo energético inhibiendolas enzimas fosfofructoquinasa y piru-vato dehidrogenasa, bloqueando laformación de ATP y GTP2. Esta menorcantidad de nucleótidos trifosfato

favorece la disminución de la síntesisde macromoléculas, lo cual contribu-ye a la baja viabilidad de los micro-organismos expuestos.

Los protocolos de administraciónde los antimoniales recomendados(dosis, vía de administración y dura-ción del tratamiento) varían considera-blemente de unos autores a otros1, yello es debido al desconocimiento exis-tente hasta hace unos años del compor-tamiento farmacocinético y metabólicodel antimonio en el perro.

Se han realizado estudios en losque se ha comprobado que el Sb seelimina rápidamente por vía renal3, yque los niveles plasmáticos a las 12horas están muy por debajo de los queposiblemente son concentraciones inhi-bitorias para el crecimiento del parási-

TRATAMIENTO

Figura 1. Solución inyectable a base de antimoniato de n-metilglucamina

LEISHMANIOSIS CANINA Y FELINA7744

to, por lo que se recomienda unasegunda dosis diaria para manteneruna concentración inhibitoria de Sb5+durante la mayor parte del día3,4.

En cuanto a las vías de administra-ción, se han realizado estudios en losque se demuestra una buena biodis-ponibilidad y una mayor permanen-cia del antimonial en el organismomediante las vías intramuscular y sub-cutánea que mediante la intraveno-sa3, recomendándose la utilizaciónde la vía subcutánea por producirmenos irritación en el punto de inocu-lación.

Aunque no existe un consenso

general, la mayoría de los autoresrecomiendan el uso de dosis subcutá-neas de antimoniales de 75-100mg/kg/día repartiendo la dosis totaldiaria en dos veces durante un totalde 4 a 6 semanas.

La toxicidad de los antimonialesse debe a que provocan la unión degrupos sulfhidrilo (-SH) y alteran laestructura terciaria de las proteínas,así como los lugares de acción denumerosas enzimas, por lo que pue-den dar lugar a la aparición de sig-nos de estibointolerancia (que semanifiestan tras las primeras adminis-traciones y remiten al suspender la

Principio activo Nombre Dosis Vía decomercial recomendada Posología administración

Antimoniales Glucantime® 75-100 mg/kg/día 4-6 semanas SCpentavalentesAlopurinol Zyloric® 20 mg/kg/día 1-12 meses VOAnfotericina B Fungizona® 0,5-0,8 mg/kg 2 inyecciones total IV

semana hasta dosis10 mg/kg

Pentamidina 4 mg/kg 3 inyecciones durante IM5 a 7 semanasó 20 inyeccionesen días alternos

Paramomicina 10-20 mg/kg 30 días IMKetoconazol 7-25 mg/kg/día 2 ó 3 meses VOMarbofloxacino Marbocyl® 2 mg/kg/dia 4 semanas VOMiltefosina Milteforan® 2 mg/kg/día 4 semanas VOMetronidazol- Stomorgyl® 25 mg/kg/día 4 semanas VOEspiramicina

Tabla I. Relación de principios activos y su posología utilizados en el tratamiento de la leishmaniosis canina

7755

TRATAMIENTO

terapia) o estibotoxicidad (que apare-ce al final del tratamiento). Estos sig-nos pueden manifestarse con la apa-rición de fiebre, tos persistente, apa-tía, inapetencia, trastornos del siste-ma musculoesquelético (artralgias ymialgias), trastornos gastrointestinales(diarreas, vómitos, náuseas, dolorabdominal, y anorexia) sintomatolo-gía que se corresponde con un cua-dro leve de pancreatitis, y alteracio-nes en la función hepática y renal.Durante la administración del trata-miento con antimoniales pueden apa-recer efectos adversos en el punto deinoculación, como formación deabcesos o tumefación local y fibrosiso hemorragias diseminadas5 por loque se recomienda la rotación dellugar de las aplicaciones de lasinyecciones o incluso en perros gran-des repartir la dosis subcutánea envarios puntos. Al comienzo del trata-miento puede aparecer un empeora-miento del estado general del perro yaumento del título de anticuerpos,debido a la liberación masiva deantígeno originado por la muerte deamastigotes, que obliga en algunasocasiones a cesar el tratamiento porunos días hasta que se reinicia, aveces con dosis más bajas hasta latotal recuperación del paciente.

Desde hace años, el éxito de lostratamientos con antimoniales estribaen su combinación con alopurinol yaque se ha demostrado que la asocia-ción de los dos principios activos essinérgica, observándose una mayoreficacia, que permite administrardosis inferiores y durante menos tiem-po, lo que favorece la tasa de cura-

ciones y que las recaídas se presen-ten más tarde y mas espaciadas6.

PPIIRRAAZZOOLLOOPPIIRRIIMMIIDDIINNAASS::AALLOOPPUURRIINNOOLL

El alopurinol es un análogo estruc-tural de la hipoxantina, que frena elcrecimiento de Leishmania por inhibi-ción de las enzimas que llevan acabo la interconversión de las purinas(lo que se traduce en una disminuciónen la capacidad de sintetizar ATP)por alteración del metabolismo de laspirimidinas y por mecanismos queincrementan el catabolismo del ARN(con la consiguiente restricción en lasíntesis proteica).

La dosis habitual utilizada es de10-20 mg/kg/día por vía oral,repartida en dos o tres tomas (Figura2). El tratamiento debe prolongarseentre seis y dieciocho meses, aunquealgunos clínicos lo recomiendan utili-zar de por vida. Son necesarios estu-dios de seguimiento de perros trata-dos con este principio activo paraevaluar el momento en el que sepuede o debe retirar del tratamiento.

Las pirazolopirimidinas son pocotóxicas y bien toleradas. Los efectosadversos descritos son náuseas, vómi-tos, diarrea y elevación de las enzi-mas hepáticas AST, ALT y fosfatasaalcalina, así como la producción decristales y/o urolitos de xantina por loque es aconsejable administrar unadieta a base de proteínas específicas(caseína)7.

La información relativa a su eficaciacuando se administra como único trata-miento es controvertida, sobre todo por-

LEISHMANIOSIS CANINA Y FELINA7766

que al no ejercer un efecto leishmanici-da, no existe nunca un aclaración delparásito siendo posible su detección alo largo de todo el tiempo8 lo quepuede suponer un riesgo epidemioló-gico más elevado.

AANNTTIIBBIIÓÓTTIICCOOSS PPOOLLIIÉÉNNIICCOOSS::AANNFFOOTTEERRIICCIINNAA BB

Es un antibiótico derivado de lospolienos cuyo mecanismo de acciónse basa en provocar la permeabiliza-ción de la membrana plasmática delparásito por interacción con el ergos-terol presente en la misma, formandoporos acuosos que favorecen la pér-dida de constituyentes celulares y ori-ginan la muerte de los parásitos porlisis osmótica.

Su administración se realiza eninfusión endovenosa lenta (diluida enuna solución salina fisiológica o dedextrosa al 5%). La dosificación varíade 0,1 a 1 mg/kg y suele adminis-

trarse de forma gradual en dosis cre-cientes. La administración puede serdiaria a dosis bajas o en días alter-nos a dosis más altas. También sepuede administrar de forma subcutá-nea (0,5-0,8 mg/kg/día). La dosistotal recomendada para que el tra-tamiento sea efectivo es de 15mg/kg9.

Su uso es limitado en perros, porla dificultad de su administración ypor las numerosas reacciones adver-sas: anorexia, náuseas, vómitos,hipokalemia, flebitis localizada, ane-mia, elevación de los niveles séricosde la urea y la creatinina10, estomati-tis, ictericia y parada cardiaca.También se han descrito otros sínto-mas como fiebre y temblores.

Su toxicidad, especialmente sobreel riñón, hace imprescindible una estre-cha monitorización de la función renala lo largo de todo el tratamiento. Sepuede reducir la toxicidad realizandoun pre-tratamiento con una infusión sali-

Figura 2. Producto genérico de Alopurinol

7777

na11 y mezclando el fármaco en solu-ciones lipídicas para la administraciónparenteral. Actualmente, se están utili-zando las formas liposomadas de anfo-tericina, que permiten administrar másdosis (3mg/kg) con menos frecuencia.Sin embargo, aunque la eficacia ini-cial es buena y se consiguen mejoríasclínicas e incluso remisión de los sig-nos clínicos, no se evitan las recaí-das11. Otra forma de aplicación deeste principio activo es previo calen-tamiento (700C durante 20 minu-tos)12, lo que disminuye también engran medida su toxicidad.

DDIIAAMMIIDDIINNAASS:: PPEENNTTAAMMIIDDIINNAA

Es una diamidina aromática quese utiliza en el tratamiento de la tripa-nosomosis y se ha consideradodurante muchos años el tratamientode segunda elección en la leishma-niosis humana.

El mecanismo de acción de lapentamidina parece estar relaciona-do con una alteración en el metabo-lismo de las proteínas y ácidos nuclei-cos: interacción con el ARN y desor-ganización del ADN, con el que lasdiamidinas forman complejos; ade-más inhiben la síntesis de fosfolípidos.

La dosis de pentamidina másempleada es de 4 mg/kg por víaintramuscular profunda, sin sobrepa-sar nunca los 0,03 g/kg. La pautade administración recomendada esde tres inyecciones a la semanadurante cinco a siete semanas ó 20inyecciones en días alternos.

Los efectos adversos descritos tras

su aplicación en el perro son: vómi-tos, hipotensión, taquicardia e irrita-ción muscular en el lugar de la inyec-ción6. La mayoría de los perros trata-dos mejoran clínicamente pero sonfrecuentes las recaídas después deltratamiento13.

AANNTTIIBBIIÓÓTTIICCOOSS AAMMIINNOOGGLLUUCCÓÓSSIIDDOOSS::PPAARRAAMMOOMMIICCIINNAA

El mecanismo de acción de esteaminoglucósido frente a Leishmaniase desconoce, aunque se consideraque puede actuar sobre el ribosomaparasitario bloqueando la síntesisproteica.

Se administra por vía intramuscu-lar a la dosis de 10-20 mg/kg obser-vándose una mejoría clínica y unadisminución de la tasa de anticuer-pos; con dosis más elevadas (40mg/kg/día) se ha observado unamejoría clínica e incluso una curaciónparasitológica durante más tiempoaunque se producen efectos adversosmás graves.

Por otro lado, se ha comprobadoque cuando la paramomicina se com-bina con antimoniales pentavalentes,permite acortar la duración del trata-miento, ya que ralentiza el ritmo deeliminación del Sb5+, y por lo tantomantiene concentraciones séricasdurante un mayor periodo de tiempo(siendo la vida media de ochohoras), además, se han obtenidomejores resultados, tanto clínicoscomo parasitológicos, que en la utili-zación individual de las dos tera-pias14.

TRATAMIENTO

LEISHMANIOSIS CANINA Y FELINA7788

DDEERRIIVVAADDOOSS DDEELL IIMMIIDDAAZZOOLL

Los imidazoles son compuestosantifúngicos (algunos de ellos conactividad frente a ciertas bacterias yprotozoos). Tienen más afinidad porlos esteroles de los hongos y las leishmanias que por las células de losmamíferos, y actúan inhibiendo su sín-tesis15. Además, favorecen la activa-ción de la fosforilasa, la cual intensifi-ca la glucogenolisis, que conduce auna deplección de las reservas gluco-génicas, y por tanto a la muerte delprotozoo. Su acción se extiende almetabolismo proteico, mediante laformación de complejos con el ADNe inhibición de la síntesis de ácidosnucleicos16.

Los principios activos utilizadosson: el ketoconazol y el metronidazol.

KKeettooccoonnaazzooll

No existen en la bibliografíasobre el tratamiento de Lc de muchosestudios con este principio activo.Algunos autores emplean el ketocona-zol a razón de 7 mg/kg/día, por víaoral, durante dos o tres meses, mien-tras que otros prefieren administrardosis más elevadas, 25 mg/kg/díav.o. durante tres meses17. Sin embar-go, casi todos los autores coincidenen su elevada nefrotoxicidad por loque está contraindicado su uso enperros con azotemia17.

Por otro lado, en trabajos experi-mentales se ha observado que elketoconazol potencia la eficacia delos antimoniales cuando se asocian18.

MMeettrroonniiddaazzooll

El metronidazol es un derivado delgrupo de los nitroimidazoles que pre-senta propiedades antiprotozoarias,antibacterianas y antiinflamatorias.

El metronidazol puede producirefectos secundarios como anorexia,vómitos, diarreas, letargia, hepatoto-xicidad, hematuria, neutropenia yalteraciones neurológicas (ataxia,trastornos vestibulares, nistagmos,etc.), aunque estos efectos no sonmuy frecuentes si se aplica la dosisadecuada; la dosis total de metroni-dazol nunca debe exceder los 65mg/kg/día. Además, no se debeadministrar a hembras gestantes yaque se sospecha que es teratogénico.

Últimamente se han realizadoestudios en los que se está utilizandoel metronidazol asociado a otros prin-cipios activos (espiramicina, enroflo-xacina, marbofloxacina y alopurinol)frente a la leishmaniosis canina,observándose una mejoría clínica enlos perros tratados aunque no unacuración parasitológica1,19,20,21.

PPÉÉPPTTIIDDOOSS AANNTTIIMMIICCRROOBBIIAANNOOSS

Los péptidos antimicrobianos ac-túan permeabilizando la membranaplasmática, cambiando la composi-ción de los fosfolípidos, y por lo tantoproduciendo efectos pleotróficos en eltransporte y sistemas enzimáticos.Hay varios estudios in vitro quedemuestran la eficacia frente a lainfección por Leishmania de distintospéptidos: dermaseptin, cecropins,

7799

TRATAMIENTO

melittin, polipéptido de la piel YY, ygomesin.

Alberola et al., (2004) estudiaronla eficacia del péptido Oct-CA(1-7)M(2-9) en ocho perros con leishma-niosis canina, tratados con tres dosis de5 mg administrado por perfusión endo-venosa lenta. Observaron que ademásde la seguridad, seis meses despuésdel tratamiento todos los perros presen-taban una mejoría clínica junto convalores de proteínas normalizados ydisminución en el título de anticuerpos yen la carga parasitaria.

FFÁÁRRMMAACCOOSS IINNMMUUNNOOMMOODDUULLAADDOORREESS

Las alteraciones inmunológicas gra-ves que se producen durante la enfer-medad hacen plantearse la aplicaciónde fármacos que potencien la inmuni-dad celular (inmunoestimulantes), consi-derada la inmunidad protectora, odepriman la inmunidad humoral (inmu-nosupresores), que no interviene en losmecanismos de defensa del hospeda-dor. Estos fármacos suelen administrar-se, casi siempre, asociados a trata-mientos específicos.

FFÁÁRRMMAACCOOSS IINNMMUUNNOOSSUUPPRREESSOORREESS

Los más utilizados son los cortico-esteroides, principalmente la predni-sona y la prednisolona.

Como deprimen la inmunidadhumoral, la producción de anticuer-pos disminuye y la formación deinmunocomplejos se reduce. Sinembargo, también deprimen la inmu-

nidad celular, disminuyendo la capa-cidad de los linfocitos T para producirIL2, interfiriendo en el reconocimientode los antígenos por parte del com-plejo mayor de hitocompatibilidad(CMH) de clase II por parte de los lin-focitos T, y bloqueando la producciónde linfotoxinas y de los factores qui-miotácticos de los monocitos.Además, se necesitan dosis altaspara deprimir la inmunidad humoral.Por todo ello, se debería evitar el usode glucocorticoides en los animalescon leishmaniosis, ya que puedenprovocar un aumento de la replica-ción del parásito23. Sólo es recomen-dable casi exclusivamente cuandoaparecen de forma concomitante pro-cesos graves debidos a la apariciónde lesiones por depósitos de inmuno-complejos. Así, Cairó y Font, (1991)emplearon la corticoterapia en casosde insuficiencia renal asociada a laenfermedad, obteniendo buenosresultados clínicos en perros tratadoscon Glucantime. Y también, segúnotros autores estarían indicados en eltratamiento de la epístaxis producidaen algunos perros con leishmaniosis25y en lesiones oculares graves.

FFÁÁRRMMAACCOOSS IINNMMUUNNOOEESSTTIIMMUULLAANNTTEESS

La utilización de estos fármacosen el tratamiento de la Lc tiene comoobjetivo fundamental la estimulaciónde la inmunidad celular y la activa-ción de los macrófagos.

Los inmunoestimulantes estudiadoshan sido el levamisol, las citoquinas yla domperidona.

LEISHMANIOSIS CANINA Y FELINA8800

LLeevvaammiissooll

En la Lc, el levamisol no se utilizade forma habitual y cuando seemplea va siempre asociado a un tra-tamiento específico convencional. Noexisten en la bibliografía suficientesensayos clínicos que demuestren laeficacia de este principio activo en eltratamiento de la Lc. Hay discrepan-cias en cuanto a los resultados obteni-dos; mientras unos autores dicen queson pobres o inexistentes26, otroscreen obtener unos buenos resultadoscuando asocian el levamisol con elalopurinol27.

CCiittooqquuiinnaass

La producción de linfoquinascomo interleuquina 2 (IL-2) e interferóngamma (IFN-γ) por parte de las célu-las T está disminuida durante la infec-ción por Leishmania. La incorpora-ción al mercado de citoquinas recom-binantes, ha abierto nuevas posibili-dades terapéuticas.

El interferón gamma (IFN-), producela activación de los macrófagos coninducción en la síntesis de IL-1 y TNF-,aumenta la expresión de los genes queregulan el CMH de clase II, induce larespuesta inmune protectora mediadapor células Th1 CD4+ y, de modo par-ticular en la leishmaniosis, potencia eldepósito de los antimoniales dentro delos macrófagos.

En perros no existe suficiente infor-mación acerca del tratamiento concitoquinas, sin embargo, sí se haobservado que los perros que desa-rrollan una respuesta celular de tipo

Th1 permanecen asintomáticos, porlo que algunos autores consideranque la inducción de IFN-, mediante eltratamiento con citoquinas, puede seruna alternativa terapéutica con bas-tantes posibilidades de éxito28.

También se han realizado ensayosclínicos con interferón omega felino auna dosis de 0,1 ml/kg/cada 48horas vía subcutánea durante cincodías consecutivos asociado aGlucantime, en perros con infecciónnatural por L. infantum, observándosebuenos resultados tanto clínicos comoen el porcentaje de proteínas tota-les29.

DDoommppeerriiddoonnaa

La domperidona es un antieméticocon actividad anti-D2, antagonista dela dopamina. Actualmente, se está uti-lizando como antagonista de losefectos gastrointestinales producidospor otros fármacos, como por ejem-plo, la miltefosina30.

Pero además, la domperidonaincrementa los niveles séricos de laprolactina. La prolactina tiene lacapacidad de estimular la respuestacelular mediada por linfocitos Th1,que es la que se encuentra afectadaen los perros que padecen leishma-niosis. Por la tanto provocar unahiperprolactinemia puede ser eficazen la terapia de perros con Lc31. Lasdosis que se barajan son de 1mg/kg día por vía oral durante 30días consecutivos, en asociación conel resto de la terapia, sobre todo enpacientes con cuadros digestivos.

8811

TRATAMIENTO

AALLQQUUIILLFFOOSSFFOOLLÍÍPPIIDDOOSS

Los alquil-liso-fosfolípidos (ALPs) sonanálogos sintéticos de la lisofosfocoli-na. La edelfosina, la ilmofosina y el SRI62-834 son alquilglicerofosfocolinas yla miltefosina es una alquilfosfocolina.Ésta última fue caracterizada comonuevo agente frente al cáncer y es uti-lizada en el tratamiento tópico de lasmetástasis cutáneas en pacientes concáncer de mama32.

Los cuatro alquilfosfolípidos presen-tan actividad leishmanicida y son efi-caces in vitro pero la miltefosina es laque ha presentado mayor eficacia invivo33. En numerosos estudios, la milte-fosina ha demostrado tener efecto cito-tóxico in vitro e in vivo, tanto para lospromastigotes como para los amasti-gotes de varias especies deLeishmania.

Los mecanismos de acción de lamiltefosina, tanto en cuanto a su activi-dad antitumoral como leishmanicida,no son del todo conocidos, formulán-dose numerosas hipótesis, ya que seconsidera que tiene actividad frente avarias dianas.

La miltefosina se incorpora a labicapa lipídica de la membrana plas-mática del parásito, debido a suscaracterísticas anfipáticas, permeabili-zando la misma y provocando altera-ciones del metabolismo de los alquil-lípidos34. También se han descrito alte-raciones de la membrana flagelar delos promastigotes y defectos en la sín-tesis de fosfolípidos35. En cualquiercaso, independientemente de cual seasu diana primaria, la miltefosina indu-ce una muerte celular por apoptosis36.

Actualmente, la miltefosina estáregistrada para el tratamiento de laleishmaniosis visceral y cutánea enmedicina humana con el nombrecomercial de Impávido®� (Zentaris)y se puede emplear en pacientes dedos o más años de edad.

La dosis más utilizada y más efi-caz es la de 100-150 mg/día duran-te 28 días, vía oral. Se han obtenidomejorías clínicas y curaciones parasi-tológicas superiores al 95% y 91%frente a leishmaniosis visceral y cutá-nea, respectivamente, a los 6-8meses post-tratamiento, incluso frentea casos resistentes a antimoniales37,38.

Los efectos adversos observadosdurante el tratamiento con miltefosinason, principalmente, alteraciones gas-trointestinales como náuseas, anore-xia, vómitos y diarreas que suelen sermoderados37,38 aunque pueden llegara ser graves, sobre todo en tratamien-

Figura 3. Solución oral a base de miltefosina

LEISHMANIOSIS CANINA Y FELINA8822

tos con dosis elevadas y ser necesa-ria la suspensión del tratamiento.También se ha observado aumentode la enzima hepática aspartatoamino transferasa37 y en alguna oca-sión, alteraciones en la función renalcon aumento de la urea y la creatini-na38; sin embargo, los niveles volvie-ron a la normalidad una vez suspen-dido el tratamiento37. En perros no sehan observado signos de toxicidad anivel hepático y renal39.

Además, la miltefosina ha mostra-do efectos teratogénicos, embriotóxi-cos y fetotóxicos en ratones39,40, por loque está contraindicado su empleoen mujeres embarazadas y se reco-mienda el uso de métodos anticon-ceptivos durante todo el periodo detratamiento y durante dos o tres mesesdespués de la terapia.

Todavía son pocos los estudiosrealizados en perros. Hasta elmomento los únicos estudios publica-dos sobre la eficacia de la miltefosinaen perros con infección natural por L.infantum son los realizados por nues-tro equipo de investigación41,42 y losrealizados por Manna et al., 2005 yMaynard et al., 2006.

Los primeros estudios realizadosen el tratamiento de la Lc muestran quela miltefosina podría ser una alternativaeficaz. Así en un estudio realizado porManna et al., 2005 con cuatro perroscon infección natural que padecíaninsuficiencia renal, mostraron unabuena eficacia de la miltefosina, mejo-rando la sintomatología, reduciendo ladisproteinemia e incluso reduciendo lacarga parasitaria cuantificada median-te la técnica de PCR en tiempo real.

Los resultados preliminares, realiza-dos por nuestro equipo de investiga-ción41,42 demostraron una buena efica-cia clínica, así como una buena tole-rancia en los animales tratados, no alte-rándose la función renal ni hepática delos mismos, aunque puede producir enalgunos casos, efectos adversos gas-trointestinales de carácter moderado ypronta recuperación (Figura 3). La dosisde miltefosina de 2 mg/kg/día admi-nistrados por vía oral durante 28 díasconsecutivos presenta un elevado por-centaje de reducción de los signos clí-nicos en los perros tratados, mientrasque, las concentraciones más elevadas(4 mg/kg) aunque demuestran unamayor eficacia leishmanicida puedenprovocar efectos adversos de mayorduración que requieran la aplicaciónde tratamientos paliativos42.

Por último cabe destacar el ensayoclínico multicéntrico realizado por Miroet al., 2007 en el que se comparan laeficacia del tratamiento consideradode referencia (Glucantime® y alopuri-nol) con la combinación de miltefosina(Milteforán®) y alopurinol en el trata-miento de 72 perros con infección natu-ral. Los resultados demuestran quepuede esperarse una mejoría clínicadel 30 al 50% con un tratamiento de28 días tanto con la combinación mil-tefosina-alopurinol como con antimonia-to de meglumina- alopurinol. La seguri-dad de estas terapias combinadasqueda confirmada por la ausencia deefectos adversos y la normalidad de losparámetros de funcionalidad hepato-renal. Así mismo, los resultados de laPCR cuantitativa demuestran un clarodescenso de las cargas parasitarias de

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TRATAMIENTO

los perros a los 3 meses del tratamien-to lo que parece indicar un buen efec-to leishmanicida de ambas combina-ciones.

SSIISSTTEEMMAASS DDEE TTRRAANNSSPPOORRTTEE DDEE FFÁÁRRMMAACCOOSS

Los sistemas de transporte de fár-macos permiten controlar la distribu-ción del fármaco, liberándolo en losórganos diana y reduciendo así suposible toxicidad. Además permitenprolongar la liberación del principioactivo y por tanto aumentan la perma-nencia del mismo en el organismo,requiriéndose dosis más bajas quecuando se utiliza el fármaco sin vehi-cular. Por lo tanto, con la utilizaciónde estos fármacos, se aumenta elíndice terapéutico y se disminuye latoxicidad.

Entre los sistemas de transporte defármacos disponibles, actualmente sebarajan: los liposomas, los inosomas,los complejos lipídicos, las emulsio-nes lipídicas, las dispersiones coloi-dales y otros vectores de fármacoscomo hematíes humanos cargadoscon fármacos (pentamidina) y recu-biertos por inmunoglobulinas (IgG) ymacromoléculas de carácter glucídi-co.

En la Lc, la utilización de estas for-mulaciones, se limita hasta el momen-to al estudio de formas liposomadasde antimoniales pentavalentes encap-sulados45, anfotericina B encapsula-da14, estudios con emulsiones lipídi-cas11,46 y a formulaciones inosomadasexperimentales de estibogluconatosódico SGS46.

OOTTRROOSS TTRRAATTAAMMIIEENNTTOOSS

Existen otros principios activos quese han ensayado en el tratamiento dela Lc, pero son escasos los estudiospublicados hasta el momento.

BBuuppaarrvvaaccuuoonnaa

La buparvacuona, utilizada parael tratamiento de la theileriosis enrumiantes y équidos, ha demostradotener eficacia en un estudio in vitrocon amastigotes de Leishmania47 perosin embargo, no ha mostrado ser efi-caz para el tratamiento de la leishma-niosis canina a la dosis de 5 mg/kgen cuatro dosis en un periodo de 12días48.

EEnnrrooffllooxxaacciinnoo

En un estudio realizado porBianciardi et al., (2004), demostra-ron que enrofloxacino no es eficaz invitro, sin embargo in vivo asociada,sobre todo, con Glucantime® demos-tró una mejoría de los síntomas cutá-neos, un descenso en el título de anti-cuerpos y una mejoría de los paráme-tros analíticos en los animales trata-dos. Sin embargo, las primeras reca-ídas aparecieron a los 60-90 días deiniciar el tratamiento.

MMaarrbbooffllooxxaacciinnoo

Marbofloxacino, una quinolonade reciente aplicación en medicinaveterinaria, ha demostrado actividadin vitro frente a promastigotes ymacrófagos de animales infectados49.

LEISHMANIOSIS CANINA Y FELINA8844

Se ha observado que la muerte depromastigotes y amastigotes es dosis-dependiente, y que una dosis de 500µg/ml es efectiva y no muestra toxici-dad. Además, en estudios de farma-cocinética, la biodisponibilidad delmarbofloxacino es cercana al 100%y la unión a proteínas plasmáticas esbaja50 y muestra un amplio volumende distribución por todo el organis-mo. La vida media de eliminación esde 14 horas, facilitando una solaadministración50.

Los resultados preliminares de unensayo clínico realizado porVouldoukis et al., (2006) muestranque marbofloxacino a la dosis de 2mg/kg/día durante 28 días puedetener un efecto leishmanicida claro yser otra alternativa terapéutica oralfrente a la leishmaniosis canina.

Stefani et al. en 2005 sugieren unposible sinergismo en la asociaciónde marbofloxacina, metronidazol yalopurinol, en perros con leishmanio-sis e insuficiencia renal, obteniendouna mejoría en 18 de 22 perros, noobstante cuatro perros murierondurante la primera semana y en trescasos fue necesario aplicar un trata-miento con Glucantime®.

DDiieettaass

Por último, se ha comprobado queademás de los fármacos leishmanici-das o leishmaniostáticos, el tratamien-to sintomático de los pacientes esmuy aconsejable; así como una dietaequilibrada y adecuada a cadacaso. Existe en el mercado una dietaespecífica para el manejo de esta

enfermedad (Canine Leishmaniasismanagement®) que administradajunto con Glucantime® y alopurinol,se han observado buenos resultadosen cuanto a la mejoría clínica, losparámetros analíticos: hematocrito,plaquetas, proteínas, fracción degammaglobulinas, vitamina E, asícomo un aumento de los linfocitosCD4+, del cociente CD4+/CD8+, yun descenso de CD8+51.

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TRATAMIENTO

BIBLIOGRAFÍA

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